JP2013540130A - ナトリウムチャネル遮断剤としてのキナゾリン化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式Ｉのアリール置換キナゾリン、および薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物（式中、Ｇ、Ａ、およびＲ１〜Ｒ４は明細書に示された通り定義される）に関する。本発明はまた、ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療するための、式Ｉの化合物の使用を対象とする。本発明の化合物は、疼痛を治療するのに特に有用である。
Description
本発明は、医薬品化学の分野である。本発明は、新規のアリールおよびヘテロアリール置換キナゾリル化合物、およびこれらの化合物のナトリウム（Ｎａ＋）チャネル遮断薬としての使用に関する。
電位依存性ナトリウムチャネル（ＶＧＳＣ）は、すべての興奮細胞内に見出される。中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）の神経細胞において、ナトリウムチャネルは、活動電位の急速な上昇行程を生じる主な原因である。このようにナトリウムチャネルは、神経系における電気信号の開始および伝播に不可欠である。したがって、ナトリウムチャネルの適切な機能は、ニューロンの正常な機能に必要である。その結果、異常なナトリウムチャネル機能は、以下を含めた様々な医学的障害の根底にあると考えられている：（遺伝性イオンチャネル障害の全般的総説に関しては、Hubner et al, Hum. Mol. Genet. 11:2435-2445 (2002)を参照）てんかん(Yogeeswari et al, Curr. Drug Target 5:589-602 (2004))、不整脈(Noble, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:5755-5756 (2002))、ミオトニー(Cannon, Kidney Int. 57:772-779 (2000))、および疼痛(Wood et al., J. Neurobiol, 61:55-71 (2004))。
ＶＧＳＣは、チャネルのコア部を形成し、電圧依存性ゲーティングおよびイオン浸透の原因である１つのα−サブユニットと、いくつかの補助β−サブユニットで構成される（例えば、Chahine et al, CNS & Neurological Disorders-Drug Targets 7:144-158 (2008)およびKyle and Ilyin, J. Med. Chem. 50:2583-2588 (2007)参照）。α−サブユニットは、４つの相同ドメインから構成される大きなタンパク質である。各ドメインは、６つのα−らせん状の膜貫通セグメントを含有する。現在、電位依存性ナトリウムチャネルα−サブユニットファミリーの９つの公知のメンバーが存在する。このファミリーの名称として、ＳＣＮｘ、ＳＣＮＡｘ、およびＮａｖｘ．ｘが挙げられる（以下の表１を参照）。ＶＧＳＣファミリーは、系統発生学的に２つのサブファミリー、Ｎａｖ１．ｘ（ほとんどがＳＣＮ６Ａ）およびＮａｖ２．ｘ（ＳＣＮ６Ａ）に分割されている。Ｎａｖ１．ｘサブファミリーは、テトロドトキシンによる遮断に対して感受性があるもの（ＴＴＸ感受性またはＴＴＸ−ｓ）とテトロドトキシンによる遮断に耐性があるもの（ＴＴＸ−耐性またはＴＴＸ−ｒ）の２つの群に機能的に細分化することができる。
ＴＴＸ−耐性ナトリウムチャネルサブグループの３つのメンバーが存在する。ＳＣＮ５Ａ遺伝子生成物（Ｎａｖ１．５、ＨＩ）は、ほとんど独占的に心臓組織内で発現し、様々な心不整脈および他の伝導障害の根底にあることが示されている（Liu et al., Am. J. Pharmacogenomics 3:173-179 (2003)）。したがって、Ｎａｖ１．５遮断薬は、このような障害の治療において臨床的有用性を見出した（Srivatsa et al. , Curr. Cardiol. Rep. 4:401-410 (2002)）。残りのＴＴＸ耐性ナトリウムチャネル、Ｎａｖ１．８（ＳＣＮ１０Ａ、ＰＮ３、ＳＮＳ）およびＮａｖ１．９（ＳＣＮ１１Ａ、ＮａＮ、ＳＮＳ２）は、末梢神経系内に発現し、１次侵害受容ニューロンにおいて優先的な発現を示す。これらチャネルのヒト遺伝的変異体は、いかなる遺伝性の臨床的障害にも関連していなかった。しかし、Ｎａｖ１．８の異常な発現が、ヒト多発性硬化症（ＭＳ）患者のＣＮＳにおいて、およびＭＳのげっ歯類モデルにおいても見出された（Black et al, Proc. Natl. Acad. Sci USA 97:11598-115602 (2000)）。侵害受容の介入に対する証拠は、関連性（侵害受容ニューロンの優先的発現）と、直接的（遺伝的ノックアウト）の両方である。Ｎａｖ１．８が無効なマウスは、急性の侵害性刺激に応答した、典型的な侵害受容性挙動を示したが、疼痛および痛覚過敏には有意な欠乏を有していた。（Laird et al, J. Neurosci. 22:8352-8356 (2002)）。
Ｎａｖ１．７（ＰＮ１、ＳＣＮ９Ａ）ＶＧＳＣは、テトロドトキシンによる遮断に感受性があり、末梢性交感神経および感覚神経において優先的に発現する。ＳＣＮ９Ａ遺伝子は、ヒト、ラット、およびウサギを含めたいくつかの種属からクローン化されており、ヒト遺伝子とラット遺伝子の間で約９０％のアミノ酸同一性を示す（Toledo-Aral et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 1527-1532 (1997)）。
Ｎａｖ１．７は、急性、炎症性および／または神経障害性疼痛を含めた種々の疼痛状態において主要な役割を果たし得ることをより多数の証拠が示唆している。マウスの侵害受容ニューロンにおけるＳＣＮ９Ａ遺伝子の欠失は、機械的および熱的疼痛閾値の増加および炎症性疼痛反応の減少または喪失につながった（Nassar et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA 101:12706-12711 (2004)）。
ナトリウムチャネル遮断薬は、様々な疾患状態の治療において効果的であることが報告され、局所麻酔薬、例えば、リドカインおよびブピバカインなどとしての特定の使用、ならびに心不整脈の治療における使用、例えば、プロパフェノンおよびアミオダロンなど、ならびにてんかんの治療における使用、例えば、ラモトリジン、フェニトインおよびカルバマゼピンなどが見出された（Clare et al., Drug Discovery Today 5:506-510 (2000); Lai et al, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 44:371-397 (2004); Anger et al, J. Med. Chem. 44:115-137 (2001)およびCatterall, Trends Pharmacol. Sci. 8:57-65 (1987)を参照）。これら物質のそれぞれは、ナトリウムイオンの急速な流入を妨げることによって作用すると考えられている。
他のナトリウムチャネル遮断薬、例えば、ＢＷ６１９Ｃ８９およびリファリジンなどは、全体的および限局性の虚血動物モデルにおいて神経防護作用があることを示した（Graham et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 269:854-859 (1994); Brown et al, British J Pharmacol. 115:1425-1432 (1995)）。
ナトリウムチャネル遮断薬は急性、慢性、炎症性、神経障害性、および他の種類の疼痛、例えば、発作性激痛症に通常関連する、直腸痛、眼痛、および顎下腺痛などを含めた疼痛の治療に有用となり得る；例えば、Kyle and Ilyin, J. Med. Chem. 50:2583-2588 (2007); Wood et al, J. Neurobiol. 61:55-71 (2004); Baker et al, TRENDS in Pharmacological Sciences 22:27-31 (2001);およびLai et al, Current Opinion in Neurobiology 13:291-297 (2003)を参照；神経学的障害、例えば、てんかん、発作、熱性けいれんを伴うてんかん、良性の家族性の新生児の乳幼児てんかんを伴うてんかん、遺伝性疼痛障害、例えば、原発性肢端紅痛症および発作性激痛症、家族性片麻痺性片頭痛、および運動障害などの治療、ならびに他の精神医学的障害、例えば，自閉症、小脳萎縮（cerebeller atrophy）、失調、および精神遅滞などの治療に有用となり得ることも報告されている；例えば、Chahine et al, CNS & Neurological Disorders-Drug Targets 7:144-158 (2008)およびMeisler and Kearney, J. Clin. Invest. 115:2010-2017 (2005)を参照。上述の臨床使用に加えて、カルバマゼピン、リドカインおよびフェニトインは、時々神経障害性疼痛、例えば、三叉神経痛、糖尿病性ニューロパチーおよび他の形態の神経損傷などを治療するために使用される（Taylor and Meldrum, Trends Pharmacol. Sci. 76:309-316 (1995)）。さらに、慢性疼痛と耳鳴りとの間のいくつかの類似点に基づき（Moller, Am. J Otol 18:577-585 (1997); Tonndorf, Hear. Res. 28:271-275 (1987)）、耳鳴りは、慢性疼痛感覚の形態として見なされるべきであるということが提唱されている（Simpson, et al, Tip. 20:12-18 (1999)）。実際に、リドカインおよびカルバマゼピンは、耳鳴りを治療するのに効果的であることが示されている（Majumdar, B. et. al, Clin. Otolaryngol. 8:175-180 (1983); Donaldson, Laryngol. Otol. 95:947-951 (1981)）。
急性または慢性のいずれかの疼痛障害を有する多くの患者の現在の疼痛治療法への反応は乏しく、オピエートに対して耐性または無感覚が生じるのが一般的である。さらに、現在利用可能な治療の多くは、望ましくない副作用を有する。
現在利用可能な薬剤の限定された効力および／または許容できない副作用を考慮して、ナトリウムチャネルを遮断することで働くより効果的で、より安全な鎮痛剤に対する切迫した必要性が存在する。
本発明は、ナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断薬としての、以下の式Ｉで表されるキナゾリル化合物および薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物（本明細書中では総合的に「本発明の化合物」と称する）の使用に関連する。
本発明はまた、本明細書に記載の本発明の化合物の有効量を投与することによって、前記チャネルの過剰の活性を被っている哺乳動物におけるナトリウムチャネルのモジュレーション、特に遮断に応答する障害を治療することにも関連している。
本発明において有用な化合物は、今までに報告されていない。したがって、本発明の一態様は、式Ｉの新規の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を対象とする。
本発明の別の態様は、式Ｉの新規の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物の、モジュレーターとして、特にナトリウムチャネルの遮断薬としての使用を対象とする。
本発明のさらなる態様は、このような治療を必要とする哺乳動物に本発明の化合物の有効量を投与することによって、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない）、または外科的疼痛）を治療するための方法を提供することである。具体的に、本発明は、このような治療を必要とする哺乳動物に本発明の化合物の有効量を投与することによって、疼痛の早期療法または姑息療法のための方法を提供する。
本発明のさらなる態様は、このような治療を必要とする哺乳動物に本発明の化合物の有効量を投与することによって、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療する、または局所麻酔を提供するための方法を提供する。
本発明のさらなる態様は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害を治療するのに有用な医薬組成物であって、本発明の化合物の有効量を、１つまたは複数の薬学的に許容される担体と混合して含有する前記医薬組成物を提供する。
本発明の態様はまた、哺乳動物におけるナトリウムチャネルをモジュレートする、好ましくは遮断する方法であって、本発明の化合物の少なくとも１つの有効量を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらなる態様は、哺乳動物における疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない）、または外科的疼痛）の治療における使用のための本発明の化合物を提供することである。
本発明のさらなる態様は、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈の治療をすること、または哺乳動物における局所麻酔を提供することにおける使用のための本発明の化合物を提供することである。
本発明のさらなる態様は、放射標識された本発明の化合物および任意の適切に選択された競合的結合アッセイおよびスクリーニング法における放射リガンドとしてのこのような化合物の使用を提供する。したがって、本発明は、ナトリウムチャネルまたはナトリウムチャネルサブユニットに結合するその能力について、放射標識された本発明の化合物を用いて候補化合物をスクリーニングするための方法をさらに提供する。特定の実施形態において、化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃで放射標識されている。この競合的結合アッセイは、任意の適切に選択された方法を用いて行うことができる。一実施形態において、スクリーニング法は、ｉ）放射標識された化合物がチャネル、サブユニットまたはフラグメントにそれぞれ結合することによって、コンジュゲートを形成するのを可能にする条件下で、固定された濃度の放射標識された化合物を溶解性のあるまたは膜付随のナトリウムチャネル、サブユニットまたはフラグメントを含むインビトロ調製物に導入するステップと、ｉｉ）候補化合物を有するこの混合物を滴定するステップと、ｉｉｉ）前記チャネル、サブユニットまたはフラグメント由来の放射標識された化合物を置き換える候補化合物の能力を判定するステップとを含む。
本発明のさらなる態様は、哺乳動物の疼痛を治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。一実施形態において、本発明は、疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、または外科的疼痛などの緩和的治療または早期治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
本発明のさらなる態様は、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療するための、または哺乳動物における局所麻酔を提供するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供することである。
本発明のさらなる実施形態および利点は、以下の説明において部分的に示され、説明から導かれるか、または本発明を実施することで学習することができる。本発明の実施形態および利点は、付随する請求項において特に指摘されている要素および組合せを用いて実現化および達成されることになる。
前述の総括および以下の詳細な説明は、両方とも例示および説明のためだけのものであり、特許請求された本発明を制限するものではないことを理解されたい。
本発明の一態様は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物の、Ｎａ＋チャネル遮断剤としての使用に基づく。この特性を考慮して、式Ｉの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害を治療するのに有用である。
本発明のこの態様において有用な化合物は、式Ｉ：
ＧはＧ１、Ｇ２、Ｇ３、またはＧ４であり、
Ｇ１は−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５はＨ、アルキル、またはＮＨ２であり、
Ｒ６は、
ａ）Ｈ、
ｂ）アルキル、
ｃ）ヒドロキシアルキル、
ｄ）（アミノカルボニル）アルキル、
ｅ）（アミノカルボニル）（ヒドロキシ）アルキル；
ｆ）アミノアルキル、
ｇ）アルキルアミノアルキル、
ｈ）ジアルキルアミノアルキル、
ｉ）シクロアルキル（非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、
ｊ）（シクロアルキル）アルキル（式中、前記シクロアルキルは、非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、
ｋ）アリール（非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、
ｌ）アリールアルキル（式中、前記アリール基は、非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、
ｍ）ヘテロアリール（非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、
ｎ）ヘテロアリールアルキル（式中、前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、
ｏ）ヘテロシクロ（非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、または
ｐ）ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロは、非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）であるか、または
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子（複数）および１または２個の窒素原子を有する、５または６員のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、非置換であるか、または、それぞれ独立して、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されており、
Ｇ２は、
ｐは０、１または２であり、
Ｒ７は、
ａ）−（ＣＨ２）ｑＯＨ（式中、ｑは０〜５である）であるか、または
ｂ）水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ８は水素または結合（すなわち、−ＯＲ８は＝Ｏである）であり、
Ｇ３は、少なくとも１個の窒素原子を含有する、５または６員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されており、
Ｇ４は−ＯＲ９であり、Ｒ９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されており、
Ａは、
Ａ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのいずれかは、場合によって置換されており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、または−ＮＨ−であり、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、メルカプトアルキル、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される）。
一実施形態において本発明の化合物は、上で定義された通りである、式Ｉの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒であるが、ただし、ＧがＧ１（式中、Ｒ５は水素またはアルキルであり、Ｒ６は水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり、ＸがＯの場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの２つが同時にアルコキシになることはないことを条件とする。
一実施形態において本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧがＧ１の場合、Ｇ１は−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６は式Ｉに対して上で定義された通りである。
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｇ１のＲ５はＨであり、Ｒ６は式Ｉに対して上で定義された通りである。
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｇ１のＲ５はアルキルであり、Ｒ６は式Ｉに対して上で定義された通りである。Ｒ５に対して有用なアルキル基として、直鎖および分枝鎖Ｃ１〜６アルキル基が挙げられる。好ましくは、Ｒ５はＣ１〜４アルキルである。Ｒ５に対して有用なアルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびｓｅｃ−ブチル、一般的にはメチルおよびエチルが挙げられる。
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｇ１のＲ５はＮＨ２であり、Ｒ６は式Ｉに対して上で定義された通りである。
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｇ１のＲ６は水素であり、Ｒ５は式Ｉに対して上で定義された通りである。別の実施形態において、本発明の化合物は式Ｉの化合物であり、Ｇ１は−ＮＨ２または−ＮＨ（ＮＨ２）である。
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｇ１のＲ６はアルキルであり、Ｒ５は式Ｉに対して上で定義された通りである。Ｒ６に対して有用なアルキル基として、直鎖および分枝鎖Ｃ１〜６アルキル基が挙げられる。好ましくは、Ｒ６はＣ１〜４アルキルである。Ｒ６に対して有用なアルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびｓｅｃ−ブチル、一般的にはメチルおよびエチルが挙げられる。別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、Ｇ１は−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｎ（ＮＨ２）（Ｃ１〜４アルキル）である。
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｇ１のＲ６はヒドロキシアルキルであり、Ｒ５は式Ｉに対して上で定義された通りである。Ｒ６に対して有用なヒドロキシアルキル基として、直鎖または分枝鎖モノ−、ジ−、およびトリ−ヒドロキシアルキル基、一般的には直鎖または分枝鎖モノ−およびジヒドロキシアルキル基が挙げられる。有用なモノヒドロキシアルキル基として、モノヒドロキシ（Ｃ２〜６）アルキル基、好ましくはモノヒドロキシ（Ｃ２〜４）アルキル基、例えば２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、および２−ヒドロキシ−１−メチルプロピルなどが挙げられる。有用なジヒドロキシアルキル基としてジヒドロキシ（Ｃ２〜６）アルキル基、好ましくはジヒドロキシ（Ｃ２〜４）アルキル基、例えば１，２−ジヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、および１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イルなどが挙げられる。一実施形態においてＲ６は、上で定義された通りの任意のヒドロキシアルキルであり、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ６は、上で定義された通りの任意のヒドロキシアルキルであり、Ｒ５はＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ６は、上で定義された通りの任意のヒドロキシアルキルであり、Ｒ５はＣ１〜４アルキルである。別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｒ５はＨ、ＮＨ２またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ６は、
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、Ｇ１は、
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｇ１のＲ６は、（アミノカルボニル）アルキルであり、Ｒ５は上で定義された通りである。Ｒ６に対して有用な（アミノカルボニル）アルキル基として、直鎖または分枝鎖モノ−またはジ（アミノカルボニル）アルキル基が挙げられる。有用なモノ（アミノカルボニル）アルキル基として、モノ（アミノカルボニル）Ｃ１〜６アルキル基、好ましくはモノ（アミノカルボニル）Ｃ１〜４アルキル基、例えば（アミノカルボニル）メチル、１−（アミノカルボニル）エチル、２−（アミノカルボニル）エチル、１−（アミノカルボニル）プロピル、２−（アミノカルボニル）プロピル、３−（アミノカルボニル）プロピル、１−（アミノカルボニル）ブチル、２−（アミノカルボニル）ブチル、３−（アミノカルボニル）ブチル、４−（アミノカルボニル）ブチル、１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル、２−アミノカルボニル−１−メチルエチル、および２−アミノカルボニル−１−メチルプロピルなどが挙げられる。有用なジ（アミノカルボニル）アルキル基として、ジ（アミノカルボニル）（Ｃ２〜６）アルキル基、好ましくはジ（アミノカルボニル）（Ｃ２〜４）アルキル基、例えば１，２−ジ（アミノカルボニル）エチル、２，３−ジ（アミノカルボニル）プロピル、２−（アミノカルボニル）−１−（アミノカルボニル）メチルエチル、および１，３−ジ（アミノカルボニル）プロパ−２−イルなどが挙げられる。一実施形態においてＲ６は、上で定義された通りの任意の（アミノカルボニル）アルキル基であり、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ６は、上で定義された通りの任意の（アミノカルボニル）アルキル基であり、Ｒ５はＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ６は、上で定義された通りの任意の（アミノカルボニル）アルキル基であり、Ｒ５はＣ１〜４アルキルである。別の実施形態において、本発明の化合物は式Ｉの化合物であり、Ｇ１は、
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｇ１のＲ６は、（アミノカルボニル）（ヒドロキシ）アルキルであり、Ｒ５は上で定義された通りである。Ｒ６に対して有用な（アミノカルボニル）（ヒドロキシ）アルキル基として、直鎖または分枝鎖（アミノカルボニル）（ヒドロキシ）アルキル基が挙げられる。有用な（アミノカルボニル）（ヒドロキシ）アルキル基として、（アミノカルボニル）（ヒドロキシ）Ｃ２〜６アルキル基、好ましくは（アミノカルボニル）（ヒドロキシ）Ｃ２〜４アルキル基、例えば１−（アミノカルボニル）−２−ヒドロキシエチル、２−（アミノカルボニル）−２−ヒドロキシエチル、１−（アミノカルボニル）−２−ヒドロキシプロピル、１−（アミノカルボニル）−３−ヒドロキシプロピル、２−（アミノカルボニル）−３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−（アミノカルボニル）プロピル、１−（アミノカルボニル）−２−ヒドロキシブチル、１−（アミノカルボニル）−３−ヒドロキシブチル、１−（アミノカルボニル）−４−ヒドロキシブチル、２−（アミノカルボニル）−３−ヒドロキシブチル、２−（アミノカルボニル）−４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−３−（アミノカルボニル）ブチル、２−ヒドロキシ−４−（アミノカルボニル）ブチル、３−ヒドロキシ−４−（アミノカルボニル）ブチル、１−（アミノカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）プロピル、２−アミノカルボニル−１−（ヒドロキシメチル）エチル、および２−アミノカルボニル−１−（ヒドロキシメチル）プロピルなどが挙げられる。一実施形態において、Ｒ６は、上で定義された通りの任意の（アミノカルボニル）（ヒドロキシ）アルキル基であり、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ６は、上で定義された通りの任意の（アミノカルボニル）（ヒドロキシ）アルキル基であり、Ｒ５はＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ６は、上で定義された通りの任意の（アミノカルボニル）（ヒドロキシ）アルキル基であり、Ｒ５はＣ１〜４アルキルである。別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、Ｇ１は、
別の実施形態において、本発明の化合物は式Ｉの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｇ１のＲ６はアミノアルキルであり、Ｒ５は上で定義された通りである。Ｒ６に対して有用なアミノアルキル基として、直鎖および分枝鎖アミノアルキル基が挙げられる。有用なアミノアルキル基として、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル基、好ましくはアミノ（Ｃ１〜４）アルキル基、例えばアミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、１−アミノブチル、２−アミノブチル、３−アミノブチル、４−アミノブチル、２−アミノ−１−メチルエチル、および２−アミノ−１−メチルプロピルなどが挙げられる。一実施形態においてＲ６は、上で定義された通りの任意のアミノアルキルであり、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ６は、上で定義された通りの任意のアミノアルキルであり、Ｒ５はＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ６は、上で定義された通りの任意のアミノアルキルであり、Ｒ５はＣ１〜４アルキルである。
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｇ１のＲ６はアルキルアミノアルキルであり、Ｒ５は上で定義された通りである。Ｒ６に対して有用なアルキルアミノアルキル基として、直鎖および分枝鎖アルキルアミノアルキル基が挙げられる。有用なアルキルアミノアルキル基として、Ｃ１〜４アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル基、好ましくはＣ１〜２アルキルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル基、例えばメチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、１−メチルアミノプロピル、２−メチルアミノプロピル、３−メチルアミノプロピル、１−メチルアミノブチル、２−メチルアミノブチル、３−メチルアミノブチル、４−メチルアミノブチル、２−メチルアミノ−１−メチルエチル、および２−メチルアミノ−１−メチルプロピルなどが挙げられる。一実施形態においてＲ６は、上で定義された通りの任意のアルキルアミノアルキルであり、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ６は上で定義された通りの任意のアルキルアミノアルキルであり、Ｒ５はＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ６は上で定義された通りの任意のアルキルアミノアルキルであり、Ｒ５はＣ１〜４アルキルである。
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｇ１のＲ６はジアルキルアミノアルキルであり、Ｒ５は上で定義された通りである。Ｒ６に対して有用なジアルキルアミノアルキル基として、直鎖および分枝鎖ジアルキルアミノアルキル基が挙げられる。有用なジアルキルアミノアルキル基として、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ（Ｃ１〜６）アルキル基、好ましくはジ（Ｃ１〜２アルキル）アミノ（Ｃ１〜４）アルキル基、例えばジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、１−ジメチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノプロピル、３−ジメチルアミノプロピル、１−ジメチルアミノブチル、２−ジメチルアミノブチル、３−ジメチルアミノブチル、４−ジメチルアミノブチル、２−ジメチルアミノ−１−メチルエチル、および２−ジメチルアミノ−１−メチルプロピルなどが挙げられる。一実施形態において、Ｒ６は、上で定義された通りの任意のジアルキルアミノアルキルであり、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ６はジメチルアミノ（Ｃ２〜４）アルキルであり、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ６は、上で定義された通りの任意のジアルキルアミノアルキルであり、Ｒ５はＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ６は、上で定義された通りの任意のジアルキルアミノアルキルであり、Ｒ５はＣ１〜４アルキルである。
別の実施形態において、本発明の化合物は式Ｉの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｇ１のＲ６は、非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基、一般的に１、２もしくは３つの置換基で置換されているシクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ６は非置換のＣ３〜６シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ６は、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つまたは複数、好ましくは１または２つの置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキルである。シクロアルキル基に対して有用な置換基として、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、およびシアノ；好ましくはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルキルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、ジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、およびシアノが挙げられる。有用なＣ３〜６シクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられるが、これらは、非置換であるか、または上で定義された通り置換されていてもよい。一実施形態においてＲ６は、上で定義された通りの任意のシクロアルキルであり、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ６は、上で定義された通りの任意のシクロアルキルであり、Ｒ５はＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ６は、上で定義された通りの任意のシクロアルキルであり、Ｒ５はＣ１〜４アルキルである。
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｇ１のＲ６は、（シクロアルキル）アルキルであり、このシクロアルキル基は非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基、一般的に１、２もしくは３つの置換基で置換されている。一実施形態において、Ｒ６は非置換の（Ｃ３〜６シクロアルキル）アルキル、好ましくは非置換の（Ｃ３〜６シクロアルキル）（Ｃ１〜６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ６は（Ｃ３〜６シクロアルキル）アルキル、好ましくは（Ｃ３〜６シクロアルキル）（Ｃ１〜６）アルキルであり、このＣ３〜６シクロアルキルは、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つまたは複数、好ましくは１または２つの置換基で置換されている。シクロアルキル基に対して有用な置換基として、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、およびシアノ；好ましくはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルキルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、ジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、およびシアノが挙げられる。有用な（Ｃ３〜６シクロアルキル）（Ｃ１〜６）アルキル基として、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチルおよびシクロヘキシルプロピルが挙げられ、このシクロアルキル基は、非置換であるか、または上で定義された通り置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ６は、上で定義された通りの任意の（シクロアルキル）アルキルであり、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ６は上で定義された通りの任意の（シクロアルキル）アルキルであり、Ｒ５はＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ６は、上で定義された通りの任意の（シクロアルキル）アルキルであり、Ｒ５はＣ１〜４アルキルである。
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｇ１のＲ６は、非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基、一般的に１、２もしくは３つの置換基で置換されているアリールである。一実施形態において、Ｒ６は非置換のＣ６〜１４アリール、好ましくはＣ６〜１２アリールである。別の実施形態において、Ｒ６は、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つまたは複数、好ましくは１または２つの置換基で置換されている、Ｃ６〜１４アリール、好ましくはＣ６〜１２アリールである。アリール基に対して有用な置換基として、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、およびシアノ；好ましくはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルキルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、ジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、およびシアノが挙げられる。有用なＣ６〜１２アリール基として、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが挙げられるが、これらは非置換であるか、または上で定義された通り置換されていてもよい。一実施形態においてＲ６は、上で定義された通りの任意のアリールであり、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ６は、上で定義された通りの任意のアリールであり、Ｒ５はＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ６は、上で定義された通りの任意のアリールであり、Ｒ５はＣ１〜４アルキルである。
別の実施形態において、本発明の化合物は式Ｉの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｇ１のＲ６はアリールアルキルであり、このアリール基は、非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基、一般的に１、２もしくは３つの置換基で置換されている。一実施形態において、Ｒ６は、非置換のＣ６〜１４アリール（Ｃ１〜６）アルキル、好ましくはＣ６〜１２アリール（Ｃ１〜４）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ６は、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つまたは複数、好ましくは１または２つの置換基で置換されている、Ｃ６〜１４アリール（Ｃ１〜６）アルキル、好ましくはＣ６〜１２アリール（Ｃ１〜４）アルキルである。アリール基に対して有用な置換基として、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、およびシアノ；好ましくはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルキルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、ジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、およびシアノが挙げられる。有用なＣ６〜１２アリール（Ｃ１〜４）アルキル基として、フェニルメチル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、ナフチルメチル、２−ナフチルエチル、ビフェニルメチル、２−ビフェニルエチルが挙げられ、このアリール基は、非置換であるか、または上で定義された通り置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ６は、上で定義された通りの任意のアリールアルキルであり、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ６は上で定義された通りの任意のアリールアルキルであり、Ｒ５はＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ６は上で定義された通りの任意のアリールアルキルであり、Ｒ５はＣ１〜４アルキルである。
別の実施形態において、本発明の化合物は式Ｉの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｇ１のＲ６は、非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基、一般的に１、２もしくは３つの置換基で置換されているヘテロアリールである。一実施形態において、Ｒ６は、非置換のヘテロアリール、好ましくは非置換の５または６員のヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ６は、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つまたは複数、好ましくは１または２つの置換基で置換されている、ヘテロアリール、好ましくは、５または６員のヘテロアリールである。ヘテロアリール基に対して有用な置換基として、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、およびシアノ；好ましくはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルキルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、ジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、およびシアノが挙げられる。有用な５または６員のヘテロアリール基として、少なくとも１個の窒素原子を有する５または６員のヘテロアリール基、例えばピロリル（例えば、１Ｈ−ピロール−２−イルおよびＩＨ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２Ｈ−イミダゾール−２−イル、および２Ｈ−イミダゾール−４−イル）、１，２，３−トリアゾリル（例えば、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、および１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）、１，２，４−トリアゾリル（例えば、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルおよび１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、およびチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、およびオキサゾール−５−イル）、イソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、およびイソオキサゾール−５−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、およびピリミジン−５−イル）、ピリダジニル（例えば、ピリダジン−３−イルまたはピリダジン−４−イル）、およびピラジニル（例えば、ピラジン−２−イルおよびピラジン−３−イル）が挙げられるが、これらは、非置換であるか、または上で定義された通り置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ６は上で定義された通りの任意のヘテロアリールであり、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ６は、上で定義された通りの任意のヘテロアリールであり、Ｒ５はＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ６は上で定義された通りの任意のヘテロアリールであり、Ｒ５はＣ１〜４アルキルである。
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｇ１のＲ６は、ヘテロアリールアルキルであり、このヘテロアリール基は、非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基、一般的に１、２もしくは３つの置換基で置換されている。一実施形態において、Ｒ６は、非置換のヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、好ましくは非置換の５または６員のヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ６は、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つまたは複数、好ましくは１または２つの置換基で置換されている、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、好ましくは５または６員のヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルキルである。ヘテロアリール基に対して有用な置換基として、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、およびシアノ；好ましくはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルキルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、ジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、およびシアノが挙げられる。ヘテロアリールアルキル基の中の有用な５または６員のヘテロアリール基として、少なくとも１個の窒素原子を有する５または６員のヘテロアリール基、例えばピロリル（例えば、ピロール−１−イル、１Ｈ−ピロール−２−イルおよびＩＨ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび２Ｈ−イミダゾール−４−イル）、１，２，３−トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、および１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）、１，２，４−トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルおよび１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、およびチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、およびオキサゾール−５−イル）、イソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、およびイソオキサゾール−５−イル）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、およびピリミジン−５−イル）、ピリダジニル（例えば、ピリダジン−３−イルまたはピリダジン−４−イル）、およびピラジニル（例えば、ピラジン−２−イルおよびピラジン−３−イル）などが挙げられるが、これらは、非置換であるか、または上で定義された通り置換されていてもよい。Ｒ６に対して一般的なヘテロアリールアルキル基として、例えば、イミダゾール−１−イルメチル、２−（イミダゾール−１−イル）エチル、３−（イミダゾール−１−イル）プロピル、４−（イミダゾール−１−イル）ブチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル、３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル、４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ブチル、２Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、２−（２Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、３−（２Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル、４−（２Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル、ピロール−１−イルメチル、２−（ピロール−１−イル）エチル、３−（ピロール−１−イル）プロピル、４−（ピロール−１−イル）ブチル、１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル、３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル、４−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル、１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル、４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル、ピリジン−２−イルメチル、２−（ピリジン−２−イル）エチル、３−（ピリジン−２−イル）プロピル、および４−（ピリジン−２−イル）ブチルが挙げられる。一実施形態においてＲ６は、上で定義された通りの任意のヘテロアリールアルキルであり、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ６は上で定義された通りの任意のヘテロアリールアルキルであり、Ｒ５はＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ６は上で定義された通りの任意のヘテロアリールアルキルであり、Ｒ５はＣ１〜４アルキルである。
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｇ１のＲ６は、非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基、一般的に１、２または３つの置換基で置換されているヘテロシクロである。一実施形態において、ヘテロシクロは３〜７員の単環式環系である。別の実施形態において、ヘテロシクロは７〜１０員の二環式環系である。一実施形態において、Ｒ６は非置換の３〜７員のヘテロシクロ、好ましくは非置換の５または６員のヘテロシクロである。一実施形態において、Ｒ６は非置換の７〜１０員のヘテロシクロである。別の実施形態において、Ｒ６は、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数、好ましくは１もしくは２つの置換基で置換されている、３〜７員のヘテロシクロ、好ましくは５または６員のヘテロシクロである。別の実施形態において、Ｒ６は、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つまたは複数、好ましくは１または２つの置換基で置換されている、７〜１０員のヘテロシクロである。ヘテロシクロ基に対して有用な置換基として、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、およびシアノ；好ましくはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルキルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、ジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、およびシアノが挙げられる。有用な５または６員のヘテロシクロ基として、少なくとも１個の窒素原子を有する５または６員のヘテロシクロ基、例えばピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イルおよびピロリジン−３−イル）、イミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イルおよびイミダゾリジン−４−イル）、２−オキソ−イミダゾリジニル（例えば、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルおよび２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）、オキサゾリジニル（例えば、オキサゾリジン−２−イル、オキサゾリジン−３−イル、オキサゾリジン−４−イル、およびオキサゾリジン−５−イル）、イソオキサゾリジニル（例えば、イソオキサゾリジン−２−イル、イソオキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−４−イル、およびイソオキサゾリジン−５−イル）、３−オキソ−イソオキサゾリジニル（例えば、３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イルおよび３−オキソ−イソオキサゾリジン−４−イル）、ピラゾリジニル（例えば、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イルおよびピラゾリジン−４−イル）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、およびピペリジン−４−イル）、２−オキソ−ピペリジニル（例えば、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−３−イル、２−オキソ−ピペリジン−５−イルおよび２−オキソ−ピペリジン−６−イル）およびヘキサヒドロピリミジニル（例えば、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル、ヘキサヒドロピリミジン−２−イル、ヘキサヒドロピリミジン−４−イル、およびヘキサヒドロピリミジン−５−イル）、ピペラジニル（例えば、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−３−イル、およびピペラジン−４−イル）、およびモルホリニル（例えば、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、およびモルホリン−４−イル）などが挙げられるが、これらは、非置換であるか、または上で定義された通り置換されていてもよい。Ｒ６に対して有用な７〜１０員のヘテロシクロ基として、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルが挙げられるが、これらは、非置換であるか、または上で定義された通り置換されていてもよい。Ｒ６に対して有用な、さらなる７〜１０員のヘテロシクロ基として、エンド−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルおよび８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルが挙げられる。一実施形態において、Ｒ６は、上で定義された通りの任意のヘテロシクロであり、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ６は、上で定義された通りの任意のヘテロシクロであり、Ｒ５はＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ６は、上で定義された通りの任意のヘテロシクロであり、Ｒ５はＣ１〜４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ６は３−オキソ−イソオキサゾリジン−４−イルであり、Ｒ５は式Ｉに対して定義された通りである。別の実施形態において、Ｒ６は、エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルであり、Ｒ５は、式Ｉに対して定義された通りである。別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、Ｇ１は、
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｇ１のＲ６は、ヘテロシクロアルキルであり、このヘテロシクロは、非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基、一般的に１、２もしくは３つの置換基で置換されている。一実施形態において、ヘテロシクロアルキルの中のヘテロシクロ基は３〜７員の単環式環系である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキルの中のヘテロシクロ基は７〜１０員の二環式環系である。一実施形態において、Ｒ６はヘテロシクロアルキルであり、このヘテロシクロ基は、非置換の３〜７員のヘテロシクロ、好ましくは非置換の５または６員のヘテロシクロである。一実施形態において、Ｒ６はヘテロシクロアルキルであり、このヘテロシクロ基は、非置換の７〜１０員のヘテロシクロである。一実施形態においてＲ６は、非置換のヘテロシクロ（Ｃ１〜６）アルキル、好ましくは非置換の５または６員のヘテロシクロ（Ｃ１〜４）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ６は、ヘテロシクロ（Ｃ１〜６）アルキル、好ましくは５または６員のヘテロシクロ（Ｃ１〜４）アルキルであり、このヘテロシクロは、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つまたは複数、好ましくは１または２つの置換基で置換されている。ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロに対して有用な置換基として、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、およびシアノ；好ましくはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルキルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、ジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、およびシアノが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの中の有用な５または６員のヘテロシクロ基として、少なくとも１個の窒素原子を有する、５または６員のヘテロシクロ基、例えばピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イルおよびピロリジン−３−イル）、イミダゾリジニル（例えば、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリジン−２−イルおよびイミダゾリジン−４−イル）、２−オキソ−イミダゾリジニル（例えば、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルおよび２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）、オキサゾリジニル（例えば、オキサゾリジン−２−イル、オキサゾリジン−３−イル、オキサゾリジン−４−イル、およびオキサゾリジン−５−イル）、イソオキサゾリジニル（例えば、イソオキサゾリジン−２−イル、イソオキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−４−イル、およびイソオキサゾリジン−５−イル）、３−オキソ−イソオキサゾリジニル（例えば、３−オキソ−イソオキサゾリジン−４−イルおよび３−オキソ−イソオキサゾリジン２−イル）、ピラゾリジニル（例えば、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イルおよびピラゾリジン−４−イル）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、およびピペリジン−４−イル）、２−オキソ−ピペリジニル（例えば、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−３−イル、２−オキソ−ピペリジン−５−イルおよび２−オキソ−ピペリジン−６−イル）およびヘキサヒドロピリミジニル（例えば、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル、ヘキサヒドロピリミジン−２−イル、ヘキサヒドロピリミジン−４−イル、およびヘキサヒドロピリミジン−５−イル）、ピペラジニル（例えば、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イルまたはピペラジン−３−イル）、およびモルホリニル（例えば、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、およびモルホリン−４−イル）などが挙げられるが、これらは、非置換であるか、または上で定義された通り置換されていてもよい。別の実施形態において、Ｒ６はヘテロシクロ（Ｃ１〜６）アルキルであり、このヘテロシクロは二環式７〜１０員環である。本実施形態において、有用な７〜１０員のヘテロシクロ基として、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルが挙げられるが、これらは、非置換であるか、または上で定義された通り置換されていてもよい。さらなる有用な７〜１０員のヘテロシクロ基として、エンド−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、およびエンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルが挙げられる。一実施形態において、Ｒ６は、上で定義された通りの任意のヘテロシクロアルキルであり、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ６は、上で定義された通りの任意のヘテロシクロアルキルであり、Ｒ５はＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ６は、上で定義された通りの任意のヘテロシクロアルキルであり、Ｒ５はＣ１〜４アルキルである。
別の実施形態において、本発明の化合物は式Ｉの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｇ１のＲ６は、ヘテロシクロ（Ｃ１〜４）アルキルであり、このヘテロシクロは、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、およびピペラジニルからなる群から選択され、これらのいずれもが非置換であるか、または、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノカルボニル、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基、一般的に１、２もしくは３つの置換基で置換されており、Ｒ５は式Ｉに対して上で定義された通りである。一実施形態においてＲ５はＨである。別の実施形態において、本発明の化合物は式Ｉの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｇ１のＲ６は、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル（Ｃ１〜４）アルキルであり、具体的には３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロピルである。別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｇ１は、
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｒ５およびＲ６は、窒素原子と一緒になって、炭素原子（複数）および１または２個の窒素原子を有する、５または６員のヘテロ環式環を形成し、このヘテロ環式環は、非置換であるか、または、それぞれ独立してオキソ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基、一般的に１、２もしくは３つの置換基で置換されている。ヘテロ環式環上の有用な置換基として、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、およびシアノ；好ましくはオキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルキルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、ジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、およびシアノが挙げられる。一実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、窒素原子と一緒になって、炭素原子（複数）および１または２個の窒素原子を有する、５員のヘテロ環式環、例えば、ピロリジン−１−イルまたはイミダゾリジン−１−イルなどを形成し、このヘテロ環式環は、非置換であるか、または上で定義された通り置換されている。別の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、窒素原子と一緒になって、炭素原子（複数）および１または２個の窒素原子を有する、６員のヘテロ環式環、例えばピペリジン−１−イルまたはピペラジン−１−イルなどを形成し、このヘテロ環式環は、非置換であるか、または上で定義された通り置換されている。
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、Ｇは、以下の構造を有するＧ１である：
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｇ１は、
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、およびピペラジニルからなる群から選択されるヘテロ環式環を形成し、このヘテロ環式環は、非置換であるか、または、それぞれ独立して、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノカルボニル、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択される、好ましくは、それぞれ独立して、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、シアノ、アミノカルボニル、カルボキシおよびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群から選択される、より好ましくは、それぞれ独立して、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、アミノカルボニル、メトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルからなる群から選択される、１もしくは２つの置換基で置換されている。
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｇ１は、
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｇ１は、
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｇ１は、
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ２：
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ２であり、Ｇ２のＲ７ａは−（ＣＨ２）ｑＯＨであり、ここでｑは０、１、２、３、４、または５であり、Ｒ８は上で定義された通りである。一般的に、ｑは０、１、２、または３である。より一般的に、ｑは、０、１または２であり、具体的にｑは０または１である。一実施形態においてＲ７は、上で定義された通りの−（ＣＨ２）ｑＯＨであり、Ｒ８は水素である。別の実施形態において、Ｒ７は、上で定義された通りの−（ＣＨ２）ｑＯＨであり、Ｒ８は結合である。
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ２であり、Ｇ２のＲ７は、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルコキシである。一実施形態において、Ｇ２のＲ７は水素である。別の実施形態において、Ｇ２のＲ７はアミノである。別の実施形態において、Ｇ２のＲ７は、アルキルアミノ、好ましくはＣ１〜６アルキルアミノ、より好ましくはＣ１〜４アルキルアミノ、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、およびブチルアミノなどである。別の実施形態において、Ｇ２のＲ７は、ジアルキルアミノ、好ましくはジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、より好ましくはジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、およびジプロピルアミノなどである。別の実施形態において、Ｇ２のＲ７はアルコキシ、好ましくはＣ１〜６アルコキシ、より好ましくはＣ１〜４アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシなどである。
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ２であり、Ｇ２のＲ８は水素である。
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ２であり、Ｇ２のＲ８は結合（−ＯＲ８は＝Ｏ）である。
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ２であり、Ｇ２は、
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ２であり、Ｇ２は、
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ２であり、Ｇ２は、
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ２であり、Ｇ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ２であり、Ｇ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３などである。
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ３であり、Ｇ３は、少なくとも１個の窒素原子を含有する５または６員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アシルオキシ、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基、一般的に１、２もしくは３つの置換基で置換されている。ヘテロアリール基に対して有用な置換基として、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜６アシルオキシ、およびシアノ；好ましくはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルキルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、ジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜４アシルオキシ、およびシアノが挙げられる。有用な５および６員のヘテロアリール基として、少なくとも１個の窒素原子を有する、５および６員のヘテロアリール基、例えば、ピロリル（例えば、１Ｈ−ピロール−２−イルおよびＩＨ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２Ｈ−イミダゾール−２−イル、および２Ｈ−イミダゾール−４−イル）、１，２，３−トリアゾリル（例えば、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、および１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）、１，２，４−トリアゾリル（例えば、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルおよび１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、およびチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、およびオキサゾール−５−イル）、イソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、およびイソオキサゾール−５−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、およびピリミジン−５−イル）、ピリダジニル（例えば、ピリダジン−３−イルまたはピリダジン−４−イル）、およびピラジニル（例えば、ピラジン−２−イルおよびピラジン−３−イル）などが挙げられるが、これらは、非置換であるか、または上で定義された通り置換されていてもよい。
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ３であり、Ｇ３は、非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アシルオキシ、およびシアノからなる群から選択される、好ましくは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜６アシルオキシ、およびシアノからなる群から選択される、より好ましくは、それぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルキルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、ジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜４アシルオキシ、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基、一般的に１、２もしくは３つの置換基で置換されているピリジニル（ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イル）である。別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ３であり、Ｇ３はシアノまたはアミノカルボニルで置換されているピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルである。
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ４であり、Ｇ４は−ＯＲ９であり、Ｒ９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アシルオキシ、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基、一般的に１、２もしくは３つの置換基で置換されている。一実施形態において、Ｒ９は、アルキル、好ましくはＣ１〜６アルキル、より好ましくはＣ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルなどである。別の実施形態において、Ｒ９は、アリール、好ましくはＣ６〜１４アリール、より好ましくはＣ６〜１２アリール、例えば、非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アシルオキシ、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の、好ましくは１もしくは２つの置換基で置換されている、フェニル、ナフチルおよびビフェニルなどである。別の実施形態において、Ｒ９は、非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アシルオキシ、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基、一般的に１、２もしくは３つの置換基で置換されている、ヘテロアリール、好ましくは少なくとも１個の窒素原子を含有する５または６員のヘテロアリールである。少なくとも１個の窒素原子を有する、有用な５または６員のヘテロアリール基として、ピロリル（例えば、１Ｈ−ピロール−２−イルおよび１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２Ｈ−イミダゾール−２−イル、および２Ｈ−イミダゾール−４−イル）、１，２，３−トリアゾリル（例えば、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、および１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）、１，２，４−トリアゾリル（例えば、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルおよび１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、およびチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、およびオキサゾール−５−イル）、イソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、およびイソオキサゾール−５−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、およびピリミジン−５−イル）、ピリダジニル（例えば、ピリダジン−３−イルまたはピリダジン−４−イル）、およびピラジニル（例えば、ピラジン−２−イルおよびピラジン−３−イル）などが挙げられるが、これらは非置換であるか、または上で定義された通り置換されていてもよい。アリールおよびヘテロアリール基に対して有用な置換基として、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜６アシルオキシ、およびシアノ；好ましくはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルキルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、ジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜４アシルオキシ、およびシアノが挙げられる。
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、ＧはＧ４であり、Ｇ４は、非置換のピリジン−２−イルオキシ、ピリジン−３−イルオキシまたはピリジン−４−イルオキシである。
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、Ａ１は、場合によって置換されているヘテロアリールである。一実施形態において、Ａ１は少なくとも１個の窒素原子を有する５〜６員のヘテロアリール環である。Ａ１に対して一般的なヘテロアリール基として、少なくとも１個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール基、例えばピリジル（ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イル）、ピリミジニル（ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、またはピリミジン−６−イル）、ピリダジニル（ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリダジン−５−イル、またはピリダジン−６−イル）、およびピラジニル（ピラジン−２−イルまたはピラジン−３−イル）などが挙げられる。別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、Ａ１は、非置換または置換のピリジル、例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イルなどである。別の実施形態において、Ａ１は、それぞれ独立して、アルキル（例えば、Ｃ１〜４アルキル、例えばメチルまたはエチルなど）、ハロアルキル（例えば、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、例えばトリフルオロメチルなど）およびハロゲンからなる群から選択される、１または２つの置換基で場合によって置換されているピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルである。
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、Ａ１は場合によって置換されているアリールである。一実施形態において、Ａ１は非置換のフェニルである。別の実施形態において、Ａ１は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、メルカプトアルキル、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される、１、２、または３つの置換基で置換されているフェニルであり、好ましくは、各置換基は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ウレイド、Ｃ１〜６アシルアミノ、チオール、Ｃ１〜６アシルオキシ、アジド、メルカプト（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、より好ましくは、各置換基は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ウレイド、Ｃ１〜４アシルアミノ、チオール、Ｃ１〜４アシルオキシ、アジド、メルカプト（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される。一般的に、１、２、または３つの置換基は、それぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、およびＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、より一般的には、それぞれ独立して、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびシアノからなる群から選択される。一実施形態において、Ａ１は、４位で置換されたフェニルである。本実施形態において、置換基は、一般的にハロゲン、シアノ、またはハロアルキル、例えばトリハロアルキルであり、具体的にはトリフルオロメチルである。一実施形態において、Ａ１は、３および４位で、２つの置換基（同一であるか、または異なることができる）で置換されているフェニルである。本実施形態において、２つの置換基は、独立して、ハロゲン、シアノおよびハロアルキル（例えばトリハロアルキル、具体的にはトリフルオロメチル）からなる群から選択される。一実施形態において、Ａ１は、フェニル基の３および４位で、それぞれシアノおよびトリフルオロメチルで置換されているフェニルである。
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＳＯ２−である。本発明の一般的な化合物として、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるものが挙げられる。別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｘが−Ｏ−であるものである。
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、Ａは、以下の構造：
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、または−ＮＨ−であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、メルカプトアルキル、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のそれぞれは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ウレイド、Ｃ１〜６アシルアミノ、チオール、Ｃ１〜６アシルオキシ、アジド、メルカプト（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、より好ましくはＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のそれぞれは、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ウレイド、Ｃ１〜４アシルアミノ、チオール、Ｃ１〜４アシルオキシ、アジド、メルカプト（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される）。一般的に、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、およびＣ１〜４アルコキシからなる群から選択される。より一般的に、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびシアノからなる群から選択される。本発明の本態様において、本発明に有用な化合物は、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるものである。一実施形態においてＲ１３およびＲ１４は両方とも水素であり、Ｒ１５およびＲ１６は上で定義された通りである。
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、Ａは、構造：
別の実施形態において、本発明の化合物は、ＡがＡ’’であり、Ｒ１〜Ｒ４が水素である式Ｉの化合物であって、この本発明の化合物は、式ＩＩ：
別の実施形態において、本発明の化合物は、ＡがＡ’’であり、Ｒ１〜Ｒ４がそれぞれ水素であり、ＧがＧ１である式Ｉの化合物であって、この本発明の化合物は、式ＩＩＩ：
別の実施形態において、本発明の化合物は、ＡがＡ’’であり、Ｒ１〜Ｒ４が水素であり、ＧがＧ１である式Ｉの化合物であって、この本発明の化合物は、式ＩＶ：
別の実施形態において、本発明の化合物は、ＡがＡ’’であり、Ｒ１〜Ｒ４が水素であり、ＧがＧ２である式Ｉの化合物であって、この本発明の化合物は、式Ｖ：
別の実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩ−Ｖのいずれかの化合物を含み、Ｒ１３およびＲ１４は両方とも水素であり、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル（モノヒドロキシアルキルおよびジヒドロキシアルキルを含む）、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、メルカプトアルキル、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される。一般的に、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびカルボキシからなる群から選択され、より一般的には、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびシアノからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６はそれぞれ水素である。別の実施形態において、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は水素であり、Ｒ１６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、メルカプトアルキル、アルコキシ、カルボキシ、またはアミノカルボニルであり、好ましくは、Ｒ１６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ウレイド、Ｃ１〜６アシルアミノ、チオール、Ｃ１〜６アシルオキシ、アジド、メルカプト（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、またはアミノカルボニルであり、より好ましくは、Ｒ１６は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ウレイド、Ｃ１〜４アシルアミノ、チオール、Ｃ１〜４アシルオキシ、アジド、メルカプト（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、またはアミノカルボニルである。一般的に、Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、およびＣ１〜４アルコキシからなる群から選択される。より一般的には、Ｒ１６は、水素、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびシアノからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１６は、フェニル環の４位（すなわち、パラ位）にある。本実施形態において、置換基は、一般的にハロゲン、具体的にはフルオロ、シアノ、またはハロアルキル、例えばトリハロアルキル、具体的には、トリフルオロメチルである。一実施形態において、Ｒ１３およびＲ１４は両方とも水素であり、同一であっても異なってもよいＲ１５およびＲ１６は、フェニル環の３および４位（すなわち、メタ位およびパラ位）にある。本実施形態において、Ｒ１５およびＲ１６は、一般的に独立してハロゲン、シアノおよびハロアルキル（例えばトリハロアルキル、および具体的にはトリフルオロメチル）からなる群から選択される。
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ）（Ｃ１〜６）アルキル、ウレイド、（アミノカルボニル）（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、および（カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル）アミノからなる群から選択され、より好ましくは、それぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、アミノスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ）（Ｃ１〜４）アルキル、ウレイド、（アミノカルボニル）（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、および（カルボキシ（Ｃ１〜４）アルキル）アミノからなる群から選択され、より好ましくは、それぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜２）アルキル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜２アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノ、Ｃ１〜２アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜２アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜２アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜２アルキルスルホニルアミノ）（Ｃ１〜２）アルキル、ウレイド、（アミノカルボニル）（Ｃ１〜２）アルキルアミノ、および（カルボキシ（Ｃ１〜２）アルキル）アミノからなる群から選択される。
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、アミノスルホニル、メチルスルホニルアミノ、ウレイド、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、および−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｍｅからなる群から選択される。別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ水素である。
アリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロ環に結合している、場合による置換基はそれぞれ、さもなければアリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロ環の任意の位置にそれぞれ存在していたことになる水素原子に取って代わる。
別の実施形態において、本発明の化合物は、
Ｎ１−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン；
２−（（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）エタノール；
（Ｓ）−２−｛４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］キナゾリン−２−イルアミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
４−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−アミン；
（Ｓ）−メチル１−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−キナゾリン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボキシレート；
４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（１−メチルヒドラジニル）キナゾリン；
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン；
１−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）ピペリジン−４−オール；
２−（４−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン；
（Ｓ）−１−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボキシレート；
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−アミン；
Ｎ１−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン；
４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン；
（Ｒ）−３−（（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−（（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−２−（（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）スクシンアミド；
４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）キナゾリン−２−アミン；
２−（（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン−１，３−ジオール；
１−（２−（（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン；
２−（１−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）ヒドラジニル）エタノール；
２−（（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）アセトアミド；
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む。
Ｎ１−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン；
２−（（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）エタノール；
（Ｓ）−２−｛４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］キナゾリン−２−イルアミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
４−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−アミン；
（Ｓ）−メチル１−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−キナゾリン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボキシレート；
４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（１−メチルヒドラジニル）キナゾリン；
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン；
１−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）ピペリジン−４−オール；
２−（４−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン；
（Ｓ）−１−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボキシレート；
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−アミン；
Ｎ１−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン；
４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン；
（Ｒ）−３−（（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−（（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−２−（（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）スクシンアミド；
４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）キナゾリン−２−アミン；
２−（（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン−１，３−ジオール；
１−（２−（（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン；
２−（１−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）ヒドラジニル）エタノール；
２−（（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）アセトアミド；
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む。
別の実施形態において、本発明の化合物は、
４−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−２−カルボキサミド；
エチル４−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−２−カルボキシレート；
４−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）エタン−１，２−ジオール；
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む。
４−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−２−カルボキサミド；
エチル４−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−２−カルボキシレート；
４−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）エタン−１，２−ジオール；
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む。
別の実施形態において、本発明の化合物は、
２−エトキシ−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−キナゾリン；
４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（ピリジン−２−イルオキシ）キナゾリン；
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む。
２−エトキシ−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−キナゾリン；
４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（ピリジン−２−イルオキシ）キナゾリン；
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む。
有用なハロまたはハロゲン基は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
有用なアルキル基は、直鎖および分枝鎖のＣ１〜１０アルキル基から選択される。一般的なＣ１〜１０アルキル基として、中でもメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。一実施形態において、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ１〜６アルキル基および分枝鎖Ｃ３〜６アルキル基から選択される。一般的なＣ１〜６アルキル基として、中でも、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルが挙げられる。一実施形態において、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ２〜６アルキル基および分枝鎖Ｃ３〜６アルキル基から選択される。一般的なＣ２〜６アルキル基として、中でも、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルが挙げられる。一実施形態において有用なアルキル基は、直鎖Ｃ１〜４アルキル基および分枝鎖Ｃ３〜４アルキル基から選択される。一般的なＣ１〜４アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ブチルが挙げられる。
有用なシクロアルキル基は、３〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）または指定された数の炭素を有する１〜３つの環を含有する、飽和したおよび部分的に不飽和の（１または２つの二重結合を含有する）環状炭化水素基から選択される。一実施形態において、シクロアルキルは、１または２つの環を有する。別の実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。例示的シクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチルなどが挙げられる。一実施形態において、シクロアルキル基は、１つの二重結合を含有する。好ましくは、シクロアルキル基は、４〜１２個の炭素原子を有する１つの二重結合を含有する（すなわち、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル）。１つの二重結合を含有する例示的シクロアルキル基として、中でもシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニルが挙げられる。別の実施形態において、シクロアルキル基は、２つの二重結合を含有する。好ましくは、シクロアルキル基は、５〜１２個の炭素原子を有する２つの二重結合を含有する（すなわち、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルカジエニル）。２つの二重結合を有する例示的シクロアルキル基として、中でもシクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロノナジエニル、シクロデカジエニルが挙げられる。
有用なアルケニル基は、直鎖および分枝鎖のＣ２〜６アルケニル基、好ましくはＣ２〜４アルケニルから選択される。一般的なＣ２〜６アルケニル基として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。一般的なＣ２〜４アルケニル基として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、およびｓｅｃ−ブテニルが挙げられる。
有用なアルキニル基は、直鎖および分枝鎖のＣ２〜６アルキニル基、好ましくはＣ２〜４アルキニルから選択される。一般的なＣ２〜６アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、２−ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル基を含む。一般的なＣ２〜４アルキニル基として、エチニル、プロピニル、ブチニル、および２−ブチニル基が挙げられる。
有用なハロアルキル基として、１つまたは複数のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子で置換された、上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、およびトリクロロメチル基）。
有用なヒドロキシアルキル基として、１つまたは複数のヒドロキシ基で置換された、上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれか、例えば、モノヒドロキシアルキルおよびジヒドロキシアルキル基が挙げられる（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチル基、および特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、および１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル）。
有用なアルコキシ基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちの１つで置換された酸素が挙げられる（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシおよびデシルオキシ）。
有用なアルコキシアルキル基として、上述のアルコキシ基のいずれかで置換されている、上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる（例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、イソ−プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、およびペンチルオキシメチル）。
有用なハロアルコキシ基は、上述されたＣ１〜１０ハロアルキル基のうちの１つで置換された酸素を含む（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシ）。
有用な（シクロアルキル）アルキル基として、上述のシクロアルキル基のいずれかで置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる（例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなど）。
有用なアリール基は、Ｃ６〜１４アリール、特にＣ６〜１０アリールである。一般的なＣ６〜１４アリール基として、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニルエニル、およびフルオレニル基、より好ましくはフェニル、ナフチル、およびビフェニル基が挙げられる。
有用なアリールオキシは、上述されたアリール基の１つで置換された酸素を含む（例えば、フェノキシ）。
有用なアリールアルキル基として、上述のアリール基のいずれかによって置換された、上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる（例えば、ベンジル、フェネチルなど）。
有用なアラルキルオキシ基は、上述のアリールアルキル基のうちの１つで置換された酸素を含む（例えば、ベンジルオキシ）。
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、本明細書中で利用される場合、５〜１４個の環原子を有し、６、１０または１４π電子を環状配列内で共有し、炭素原子および１、２、または３個の酸素、窒素または硫黄ヘテロ原子、または４個の窒素原子を含有する基を指す。ヘテロアリール基の例として、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル（benzooxazonyl）、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル（phenothiazolyl）、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。一般的なヘテロアリール基として、チエニル（例えば、チエン−２−イルおよびチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリルおよび３−フリル）、ピロリル（例えば、１Ｈ−ピロール−２−イルおよび１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、２Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび２Ｈ−イミダゾール−４−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、およびピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、およびチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、およびイソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、およびオキサゾール−５−イル）およびイソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、およびイソオキサゾール−５−イル）が挙げられる。
有用なヘテロアリールアルキル基として、上述のヘテロアリール基（例えば、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−１−イルエチル、イミダゾール−１−イルプロピル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−２−イルエチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−３−イルエチル、ピリジン−４−イルメチル、ピリジン−４−イルエチルなど）のいずれかにより置換された、上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。
「ヘテロ環式」および「ヘテロシクロ」という用語は、飽和したまたは完全にもしくは部分的に不飽和の３〜７員環の単環式、または７〜１０員環の二環式環系を意味するように本明細書中で使用され、これらは、炭素原子ならびにＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立し選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、この窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によって酸化されていることができ、この窒素は、場合によって四級化されていることができ、上記定義されたヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含み、このヘテロ環式環は、生成された化合物が安定していれば、炭素原子上または窒素原子上で置換され得る。一実施形態において、３〜７員の単環式ヘテロ環式環は、飽和した、または不飽和の非芳香族環のいずれかである。３員のヘテロシクロは、最高１個までのヘテロ原子を含有することができ、４員のヘテロシクロは、最高２個までのヘテロ原子を含有することができ、５員のヘテロシクロは、最高４個までのヘテロ原子を含有することができ、６員環のヘテロシクロは、最高４個までのヘテロ原子を含有することができ、７員のヘテロシクロは、最高５個までのヘテロ原子を含有することができる。各ヘテロ原子は、独立して、窒素（四級化されていることができる）；酸素；ならびにスルホキシドおよびスルホンを含めた硫黄から選択される。３〜７員のヘテロシクロは、窒素または炭素原子を介して結合することができる。７〜１０員の二環式ヘテロシクロは、窒素（四級化され得る）；酸素；ならびにスルホキシドおよびスルホンを含めた硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する。７〜１０員の二環式ヘテロシクロは、窒素または炭素原子を介して結合することができる。例として、これらに限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、３−オキソ−イソオキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ｅｎｄｏ−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、ｅｎｄｏ−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、ベンゾジアゼピンなどが挙げられる。
有用なヘテロシクロアルキル基として、上述のヘテロ環式基のいずれかで置換された、上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる（例えば、（ピロリジン−２−イル）メチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、（ピペリジン−１−イル）メチル、（モルホリン−１−イル）メチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）エチル、（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）メチル、（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル、（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロピル、など）。
本明細書で用いる場合、「アミノ」または「アミノ基」という用語は、−ＮＨ２を指す。
有用なアミノアルキル基として、アミノ基で置換された上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。
有用なジアミノアルキル基として、２つのアミノ基で置換された上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。
有用なアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基は、それぞれ−ＮＨＲ１８および−ＮＲ１８Ｒ１９であり、ここでＲ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｃ１〜１０アルキル基から選択される。
有用なヒドロキシアルキルアミノ基は、−ＮＨＲ１９であり、ここでＲ１９は、上述のヒドロキシアルキル基のいずれかである。
有用なアルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキル基は、上述のアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基のいずれかでそれぞれ置換された上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかである。
「カルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−を意味する。
「オキソ」という用語は、＝Ｏを意味する。
有用なアルコキシカルボニル基として、上述のＣ１〜１０アルコキシ基のいずれかで置換されたカルボニル基が挙げられる（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびプロポキシカルボニル）。
本明細書で用いる場合、「アミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を指す。
本明細書で用いる場合、「アミノスルホニル」という用語は、−ＳＯ２ＮＨ２を指す。
有用なアルキルカルボニル基として、カルボニル基、すなわち、上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−が挙げられる。
有用なアルキルカルボニルオキシまたはアシルオキシ基は、上述のアルキルカルボニル基のうちの１つで置換された酸素を含む。
有用なアルキルカルボニルアミノまたはアシルアミノ基として、アミノ窒素に結合した上述のアルキルカルボニル基のいずれか、例えばメチルカルボニルアミノなどが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「カルボキサミド」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１の基を指し、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素、場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル、または場合によって置換されているアリールである。例示的カルボキサミド基として、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、および−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈなどが挙げられる。
有用な（アミノカルボニル）アルキル基は、１つまたは複数、一般的に１または２つのアミノカルボニル基、例えばアミノカルボニルメチルまたは１，２−ジ（アミノカルボニル）エチルなどで置換された、上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかである。
有用な（アミノカルボニル）アルキルアミノ基は、アミノ窒素に結合した、上述の（アミノカルボニル）アルキル基のいずれか、例えば（アミノカルボニル）メチルアミノなどである。
有用なアルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニル基は、上述のカルボキサミド基のいずれかであり、Ｒ２０はＨであり、Ｒ２１はＣ１〜１０アルキルであるか、またはＲ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｃ１〜１０アルキル基からそれぞれ選択される。
本明細書で用いる場合、「スルホンアミド」という用語は、式−ＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３の基を指し、ここでＲ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して水素、場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル、または場合によって置換されているアリールである。例示的スルホンアミド基として、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｐｈなどが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「アルキルスルホニルアミノ」という用語は、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ２４を指し、Ｒ２４は、上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかである。
本明細書で使用する場合、「（アルキルスルホニルアミノ）アルキル」という用語は、上述のアルキルスルホニルアミノ基のいずれかで置換されている、上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかを指す。
有用なメルカプトアルキル基として、−ＳＨ基で置換された、上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「カルボキシ」という用語は、−ＣＯＯＨを指す。
有用なカルボキシアルキル基として、−ＣＯＯＨで置換された、上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。
有用な（カルボキシアルキル）アミノ基は、−ＮＨＲ２５であり、Ｒ２５は、上述のカルボキシアルキル基のいずれかである。
本明細書で用いる場合、「ウレイド」という用語は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２を指す。
本明細書で用いる場合、「アジド」という用語は、−Ｎ３を指す。
「約」という用語は、測定量に関連して本明細書で用いる場合、測定を行い、測定の目的と測定機器の精密さのレベルが釣り合うよう配慮する当業者により予想されるような測定量の正常な変動を指す。
本明細書で用いる場合、「場合によって置換されている」という用語は、非置換であっても、置換されていてもよい基を指す。
場合によって置換されている基の上の場合による置換基は、特に示されていない場合、上述されたハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、アリール（Ｃ２〜６）アルケニル、アリール（Ｃ２〜６）アルキニル、シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、ａｒ（Ｃ１〜６）アルキルオキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、アジド、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜６）アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、およびメルカプト（Ｃ１〜６）アルキル基からなる群から独立して選択される、１つまたは複数の基、一般的に１、２、または３つの基を含む。好ましい場合による置換基として、ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜６）アルコキシ、およびアミノが挙げられる。
本明細書中で開示されている本発明はまた、開示されている化合物のいずれかのプロドラッグを包含することが意図されている。本明細書で用いる場合、プロドラッグとは、活性物質の親薬物をインビボで放出する、任意の共有結合した担体であるとみなされる。一般的に、このようなプロドラッグは、式Ｉ−Ｖのいずれかの化合物の官能基誘導体であり、必要とされる式Ｉ−Ｖの化合物に、例えば代謝によってインビボで容易に変換可能である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に対する慣用的な手順は、例えば、Design of Prodrugs, H. Bundgaard ed., Elsevier (1985); “Drug and Enzyme Targeting, Part A,” K. Widder et al. eds., Vol. 112 in Methods in Enzymology, Academic Press (1985); Bundgaard, “Design and Application of Prodrugs,” Chapter 5 (pp. 113-191) in A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard eds., Harwood Academic Publishers (1991); Bundgaard et al, Adv. Drug Delivery Revs. 8:1-38 (1992); Bundgaard et al, J. Pharmaceut. Sci. 77:285 (1988);およびKakeya et al, Chem. Pharm. Bull. 32:692 (1984)において記載されている。プロドラッグの非限定的な例として、置換基としてヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルを有する、式Ｉ−Ｖのいずれかの化合物のエステルまたはアミドが挙げられ、これらは、このような親化合物と、コハク酸無水物などの無水物とを反応させることによって調製することができる。
本明細書中で開示されている本発明また、１つまたは複数の原子を、異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えることによって、同位体標識された（すなわち、放射標識された）開示化合物のいずれかを包含することを意図する。開示化合物へ組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなど、好ましくは３Ｈ、１１Ｃ、および１４Ｃが挙げられる。本発明の同位体標識化合物は、当技術分野で公知の方法で調製することができる。
本発明はまた、具体的に、３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃ放射標識された式Ｉ−Ｖのいずれかの化合物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を対象とし、さらにナトリウムチャネルへのこれらの結合能力に対する放射リガンドとしてのこのような任意の化合物の使用を対象とする。例えば、本発明の標識化合物の１つの使用は、特定の受容体結合の特徴づけである。本発明の標識化合物の別の使用は、構造−活性関係のための動物試験の代替である。例えば、受容体アッセイでは本発明の標識化合物の濃度を固定して、競合アッセイにおいては試験化合物の濃度を次第に上げて実施することができる。例えば式Ｉ−Ｖのいずれかのトリチウム標識した化合物を、特定の化合物に、例えばトリチウムを用いた触媒による脱ハロゲン化により、トリチウムを導入することにより調製することができる。本方法は、適切な触媒の存在下、例えばＰｄ／Ｃの存在下で、基剤の存在下または非存在下で、適切にハロゲン置換された化合物の前駆体をトリチウムガスと反応させることを含んでもよい。トリチウム化した化合物を調製するための他の適切な方法は、Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987)において見出すことができる。１４Ｃ標識した化合物は、１４Ｃ炭素を有する出発物質を利用することによって調製することができる。
本明細書中に開示されているいくつかの化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有していてもよく、したがって鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性の形態を生じることができる。本発明は、すべてのこのような可能な形態、ならびにこれらのラセミのおよび分解した形態およびこれらの混合物の使用を包含することが意図されている。個々の鏡像異性体は、本発明の開示を考慮して公知の方法に従い分離することができる。本明細書に記載の化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、および特に指定のない限り、これらはＥ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。すべての互変異性体が本発明に包含されることも意図されている。
本明細書で用いる場合、「立体異性体」という用語は、空間中のこれらの原子の配位のみが異なる、個々の分子のすべての異性体に対する一般的用語である。これは、鏡像異性体および互いにミラーイメージではない、複数のキラル中心を有する化合物の異性体を含む（ジアステレオマー）。
「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。
「鏡像異性体」および「鏡像異性の」という用語は、そのミラーイメージを重ね合わせることができない、したがって光学活性があり、鏡像異性体が一方向に偏光面を回転させ、そのミラーイメージ化合物が反対方向に偏光面を回転させている分子を指す。
「ラセミ」という用語は、鏡像異性体の等量の混合物であり、この混合物が光学不活性であるものを指す。
「分割」という用語は、分子の２つの鏡像異性体の形態のうちの一方の分離または濃縮または減少を指す。
「ａ」および「ａｎ」などの用語は、１つまたは複数を指す。
「治療する」または「治療」という用語は、早期療法および姑息療法を含め、回復または治癒の目的のために、対象に本発明の化合物を投与することを包含することを意図する。−ＯＲ８ａに対する「Ｒ８ａは結合である」という用語は、−ＯＲ８ａ基が結合している炭素原子との＝Ｏ基の形成を指す。
パラメータに対して数値域が提供されている場合、例えばパラメータが０〜５の場合、この中の整数すべても包含されることを意味し、例えば、ｑが０〜５であるということは、ｑは、０、１、２、３、４、または５から選択されることを意味する。
本明細書中に開示されている本発明はまた、開示化合物のすべての無毒性の、薬学的に許容されるその塩を含む、開示化合物の塩の使用を包含する。薬学的に許容される付加塩の例として、無機酸および有機酸の付加塩ならびに塩基性の塩が挙げられる。薬学的に許容される塩として、これらに限定されないが、金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など；アルカリ土類金属、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など；有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ν，Ν’−ジベンジルエチレンジアミン塩など；無機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など；有機酸塩、例えば、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩など；スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など；ならびにアミノ酸塩、例えばアルギニン酸塩、例えば、アスパラギネート（asparginate）、グルタミン酸塩などが挙げられる。
酸付加塩は、特定の本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容される無毒性の酸、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの溶液と混合することによって形成することができる。塩基性塩は、本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容される無毒性の塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの溶液と混合することによって形成することができる。
本明細書中に開示されている本発明はまた、開示化合物のいずれかの溶媒和物を包含することが意図される。溶媒和物は一般的に、化合物の生理学的活性または毒性を有意に変化させず、よって薬理学的同等物として機能し得る。本明細書で用いる場合「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と、溶媒分子、例えば二溶媒和物、一溶媒和物または半溶媒和物などとの組合せ、物理的結合および／または溶媒和であり、溶媒分子と本発明の化合物の比は、それぞれ２：１、１：１または１：２である。この物理的結合は、異なる程度のイオン結合および水素結合を含めた共有結合を含む。特定の場合、溶媒和物は、例えば１つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子へと組み込まれた場合などに単離することができる。したがって、「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。式Ｉ−Ｖのいずれかの化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、メタノール、エタノールなどとの溶媒和形態として存在することができ、本発明は、式Ｉ−Ｖのいずれかの化合物の溶媒和した形態と溶媒和していない形態の両方を含むことが意図される。溶媒和物の１つの種類が水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である、ある特定のサブグループの溶媒和物に関する。溶媒和物は、一般的に薬理学的同等物として機能することができる。溶媒和物の調製物は、当技術分野で公知である。例えば、フルコナゾールと、酢酸エチルおよび水との溶媒和物の調製物について記載している、M. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci, 95(3):601-611 (2004)を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製物が、E.C. van Tonder et al, AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1):Article 12 (2004)およびA.L. Bingham et al, Chem. Commun.: 603-604 (2001)に記載されている。一般的、非限定的な溶媒和物の調製方法は、式Ｉ−Ｖのいずれかの化合物を、所望の溶媒（有機、水、またはその混合物）中で、約２０℃〜約２５℃より上の温度で溶解し、次いでこの溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、公知の方法、例えば濾過により結晶を単離することを含む。分析技術、例えば赤外分光学などを使用することによって、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認することができる。
式Ｉ−Ｖの化合物は、ナトリウム（Ｎａ＋）チャネルのモジュレーター、特に遮断剤であるため、ナトリウムイオン流入で媒介されるいくつかの疾患および状態は、これら化合物を採用することによって治療することができる。したがって本発明は一般的に、前記障害に罹患した動物、または罹患するリスクが高い動物において、ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療するための方法であって、この動物に、定義された式Ｉ−Ｖのいずれかで表される化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を対象とする。
本発明は、それを必要とする動物においてナトリウムチャネルをモジュレートする、特に遮断する方法であって、この動物に、モジュレート有効量の、定義された式Ｉ−Ｖのいずれかで表される少なくとも１個の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することを含む方法をさらに対象とする。
より具体的には、本発明は、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的てんかん、乳児期における重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない）、または外科的疼痛）、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、もしくは心不整脈を治療する、または局所麻酔を提供する方法を提供する。一実施形態において、本発明は、疼痛を治療する方法を提供する。別の実施形態において、疼痛の種類は慢性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は神経障害性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は術後痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は炎症性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は外科的疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は急性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の治療（例えば、慢性疼痛、例えば神経障害性疼痛、もしくは炎症性疼痛、急性疼痛または外科的疼痛など）の治療は早期である。別の実施形態において、疼痛の治療は緩和的である。いずれの場合も、このような治療の方法は、前記治療を成就するのに治療上効果的な本発明の化合物の量を、このような治療を必要とする動物に投与することを必要とする。一実施形態において、このような化合物の量は、インビボでナトリウムチャネルを遮断するのに効果的な量である。
慢性疼痛として、これらに限らないが、炎症性疼痛、術後痛、癌性疼痛、転移性癌に伴う変形性関節炎疼痛、三叉神経痛、急性のヘルペス性神経およびヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、カウザルギー、腕神経叢裂離、後頭部神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛、痛風、幻肢痛、火傷痛、および他の形態の神経痛、神経障害性、および特発性疼痛症候群が挙げられる。
慢性の体性痛は一般的に、組織傷害、例えば神経絞扼、外科手術、がんまたは関節炎などに対する炎症反応から生じる（Brower, Nature Biotechnology 2000; 18: 387-391）。
炎症過程は、組織傷害または外来性物質の存在に応答して活性化された複雑な一連の生化学的および細胞の事象である（Levine, Inflammatory Pain, In: Textbook of Pain, Wall and Melzack eds., 3rd ed., 1994）。炎症は、多くの場合傷害された組織の部位、または外来性物質において生じ、組織修復および治癒の過程の起因となる。炎症の基本的徴候として、紅斑（赤み）、熱、水腫（腫れ）、疼痛および機能喪失（同書中に記載）が挙げられる。炎症性疼痛を有する大多数の患者は、絶えず痛みを経験するわけではなく、むしろ炎症性部位が移動または接触した場合に痛みの増強を経験する。炎症性疼痛として、これらに限らないが、変形性関節炎および関節リウマチに伴うものが挙げられる。
慢性神経障害性疼痛は、原因が不明確な外来性疾患状態である。慢性の神経障害性疼痛では、疼痛は、複数の機序により媒介される可能性がある。この種類の疼痛は、末梢神経組織または中枢神経組織の傷害から一般的に生じる。症候群として、脊椎損傷、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻影疼痛、カウザルギー、および反射性交感神経性ジストロフィーに伴う疼痛ならびに腰痛が挙げられる。慢性疼痛は、患者が自発痛、継続的な表面の灼けつく痛みおよび／または深部痛の痛みとして記載することができる異常な痛覚を患うという点において、急性疼痛と異なる。疼痛は、熱痛覚過敏、冷痛覚過敏、および機械的痛覚過敏または熱アロジニア、冷アロジニア、または機械的アロジニアにより誘起し得る。
神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の傷害または感染に起因し得る。これには、末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、真性糖尿病、カウザルギー、神経叢剥離、神経腫、四肢切断、および脈管炎などからの疼痛が含まれるが、これらに限らない。神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下、尿毒症、またはビタミン欠乏症からの神経損傷にも起因する。脳卒中（脊髄または脳）および脊椎損傷もまた、神経障害性疼痛を誘発する可能性がある。がん関連の神経障害性疼痛は、隣接する神経、脳、または脊髄の腫瘍増殖の圧迫から生じる。さらに、化学療法および放射線治療を含めたがん治療もまた、神経損傷を引き起こす可能性がある。神経障害性疼痛には、これらに限らないが、神経損傷、例えば糖尿病患者が患う疼痛などに起因する。
本発明はまた、前記障害に罹患した動物のナトリウムチャネルの遮断に応答した障害（例えば上に列挙した障害のいずれか）を治療するための薬剤の製造における、定義された式Ｉ−Ｖのいずれかで表される化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物の使用を対象とする。
さらに、本発明は、それを必要とする動物において、ナトリウムチャネルをモジュレートする、特に遮断するのに使用するための、式Ｉ〜Ｖのいずれかで表される化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を対象とする。
本発明はまた、薬剤、特にそれを必要とする動物において、ナトリウムチャネルをモジュレートする、特に遮断するための薬剤の製造における、定義された式Ｉ−Ｖで表される化合物のいずれか、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用を対象とする。
化合物の合成
本発明の化合物は、本開示を考慮して、当業者に公知の方法を用いて調製することができる。例えば、式Ｉの化合物は、下記のスキーム１〜６で示すように調製することができる。さらなる合成方法が説明されており、以下に記載されている実施例の中で例示されている。
本発明の化合物は、本開示を考慮して、当業者に公知の方法を用いて調製することができる。例えば、式Ｉの化合物は、下記のスキーム１〜６で示すように調製することができる。さらなる合成方法が説明されており、以下に記載されている実施例の中で例示されている。
化合物の試験
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤活性について、ナトリウム動員および／または電気生理学的アッセイで評価する。本発明の一態様は、本明細書に記載されている化合物のナトリウムチャネル遮断剤としての使用に基づく。本特性に基づき、本発明の化合物は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する状態または障害、例えば、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的てんかん、乳児期における重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療する、または局所麻酔を提供するのに有用であるとみなされている。本発明の化合物はまた、例えば急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない）、または外科的疼痛などの疼痛を治療するのに効果的であることが予想される。
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤活性について、ナトリウム動員および／または電気生理学的アッセイで評価する。本発明の一態様は、本明細書に記載されている化合物のナトリウムチャネル遮断剤としての使用に基づく。本特性に基づき、本発明の化合物は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する状態または障害、例えば、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的てんかん、乳児期における重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療する、または局所麻酔を提供するのに有用であるとみなされている。本発明の化合物はまた、例えば急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない）、または外科的疼痛などの疼痛を治療するのに効果的であることが予想される。
より具体的に、本発明は、ナトリウムチャネル遮断剤である式Ｉ−Ｖの化合物を対象とする。本発明によると、これら化合物は、本明細書に記載のナトリウム動員および／または電気生理学的アッセイにおいて、Ｎａｖ１．１、Ｎａｖ１．２、Ｎａｖ１．３、Ｎａｖ１．４、Ｎａｖ１．５、Ｎａｖ１．６、Ｎａｖ１．７、Ｎａｖ１．８および／またはＮａｖ１．９に対して、ＩＣ５０が約１００μΜ以下、例えば、約５０μΜ以下、約１０μΜ以下、約５μΜ以下、または約１μΜ以下であることを示す、有用なナトリウムチャネル遮断特性を有する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、Ｎａｖ１．７に対するＩＣ５０が１００μΜ以下、例えば、約５０μΜ以下、約１０μΜ以下、約５μΜ以下、または約１μΜ以下、約０．５μΜ以下、または約０．１μΜ以下であることを示している。本発明の化合物は、当技術分野で公知の方法を用いて、ならびに以下の蛍光画像および電気生理学的インビトロアッセイおよび／またはインビボアッセイにより、これらのＮａ＋チャネル遮断活性について試験することができる。
インビトロアッセイプロトコル
ＦＬＩＰＲ（登録商標）アッセイ：
組換え型Ｎａｖ１．７細胞株：ヒトＮａｖ１．７（受託番号ＮＭ＿００２９７７）のアルファサブユニット（Ｎａｖ１．７、ＳＣＮ９ａ、ＰＮ１、ＮＥ）をコード化しているｃＤＮＡを発現する組換え型細胞株においてインビトロアッセイを実施した。細胞株は、Ｙａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙの研究者（Cummins et al, J. Neurosci. 18(23): 9607-9619 (1998)）により提供された。Ｎａｖ１．７発現クローンの優性選択のため、発現プラスミドは、ネオマイシン耐性遺伝子を同時発現していた。細胞株は、ＣＭＶの主要な後期プロモーターの影響下で、ヒト胎児の腎臓細胞株、ＨＥＫ２９３を作り、限定希釈クローニングおよびネオマイシン類似体、Ｇ４１８を用いた抗生剤の選択を用いて、安定したクローンを選択した。組換え型ベータおよびガンマサブユニットは、この細胞株に導入しなかった。他の種属からクローン化した組換え型のＮａｖ１．７を発現するさらなる細胞株もまた、単独で、または様々なベータサブユニット、ガンマサブユニットもしくはシャペロンと組み合わせて使用することができる。
ＦＬＩＰＲ（登録商標）アッセイ：
組換え型Ｎａｖ１．７細胞株：ヒトＮａｖ１．７（受託番号ＮＭ＿００２９７７）のアルファサブユニット（Ｎａｖ１．７、ＳＣＮ９ａ、ＰＮ１、ＮＥ）をコード化しているｃＤＮＡを発現する組換え型細胞株においてインビトロアッセイを実施した。細胞株は、Ｙａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙの研究者（Cummins et al, J. Neurosci. 18(23): 9607-9619 (1998)）により提供された。Ｎａｖ１．７発現クローンの優性選択のため、発現プラスミドは、ネオマイシン耐性遺伝子を同時発現していた。細胞株は、ＣＭＶの主要な後期プロモーターの影響下で、ヒト胎児の腎臓細胞株、ＨＥＫ２９３を作り、限定希釈クローニングおよびネオマイシン類似体、Ｇ４１８を用いた抗生剤の選択を用いて、安定したクローンを選択した。組換え型ベータおよびガンマサブユニットは、この細胞株に導入しなかった。他の種属からクローン化した組換え型のＮａｖ１．７を発現するさらなる細胞株もまた、単独で、または様々なベータサブユニット、ガンマサブユニットもしくはシャペロンと組み合わせて使用することができる。
天然Ｎａｖ１．７を発現する非組換え型細胞株：代わりに、インビトロアッセイは、天然の、非組換え型のＮａｖ１．７、例えば、ＮＤ７マウスニューロブラストーマＸラット後根神経節（ＤＲＧ）ハイブリッド細胞株ＮＤ７／２３、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手可能（Ｃａｔ．Ｎｏ．９２０９０９０３、Ｓａｌｉｓｂｕｒｙ、Ｗｉｌｔｓｈｉｒｅ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）などを発現する細胞株において実施することができる。アッセイはまた、様々な種属からの天然の、非組換え型Ｎａｖ１．７を発現する他の細胞株において、または新鮮なまたは保存された感覚神経、例えば様々な種属から単離した後根神経節（ＤＲＧ）細胞などの培養物においても実施することができる。他の電位依存性ナトリウムチャネルの第一次スクリーニングまたはカウンタースクリーニングもまた実施することができ、細胞株は、当技術分野で公知の方法を用いて作ることができ、協力者または商業的組織から購入することができ、これらは、組換え型または天然のチャネルのいずれかを発現させることができる。第一次カウンタースクリーニングは、ＨＥＫ２９３宿主細胞において発現した、中枢神経のナトリウムチャネルの１つ、Ｎａｖ１．２（ｒＢＩＩａ）である（Ilyin et al, Br. J. Pharmacol. 74801-812 (2005)）。これらカウンタースクリーニングに対する薬理学的プロファイリングを、以下に記述されている、第一次または代替のＮａｖ１．７アッセイと同様の条件下で行う。
細胞メインテナンス：特に明示されていない限り、細胞培養試薬は、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ ｏｆ Ｈｅｒｎｄｏｎ、ＶＡから購入した。１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２〜４ｍＭのＬ−グルタミン、および５００ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を含有するＤｕｌｂｅｃｃｏの最小必須培地からなる成長培地の中で、組換え型Ｎａｖ１．７／ＨＥＫ２９３細胞を規定通りに培養した。天然の、非組換え型細胞株に対しては、選択的抗生剤を省略した。必要な場合には、さらなる培地配合物を適用することができる。
アッセイ緩衝液：１Ｌボトルの新鮮な、無菌のｄＨ２Ｏ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、Ｈｅｒｎｄｏｎ、ＶＡ）から１２０ｍＬを取り出し、Ｃａ＋＋またはＭｇ＋＋を含有しない、１００ｍＬの１０Ｘ ＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＧｒａｎｄＩｓｌａｎｄ、ＮＹ）を添加し、続いて２０ｍＬの１．０Ｍ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＢＰ２９９−１００）を添加することによって、アッセイ緩衝剤を配合した。最終の緩衝液は、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３、１．２６１ｍＭ ＣａＣｌ２、０．４９３ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．４０７ｍＭ Ｍｇ（ＳＯ）４、５．３３ｍＭ ＫＣｌ、０．４４１ｍＭ ＫＨ２Ｐ０４、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、０．３３６ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４および０．５５６ｍＭ Ｄ−ブドウ糖からなり（Hanksetal, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 71: 196 (1949)）、シンプルな配合は通常、アッセイ全体（すなわち、すべての洗浄および添加のステップ）を通して塩基性の緩衝液であった。
第一次蛍光アッセイのためのＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ ＡＭ Ｎａ＋染料：第一次蛍光アッセイに使用する蛍光標識は、細胞透過バージョンのＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）であり、これは蛍光範囲の光を放出する染料である（Harootunian et al, J. Biol. Chem. 264 (32):19458-19467 (1989)）。この発光の強度は（波長範囲ではない）、染料がＮａ＋イオンに曝露された場合増加し、これは部分的選択性をもって結合させることができる。蛍光アッセイ直前に、Ｎａｖ１．７または他のナトリウムチャネルを発現する細胞に、ＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ染料を充填し、次いで、アゴニストによる刺激作用後、Ｎａ＋イオンが細胞外の体液から活性化されたナトリウムチャネルポアを介して細胞形質へと流動するにつれて、Ｎａ＋イオンの動員が検出された。染料は、凍結乾燥された粉末として暗所で保存し、次いで細胞添加手順の直前に、製造者指示書に従いアリコットを溶解し、ＤＭＳＯ中保存濃度１０ｍＭにした。次いでこれをアッセイ緩衝液で、４×濃縮した標準溶液に希釈することで、細胞添加緩衝液内の染料の最終濃度が５μΜとなった。
代替の蛍光アッセイのための膜電位染料：代替の蛍光アッセイにおいて使用することができる蛍光標識は、青色バージョンの膜電位染料（ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）であり、これは、膜電位の変化に続く分子の変化を検出する染料である。アゴニスト刺激が膜電位の変化を挑発すると、蛍光の増加が予想される。Ｎａｖ１．７または他のナトリウムチャネルに発現する細胞は、蛍光アッセイの３０〜６０分前に膜電位染料と共にインキュベートする。アッセイのＫＣｌ前刺激バージョンの場合には、アッセイ直前に染料およびすべての他の成分を洗浄し、次いで染料を置き換える。ＫＣｌ前刺激のないバージョンでは、染料は細胞上に残し、洗浄も、置き換えも行わない。染料は、凍結乾燥された粉末として暗所で保存し、次いでアリコットをアッセイ緩衝液内に溶解することによって、数週間使用することができる２０×濃縮した保存液を形成する。
アゴニスト：蛍光アッセイでは、２つのアゴニストすなわち、１）ベラトリジン；および２）イエロースコーピオン、レイウルスクインクエストリアタスヘブラエウス（Leiurus quinquestriatus hebraeus）の毒を組み合わせて使用した。ベラトリジンは、不活化を阻害することによりチャネル開口の捕獲を促進するアルカロイド小分子であり、サソリ毒は、異なるサブセットの電位依存性ナトリウムチャネルに対して選択的なペプチド毒素を含む天然調製物である。これらサソリ毒は、これらの同族の標的チャネルの速い不活化を阻害する。アゴニストの保存液を、ＤＭＳＯ中４０ｍＭ（ベラトリジン）およびｄＨ２Ｏ中１ｍｇ／ｍＬ（サソリ毒）となるように調製し、次いで希釈して、アッセイ緩衝液中に４×または２×保存液（特定のアッセイに応じて）を作り，最終濃度を１００μΜ（ベラトリジン）および１０μｇ／ｍＬ（サソリ毒）とした。両方のアゴニストは、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯから購入した。
試験化合物：試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解して、１０ｍＭ保存液を生成した。保存液は、１０点を有する１：３段階希釈ステップで、ＤＭＳＯを用いてさらに希釈した（１０，０００μΜ、３，３３３μΜ、１，１１１μΜ、３７０μΜ、１２３μΜ、４１μΜ、１４μΜ、４．６μΜ、１．５μΜおよび０．５μΜ）。保存液は、アッセイ緩衝液（１：１２５）中で、４×保存段階希釈とし、０．８％のＤＭＳＯ濃度（アッセイにおいて、最終［ＤＭＳＯ］、化合物成分＝０．２％から）でさらに希釈することによって、アッセイ中の化合物の最終濃度を、２０μΜ、６．７μΜ、２．２μΜ、０．７４μΜ、０．２５μΜおよび０．０８μΜ、０．０３μΜ、０．０１μΜ、０．００３μΜおよび０．００１μΜとした。ある特定の試験製品が特に強力にみえた場合、濃度曲線を調整することによって、例えば、１０分の１に濃度を下げることによって、より関連する濃度範囲における用量反応を実施した。化合物希釈液は、染料添加ステップおよび前刺激ステップ中に添加し、次いで蛍光アッセイ中に、動力学的読取りの早い時期に再び添加した。化合物希釈液を、９６−ウェルプレートの中央の８０ウェルに渡り二重の列に添加し、その一方で完全に刺激され、完全に阻害された対照（正および負）は、アッセイプレートの左側および右側の上部４サイドのウェルおよび底部４サイドのウェルにそれぞれ置いた。
データ解析：データは、当業者に公知の方法に従い、またはＧｒａｐｈＰａｄ（登録商標）Ｐｒｉｓｍ４．０プログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡから入手可能）を用いて解析することによって、試験製品に対するＩＣ５０値を求めた。少なくとも１つの標準対照化合物を各実験中に評価した。
ＫＣｌおよび試験製品をプレインキュベートした、ＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）ナトリウム染料アッセイ：組換え型または非組換え型の、天然の、Ｎａｖ１．７アルファサブユニットを発現する組換え型のＨＥＫ２９３細胞または他の宿主細胞を、単独で、または様々なベータおよびガンマサブユニットと組み合わせて、約４０，０００細胞／ウェルの密度で、９６−ウェルの黒い、底部が透明な、ＰＤＬ−コーティングされたプレートにプレーティングすることによって、細胞を調製した。アッセイは、所望する場合、より少ない細胞および培地を比例して用いて、３８４−ウェルまたは１，５３６−ウェルフォーマットに適応させることができる。次いでこのプレートを、選択的抗生剤と共に、または抗生剤なしで、３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度で一晩、アッセイに備えて成長培地内でインキュベートした。他の電位依存性ナトリウムチャネルのカウンタースクリーニングについては、手順は極めて似ていたが、細胞、培地およびその後のアッセイ成分の最適な密度を、特定の細胞株またはアイソフォームに応じて微調整することができる。
その翌日、アッセイ開始の際、細胞から培地を払い落とし、５０μＬ／ウェルアッセイ緩衝液（１×Ｈａｎｋ平衡塩類溶液（重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドは含まない）、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３）でウェルを一度洗浄し、次いで、細胞の全集団におけるチャネルの極性再形成および同期化のため、試験製品、ＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ ＡＭナトリウム染料（細胞添加用）およびＫＣｌと共にプレインキュベートした。この染料添加および前刺激ステップのため、洗浄ステップの直後に以下の通り成分を添加した：１）最初に、化合物の希釈物および対照を、５０μＬ／ウェルで、アッセイ緩衝液中に４×濃縮物として添加した；２）ＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ ＡＭ染料を、保存液からアッセイ緩衝液（４×濃縮物）中２０μΜに希釈し、５０μＬ／ウェルでプレートに添加した；３）最後に、２Ｍ保存液をアッセイ緩衝液に希釈することによって１８０ｍＭ ＫＣｌ（２×）の溶液を調製し、溶液を１００μＬ／ウェルで細胞に添加した。細胞はこれらの蛍光を測定する前に、暗所で、２５℃で３０分間インキュベートした。
次いで、染料を充填した細胞を含有するプレートを払い落とすことによって、プレインキュベーション成分を取り出し、１００μＬ／ウェルアッセイ緩衝液で一度洗浄した。１００μＬ／ウェルアリコットのアッセイ緩衝液をプレートに添加し直し、リアルタイムアッセイを開始した。蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）またはＦＬＩＰＲ３８４（登録商標）、ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて細胞の蛍光を測定した。レーザーまたはＰＭＴ光源（励起波長＝４７０〜４９５ｎＭ）のいずれかにより試料を励起させ、発光をフィルターにかけた（発光波長＝５１５〜５７５ｎＭ）。この細胞ベースの、中程度から高いスループットのアッセイへの、化合物およびチャネルアクチベーターの添加を蛍光プレートリーダーで実施し、結果（相対蛍光単位で表示）を、１〜３秒ごとのカメラショットを用いて記録し、次いでリアルタイムで示し、保存した。一般的に、１５秒のベースラインが存在し、１．５秒ごとにカメラショットを撮り、次いで試験化合物を添加し、次いで別の１２０秒ベースラインを実行し、３秒ごとにカメラショットを撮り、最後にアゴニスト溶液（ベラトリジンおよびサソリ毒を含有）を添加した。Ｎａ＋イオンのＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ染料の結合から生じる蛍光の振幅の増加を、その後約１８０秒間記録した。結果は、相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表し、刺激の後半の間の最大シグナル値を用いて、またはアゴニストの全刺激期間の最大値から最小値を引くことにより、または全刺激期間に対する曲線下面積を出すことによって求めることができる。
このアッセイは、スクリーニングアッセイとしても実施することができ、試験製品は、第一次スクリーニング中にマルチ−ウェルプレートの１つまたは２つのウェルだけにしか標準量（例えば、１０μΜ）で存在しない。このスクリーニングのヒットは、通常より徹底的に（複数回）プロファイルし、用量反応または競合アッセイの対象とし、他の電圧−ゲートナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタースクリーニングで試験した。
ＫＣｌおよび試験製品プレインキュベーションを用いた、ＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）膜電位アッセイ：組換え型または非組換え型の、天然のＮａｖ１．７アルファサブユニットを発現する組換え型ＨＥＫ２９３細胞または他の宿主細胞を、単独で、または様々なベータおよびガンマサブユニットと組み合わせて、約４０，０００細胞／ウェルの密度で、９６−ウェルの、黒い、底部が透明な、ＰＤＬ−コーティングされたプレートにプレーティングすることによって、細胞を調製する。アッセイは、所望する場合、より少ない細胞および培地を比例して用いて、３８４−ウェルまたは１，５３６−ウェルフォーマットに適応させることができる。次いでプレートは、選択的抗生剤と共に、または抗生剤なしで、３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度で一晩、アッセイに備えて成長培地内でインキュベートする（例えば、Benjamin et. al, J. Biomol. Screen 10(4): 365-373 (2005)を参照）。他の電位依存性ナトリウムチャネルのスクリーニングおよびカウンタースクリーニングについては、アッセイプロトコルは似ているが、細胞、培地およびその後のアッセイ成分の最適な密度を、試験対象の特定の細胞株またはナトリウムチャネルアイソフォームに応じて微調整することができる。
その翌日、アッセイ開始の際、細胞から培地を払い落とし５０μＬ／ウェルアッセイ緩衝液（１×Ｈａｎｋ平衡塩類溶液（重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドは含まない）、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３）でウェルを一度洗浄し、次いで細胞の全集団におけるチャネルの極性再形成および同期化のため、試験製品、膜電位染料（細胞添加用）、およびＫＣｌと共にプレインキュベートする。この染料添加および前刺激ステップのため、洗浄ステップの直後に以下の通り成分を添加する：１）最初に、化合物の希釈物および対照を、５０μＬ／ウェルで、アッセイ緩衝液中に４×濃縮物として添加する；２）膜電位染料を、保存液から、アッセイ緩衝液（４×濃縮物）中で希釈し、５０μＬ／ウェルでプレートに添加する；３）最後に、２Ｍ保存液をアッセイ緩衝液に希釈することによって、１８０ｍＭ ＫＣｌ（２×）の溶液を調製し、溶液を１００μＬ／ウェルで細胞に添加する。細胞は、これらの蛍光を測定する前に、暗所で、３７℃で３０〜６０分間インキュベートする。
次いで、染料を充填した細胞を含有するプレートを払い落とすことによって、プレインキュベーション成分を取り出し、５０μＬ／ウェルアッセイ緩衝液で一度洗浄する。５０μＬ／ウェルアリコットの膜電位染料をプレートに添加し直し、リアルタイムアッセイを開始する。蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）またはＦＬＩＰＲ３８４（登録商標）、ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて、細胞の蛍光を測定する。レーザーまたはＰＭＴ光源（励起波長＝５１０〜５４５ｎＭ）のいずれかにより試料を励起させ、発光をフィルターにかける（発光波長＝５６５〜６２５ｎＭ）。次いで、この中への化合物の添加（最初に）、およびチャネルアクチベーターの添加（後で）を蛍光プレートリーダー上で実施し、相対蛍光単位（ＲＦＵ）として表した結果を、１〜３秒ごとのカメラショットを用いて記録し、次いでリアルタイムで示し、保存する。一般的に、１５秒のベースラインが存在し、１．５秒ごとにカメラショットを撮り、次いで試験化合物を添加し、次いで別の１２０秒ベースラインを実行し、３秒ごとにカメラショットを撮り、最後に、アゴニスト溶液（ベラトリジンおよびサソリ毒を含有）を添加する。膜電位変化の検出から生じる、蛍光の振幅の増加は、その後約１２０秒間記録される。結果は、相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表し、刺激の後半の間の最大シグナル値を用いて、または全刺激期間の最大値から最小値を引くことにより、または全刺激期間に対する曲線下面積を出すことによって求めることができる。
このアッセイは、スクリーニングアッセイとしても実施することができ、試験製品は、第一次スクリーニング中にマルチ−ウェルプレートの１つまたは２つのウェルだけにしか標準量（例えば、１０μΜ）で存在しない。このスクリーニングのヒットは、通常より徹底的に（複数回）プロファイルし、用量反応または競合アッセイの対象とし、他の電圧−ゲートナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタースクリーニングで試験する。
ＫＣｌおよび試験製品プレインキュベーションなしでの、ＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）ナトリウム染料アッセイ：組換え型または非組換え型の、天然の、Ｎａｖ１．７アルファサブユニットを発現する組換え型ＨＥＫ２９３細胞または他の宿主細胞を、単独で、または様々なベータおよびガンマサブユニットと組み合わせて、約４０，０００細胞／ウェルの密度で、９６−ウェルの黒い、底部が透明な、ＰＤＬ−コーティングされたプレートにプレーティングすることによって、細胞を調製する。アッセイは所望する場合、より少ない細胞および培地を比例して用いて、３８４−ウェルまたは１，５３６−ウェルフォーマットに適応させることができる。次いでプレートは、選択的抗生剤と共に、または抗生剤なしで、３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度で一晩、アッセイに備えて、成長培地でインキュベートする。他の電位依存性ナトリウムチャネルのカウンタースクリーニングについては、手順は極めて似ているが、細胞、培地およびその後のアッセイ成分の最適な密度を、特定の細胞株またはアイソフォームに応じて微調整することができる。
その翌日、アッセイ開始の際、細胞を培地から払い落とし、５０μＬ／ウェルのアッセイ緩衝液（１×Ｈａｎｋ平衡塩類溶液（重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドは含まない）、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３）でウェルを一度洗浄する。次いで、アッセイ緩衝液中の新鮮に希釈された保存試料（この時点で４×濃度）から、９６−ウェルプレート（５０μＬ／ウェル）の各ウェルに、膜電位染料を添加する。これらの蛍光を測定する前に、３７℃で、暗所で３０〜６０分間、細胞をインキュベートする。
次いで、この標準膜電位アッセイにおいて、染料溶液を吸引せずに、細胞のいかなる追加の洗浄なしに、染料を充填した細胞を含有する９６−ウェルプレートをプレートリーダーに直接充填する。蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）またはＦＬＩＰＲ３８４（登録商標）、ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて、細胞の蛍光を測定する。レーザーまたはＰＭＴ光源（励起波長＝５１０〜５４５ｎＭ）のいずれかにより試料を励起させ、発光をフィルターにかける（発光波長＝５６５〜６２５ｎＭ）。この動力学的アッセイにおいて、化合物の添加（最初に、４×保存プレートからの５０μＬ／ウェル）、次いでチャネルアクチベーターの添加（後に、２Ｘ保存液からの１００μＬ／ウェル）を蛍光プレートリーダー上で実施し、相対蛍光単位（ＲＦＵ）として表した結果を１〜３秒ごとのカメラショットを用いて記録し、次いでリアルタイムで示し、保存する。一般的に、１５秒のベースラインが存在し、１．５秒ごとにカメラショットを撮り、次いで試験化合物を添加し、次いで別の１２０秒のベースラインを行い、３秒ごとにカメラショットを撮り、最後に、アゴニスト溶液（ベラトリジンおよびサソリ毒を含有）を添加する。膜電位変化の検出により生じた、蛍光の振幅の増加を、その後約１２０秒間記録する。結果は相対蛍光単位で（ＲＦＵ）表し、刺激の後半の間の最大シグナル値を用いて、または全刺激期間の最大値から最小値を引くことにより、または全刺激期間に対する曲線下面積を出すことによって求めることができる。
アッセイは、スクリーニングアッセイとしても実施することができ、試験製品は、第一次スクリーニング中にマルチ−ウェルプレートの１つまたは２つのウェルだけにしか標準量（例えば１０μΜ）で存在しない。このスクリーニングのヒットは、通常より徹底的に（複数回）プロファイルし、用量反応または競合アッセイの対象とし、他の電圧−ゲートナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタースクリーニングで試験する。
電気生理アッセイ
細胞：ＨＥＫ−２９３細胞を発現するｈＮａｖ１．７を標準ＤＭＥＭ培養培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．、Ｈｅｍｄｏｎ、ＶＡ）内の、ポリ−Ｄ−リジンでプレコートした３５ｍｍペトリ皿上にプレーティングし、５％ＣＯ２インキュベーター内で、３７℃でインキュベートした。プレーティング後に培養細胞を約１２〜４８時間使用した。
細胞：ＨＥＫ−２９３細胞を発現するｈＮａｖ１．７を標準ＤＭＥＭ培養培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．、Ｈｅｍｄｏｎ、ＶＡ）内の、ポリ−Ｄ−リジンでプレコートした３５ｍｍペトリ皿上にプレーティングし、５％ＣＯ２インキュベーター内で、３７℃でインキュベートした。プレーティング後に培養細胞を約１２〜４８時間使用した。
電気生理：実験の当日、新鮮な記録培地をペトリ皿に持続的に潅流させる潅流システムを備えた、反転した顕微鏡のステージ上に３５ｍｍシャーレを置いた。重力駆動型表面潅流システムを使用して、評価中の細胞に試験溶液を直接適用した。このシステムは、電動式の水平なトランスレーターに接続されている一連のガラスピペットガラスからなる。シューターの出口は、目的の細胞から約１００μｍの所に位置した。
Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ ＣＡ）、１３２２Ａ Ａ／Ｄ変換器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）およびｐＣｌａｍｐソフトウエア（ｖ．８；Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いた全細胞パッチクランプ構成を用いて全細胞の流れを記録し、これをパーソナルコンピュータに保存した。Ｇｉｇａｓｅａｌｓを形成し、全細胞の構成を電圧固定モードで確立し、ｈＮａｖ１．７で生じた膜電流をギャップフリーモードで記録した。ピペット溶液を充填した場合、ボロシリケートガラスピペットは、１．５〜２．０ΜΩの間の抵抗値を有し、直列抵抗（＜５ΜΩ）は７５〜８０％補正した。シグナルを５０ｋＨｚでサンプリングし、３ｋＨｚでローパスフィルターにかけた。
電圧プロトコル：電圧固定モードにおけるホールセル構成を確立した後、電圧プロトコルを作動することによって、各セルに対する１）試験電位、２）保持電位、および３）条件付け電位を確立した。
電圧固定モードにおけるホールセル構成を確立した後、標準Ｉ−Ｖプロトコルを作動することによって、最大電流（Ｉｍａｘ）が誘発される電位を求めた。この電位が、試験電位（Ｖｔ）であった。１００％のチャネルが不活性化状態にある条件付け電位を求めるため、一連の１５の１００ｍｓ長の脱分極プレパルスを使用し、１０ｍＶステップで増加させ、続けてその直後に５ｍｓの試験パルスを使用して、ＶｔからＶｍａｘまでの標準的定常状態の不活化（ＳＳＩＮ）プロトコルを作動した。このプロトコルにより、すべてのチャネルが静止状態にある保持電位も求めることができた。
不活性化からの回復の重大な遅延を引き起こす化合物に対して、以下のプロトコルを使用して、チャネル（Ｋｉ）の不活性化状態に対する親和性の推定を行った。負の、不活性化が残留しない保持電位から、セルを２〜５秒の間、条件付け電圧に脱分極させ、１０〜２０ｍｓの間負の保持電位に戻すことによって、速い不活性化を緩和させ、次いで約１５ｍｓの間試験電位に脱分極させた。この電圧プロトコルを１０〜１５秒ごとに繰り返し、最初に試験化合物の非存在下でベースラインを確立し、次いで試験化合物の存在下でベースラインを確立した。
安定したベースラインを確立した後で、試験化合物を適用し、試験パルスにより誘発された電流の遮断を評価した。ある場合には、複数の累積濃度を適用することによって、この電流の４０〜６０％を遮断した濃度を特定した。定常状態の遮断が観察されたら、対照溶液で表面かん流することにより、化合物のウォッシュアウトを試みた。Ｋｉの推定値を以下の通り計算した：
Ｋｉ＝［薬物］＊｛ＦＲ／（１−ＦＲ）｝、数式１
（式中、［薬物］は、薬物濃度である）および
ＦＲ＝Ｉ（薬物使用後）／Ｉ（対照）、数式２
（式中、Ｉは、ピーク電流振幅である）。複数の濃度を使用した場合、Ｋｉは、相当する薬物濃度に対してプロットしたＦＲへ、ロジスティック数式を適合することにより求めた。
Ｋｉ＝［薬物］＊｛ＦＲ／（１−ＦＲ）｝、数式１
（式中、［薬物］は、薬物濃度である）および
ＦＲ＝Ｉ（薬物使用後）／Ｉ（対照）、数式２
（式中、Ｉは、ピーク電流振幅である）。複数の濃度を使用した場合、Ｋｉは、相当する薬物濃度に対してプロットしたＦＲへ、ロジスティック数式を適合することにより求めた。
代替として、ｈＮａｖ１．７の電流を検査するための電圧固定プロトコルは以下の通りであった。最初に、一連の５ミリ秒長の正方形の形状の試験パルス（＋１０ｍＶのステップで、膜電圧範囲−９０ｍＶ〜＋６０ｍＶに渡り、０．５Ｈｚの刺激速度で増加）により、細胞に保持電圧（Ｖｈ）−１２０ｍＶのパルスを送ることにより、標準的電流電圧の関係を試験した。この手順により、最大電流を引き出す電圧（Ｖｍａｘ）を求める。第２に、Ｖｈを−１２０ｍＶに再設定し、標準的二重パルスプロトコルで定常状態の不活化（ＳＳＩＮ）曲線を出した。１００ｍｓ脱分極先行パルスを、＋１０ｍＶのステップ（電圧範囲は−９０ｍＶ〜０ｍＶ）で増加させ、これに続いてすぐに、刺激速度０．２Ｈｚで、５ｍｓ長の試験パルスを−１０ｍＶにした。この手順で、完全な不活化の電圧（Ｖｆｕｌｌ）を求める。第３に、細胞は、以下のプロトコルで、最初に試験化合物の非存在下、次いでその存在下で、反復して刺激した。プロトコルは、保持電位−１２０ｍＶから、Ｖｆｕｌｌ値に４．５秒の間細胞を脱分極させること、次いで細胞を保持電位に１０ｍｓの間再分極化させ、それから試験パルスをＶｍａｘまで５ｍｓの間加えることからなった。化合物の非存在下および存在下で、試験パルスにより誘発された電流振幅を比較することによって、試験化合物により生じた阻害の量を求めた。
さらなる別法において、ｈＮａｖ１．７電流を検査するための電圧固定プロトコルは以下の通りであった。電圧固定モードにおけるホールセル構成を確立した後、２つの電圧プロトコルを作動することによって、１）保持電位および２）各セルに対する試験電位を確立した。
静止遮断：大多数のチャネルが静止状態にある膜電位を求めるために、１００ｍｓプレパルス×１０ｍＶ脱分極ステップを使用して、標準的な定常状態の不活性化（ＳＳＩＮ）プロトコルを作動した。静止遮断を試験するための保持電位（Ｖｈ１）は、不活性化プロトコルで不活性化が観察された第１の電位よりも２０ｍＶ過分極した。
この保持電位から、標準的Ｉ−Ｖプロトコルを作動することによって、最大電流（Ｉｍａｘ）が誘発される電位を求めた。この電位が試験電位（Ｖｔ）であった。
化合物の試験プロトコルでは、Ｖｈ１（ＳＳＩＮから求めた）からＶｔ（Ｉ−Ｖプロトコルから求めた）までの一連の１０ｍｓの脱分極を、１０〜１５秒ごとに繰り返した。安定したベースラインを確立した後、高濃度の試験化合物（約５０％の遮断が可能となる、またはこれが得られる一番高い濃度溶解度）を適用して、電流の遮断を評価した。定常状態の遮断が観察されたら、対照溶液で表面かん流することによって、化合物のウォッシュアウトを試みた。分別応答を以下の通り計算した：
Ｋｒ＝［薬物］＊｛ＦＲ／（１−ＦＲ）｝、数式３
（式中、［薬物］は、薬物濃度である）、および
ＦＲ＝Ｉ（薬物使用後）／Ｉ（対照）、数式２
（式中、Ｉは、ピーク電流振幅であり、静止遮断の解離定数、Ｋｒを推定するために使用された）。
Ｋｒ＝［薬物］＊｛ＦＲ／（１−ＦＲ）｝、数式３
（式中、［薬物］は、薬物濃度である）、および
ＦＲ＝Ｉ（薬物使用後）／Ｉ（対照）、数式２
（式中、Ｉは、ピーク電流振幅であり、静止遮断の解離定数、Ｋｒを推定するために使用された）。
不活化チャネルの遮断：不活化チャネルの遮断を評価するため、上記と同じＶｔにパルス化した際に２０〜５０％の電流振幅が低減するように保持電位を脱分極した。この脱分極の大きさは、初期の電流振幅およびゆっくりとした不活性化による電流損失の速度に依存する。これが第２の保持電位（Ｖｈ２）であった。電流の減少を記録することによって、この電位で利用できるチャネルの割合を求めた（ｈ）。
ｈ＝Ｉ＠Ｖｈ２／Ｉｍａｘ。数式４
ｈ＝Ｉ＠Ｖｈ２／Ｉｍａｘ。数式４
この膜電圧において、ある割合のチャネルは、不活性化状態にあり、したがって遮断剤による阻害は、静止チャネルと不活化チャネルの両方との相互作用を含む。
不活化チャネル上での試験化合物の効力を求めるために、１０〜１５秒ごとに１０ｍｓ電圧ステップで、Ｖｈ２からＶｔへの一連の電流を誘発した。安定したベースラインを確立した後、低濃度の化合物を適用した。ある場合には、電流の４０〜６０％を遮断する濃度を特定するために、複数の累積濃度を適用しなければならない。ベースラインを再確立するためにウォッシュアウトを試みる。予測されたベースラインに対して分別応答を測定することによって、Ｋａｐｐを求めた。
Ｋａｐｐ＝［薬物］＊｛ＦＲ／（１−ＦＲ）｝、数式５
（式中、［薬物］は薬物濃度である）。
Ｋａｐｐ＝［薬物］＊｛ＦＲ／（１−ＦＲ）｝、数式５
（式中、［薬物］は薬物濃度である）。
計算したＫｒおよびｈ値と共に、このＫａｐｐ値を使用することによって、以下の式を使用して、不活化チャネル（Ｋｉ）に対する化合物の親和性を計算した：
Ｋｉ＝（１−ｈ）／（（１／Ｋａｐｐ）−（ｈ／Ｋｒ））。数式６
Ｋｉ＝（１−ｈ）／（（１／Ｋａｐｐ）−（ｈ／Ｋｒ））。数式６
溶液および化学物質：電気生理学的記録のための外液は、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ＮａＯＨでｐＨを７．３４に調整、重量オスモル濃度を３２０に調整）を補充した標準ＤＭＥＭまたは１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ＮａＯＨでｐＨを７．４に調整；オスモル濃度＝３２０）を補充したＴｙｒｏｄｅｓ塩溶液（Ｓｉｇｍａ、ＵＳＡ）のいずれかであった。ピペットの内液は、（単位ｍＭ）：ＮａＣｌ（１０）、ＣｓＦ（１４０）、ＣａＣｌ２（１）、ＭｇＣｌ２（５）、ＥＧＴＡ（１１）、ＨＥＰＥＳ（１０：ｐＨ７．４、３０５ｍＯｓｍ）を含有した。化合物は、最初にＤＭＳＯ中の保存液のシリーズとして調製し、次いで外液に溶解した。最終希釈物中のＤＭＳＯ含有量は、０．３％を上回らなかった。この濃度では、ＤＭＳＯは、ナトリウム流に影響を与えなかった。ベースラインを確立するために使用したビヒクル溶液はまた、０．３％ＤＭＳＯと接触させた。
データ解析：Ｃｌａｍｐｆｉｔソフトウエア（ｐＣｌａｍｐ、ｖ．８；Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いてデータをオフラインで解析し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｚｍ（ｖ．４．０）ソフトウエアを用いてグラフにした。
疼痛についてのインビボアッセイ
本発明の化合物は、Hunskaar et al, J Neurosci. Methods 14: 69-76 (1985)に記載されているホルマリンモデルにおいてこれらの抗侵害受容性の活性について試験することができる。オスのＳｗｉｓｓ Ｗｅｂｓｔｅｒ ＮＩＨマウス（２０〜３０ｇ；Ｈａｒｌａｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）をすべての実験に使用することができる。実験当日は飼料を与えない。マウスをプレキシグラスジャーに少なくとも１時間置いて、環境に順応させる。順応期間に続いて、マウスを秤量し、ｉ．ｐ．もしくはｐ．ｏ．で投与される目的化合物、または適切な量のビヒクル（例えば、１０％Ｔｗｅｅｎ−８０または０．９％生理食塩水、および他の薬学的に許容されるビヒクル）を対照として与える。ｉ．ｐ．投薬から１５分後、およびｐ．ｏ．投薬から３０分後、マウスには、右後足の背側表面に、ホルマリン（２０μＬの生理食塩水中５％ホルムアルデヒド溶液）を注射する。マウスをプレキシグラスジャーに移し、注射した足をなめるまたはかみつくのに費やす時間の量を観察する。ホルマリン注射後、なめるおよびかみつく時間を５分間隔で１時間の間記録する。すべての実験は、光周期の中、光を遮断した形で行う。ホルマリン反応の初期段階を、０〜５分間の間のなめる／かみつきとして測定し、１５〜５０分間から後期段階として測定する。ビヒクルで治療した群と薬物で治療した群の差は、一元配置分散分析で解析することができる（ＡＮＯＶＡ）。Ｐ値＜０．０５は有意とみなされる。化合物は、これらがホルマリン誘発性の足なめ行動の初期と第２期の両段階を遮断する活性を有する場合、急性および慢性疼痛を治療するのに効果的とみなされる。
本発明の化合物は、Hunskaar et al, J Neurosci. Methods 14: 69-76 (1985)に記載されているホルマリンモデルにおいてこれらの抗侵害受容性の活性について試験することができる。オスのＳｗｉｓｓ Ｗｅｂｓｔｅｒ ＮＩＨマウス（２０〜３０ｇ；Ｈａｒｌａｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）をすべての実験に使用することができる。実験当日は飼料を与えない。マウスをプレキシグラスジャーに少なくとも１時間置いて、環境に順応させる。順応期間に続いて、マウスを秤量し、ｉ．ｐ．もしくはｐ．ｏ．で投与される目的化合物、または適切な量のビヒクル（例えば、１０％Ｔｗｅｅｎ−８０または０．９％生理食塩水、および他の薬学的に許容されるビヒクル）を対照として与える。ｉ．ｐ．投薬から１５分後、およびｐ．ｏ．投薬から３０分後、マウスには、右後足の背側表面に、ホルマリン（２０μＬの生理食塩水中５％ホルムアルデヒド溶液）を注射する。マウスをプレキシグラスジャーに移し、注射した足をなめるまたはかみつくのに費やす時間の量を観察する。ホルマリン注射後、なめるおよびかみつく時間を５分間隔で１時間の間記録する。すべての実験は、光周期の中、光を遮断した形で行う。ホルマリン反応の初期段階を、０〜５分間の間のなめる／かみつきとして測定し、１５〜５０分間から後期段階として測定する。ビヒクルで治療した群と薬物で治療した群の差は、一元配置分散分析で解析することができる（ＡＮＯＶＡ）。Ｐ値＜０．０５は有意とみなされる。化合物は、これらがホルマリン誘発性の足なめ行動の初期と第２期の両段階を遮断する活性を有する場合、急性および慢性疼痛を治療するのに効果的とみなされる。
炎症性または神経障害性疼痛に対するインビボアッセイ
試験動物：各実験は、実験開始時に２００〜２６０ｇの体重のラットを使用する。ラットは、集団で飼育し、試験化合物の経口投与の前に、投薬前１６時間の間飼料を取り去ることを除いて、すべての時点で飼料および水を自由摂取させる。対照群は、式Ｉ−Ｖの化合物で治療したラットとの比較としての役目を果たす。対照群には、試験化合物に使用した担体を投与する。対照群に投与する担体の量は、試験群に投与する担体および試験化合物の量と同じである。
試験動物：各実験は、実験開始時に２００〜２６０ｇの体重のラットを使用する。ラットは、集団で飼育し、試験化合物の経口投与の前に、投薬前１６時間の間飼料を取り去ることを除いて、すべての時点で飼料および水を自由摂取させる。対照群は、式Ｉ−Ｖの化合物で治療したラットとの比較としての役目を果たす。対照群には、試験化合物に使用した担体を投与する。対照群に投与する担体の量は、試験群に投与する担体および試験化合物の量と同じである。
炎症性疼痛：炎症性疼痛の治療に対する式Ｉ−Ｖの化合物の作用を評価するため、炎症性疼痛のＦｒｅｕｎｄ完全アジュバント（「ＦＣＡ」）モデルを使用する。ラット後足のＦＣＡ誘発性の炎症は、持続性の、炎症性の機械的および熱的痛覚過敏の発生に伴うもので、臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用の信頼できる予想を提供する（Bartho et al, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342: 666-670 (1990)）。各動物の左後足に、５０μＬの５０％ＦＣＡの足底内注射を投与する。注射から２４時間後、足引っ込め閾値（ＰＷＴ）を求めることによって、侵害性の機械的刺激に対する反応について、または以下に記述されている足引っ込め潜時（ＰＷＬ）を求めることによって、侵害性の熱的刺激に対する反応についてこの動物を評価する。次いで、試験化合物または３０ｍｇ／Ｋｇの陽性対照化合物（インドメタシン）のいずれかの単回注射をラットに投与する。次いで、投与から１、３、５および２４時間後（ａｄｍｉｎ）、侵害性の機械的または熱的刺激への反応を求める。各動物に対する痛覚過敏の逆転パーセンテージを以下のように定義する：
神経障害性疼痛：神経障害性疼痛の治療に対する試験化合物の作用を評価するため、ＳｅｌｔｚｅｒモデルまたはＣｈｕｎｇモデルを使用することができる。
Ｓｅｌｔｚｅｒモデルでは、神経障害性疼痛の部分的な坐骨神経結紮モデルを使用して、ラットに神経因性痛覚過敏を起こす（Seltzer et al., Pain 43: 205-218 (1990)）。左坐骨神経の部分的結紮を、イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で実施する。麻酔の誘導に続いて、ラットの左大腿部を剪毛し、小さな切開を介して大腿部の上部に坐骨神経を露呈させ、後部二頭筋半腱様神経が総坐骨神経から分岐する位置のすぐ遠位の転子付近の部位の周辺の結合組織を慎重に除去する。７−０絹縫合糸を、３／８湾曲した、逆カッティングのミニニードルで神経に挿入し、神経の厚さの背側１／３〜１／２が結紮内に保持されるようしっかりと結紮する。創傷を一重の筋肉縫合糸（４−０ナイロン（Ｖｉｃｒｙｌ））およびｖｅｔｂｏｎｄ組織接着剤で閉じる。手術に続いて、創傷部位に抗生剤粉末をまぶす。偽処置ラットには、坐骨神経を操作しないこと以外は、同じ外科手術を施す。手術に続いて、動物を秤量し、麻酔から回復するまで加温パッド上に置く。次いで挙動試験を開始するまで、動物をこれらのホームケージに戻す。手術前（ベースライン）、次いで手術直前、ならびに薬物投与から１、３、および５時間後、動物の後足に対して、以下に記述されているＰＷＴを求めることにより、侵害性の機械的刺激に対する反応について動物を評価する。神経因性の痛覚過敏の逆転パーセンテージを以下のように定義する：
Ｃｈｕｎｇモデルでは、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデルを使用して、ラットに機械的痛覚過敏、熱的痛覚過敏および接触性アロジニアを起こす。手術は、イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で実施する。麻酔の誘導に続いて、３ｃｍ切開を入れ、左の傍脊柱筋群をＬ４〜Ｓ２レベルで棘突起から分離する。Ｌ６横突起を一対の小さな骨鉗子で慎重に取り除くことによって、Ｌ４−Ｌ６脊髄神経を目視により特定する。左のＬ５（またはＬ５およびＬ６）脊髄神経（複数可）を単離し、絹糸でしっかりと結紮する。完全なうっ血を確認し、非吸収性縫合糸、例えば、ナイロン縫合糸またはステンレススチール止め金を用いて創傷を縫合する。偽処置ラットには脊髄神経（複数可）を操作しなかった以外は、同じ外科手術を施す。手術に続いて、動物を秤量し、生理食塩水またはリンガー液乳酸塩を皮下（ｓ．ｃ．）注射で投与し、創傷部位に抗生剤粉末をまぶし、麻酔から回復するまでこれらを加温パッド上に維持する。次いで、挙動試験を開始するまで動物をこれらのホームケージに戻す。手術（ベースライン）前、次いで手術直前ならびに式Ｉ−Ｖの化合物の投与から１、３、および５時間後、動物左後足について、以下に記述されているＰＷＴを求めることにより、侵害性の機械的な刺激に対する反応について動物を評価する。動物はまた、以下に記述されているように、侵害性の熱的刺激に対する反応または接触性アロジニアに対する反応についても評価することができる。神経障害性疼痛のためのＣｈｕｎｇモデルは、Kim et al, Pain 50 (3): 355-363 (1992)に記載されている。
触覚アロジニア：非侵害性の機械的な刺激に対する感受性は、触覚アロジニアを評価するための動物において測定することができる。ラットを、金網床付高架テストケージに移し、５〜１０分間順応させておいた。一連のｖｏｎ Ｆｒｅｙモノフィラメントを後足の足底表面に当てて、動物の引っ込め閾値を求める。使用する第１のフィラメントは、座屈重量９．１グラム（０．９６対数値）を有し、引っ込め反応を誘発するかどうか見るために最高５回まで当てる。動物が引っ込め反応を有する場合、シリーズの次に軽いフィラメントを最高５回まで当てて、反応を誘発することができるかどうか判定する。反応がなくなるまで、その次に軽いフィラメントを用いて、この手順を反復し、反応を誘発する最も軽いフィラメントのアイデンティティを記録する。動物が最初の９．１グラムのフィラメントから引っ込め反応を持たない場合、フィラメントが反応を誘発するまで、その次のより重い重量のフィラメントを当て、このフィラメントのアイデンティティを記録する。各動物に対して、すべての時間点で３回測定を行い、平均引っ込め閾値を決定する。試験は、薬物投与前、ならびに薬物投与から１、２、４および２４時間後に実施することができる。
機械的痛覚過敏：侵害性の機械的刺激に対する感受性を、機械的痛覚過敏を評価するための足加圧試験を用いて、動物において測定することができる。ラットにおいて、侵害性の機械的な刺激に応答する後足引っ込め反応潜時（「ＰＷＴ」）（グラムで測定される）を、Ｓｔｅｉｎ（Biochemistry & Behavior 31: 451-455 (1988)）で記載されているアナルゲシメーター（モデル７２００、Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ ｏｆ Ｉｔａｌｙから市販）を用いて求めた。ラットの足を小さなプラットフォーム上に置き、段階的な形式で、最大２５０グラムまで重量を加える。足を完全に引っ込めた重量を、エンドポイントとみなす。各時間点で各ラットに対するＰＷＴを一度求める。ＰＷＴは、傷害のある足のみで、または傷害のある足とない足の両方において測定することができる。一非限定的実施形態では、神経損傷誘発性疼痛（神経障害性疼痛）に伴う機械的痛覚過敏をラットで評価することができる。ラットは手術前に試験することによって、ベースライン、または通常のＰＷＴを求める。ラットは、手術から２〜３週後、薬物投与前、薬物投与後の異なる時間（例えば１、３、５および２４時間）に再び試験する。薬物投与に続くＰＷＴの増加は、試験化合物が機械的痛覚過敏を減少させることを示している。
抗痙攣作用に対するインビボアッセイ
本発明の化合物は、最大電気ショック発作試験（ＭＥＳ）を含めた、マウスでのいくつかの抗痙攣試験のいずれかを用いて、ｉ．ｖ．、ｐ．ｏ．、またはｉ．ｐ．注射後、インビボの抗痙攣作用について試験することができる。１５〜２０ｇの体重のオスのＮＳＡマウスおよび２００〜２２５ｇの体重のオスのスプラーグドーリーラットに対して、電流（マウスに対して：５０ｍＡ、６０パルス／ｓｅｃ、０．８ｍｓｅｃパルス幅、１秒持続時間、Ｄ．Ｃ．；ラットに対して：９９ｍＡ、１２５パルスｓ／ｓｅｃ、０．８ｍｓｅｃパルス幅、２秒持続時間、Ｄ．Ｃ．）を、Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ ＥＣＴ装置（Ｍｏｄｅｌ７８０１）を用いて加えることによって、最大電気ショック発作を誘発させる。マウスは、これらの背側の表面上の弛んだ皮膚をつかむことによって拘束し、生理食塩水をコーティングした角膜電極を２つの角膜に対して軽く保持している。ラットは、ベンチ上部で自由に動くことが許され、耳クリップ電極を使用している。電流を加え、緊張性後肢伸筋反応の出現について３０秒までの間、動物を観察する。緊張性発作は、体の平面から９０度以上後肢を伸ばすことと定義される。結果は、量子力学形式で処理することができる。
本発明の化合物は、最大電気ショック発作試験（ＭＥＳ）を含めた、マウスでのいくつかの抗痙攣試験のいずれかを用いて、ｉ．ｖ．、ｐ．ｏ．、またはｉ．ｐ．注射後、インビボの抗痙攣作用について試験することができる。１５〜２０ｇの体重のオスのＮＳＡマウスおよび２００〜２２５ｇの体重のオスのスプラーグドーリーラットに対して、電流（マウスに対して：５０ｍＡ、６０パルス／ｓｅｃ、０．８ｍｓｅｃパルス幅、１秒持続時間、Ｄ．Ｃ．；ラットに対して：９９ｍＡ、１２５パルスｓ／ｓｅｃ、０．８ｍｓｅｃパルス幅、２秒持続時間、Ｄ．Ｃ．）を、Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ ＥＣＴ装置（Ｍｏｄｅｌ７８０１）を用いて加えることによって、最大電気ショック発作を誘発させる。マウスは、これらの背側の表面上の弛んだ皮膚をつかむことによって拘束し、生理食塩水をコーティングした角膜電極を２つの角膜に対して軽く保持している。ラットは、ベンチ上部で自由に動くことが許され、耳クリップ電極を使用している。電流を加え、緊張性後肢伸筋反応の出現について３０秒までの間、動物を観察する。緊張性発作は、体の平面から９０度以上後肢を伸ばすことと定義される。結果は、量子力学形式で処理することができる。
医薬組成物
本発明の化合物は、任意の他の成分が存在しない、未加工の化学薬品の形態で哺乳動物に投与することができるが、化合物は、適切な薬学的に許容される担体と組み合わせて化合物を含有する医薬組成物の一部として投与するのが好ましい。このような担体は、薬学的に許容される賦形剤および助剤から選択することができる。
本発明の化合物は、任意の他の成分が存在しない、未加工の化学薬品の形態で哺乳動物に投与することができるが、化合物は、適切な薬学的に許容される担体と組み合わせて化合物を含有する医薬組成物の一部として投与するのが好ましい。このような担体は、薬学的に許容される賦形剤および助剤から選択することができる。
本発明の範囲内の医薬組成物は、本発明の化合物が薬学的に許容される担体と組み合わせられているすべての組成物を含む。好ましい実施形態において、化合物は、その意図する治療上の目的を成就するのに効果的な量で組成物中に存在する。個人の必要性は異なり得るが、各化合物の有効量の最適な範囲の決定は、当技術分野でのスキルの範囲内である。通常、化合物は、哺乳動物、例えばヒトに、経口的に、一日当たり、哺乳動物の体重１ｋｇにつき約０．００２５〜約１５００ｍｇの用量で、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物の当量を投与することによって、特定の障害を治療、予防または回復させることができる。哺乳動物に投与する本発明の化合物の有用な経口の用量は、哺乳動物の体重１ｋｇにつき約０．００２５〜約５０ｍｇであるか、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物の当量である。筋肉内投与に対して、用量は、通常経口用量の約２分の１である。
単位経口用量は、約０．０１〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇの化合物を含み得る。単位用量は、例えばそれぞれ約０．０１〜約５０ｍｇの化合物を含有するか、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物の当量を含有する、１つまたは複数の錠剤またはカプセル剤を、１日１回または複数回投与することができる。
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を有利な作用を経験し得る任意の動物に投与することができる。このような動物の中でも最も重要なのは、哺乳動物、例えば、ヒトおよびコンパニオンアニマルであるが、ただし本発明は、これらに制限されることを意図しない。
本発明の医薬組成物は、その意図する目的を成就する任意の手段により投与することができる。例えば、投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、鼻腔内、経粘膜的、直腸、膣内または口腔内の経路、または吸入により行うことができる。投与する投薬および投与経路は、特定の対象の状況に応じて、さらにレシピエントの年齢、性別、健康、および体重、治療を受ける状態または障害、もしある場合には同時に行う治療の種類、治療の頻度、および所望する効果の性質などの要素を考慮して、異なることになる。
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、経口投与することができ、錠剤、糖衣錠、カプセル剤または経口用液剤調製物へと製剤化される。一実施形態において、経口製剤は、本発明の化合物を含む押出多粒子を含む。
代わりに、本発明の医薬組成物は、直腸に投与することができ、坐剤に製剤化する。
代わりに、本発明の医薬組成物は、注射で投与することができる。
代わりに、本発明の医薬組成物は、経皮的に投与することができる。
代わりに、本発明の医薬組成物は、吸入または鼻腔内または経粘膜的投与により投与することができる。
代わりに、本発明の医薬組成物は、膣内経路により投与することができる。
本発明の医薬組成物は、体重に対して約０．０１〜９９パーセントの活性化合物（複数可）および好ましくは体重に対して約０．２５〜７５パーセントの活性化合物（複数可）を含有することができる。
本発明の方法、例えば、それを必要とする動物における、ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療するための方法は、本発明の化合物と組み合わせて動物に第２の治療薬を投与することをさらに含むことができる。一実施形態において他の治療薬は、有効量で投与する。
他の治療薬の有効量は当業者には公知である。しかし、他の治療薬の最適な効果的な量の範囲を決定するのは、十分に当業者の範囲である。
本発明の化合物（すなわち、第１の治療薬）および第２の治療薬は、付加的に、または一実施形態において相乗的に作用することができる。代わりに、第１の治療薬が投与される対象となる障害または状態とは異なる障害または状態、および本明細書中で定義された状態または障害であってもよいし、そうでなくてもよい障害または状態を治療するために、第２の治療薬を使用することができる。一実施形態において、本発明の化合物は、第２の治療薬と同時に投与する；例えば、式Ｉ−Ｖのいずれかの化合物の有効量と、第２の治療薬の有効量の両方を含む単一組成物を投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、第２の治療薬、および薬学的に許容される担体の組合せを含む医薬組成物をさらに提供する。代わりに、式Ｉ−Ｖのいずれかの化合物の有効量を含む第１の医薬組成物と、第２の治療薬の有効量を含む第２の医薬組成物とを同時に投与することもできる。別の実施形態において、本発明の化合物の有効量は、第２の治療薬の有効量の投与の前またはその後に投与する。本実施形態において、本発明の化合物は、第２の治療薬がその治療的効果を発揮している間に投与するか、または第２の治療薬は、本発明の化合物が障害または状態を治療するためのその治療的効果を発揮している間に投与する。
第２の治療薬は、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗片頭痛作用物質、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣剤、抗うつ剤、抗癌剤、嗜癖障害を治療するための作用物質、パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療するための作用物質、不安を治療するための作用物質、てんかんを治療するための作用物質、発作を治療するための作用物質、脳卒中を治療するための作用物質、掻痒状態を治療するための作用物質、精神病を治療するための作用物質、ＡＬＳを治療するための作用物質、認知障害を治療するための作用物質、片頭痛を治療するための作用物質、嘔吐を治療するための作用物質、ジスキネジーを治療するための作用物質、またはうつを治療するための作用物質、またはこれらの混合物であってよい。
有用なオピオイドアゴニストの例として、これらに限定されないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン（diamorphone）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容されるその塩、およびこれらの混合物が挙げられる。
特定の実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、薬学的に許容されるその塩およびこれらの混合物から選択される。
有用な非オピオイド鎮痛剤の例として、非ステロイド性抗炎症薬剤、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシン酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、および薬学的に許容されるその塩およびこれらの混合物が挙げられる。他の適切な非オピオイド鎮痛剤の例として、以下の非限定的化学薬品類の鎮痛剤、解熱剤、非ステロイド性抗炎症薬が挙げられる：アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラアミノフェンノール（aminophennol）誘導体；インドメタシン、スリンダク、およびエトドラクを含むインドールおよびインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラックを含むヘテロアリール酢酸；メフェナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナム酸）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェナンタータゾン）を含むエノール酸；ならびにナブメトンを含むアルカノン。ＮＳＡＩＤのより詳細な説明については、これら全体が参照により本明細書に組み込まれている以下を参照されたい：Paul A. Insel, Analgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996)およびGlen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A. R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)。適切なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ならびにこれらの組合せは、参照により本明細書にその全体が組み込まれる米国特許第６，１３６，８３９号に記載されている。有用なＣｏｘＩＩ阻害剤の例として、これらに限定されないが、ロフェコキシブおよびセレコキシブが挙げられる。
有用な抗片頭痛剤の例として、これらに限定されないが、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、エルゴット、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルジド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、およびこれらの混合物が挙げられる。
有用なβ−アドレナリン遮断薬の例として、これらに限定されないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、およびキシベノロールが挙げられる。
有用な抗痙攣剤の例として、これらに限定されないが、アセチルフェネトライド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラマート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロルメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトサクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ギャバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メホバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリッド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェセニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニサミドが挙げられる。
有用な抗うつ剤の例として、これらに限定されないが、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、およびジメルジンが挙げられる。
有用な抗癌剤の例として、これらに限定されないが、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビスアントレン、ビスナフィドジメシラート、ビセレシン、ブレオマイシンスルフェート、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロランブシル、シロレマイシン、およびシスプラチンが挙げられる。
嗜癖障害を治療するのに有用な治療薬として、これらに限定されないが、メサドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、オピエートアゴニスト、３−フェノキシピリジン、またはセロトニンアンタゴニストが挙げられる。
パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジン、および塩酸トリヘキシフェニジルが挙げられる。
不安を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラム；非ベンゾジアゼピン剤、例えば、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコン、ゾルピデム、およびザレプロン；トランキライザー、例えばバルビツール酸塩、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびチオペンタール；およびプロパンジオールカルバメート、例えば、メプロバメートおよびチバメートが挙げられる。
てんかんまたは発作を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、カルバマゼピン、エトサクシミド、ギャバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガンマ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾラミド、およびフェルバメートが挙げられる。
脳卒中を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、ヘパリンなどの抗凝血剤、ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノゲンアクチベーターなどの凝血塊を壊す薬剤、マンニトールまたはコルチコステロイド、およびアスピリンなどの腫れを減少させる薬剤が挙げられる。
掻痒状態を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、ナルトレキソン；ナルメフェン；ダナゾール；三環系、例えばアミトリプチリン、イミプラミン、およびドキセピンなど；例えば以下に挙げるものなどの抗うつ剤：メントール；カンファー；フェノール；パラモキシン；カプサイシン；タール；ステロイド；ならびに抗ヒスタミン剤が挙げられる。
精神病を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、フェノチアジン、例えば、塩酸クロルプロマジン、メソリダジンベシレート、および塩酸トリダジンなど；チオキサンテン、例えば、クロロプロチキセンおよび塩酸チオチキセン；クロザピン；リスペリドン；オランザピン；クエチアピン；フマル酸クエチアピン；ハロペリドール；デカン酸ハロペリドール；コハク酸ロキサピン；塩酸モリンドン；ピモジド；ならびにジプラシドンなどが挙げられる。
ＡＬＳを治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、バクロフェン、神経栄養因子、リルゾール、チザニジン、ベンゾジアゼピン、例えば、クロナゼパンおよびダントロレンなどが挙げられる。
認知障害を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、認知症を治療または予防するための薬剤、例えば、タクリンなど；ドネペジル；イブプロフェン；抗精神病薬物、例えば、シオリダジンおよびハロペリドールなど；ならびに抗うつ剤薬物、例えば以下に挙げられたものなどが挙げられる。
片頭痛を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、スマトリプタン；メチセルジド；エルゴタミン；カフェイン；ならびにβ受容体遮断薬、例えば、プロプラノロール、ベラパミル、ならびにジバルプロエックスなどが挙げられる。
嘔吐を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、およびトロピセトロンなど；ドーパミン受容体アンタゴニスト、例えば、プロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミドおよびドンペリドンなど；グルココルチコイド、例えばデキサメタゾンなど；ならびにベンゾジアゼピン、例えばロラゼパムおよびアルプラゾラムなどが挙げられる。
ジスキネジーを治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、レセルピンおよびテトラベナジンが挙げられる。
うつ病を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、三環式抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファザドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファキシンなど；選択的セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセトラリンなど；モノアミンオキシダーゼ阻害剤、例えば、イソカルボキサジド、パルギリン、フェネルジン、およびトラニルシプロミンなど；ならびに精神刺激剤、例えば、デキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデートなどが挙げられる。
本発明の医薬組成物は、本開示を考慮して、それ自体公知の形式、例えば、慣用的な混合、造粒、糖衣錠作製、溶解、押出し、または凍結乾燥工程を用いて製造されるのが好ましい。したがって、経口使用のための医薬組成物は、活性化合物と固体賦形剤を合わせることによって得ることができ、所望する場合または必要な場合、適切な助剤を添加後、場合によって生成された混合物を粉砕し、顆粒剤の混合物を加工することによって、錠剤または糖衣錠のコア部を得ることができる。
適切な賦形剤として、充填剤、例えばサッカライド（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはカルシウムリン酸水素）、ならびに結合剤、例えば、デンプンペースト（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、ライスデンプン、またはバレイショデンプンを用いる）、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンなどが挙げられる。所望する場合、１つまたは複数の崩壊剤、例えば、上述のデンプン、さらにカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどを添加することができる。
助剤は、通常流動調節剤および滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム）、およびポリエチレングリコールなどである。糖衣錠コア部には、胃液に耐性がある適切なコーティングを施す。この目的で、濃縮したサッカライド溶液を使用することができ、この濃縮したサッカライド溶液は、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を場合によって含有してもよい。胃液に耐性があるコーティングを生成するため、適切なセルロース調製物、例えば、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピメチル−セルロースなどの溶液を使用することができる。染料材または顔料は、例えば、識別のためまたは活性化合物の用量の組合せを特徴づけるために錠剤または糖衣錠コーティングに添加してもよい。
経口的に使用することができる他の医薬品の例として、ゼラチンで作ったプッシュフィットカプセル剤、またはゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールなどで作った軟質の、密閉カプセル剤が挙げられる。このプッシュフィットカプセル剤は、顆粒形態の化合物（これを、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに、場合によって、安定剤と混合してもよい）または押出多粒子形態の化合物を含有することができる。ソフトカプセル剤では、活性化合物は、例えば脂肪油または流動パラフィンなどの適切な液体の中に溶解または懸濁されているのが好ましい。さらに、安定剤を添加してもよい。
直腸投与のための可能な医薬品として、例えば、１つまたは複数の活性化合物と坐剤基剤との組合せからなる坐剤が挙げられる。適切な坐剤基剤として、中でも天然および合成トリグリセリド、ならびにパラフィン炭化水素が挙げられる。活性化合物と、基剤物質、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素などとの組合せからなるゼラチン直腸カプセル剤を使用することも可能である。
非経口投与に適した製剤として、水溶性形態の活性化合物の水溶液、例えば、水溶性の塩、アルカリ性溶液、または酸性溶液などが挙げられる。代わりに、活性化合物の懸濁液を油性懸濁液として調製することもできる。懸濁液などに適した親油性溶媒またはビヒクルとして、脂肪油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）、トリグリセリドまたはポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール−４００（ＰＥＧ−４００）などが挙げられる。水性懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる１つまたは複数の物質を含有してもよく、これらの物質は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランなどを含む。懸濁液は、安定剤を場合によって含有してもよい。
以下の実施例は例示的であり、本発明の化合物、組成物および方法を限定するものではない。臨床療法で通常遭遇し、本開示を考慮して当業者には明らかな様々な条件およびパラメータの適切な修正および適応は、本発明の趣旨および範囲内にある。
（実施例）
（実施例）
エチル４−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−２−カルボキシレート（３）
４−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−２−カルボン酸（４）
４−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−２−カルボキサミド（５）
４−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−２−カルボン酸（４）
４−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−２−カルボキサミド（５）
（ｂ）化合物３（０．２ｇ）およびＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ、１０ｍＬ）の混合物を１４時間５０℃に加熱した。室温まで冷却後、この反応物を水で滴定し、固体を収集し、水で洗浄し、乾燥させることによって、白色固体として化合物５を得た（０．１１ｇ、収率６０％）：1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.34(d, 1H, 8.3Hz), 8.25(d, 1H, 8.3Hz), 8.15(br, 1H, NH), 8.01(dt, 1H, 1.3 & 8.1Hz), 7.86(d, 2H, 8.9Hz), 7.73(dt, 1H, 1.3 & 8.1Hz), 7.39-7.44(m, 2H), 7.13-7.23(m, 5H), 5.99(br, 1H, NH); ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３４１．４）。
（ｃ）化合物３（０．２ｇ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、４０℃で１０時間、ＮａＯＨ（１．５ｍＬ、２Ｎ水性）で処理した。溶媒を取り除き、残渣をＴＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、０℃で、ＨＣｌ（０．２Ｎ １０ｍＬ）で中和した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮することによって、白色固体として、化合物４を生成した（８０ｍｇ、収率４４％）：1H-NMR(400MHz, CD3OD): δ 8.25-8.31(m, 2H), 8.06 0- 8.11(m, 1H), 7.98-8.02(m, 2H), 7.79-7.83(m, 1H), 7.5-7.55(m, 2H), 7.21-7.31(m, 5H); ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３．５［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３４２．４）。
（Ｓ）−１−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（１０）
（ｂ）化合物８（０．２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（１．２当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＴＢＡＦ（１．０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）／ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．１当量）の混合物をアルゴンでフラッシュし、次いで９０℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）をこの反応混合物に加え、有機層を分離し、濃縮し、カラム（ＴＣＭ／ヘキサン １／１）で精製することによって、白色固体として化合物９を得た（０．１ｇ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３４２．４）。
（ｃ）ＡＤ−ｍｉｘ−α（０．５ｇ）を、化合物９（０．１ｇ）の１０ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ／水（１／１）中混合物に０℃で加えた。生成した混合物を室温で２４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）をこの反応混合物に加え、有機層を分離し、濃縮し、カラム（シリカゲル、ＴＣＭ／ＭｅＯＨ １０／０．５）で精製することによって、白色固体として表題化合物１０を生成した（８０ｍｇ、収率７０％）：1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.21(d, 1H, 8.3Hz), 8.13(d, 1H, 8.3Hz), 7.95-7.99(m, 1H), 7.82(d, 2H, 8.9Hz), 7.64-7.68(m, 1H), 7.12-7.18(m, 6H), 5.08-5.11(m, 1H), 4.8(br, 2H, -OH), 4.12-4.18(m, 2H); ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３７６．４）。
化合物１３ａ〜１３ｚの合成
化合物１３ａ〜ｚの調製のための一般的手順：化合物１１（０．２ｇ、１．０当量）、ＲＨ（１２ａ〜ｚ、１．０５当量）（式中、ＲはＮＲ５Ｒ６またはＯＲ９である）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）およびＴＥＡ（２当量）の３ｍＬのＤＭＦ中混合物を１００℃で２４時間撹拌した。水（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）をこの反応混合物に加えた。有機層を分離し、濃縮し、カラム（ＴＣＭ／ＭｅＯＨ １０／０．２〜１０／５）で精製することによって、化合物１３ａ〜ｚを２０〜９０％の収率で得た。
４−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）ピペラジン−２−オン（１３ｂ、黄色の固体）：1H-NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.87(d, 1H, 8.1Hz), 7.65-7.71(m, 4H), 7.19-7.23(m, 1H), 7.02-7.05(m, 6H), 4.51(s, 2H), 4.15(t, 2H, 5.2Hz), 3.44(t, 2H, 5.1Hz); ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１４．４）。
２−（（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）エタノール（１３ｃ、黄色の固体）：1H-NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.81-8.1(m, 5H), 7.58-7.64(m, 1H), 7.18-7.24(m, 6H), 3.76-3.94(m, 4H); ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３７５．４）。
Ｎ１−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１３ｄ、黄色の固体）：1H-NMR(400MHz, CD3OD): δ 8.23(d, 1H, 8.1Hz), 8.12(dd, 1H, 7.8 & 8.2Hz), 7.98(d, 2H, 8.3Hz), 7.81-7.84(m, 1H), 7.64-7.68(m, 1H), 7.18-7.25(m, 6H), 4.21(t, 2H, 6.1Hz), 3.54-3.58(m, 2H); ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４０２．５）。
４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−アミン（１３ｅ、黄色の固体）：1H-NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.81-7.81(m, 1H), 7.61-7.69(m, 3H), 7.49-7.52(m, 1H), 7.19-7.23(m, 1H), 7.01-7.05(m, 6H); ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３３１．３）。
（Ｓ）−メチル１−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（１３ｆ、白色固体）：1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.52-7.84(m, 5H), 6.98-7.12(m, 7H), 4.67-4.71(m, 1H), 3.82-3.94(m, 2H), 3.61(s, 3H), 2.28-2.34(m, 1H), 2.04-2.12(m, 3H); ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４４３．５）。
４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（１−メチルヒドラジニル）キナゾリン（１３ｇ、黄色の固体）：1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.78-7.83(m, 3H), 7.71-7.74(m, 1H), 7.58(d, 1H, 8.3Hz), 7.21-7.33(m, 4H), 7.16(d, 2H, 8.3Hz), 5.07(s, 2H, -NH2), 3.38(s, 3H); ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３６０．４）。
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン（１３ｈ、黄色の固体）：1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.88(d, 1H, 8.1Hz), 7.76(d, 2H, 8.8Hz), 7.66-7.68(m, 2H), 7.17-7.21(m, 1H), 7.11-7.15(m, 6H), 4.09-4.15(m, 4H), 2.55-2.71(m, 6H), 1.22(t, 3H, 7.2Hz); ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２８．５）。
１−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）ピペリジン−４−オール（１３ｉ、黄色の固体）：1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.78(d, 1H, 8.1Hz), 7.67(d, 2H, 8.8Hz), 7.55-7.59(m, 2H), 7.01-7.11(m, 6H), 4.56-4.62(m, 2H), 3.89-3.93(m, 1H), 3.28-3.41(m, 2H), 1.92-1.98(m, 2H), 1.52-1.58(m, 2H); ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１５．５）。
２−（４−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール（１３ｊ、黄色の固体）：1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.81(d, 1H, 8.1Hz), 7.67(d, 2H, 8.8Hz), 7.58-7.61(m, 2H), 7.10-7.14(m, 1H), 7.01-7.05(m, 6H), 4.06-4.12(m, 4H), 3.69-3.73(m, 2H), 2.66-2.76(m, 6H); ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４４４．５）。
４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン（１３ｋ、黄色の固体）：1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.89(d, 1H, 8.3Hz), 7.76(d, 2H, 8.8Hz), 7.66-7.68(m, 2H), 7.17-7.21(m, 1H), 7.10-7.13(m, 6H), 4.11-4.16(m, 4H), 2.63-2.68(m, 4H), 2.46(s, 3H); ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１４．５）。
（Ｓ）−１−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１３ｌ、黄色の固体）：1H-NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.93(d, 1H, 8.3Hz), 7.76(d, 2H, 8.8Hz), 7.69-7.71(m, 2H), 7.21-7.25(m, 1H), 7.07-7.13(m, 6H), 4.72-4.74(m, 1H), 3.91-3.96(m, 1H), 3.81-3.86(m, 1H), 2.31-2.39(m, 1H), 2.01-2.21(m, 3H); ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２８．５）。
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（１３ｍ、黄色の固体）：1H-NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.84-7.89(m, 1H), 7.62-7.69(m, 4H), 7.16-7.21(m, 1H), 7.0-7.06(m, 6H), 4.79(dd, 1H, 7.6 & 8.0Hz), 4.54-4.58(m, 1H), 3.86-3.94(m, 2H), 3.58-3.64(m, 3H), 2.32-2.38(m, 1H), 2.11-2.19(m, 1H); ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５９．５）。
４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン（１３ｎ、黄色の固体）：1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.6-7.7(m, 4H), 7.49(d, 1H, 8.5Hz), 7.21-7.29(m, 3H), 7.12-7.16(m, 3H), 7.08(d, 2H, 8.7Hz), 2.85(d, 3H, 4.8Hz); ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３４５．４）。
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−アミン（１３ｏ、黄色の固体）：1H-NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.77(d, 1H, 8.3Hz), 7.69(s, 1H), 7.6-7.64(m, 3H), 7.56(d, 1H, 8.1Hz), 7.11-7.16(m, 1H), 7.0-7.12(m, 7H), 6.97(s, 1H), 4.09(t, 2H, 7.0Hz), 3.51(t, 2H, 6.8Hz), 2.1-2.16(m, 2H); ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４３９．５）。
Ｎ１−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（１３ｐ、黄色の固体）：1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.85(d, 1H, 8.1Hz), 7.66-7.73(m, 4H), 7.18-7.22(m, 1H), 6.98-7.14(m, 6H), 5.75(br, 1H), 3.68-3.74(m, 2H), 2.74-2.8(m, 2H), 2.51(s, 6H), 2.04-2.09(m, 2H); ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１６．５）。
（Ｒ）−３−（（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン−１，２−ジオール（１３ｑ、黄色の油）：1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.89(d, 1H, 8.1Hz), 7.66-7.74(m, 4H), 7.24-7.27(m, 1H), 7.09-7.14(m, 6H), 5.75(br, 1H), 3.89-3.94(m, 1H), 3.63-3.77(m, 4H); ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４０５．４）。
（Ｓ）−３−（（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン−１，２−ジオール（１３ｒ、黄色の固体）：1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.89(d, 1H, 8.1Hz), 7.68-7.75(m, 4H), 7.28-7.3(m, 1H), 7.09-7.14(m, 6H), 5.75(br, 1H), 3.89-3.94(m, 1H), 3.63-3.77(m, 4H), 2.11(br, 2H, -OH); ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４０５．４）。
（Ｓ）−２−（（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）スクシンアミド（１３ｓ、白色固体）：1H-NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.94-7.98(m, 1H), 7.74-7.79(m, 3H), 7.66(d, 1H, 8.5Hz), 7.32-7.36(m, 1H), 7.09-7.14(m, 6H), 5.14-5.17(m, 1H), 2.81-2.92(m, 2H); ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４４５．４）。
４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）キナゾリン−２−アミン（１３ｔ、黄色の固体）：1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.85(d, 1H, 8.1Hz), 7.67-7.74(m, 4H), 7.17-7.21(m, 1H), 7.09-7.14(m, 6H), 5.16-5.18(m, 1H), 4.65-4.67(m, 1H), 3.28-3.25(m, 2H), 2.67-2.82(5H), 2.11-2.19(m, 3H), 1.5-1.67(m,3H), 1.25-1.3(m, 1H); ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４６８．６）。
２−（（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン−１，３−ジオール（１３ｕ、黄色の固体）：1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.61-7.66(m, 4H), 7.4(d, 1H, 8.3Hz), 7.21-7.26(m, 2H), 7.07-7.16(m, 5H), 6.73-6.78(m, 1H, NH), 4.57-4.62(m, 2H, -OH), 4.02-4.07(m, 1H), 3.49-3.53(m, 4H); ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４０５．４）。
１−（２−（（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）エチル）−イミダゾリジン−２−オン（１３ｖ、黄色の固体）：1H-NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.87(d, 1H, 8.6Hz), 7.61-7.72(m, 4H), 7.09-7.14(m, 6H), 3.73(dd, 2H, 5.9 & 6.3Hz), 3.6(dd, 2H, 6.3 & 7.6Hz), 3.48(dd, 2H, 5.9 & 6.3Hz), 3.35(dd, 2H, 6.3 & 7.6Hz); ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４４３．５）。
２−（１−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）ヒドラジニル）エタノール（１３ｗ、黄色の固体）：1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.71-7.76(m, 3H), 7.64-7.68(m, 1H), 7.53(d, 1H, 8.3Hz), 7.21-7.26(m, 2H), 7.14-7.18(m, 3H), 7.09(d, 2H, 8.8Hz), 4.98(br, 2H, -NH2), 4.58(br, 1H, -OH), 3.85(t, 2H, 7.3Hz), 3.6-3.64(m, 2H); ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３９０．４）。
２−（（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）アセトアミド（１３ｘ、白色固体）：1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.81(d, 1H, 8.1Hz), 7.7-7.76(m, 3H), 7.55(d, 1H, 8.6Hz), 7.35-7.38(m, 2H, -CONH2), 7.15-7.31(m, 7H), 7.03(br, 1H, NH), 3.96(d, 2H, 6.1Hz); ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８８．４）。
２−エトキシ−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン（１３ｙ、白色固体）：1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.97(ddd, 1H, 0.6, 1.3 & 8.6Hz), 7.78-7.81(m, 1H), 7.69-7.74(m, 3H), 7.32(dt, 1H, 1.3 & 8.3Hz), 6.99-7.04(m, 6H), 4.53(q, 2H, 7.2Hz), 1.43(t, 3H, 7.1Hz); ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３６０．４）。
４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（ピリジン−２−イルオキシ）キナゾリン（１３ｚ、白色固体）：1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 8.3(d, 1H, 8.3Hz), 8.14-8.17(m, 2H), 7.85-7.96(m, 4H), 7.57-7.62(m, 1H), 7.2-7.34(m, 6H), 6.54(d, 1H, 8.9Hz), 6.37(dd, 1H, 1.3 & 6.9Hz); ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４０９．４）。
代表的な本発明の化合物は、ＫＣｌアッセイを用いた、ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）またはＦＬＩＰＲ（登録商標）ナトリウム染料アッセイにおいて、ナトリウムチャネル遮断活性については電気生理（ＥＰ）アッセイで試験された。これらは、上に詳細に記載されている。代表的な値を表２に提示する。
これまでに本発明を完全に記載してきたが、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響することなく、広い範囲および相当する範囲の条件、配合物および他のパラメータ内で同じことを実施できることは、当業者であれば理解されよう。
本発明の他の実施形態は、明細書の検討材料から、および本明細書に開示されている本発明の実施から、当業者には明らかとなろう。明細書および実施例は、例示目的のみであるとみなされ、本発明の真の範囲および趣旨は、以下の請求項により示されることが意図されている。
本明細書中に引用されたすべての特許および公開は、これら全体が本明細書中に参照により完全に組み込まれている。
Claims (93)
- 式Ｉ：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、（アルキルスルホニルアミノ）アルキル、ウレイド、（アミノカルボニル）アルキルアミノ、および（カルボキシアルキル）アミノからなる群から選択され、
ＧはＧ１、Ｇ２、Ｇ３、またはＧ４であり、
Ｇ１は−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５はＨ、アルキル、またはＮＨ２であり、
Ｒ６は、
ａ）Ｈ、
ｂ）アルキル、
ｃ）ヒドロキシアルキル、
ｄ）（アミノカルボニル）アルキル、
ｅ）（アミノカルボニル）（ヒドロキシ）アルキル；
ｆ）アミノアルキル、
ｇ）アルキルアミノアルキル、
ｈ）ジアルキルアミノアルキル、
ｉ）シクロアルキル（非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、
ｊ）（シクロアルキル）アルキル（式中、前記シクロアルキルは、非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、
ｋ）アリール（非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、
ｌ）アリールアルキル（式中、前記アリール基は、非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、
ｍ）ヘテロアリール（非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、
ｎ）ヘテロアリールアルキル（式中、前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、
ｏ）ヘテロシクロ（非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）、または
ｐ）ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロは、非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている）であるか、または
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子（複数）および１または２個の窒素原子を有する、５または６員のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、非置換であるか、または、それぞれ独立して、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されており、
Ｇ２は、
ｐは０、１または２であり、
Ｒ７は、
ａ）−（ＣＨ２）ｑＯＨ（式中、ｑは０、１、２、３、４、もしくは５である）であるか、または
ｂ）水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ８は水素または結合であり、
Ｇ３は、少なくとも１個の窒素原子を含有する、５または６員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されており、
Ｇ４は−ＯＲ９であり、Ｒ９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されており、
Ａは、
Ａ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのいずれかは、場合によって置換されており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、または−ＮＨ−であり、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、メルカプトアルキル、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される）、
ただし、ＧがＧ１であり、Ｒ５が水素またはアルキルであり、Ｒ６が水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｘが−Ｏ−である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの２つが、同時にアルコキシとなることはないことを条件とする）。 - Ａが、構造：
- Ｘが−Ｏ−である、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
- Ｘが−Ｓ−である、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
- Ｘが−ＳＯ−である、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
- Ｘが−ＳＯ２−である、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
- Ｘが−ＣＨ２−である、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
- Ｘが−ＮＨ−である、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
- Ａが、構造：
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、メルカプトアルキル、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される）。 - ＡがＡ’’であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素であり、式ＩＩ：
- Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のそれぞれが、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ウレイド、Ｃ１〜６アシルアミノ、チオール、Ｃ１〜６アシルオキシ、アジド、メルカプト（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される、請求項２から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- ＧがＧ１である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｇ１のＲ５がＨであり、Ｒ６が請求項１で定義された通りである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｇ１のＲ５がアルキルであり、Ｒ６が請求項１で定義された通りである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｇ１のＲ５がＮＨ２であり、Ｒ６が請求項１で定義された通りである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｇ１のＲ６が水素であり、Ｒ５が請求項１で定義された通りである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｇ１が−ＮＨ２または−ＮＨ（ＮＨ２）である、請求項１から１３および１６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｇ１のＲ６がアルキルであり、Ｒ５が請求項１で定義された通りである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｇ１が−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｎ（ＮＨ２）（Ｃ１〜４アルキル）である、請求項１から１６および１８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｇ１のＲ６がヒドロキシアルキルであり、Ｒ５が請求項１で定義された通りである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｒ６が、
- Ｇ１が、
- Ｇ１のＲ６が（アミノカルボニル）アルキルであり、Ｒ５が請求項１で定義された通りである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｇが、
- Ｇ１のＲ６が（アミノカルボニル）（ヒドロキシ）アルキルであり、Ｒ５が請求項１で定義された通りである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｇ１が、
- Ｇ１のＲ６がアミノアルキルであり、Ｒ５が請求項１で定義された通りである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｇ１のＲ６がアルキルアミノアルキルであり、Ｒ５が請求項１で定義された通りである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｇ１のＲ６がジアルキルアミノアルキルであり、Ｒ５が請求項１で定義された通りである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｒ６がジメチルアミノ（Ｃ２〜４）アルキルであり、Ｒ５がＨである、請求項１から１３および２９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｒ６が、非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているシクロアルキルであり、Ｒ５が請求項１で定義された通りである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｒ６が、（シクロアルキル）アルキルであり、前記シクロアルキルが、非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されており、Ｒ５が請求項１で定義された通りである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｒ６が、非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているアリールであり、Ｒ５が請求項１で定義された通りである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｒ６が、アリールアルキルであり、前記アリール基が、非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されており、Ｒ５が請求項１で定義された通りである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｒ６が、非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ５が請求項１で定義された通りである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｒ６が、ヘテロアリールアルキルであり、前記ヘテロアリール基が、非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されており、Ｒ５が請求項１で定義された通りである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｒ６が、ヘテロアリールアルキルであり、前記ヘテロアリール基が、ピロール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、およびピリダジンからなる群から選択され、前記ヘテロアリール基が、非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されており、Ｒ５が請求項１で定義された通りである、請求項１から１５および３６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｒ５が水素である、請求項１から１３および１６から３７のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ６が、非置換であるか、または、それぞれ独立して、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているヘテロシクロであり、Ｒ５が請求項１で定義された通りである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｇ１が、
- Ｒ６が、ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロ基が、非置換であるか、または、それぞれ独立して、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されており、Ｒ５が請求項１で定義された通りである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｇ１が、
- Ｒ５およびＲ６が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子（複数）および１または２個の窒素原子を有する、５または６員のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環が、非置換であるか、または、それぞれ独立して、オキソ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｇが、構造：
- Ｇ１が、
- Ｇ１が、
- Ｇが、
- Ｇ１が、
- Ｇ１が、
- Ｇ１が、
- Ｇ１が、
- ＧがＧ２
（式中、
ｐは０、１または２であり、
Ｒ７は、
ａ）−（ＣＨ２）ｑＯＨ（式中、ｑは０、１、２、３、４もしくは５である）であるか、または
ｂ）水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ８は水素または結合である）。 - ｐが０である、請求項１から１１および５２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- ｐが１である、請求項１から１１および５２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｒ８が水素である、請求項１から１１および５２から５４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｒ８が結合である、請求項１から１１および５２から５４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｒ７が水素、アミノまたはアルコキシである、請求項１から１１および５２から５６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｒ７が水素である、請求項１から１１および５２から５７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｒ７が−（ＣＨ２）ｑＯＨであり、ｑが０、１、２または３である、請求項１から１１および５２から５７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- ｑが０である、請求項１から１１および５２から５８のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｇ２が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、または−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨから選択される、請求項１から１１および５２から５７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- ＧがＧ３であり、Ｇ３が、少なくとも１個の窒素原子を含有する、５または６員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが非置換であるか、または、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｇ４が−ＯＲ９であり、Ｒ９がアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールが、非置換であるか、または、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｒ９が、非置換であるか、または、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているアルキルである、請求項１から１１および６３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｒ９が、非置換であるか、または、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているヘテロアリールである、請求項１から１１および６３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｒ９が、非置換であるか、または、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているアリールである、請求項１から１１および６３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｇ４が、−ＯＣＨ２ＣＨ３または
- Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である、請求項１から４および１２から６７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- 式ＩＩＩ：
- 式ＩＶ：
- 式Ｖ：
- Ｒ１３およびＲ１４が水素である、請求項１から７１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｒ１５およびＲ１６が、独立して、水素またはハロから選択される、請求項１から７２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- Ｎ１−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン；
２−（（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）エタノール；
（Ｓ）−２−｛４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］キナゾリン−２−イルアミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
４−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−アミン；
（Ｓ）−メチル１−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−キナゾリン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボキシレート；
４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（１−メチルヒドラジニル）キナゾリン；
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン；
１−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）ピペリジン−４−オール；
２−（４−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン；
（Ｓ）−１−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボキシレート；
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−アミン；
Ｎ１−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン；
４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン；
（Ｒ）−３−（（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−（（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−２−（（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）スクシンアミド；
４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）キナゾリン−２−アミン；
２−（（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン−１，３−ジオール；
１−（２−（（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン；
２−（１−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）ヒドラジニル）エタノール；
２−（（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）アセトアミド；
４−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−２−カルボキサミド；
エチル４−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−２−カルボキシレート；
４−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）キナゾリン−２−イル）エタン−１，２−ジオール；
２−エトキシ−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−キナゾリン；
４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（ピリジン−２−イルオキシ）キナゾリン
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。 - 請求項１から７４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 障害に罹患した哺乳動物においてナトリウムチャネルの遮断に応答する前記障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、請求項１から７４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法。
- ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、請求項７６に記載の方法。
- ＴＴＸ受容性のナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、請求項７６に記載の方法。
- Ｎａｖ1．７ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、請求項７６に記載の方法。
- 脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん、全体的なおよび限局性虚血に続くニューロン損失、疼痛、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性（paroxymal）激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、もしくは心不整脈を治療する、または哺乳動物における局所麻酔を提供する方法であって、請求項１から７６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物の有効量を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
- 疼痛を治療するための、請求項８０に記載の方法。
- 疼痛の早期療法または姑息療法のための、請求項８０または８１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疼痛が、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、術後痛、急性疼痛、および外科的疼痛からなる群から選択される、請求項８０から８２のいずれか一項に記載の方法。
- 哺乳動物においてナトリウムチャネルをモジュレートする方法であって、前記哺乳動物に、請求項１から７６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
- Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルがモジュレートされる、請求項８４に記載の方法。
- ３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃで放射標識された、請求項１から７６のいずれか一項に記載の式Ｉを有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- タンパク質上の結合部位に結合するその能力について、放射標識された請求項８６に記載の化合物を用いて候補化合物をスクリーニングする方法であって、ｉ）前記放射標識された化合物が、チャネルサブユニットまたはフラグメントにそれぞれ結合することによって、コンジュゲートを形成するのを可能にする条件下で、固定された濃度の放射標識された化合物を溶解性のあるまたは膜付随のナトリウムチャネルサブユニットまたはフラグメントを含むインビトロ調製物に導入するステップとｉｉ）候補化合物を有する前記混合物を滴定するステップと、ｉｉｉ）前記チャネル、サブユニットまたはフラグメント由来の前記放射標識された化合物を置き換える前記候補化合物の能力を判定するステップとを含む方法。
- ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害の治療における使用のための、請求項１から７６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
- 脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的てんかん、乳児期における重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、疼痛、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、もしくは心不整脈を治療すること、または哺乳動物における局所麻酔を提供することにおける使用のための、請求項１から７６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
- 疼痛の治療のための使用のための請求項８９に記載の化合物。
- 脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期における重症ミオクローヌス性てんかん、全体的なおよび限局性虚血に続くニューロン損失、疼痛、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性（paroxymal）激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、もしくは心不整脈を治療する、または哺乳動物における局所麻酔を提供するための薬剤の製造における、請求項１から７６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用。
- 慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛から選択される疼痛を治療するための薬剤の製造における、請求項１から７６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用。
- 請求項１から７６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の治療上有効量と、薬学的に許容される担体とを混和するステップを含む、医薬組成物を調製する方法。
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