CN106103415B - 吲唑和其用途 - Google Patents

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Abstract

在一个方面，本公开提供了式I的吲唑：
Figure DDA0001027226800000011
(I)和其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中R3、R4、R5、R6、Z1、Z2、Z3和G如本说明书中阐述来定义。此外，本公开还提供了式II和IA的化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物。本公开还针对式I、II和IA的化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物的用途，其用于治疗对钠通道阻断起反应的病症。在一个实施方案中，本公开的化合物尤其适用于治疗疼痛。

Description

吲唑和其用途
发明领域
本发明属于药物化学领域。本发明提供了新型吲唑和这些化合物作为电压门控钠(Na+)通道的阻断剂的用途。
发明背景
在所有易兴奋的细胞中都发现了电压门控钠通道(VGSC)。在中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)的神经元细胞中，钠通道主要负责产生动作电位的快速上升。以此方式，钠通道对神经系统中电信号的起始和传播来说是必不可少的。因此，钠通道的适当功能是神经元的正常功能所必需的。因此，认为异常的钠通道功能会引起多种医学病症(遗传性离子通道病症的总评述参见Hubner等人，Hum.Mol.Genet.11：2435-2445(2002))，包括癫痫症(Yogeeswari等人，Curr.DrugTarget 5：589-602(2004))、心律失常(Noble，Proc.Natl.Acad.Sci. USA 99：5755-5756(2002))、肌强直(Cannon，Kidney Int.57：772-779(2000))和疼痛(Wood等人，J.Neurobiol.，61：55-71(2004))。
VGSC由一个α-亚基和几个辅助β-亚基构成，α-亚基形成通道的核心并负责压力依赖性门控和离子渗透(参见例如Chahine等人，CNS&Neurological Disorders-DrugTargets 7：144-158(2008)和Kyle和Ilyin，J.Med.Chem.50：2583-2588(2007))。α-亚基是由四个同源结构域构成的大蛋白质。各结构域含有六个α-螺旋跨膜区段。目前存在九个已知的电压门控钠通道α-亚基的家族成员。此家族的名称包括SCNx、SCNAx和Navx.x(参见以下表1)。VGSC家族已经在系统发生学上分成两个亚家族Navl.x(除了SCN6A外的所有)和Nav2.x(SCN6A)。Navl.x亚家族可以在功能上再分成两组，对河豚毒素阻断敏感者(TTX敏感性或TTX-s)和对河豚毒素阻断具有抗性者(TTX抗性或TTX-r)。
TTX抗性钠通道子群存在三个成员。SCN5A基因产物(Nav1.5，HI)几乎仅仅在心脏组织中表达且已经显示引起多种心律失常和其它传导病症(Liu等人，Am.J.Pharmacogenomics 3：173-179(2003))。因此，Nav1.5的阻断剂临床上用于此类病症的治疗中(Srivatsa等人，Curr.Cardiol.Rep.4：401-410(2002))。剩余TTX抗性钠通道Nav1.8(SCNI0A、PN3、SNS)和Nav1.9(SCN11A、NaN、SNS2)在周围神经系统中表达并展示在初级伤害感受性神经元中优先表达。这些通道的人类遗传变异体不与任何遗传性临床病症相关联。然而，已经在人类多发性硬化(MS)患者的CNS中以及MS的啮齿动物模型中发现Nav1.8的异常表达(Black等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97：11598-115602(2000))。涉及伤害感受的证据是相关联的(在伤害感受性神经元中优先表达)与直接的(遗传敲除)。虽然无Nav1.8的小鼠展现对急性有毒刺激起反应的典型伤害感受性行为，但具有牵涉痛和痛觉过敏的重大缺陷(Laird等人，J.Neurosci.22：8352-8356(2002))。
表1
电压门控钠通道基因家族
Figure BDA0001027226790000021
Nav1.7(PNl、SCN9A)VGSC对河豚毒素阻断敏感并在周围交感神经和感觉神经元中优先表达。SCN9A基因已经从包括人类、大鼠和兔在内的大量物种克隆，并展示在人类与大鼠基因之间约90％氨基酸一致性(Toledo-Aral等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：1527-1532(1997))。
增加的一堆证据表明Nav1.7在各种疼痛状态中起关键作用，包括急性、发炎和/或神经性疼痛。小鼠的伤害感受性神经元中SCN9A基因的缺失引起机械和热痛觉阈值增加和发炎疼痛反应减少或消除(Nassar等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101：12706-12711(2004))。
已经报导钠通道阻断剂有效治疗各种疾病病况，并尤其用作局部麻醉剂，例如利多卡因(lidocaine)和布比卡因(bupivacaine)，并治疗心律失常，例如普罗帕酮(propafenone)和胺碘酮(amiodarone)，和癫痫症，例如拉莫三嗪(lamotrigine)、苯妥英(phenytoin)和酰胺咪嗪(carbamazepine)(参见Clare等人，Drug Discovery Today 5：506-510(2000)；Lai等人，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.44：371-397(2004)；Anger等人，J.Med.Chem.44：115-137(2001)；和Catterall，Trends Pharmacol.Sci.8：57-65(1987))。认为这些药剂每一者都是通过干扰钠离子的快速流入而起作用。
例如BW619C89和利法里嗪(lifarizine)的其它钠通道阻断剂已经显示在整体和局灶性缺血的动物模型中是神经保护性的(Graham等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.269：854-859(1994)；Brown等人，BritishJ.Pharmacol.115：1425-1432(1995))。
也已经报导钠通道阻断剂可以用于治疗疼痛，包括急性、慢性、发炎、神经性疼痛，和通常与阵发性剧痛症相关联的其它类型疼痛，例如直肠、眼睛和下颌下疼痛；参见例如Kyle和Ilyin.，J.Med.Chem.50：2583-2588(2007)；Wood等人，J.Neurobiol.61：55-71(2004)；Baker等人，TRENDS in Pharmacological Sciences 22：27-31(2001)；和Lai等人，Current Opinion in Neurobiology 13：291-297(2003)；治疗神经病症，例如癫痫症、惊厥、具有热性惊厥的癫痫症、具有良性家族性新生儿惊厥的癫痫症、遗传性疼痛病症(例如原发性红斑性肢痛病和阵发性剧痛症)、家族性偏瘫性偏头痛和运动障碍；和治疗其它精神病症，例如孤独症、小脑萎缩、共济失调和精神发育迟滞；参见例如Chahine等人，CNS&Neurological Disorders-Drug Targets 7：144-158(2008)和Meisler和Kearney，J.Clin.Invest.115：2010-2017(2005)。除上述临床用途外，酰胺咪嗪、利多卡因和苯妥英用以治疗神经性疼痛，例如三叉神经痛、糖尿病性神经病变和其它形式神经损伤(Taylor和Meldrum，Trends Pharmacol.Sci.16：309-316(1995))。此外，基于慢性疼痛与耳鸣之间的大量类似性(Moller，Am.J.Otol.18：577-585(1997)；Tonndorf，Hear.Res.28：271-275(1987))，已提出耳鸣应看作是慢性痛觉的一种形式(Simpson，等人，Tip.20：12-18(1999))。实际上，利多卡因和酰胺咪嗪已经显示可有效治疗耳鸣(Majumdar，B.等人，Clin.Otolaryngol.8：175-180(1983)；Donaldson，Laryngol.Otol.95：947-951(1981))。
急性或慢性疼痛病症的许多患者对当前疼痛疗法反应差，且共同出现对鸦片剂的抗性或不敏感性。另外，许多当前可用的治疗具有不良的副作用。
鉴于当前可用的药剂有限的功效和/或无法接受的副作用，紧急需要通过阻断钠通道起作用的更有效且更安全的止痛剂。
发明概要
在一个方面，本公开提供了由以下提供的式I、II和IA表示的吲唑，和其药学上可接受的盐和溶剂化物，本文中总称为“本公开的化合物”。
在另一方面，本公开提供了本公开的化合物的用途，其用作一种或多种钠(Na+)通道的阻断剂。
在另一方面，本公开提供了作为可以用于制备一种或多种钠(Na+)通道的阻断剂的合成中间物的化合物。
在另一方面，本公开提供了一种治疗哺乳动物的对一种或多种钠通道阻断起反应的病症的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的本公开的化合物。
在另一方面，本公开提供了一种治疗疼痛(例如急性疼痛、慢性疼痛，其包括但不限于神经性疼痛、手术后疼痛和发炎疼痛或手术疼痛)的方法，其包括向需要此类治疗的哺乳动物施用有效量的本公开的化合物。确切地说，本公开提供了一种疼痛的优先或姑息治疗的方法，其是通过施用有效量的本公开的化合物至需要此类治疗的哺乳动物。
在另一方面，本公开提供了一种治疗中风、由头部外伤引起的神经元损伤、癫痫症、惊厥、具有热性惊厥的全身性癫痫症、婴儿重症肌阵挛癫痫、整体和局灶性缺血后神经元丧失、偏头痛、家族性原发性红斑性肢痛病、阵发性剧痛症、小脑萎缩、共济失调、张力障碍、颤振、精神发育迟滞、孤独症、神经退化性病症(例如阿尔茨海默氏病(Alzheimer′sdisease)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或帕金森氏病(Parkinson′s disease))、躁郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍或心律失常或提供局部麻醉的方法，其包括施用有效量的本公开的化合物至需要此类治疗的哺乳动物。
在另一方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含本公开的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
在另一方面，本公开提供了一种治疗对钠离子通道阻断起反应的病症的药物组合物，其中所述药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体混合的有效量的本公开的化合物。
在另一方面，本公开提供了一种调节哺乳动物中的钠通道的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的至少一种本公开的化合物。
在另一方面，本公开提供了本公开的化合物，其用于治疗哺乳动物的疼痛，例如急性疼痛、慢性疼痛，包括但不限于神经性疼痛、手术后疼痛和发炎疼痛或手术疼痛。
在另一方面，本公开提供了本公开的化合物，其用于治疗哺乳动物的中风、由头部外伤引起的神经元损伤、癫痫症、惊厥、具有热性惊厥的全身性癫痫症、婴儿重症肌阵挛癫痫、整体和局灶性缺血后神经元丧失、偏头痛、家族性原发性红斑性肢痛病、阵发性剧痛症、小脑萎缩、共济失调、张力障碍、颤振、精神发育迟滞、孤独症、神经退化性病症(例如阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或帕金森氏病)、躁郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍或心律失常，或提供局部麻醉。
在另一方面，本公开提供了放射性标记的本公开的化合物和此类化合物作为任何适当选择的竞争性结合测定和筛选方法中的放射性配体的用途。因此，本公开进一步提供了一种使用放射性标记的本公开的化合物筛选能够结合于钠通道或钠通道亚基的候选化合物的方法。在某些实施方案中，化合物经3H、11C或14C放射性标记。此竞争性结合测定可以使用任何适当选择的方法进行。在一个实施方案中，所述筛选方法包括：i)分别在允许放射性标记的化合物结合于可溶或膜相关通道、亚基或片段的条件下引入固定浓度的放射性标记的化合物至包含所述钠通道、亚基或片段的体外制剂以形成缀合物；ii)用候选化合物滴定所述缀合物；和iii)确定候选化合物从所述通道、亚基或片段置换放射性标记的化合物的能力。
在另一方面，本公开提供了一种本公开的化合物，其用于制造供治疗哺乳动物的疼痛的药剂。在一个实施方案中，本公开提供了本公开的化合物的用途，其用于制造供姑息或优先治疗疼痛，例如急性疼痛、慢性疼痛或手术疼痛的药剂。
在另一方面，本公开提供了本公开的化合物，其用于制造供治疗哺乳动物的中风、由头部外伤引起的神经元损伤、癫痫症、惊厥、具有热性惊厥的全身性癫痫症、婴儿重症肌阵挛癫痫、整体和局灶性缺血后神经元丧失、偏头痛、家族性原发性红斑性肢痛病、阵发性剧痛症、小脑萎缩、共济失调、张力障碍、颤振、精神发育迟滞、孤独症、神经退化性病症(例如阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或帕金森氏病)、躁郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍或心律失常，或提供局部麻醉的药剂。
本公开的其它实施方案和优点将部分地在随后描述中阐述并将从描述产生或可以从本公开的实施中学习。本公开的实施方案和优点将借助于在随附权利要求书中特别指出的要素和组合实现和达到。
应了解，以上概述和随后详细描述都仅仅是例示性和说明性的，且不限制所要求的本发明。
发明详述
本发明的一个方面是基于本公开的化合物作为钠(Na+)通道的阻断剂的用途。鉴于此特性，本公开的化合物可用于治疗对一种或多种钠离子通道阻断起反应的病症。
在一个方面，本公开的化合物为由式I表示的化合物：
Figure BDA0001027226790000071
和其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
Z1、Z2和Z3各独立地选自由以下组成的组：N和CR11，
前提条件为Z1、Z2和Z3中的至少一者为N；
G选自由以下组成的组：氰基、二羟基烷基和-(CHR1a)m-C(＝O)E；
m为0、1或2；
各R1a独立地选自由以下组成的组：氢和羟基；
E选自由以下组成的组：羟基、烷氧基、羟基烷基和-NR1R2；
R1选自由以下组成的组：氢、烷基、芳烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(羧酰胺基)烷基、(氰基)烷基、烷氧基烷基、羟基烷基和杂烷基；
R2选自由以下组成的组：氢和烷基；或
R1和R2连同它们附接的氮原子一起形成3至8元任选经取代的杂环基；
R3选自由以下组成的组：氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基和(羧酰胺基)烷基；
R4选自由以下组成的组：氢、烷基、卤素、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、(氨基)烷基、(杂环基)烷基、(杂环基)羰基、羧酰胺基、磺酰胺基、羟基烷基、羧基和任选经取代的杂芳基；
R5选自由以下组成的组：氢、卤基、烷基、羟基烷基、烯基、氰基、杂环基和-X-R7；
R6选自由以下组成的组：氢、卤素、烷基、卤代烷基和氰基；
X选自由以下组成的组：-O-、-NR8a-和-(CH2)t-Y-；
Y选自由以下组成的组：-O-和-NR8b-；
t为1或2；
R7选自由以下组成的组：氢、烷基、羟基烷基、
Figure BDA0001027226790000081
R8a选自由以下组成的组：氢和烷基；
R8b选自由以下组成的组：氢和烷基；或
R8b和R7连同它们附接的氮原子一起形成3至8元任选经取代的杂环基；
R9选自由以下组成的组：氢、烷基和羟基烷基；
R10a和R10b独立地选自由以下组成的组：氢和烷基；或
R10a和R10b连同它们附接的氮原子一起形成3至8元任选经取代的杂环基；且
R11选自由以下组成的组：氢、烷基、卤素、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基和烷氧基。
在一个实施方案中，本公开的化合物为具有式I的化合物，其中G为二羟基烷基，和其药学上可接受的盐和溶剂化物。在一个实施方案中，G为选自由以下组成的组的二羟基烷基：
Figure BDA0001027226790000091
在另一个实施方案中，本公开的化合物为具有式I的化合物，其中G为-(CHR1a)m-C(＝O)E，m为1或2且各R1a为羟基，和其药学上可接受的盐和溶剂化物。在一个实施方案中，G为选自由以下组成的组的-(CHR1a)-C(＝O)E：
Figure BDA0001027226790000092
在另一个实施方案中，G为选自由以下组成的组的-(CHR1a)2-C(＝O)E：
Figure BDA0001027226790000093
在另一个实施方案中，本公开的化合物为具有式I的化合物，其中G为-(CHR1a)m-C(＝O)E且m为0，即G为-C(＝O)E，和其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为具有式II的化合物：
Figure BDA0001027226790000101
和其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中R3、R4、R5、R6、Z2和G如上结合式I所定义。在一个实施方案中，Z2选自由以下组成的组：N和CH，R3选自由以下组成的组：氢和烷基，且R4选自由以下组成的组：氢、卤素、烷基和卤代烷基。在一个实施方案中，Z2选自由以下组成的组：N和CH，R3选自由以下组成的组：氢和烷基，R4选自由以下组成的组：氢、卤素、烷基和卤代烷基，且G为-C(＝O)E。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为具有式I或II的化合物，和其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中R6为氢。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为具有式I或II的化合物，和其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中Z2为N。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为具有式I或II的化合物，和其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中Z2为CH，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为具有式I或II的化合物，和其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中E为-NR1aR1b，且R1a和R1b为氢。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为具有式I或II的化合物，和其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中R5选自由以下组成的组：氢、羟基烷基和-X-R7。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为具有式I或II的化合物，和其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中R5为氢。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为具有式I或II的化合物，和其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中R5为羟基烷基。在一个实施方案中，R5为二羟基烷基。在一个实施方案中，R5为选自由以下组成的组的二羟基烷基：
Figure BDA0001027226790000111
在另一个实施方案中，本公开的化合物为具有式I或II的化合物，和其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中R5为-X-R7。在一个实施方案中，X为-O。在一个实施方案中，X为-NH。在一个实施方案中，X为-CH2NH-。在一个实施方案中，X为-CH2O-。在一个实施方案中，R7选自由以下组成的组：
Figure BDA0001027226790000112
在另一个实施方案中，本公开的化合物为具有式I或II的化合物，和其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中R3为(C1-C3)烷基。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为具有式I或II的化合物，和其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中R4选自由以下组成的组：氢、氟和氯。
本发明的另一方面提供由式IA表示的化合物：
Figure BDA0001027226790000113
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
W为一键、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)-或-C(O)N(Ra)-；
Ar1为任选经取代的5元杂芳基或
Figure BDA0001027226790000121
Ra为氢或烷基；
n为0、1、2、3或4；
Z1、Z2和Z3各独立地选自由以下组成的组：N和CR11；
前提条件为Z1、Z2和Z3中的至少一者为N；
G选自由以下组成的组：氰基、二羟基烷基和-(CHR1a)m-C(＝O)E；
m为0、1或2；
各R1a独立地选自由以下组成的组：氢和羟基；
E选自由以下组成的组：羟基、烷氧基、羟基烷基和-NR1R2；
R1选自由以下组成的组：氢、烷基、芳烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(羧酰胺基)烷基、(氰基)烷基、烷氧基烷基、羟基烷基和杂烷基；
R2选自由以下组成的组：氢和烷基；或
R1和R2连同它们附接的氮原子一起形成3至8元任选经取代的杂环基；
R3选自由以下组成的组：氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基和(羧酰胺基)烷基；
R4选自由以下组成的组：氢、烷基、卤素、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、(氨基)烷基、(杂环基)烷基、(杂环基)羰基、羧酰胺基、磺酰胺基、羟基烷基、羧基和任选经取代的杂芳基；
R5选自由以下组成的组：氢、卤基、烷基、羟基烷基、烯基、氰基、杂环基和-X-R7；
R6选自由以下组成的组：氢、卤素、烷基、卤代烷基和氰基；
X选自由以下组成的组：-O-、-NR8a-和-(CH2)t-Y-；
Y选自由以下组成的组：-O-和-NR8b-；
t为1或2；
R7选自由以下组成的组：氢、烷基、羟基烷基、
Figure BDA0001027226790000131
R8a选自由以下组成的组：氢和烷基；
R8b选自由以下组成的组：氢和烷基；或
R8b和R7连同它们附接的氮原子一起形成3至8元任选经取代的杂环基；
R9选自由以下组成的组：氢、烷基和羟基烷基；
R10a和R10b独立地选自由以下组成的组：氢和烷基；或
R10a和R10b连同它们附接的氮原子一起形成3至8元任选经取代的杂环基；且
R11选自由以下组成的组：氢、烷基、卤素、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基和烷氧基。
在一个实施方案中，本公开的化合物为具有式IA的化合物，和其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中W为-S(O)2N(Ra)-。本领域的技术人员应了解，当W为-S(O)2N(Ra)-时，Ar1可以附接于W基团的S原子或N原子。在某些实施方案中，Ar1为任选经取代的5元杂芳基，包括例如
Figure BDA0001027226790000141
一个实施方案提供Ar1为未经取代的5元杂芳基。作为一个实例，Ar1为未经取代的
Figure BDA0001027226790000142
在另一个实施方案中，本公开的化合物为具有式IA的化合物，和其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中Ra为H。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为具有式IA的化合物，和其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中R6为氢或卤素(例如F、Cl和Br)。在一个实施方案中，n为0。在另一个实施方案中，n为1。另一个实施方案提供n为2。
一个实施方案提供式IA化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中W为W为-S(O)2N(Ra)-；Ar1为任选经取代的5元杂芳基；Ra为H；n为0、1或2；且R6各独立地为氢或卤素。
在另一个实施方案中，本公开的化合物为具有式IA的化合物，和其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中W为一键。一个实施方案提供W为一键，n为1，且Ar1为
Figure BDA0001027226790000143
换句话说，在此实施方案中，式IA化合物为上文描绘的由式I表示的化合物。上文论述式I的其它实施方案。
本公开的化合物包括表2中提供的化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物。
表2
Figure BDA0001027226790000144
Figure BDA0001027226790000151
Figure BDA0001027226790000161
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基”是指含有一个至十二个碳原子(即C1-12烷基)或指定数目碳原子(即C1烷基，例如甲基，C2烷基，例如乙基，C3烷基，例如丙基或异丙基等)的直链或分支链脂族烃。在一个实施方案中，烷基选自直链C1-10烷基。在另一个实施方案中，烷基选自分支链C3-10烷基。在另一个实施方案中，烷基选自直链C1-6烷基。在另一个实施方案中，烷基选自分支链C3-6烷基。在另一个实施方案中，烷基选自直链C1-4烷基。在另一个实施方案中，烷基选自分支链C3-4烷基。在另一个实施方案中，烷基选自直链或分支链C3-4烷基。非限制性示例性的C1-10烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等等。非限制性示例性的C1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选经取代的烷基”意指如上定义的烷基未经取代或经一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：硝基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、环烷基等等。在一个实施方案中，任选经取代的烷基为经两个取代基取代。在另一个实施方案中，任选经取代的烷基为经一个取代基取代。非限制性示例性的任选经取代的烷基包括-CH2CH2NO2、-CH2CH2CO2H、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2COPh、-CH2C6H11等等。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“环烷基”是指含有一个至三个具有三个至十二个碳原子(即C3-12环烷基)或指定数目碳的环的饱和和部分不饱和(含有一个或两个双键)环状脂族烃。在一个实施方案中，环烷基具有两个环。在一个实施方案中，环烷基具有一个环。在另一个实施方案中，环烷基选自C3-8环烷基。在另一个实施方案中，环烷基选自C3-6环烷基。非限制性示例性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、十氢萘、金刚烷基、环己烯基、环戊烯基、环己烯基等等。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选经取代的环烷基”意指如上定义的环烷基未经取代或经一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、羧酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(羧酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基和(杂芳基)烷基。在一个实施方案中，任选经取代的环烷基经两个取代基取代。在另一个实施方案中，任选经取代的环烷基经一个取代基取代。非限制性示例性的任选经取代的环烷基包括：
Figure BDA0001027226790000181
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烯基”是指含有一个、两个或三个碳碳双键的如上定义的烷基。在一个实施方案中，烯基选自C2-6烯基。在另一个实施方案中，烯基选自C2-4烯基。非限制性示例性的烯基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。
出于本公开的目的，如本文中独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选经取代的烯基”意指如上定义的烯基未经取代或经一个、两个或三个独立地选自以下的组的取代基取代：卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、羧酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“炔基”是指含有一个至三个碳碳三键的如上定义的烷基。在一个实施方案中，炔基具有一个碳碳三键。在一个实施方案中，炔基选自C2-6炔基。在另一个实施方案中，炔基选自C2-4炔基。非限制性示例性的炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基基团。
出于本公开的目的，如本文中独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选经取代的炔基”意指如上定义的炔基未经取代或经一个、两个或三个独立地选自以下的组的取代基取代：卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、羧酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“卤代烷基”是指经一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。在一个实施方案中，烷基经一个、两个或三个氟和/或氯原子取代。在另一个实施方案中，卤代烷基选自C1-4卤代烷基。非限制性示例性的卤代烷基包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基和三氯甲基。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“羟基烷基”是指经一个或多个，例如一个、两个或三个羟基取代的烷基。在一个实施方案中，羟基烷基为单羟基烷基，即经一个羟基取代。在另一个实施方案中，羟基烷基为二羟基烷基，即经两个羟基取代。在另一个实施方案中，羟基烷基选自羟基(C1-C4)烷基。非限制性示例性的羟基烷基包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基和羟基丁基，例如1-羟基乙基、2-羟基乙基、1，2-二羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基和1，3-二羟基丙-2-基。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷氧基”是指附接于末端氧原子的任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的烯基或任选经取代的炔基。在一个实施方案中，烷氧基选自C1-4烷氧基。在另一个实施方案中，烷氧基选自附接于末端氧原子的C1-4烷基，例如甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基硫基”是指经任选经取代的烷基取代的硫原子。在一个实施方案中，烷基硫基选自C1-4烷基硫基。非限制性示例性的烷基硫基包括-SCH3和-SCH2CH3。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷氧基烷基”是指经烷氧基取代的烷基。非限制性示例性的烷氧基烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基和戊氧基甲基。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“卤代烷氧基”是指附接于末端氧原子的卤代烷基。非限制性示例性的卤代烷氧基包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基”是指具有六个至十四个碳原子(即C6-C14芳基)的单环或双环芳环系统。非限制性示例性的芳基包括苯基(缩写为“Ph”)、萘基、菲基、蒽基、茚基、甘菊环基、联苯、联亚苯基和芴基。在一个实施方案中，芳基为苯基或萘基。
出于本公开的目的，本文中独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选经取代的芳基”意指如上定义的芳基未经取代或经一个至五个独立地选自以下的取代基取代：卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、羧酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(羧酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、(环烷基氨基)烷基、(卤基(C1-C4)烷氧基)烷基和(杂芳基)烷基。在一个实施方案中，任选经取代的芳基为任选经取代的苯基。在一个实施方案中，任选经取代的苯基具有四个取代基。在另一个实施方案中，任选经取代的苯基具有三个取代基。在另一个实施方案中，任选经取代的苯基具有两个取代基。在另一个实施方案中，任选经取代的苯基具有一个取代基。非限制性示例性的经取代的芳基包括2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2，6-二-氟苯基、2，6-二-氯苯基、2-甲基、3-甲氧基苯基、2-乙基、3-甲氧基苯基、3，4-二-甲氧基苯基、3，5-二-氟苯基、3，5-二-甲基苯基、3，5-二甲氧基、4-甲基苯基、2-氟-3-氯苯基和3-氯-4-氟苯基。术语任选经取代的芳基意图包括具有稠合的任选经取代的环烷基和稠合的任选经取代的杂环基环的基团。实例包括
Figure BDA0001027226790000211
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳氧基”是指附接于末端氧原子的任选经取代的芳基。一非限制性示例性的芳氧基为PhO-。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“杂芳氧基”是指附接于末端氧原子的任选经取代的杂芳基。非限制性示例性的杂芳氧基包括：
Figure BDA0001027226790000212
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳烷基氧基”是指附接于末端氧原子的芳烷基。一非限制性示例性的芳烷基氧基为PhCH2O-。
出于本公开的目的，术语“杂芳基”或“杂芳族”是指具有5至14个环原子(即C5-C14杂芳基)的单环和双环芳环系统，其中一个环的至少一个碳原子经独立地选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子置换。在一个实施方案中，杂芳基含有1、2、3或4个独立地选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子。在一个实施方案中，杂芳基具有三个杂原子。在另一个实施方案中，杂芳基具有两个杂原子。在另一个实施方案中，杂芳基具有一个杂原子。非限制性示例性的杂芳基包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、色烯基、占吨基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻唑基、异噁唑基、呋吖基和吩噁嗪基。在一个实施方案中，杂芳基选自噻吩基(例如噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(例如2-呋喃基和3-呋喃基)、吡咯基(例如1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如2H-咪唑-2-基和2H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基)、噻唑基(例如噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、异噻唑基(例如异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噻唑-5-基)、噁唑基(例如噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基)和异噁唑基(例如异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基)。术语“杂芳基”还意图包括可能N-氧化物。示例性N-氧化物包括吡啶基N-氧化物等等。
在一个实施方案中，杂芳基为5或6元杂芳基。在一个实施方案中，杂芳基为5元杂芳基，即杂芳基为具有5个环原子的单环芳环系统，其中环的至少一个碳原子经独立地选自氮、氧和硫的杂原子置换。非限制性示例性的5元杂芳基包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基和异噁唑基。在另一个实施方案中，杂芳基为6元杂芳基，即杂芳基为具有6环原子的单环芳环系统，其中环的至少一个碳原子经氮原子置换。非限制性示例性的6元杂芳基包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选经取代的杂芳基”意指如上定义的杂芳基未经取代或经一个至四个取代基，例如一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、羧酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(羧酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基和(杂芳基)烷基。在一个实施方案中，任选经取代的杂芳基具有一个取代基。在一个实施方案中，任选经取代为任选经取代的吡啶基，即2-、3-或4-吡啶基。任何可用的碳或氮原子可经取代。在另一个实施方案中，任选经取代的杂芳基为任选经取代的吲哚。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“杂环”或“杂环基”是指含有一个、两个或三个环具有三个至十四个环成员(即3至14元杂环基)的饱和和部分不饱和(例如含有一个或两个双键)环基，其中一个环的至少一个碳原子经杂原子置换。各杂原子独立地选自由以下组成的组：氧、硫，包括亚砜和砜，和/或氮原子，其可经氧化或季铵化。术语“杂环基”意图包括其中环-CH2-经-C(＝O)-置换的基团，例如环状脲基，例如2-咪唑烷酮和环状酰胺基，例如β-内酰胺、γ-内酰胺、δ-内酰胺、ε-内酰胺和哌嗪-2-酮。术语“杂环基”还意图包括具有稠合的任选经取代的芳基的基团，例如吲哚啉基。在一个实施方案中，杂环基选自含有一个环和一个或两个氧和/或氮原子的5或6元环状基团。杂环基可任选通过碳或氮原子连接至分子其余部分。非限制性示例性的杂环基包括2-氧代吡咯烷-3-基、哌嗪-2-酮、哌嗪-2、6-二酮、2-咪唑烷酮、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基和吲哚啉基。
出于本公开的目的，如本文中独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选经取代的杂环基”意指如上定义的杂环基未经取代或经一个至四个独立选自以下的取代基取代：卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、羧酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(羧酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基等等。取代可发生在任何可用碳或氮原子且可形成螺环。非限制性示例性的任选经取代的杂环基包括：
Figure BDA0001027226790000241
在一个实施方案中，任选经取代的杂环基为5或6元任选经取代的杂环基。非限制性示例性的5或6元任选经取代的杂环基包括：
Figure BDA0001027226790000251
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“氨基”是指-NH2。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基氨基”是指-NHR15，其中R15为烷基。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“二烷基氨基”是指-NR16aR16b，其中R16a和R16b各独立地为烷基或R16a和R16b一起形成3至8元任选经取代的杂环基。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“羟基烷基氨基”是指-NHR17，其中R17为羟基烷基。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“环烷基氨基”是指-NR19aR19b，其中R19a为任选经取代的环烷基且R19b为氢或烷基。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(氨基)烷基”是指经氨基取代的烷基。非限制性示例性的氨基烷基包括-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2等等。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(烷基氨基)烷基”是指经烷基氨基取代的烷基。一非限制性示例性的(烷基氨基)烷基为-CH2CH2N(H)CH3。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(二烷基氨基)烷基”是指经二烷基氨基取代的烷基。一非限制性示例性的(二烷基氨基)烷基为-CH2CH2N(CH3)2。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(环烷基氨基)烷基”是指经环烷基氨基取代的烷基。非限制性示例性的(环烷基氨基)烷基包括-CH2N(H)环丙基、-CH2N(H)环丁基和-CH2N(H)环己基。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(卤基(C1-C4)烷氧基)烷基”是指经卤基(C1-C4)烷氧基取代的烷基。非限制性示例性的(卤基(C1-C4)烷氧基)烷基包括-CH2OCH2CF3和-CH2OCF3。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(氰基)烷基”是指经一个或多个氰基，例如-CN基团取代的烷基。非限制性示例性的(氰基)烷基包括-CH2CH2CN、-CH2CH2CH2CN和-CH2CH2CH2CH2CN。
出于本公开的目的，术独立使用或作为另一基团的一部分使用的语“羧酰胺基”是指式-C(＝O)NR24aR24b的基团，其中R24a和R24b各独立地为氢、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基，或R24a和R24b连同其附接的氮一起形成3至8元任选经取代的杂环基。在一个实施方案中，R24a和R24b各独立地为氢或任选经取代的烷基。非限制性示例性的羧酰胺基包括-CONH2、-CON(H)CH3、-CON(CH3)2和-CON(H)Ph。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“磺酰胺基”是指式-SO2NR23aR23b的基团，其中R23a和R23b各独立地为氢、任选经取代的烷基或任选经取代的芳基，或R23a和R23b连同其附接的氮一起形成3至8元杂环基。非限制性示例性的磺酰胺基包括-SO2NH2、-SO2N(H)CH3和-SO2N(H)Ph。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基羰基”是指经烷基取代的羰基，即-C(＝O)-。一非限制性示例性的烷基羰基为-COCH3。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基羰基”是指羰经任选经取代的芳基取代的基，即-C(＝O)-。一非限制性示例性的芳基羰基为-COPh。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基磺酰基”是指经任一上述任选经取代的烷基取代的磺酰基，即-SO2-。一非限制性示例性的烷基磺酰基为-SO2CH3。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基磺酰基”是指经任一上述任选经取代的芳基取代的磺酰基，即-SO2-。一非限制性示例性的芳基磺酰基为-SO2Ph。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“巯基烷基”是指经-SH基团取代的任一上述烷基。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“羧基”是指式-COOH的基团。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“羧基烷基”是指经-COOH取代的任一上述烷基。一非限制性示例性的羧基烷基为-CH2CO2H。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指经一个、两个或三个任选经取代的芳基取代的烷基。在一个实施方案中，芳烷基为经一个任选经取代的芳基取代的C1-4烷基。非限制性示例性的芳烷基包括苯甲基、苯乙基、-CHPh2、-CH2(4-F-Ph)和-CH(4-F-Ph)2。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“脲基”是指式-NR22a-C(＝O)-NR22bR22c的基团，其中R22a为氢、烷基或任选经取代的芳基，且R22b和R22c各独立地为氢、烷基或任选经取代的芳基，或R22b和R22c连同其附接的氮一起形成4至8元杂环基。非限制性示例性的脲基包括-NH-C(＝O)-NH2和-NH-C(＝O)-NHCH3。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“胍基”是指式-NR25a-C(＝NR26)-NR25bR25c的基团，其中R25a、R25b和R25c各独立地为氢、烷基或任选经取代的芳基，且R26为氢、烷基、氰基、烷基磺酰基、烷基羰基、羧酰胺基或磺酰胺基。非限制性示例性的胍基包括-NH-C(＝NH)-NH2、-NH-C(＝NCN)-NH2、-NH-C(＝NH)-NHCH3等等。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(杂芳基)烷基”是指经一个、两个或三个任选经取代的杂芳基取代的烷基。在一个实施方案中，(杂芳基)烷基为经一个任选经取代的杂芳基取代的C1-4烷基。非限制性示例性的(杂芳基)烷基包括：
Figure BDA0001027226790000281
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“杂烷基”是指含有1至10个碳原子和至少两个选自O、N或S的可以是相同或不同的杂原子的稳定直链或分支链烃基，其中：1)氮原子和硫原子可以任选地氧化；和/或2)氮原子可以任选地季铵化。杂原子可以位于杂烷基的任何内部位置或末端位置，或杂烷基附接于分子其余部分的位置。在一个实施方案中，杂烷基含有两个氧原子。在另一个实施方案中，杂烷基含有两个氮原子。在其它实施方案中，杂烷基含有一个氮原子和一个氧原子。非限制性示例性的杂烷基包括：
-CH2N(H)CH2CH2N(CH3)2；-CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2；-CH2N(H)CH2CH2CH2N(CH3)2；-CH2N(H)CH2CH2OH；-CH2N(CH3)CH2CH2OH；-CH2OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH2CH2OCH3；-CH2NHCH2CH2OCH2；-OCH2CH2NH2；和-NHCH2CH2N(H)CH3。
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(杂环基)烷基”是指经一个任选经取代的杂环基和任选一个羟基取代的烷基。在一个实施方案中，(杂环基)烷基为经一个任选经取代的杂环基和一个羟基取代的C1-4烷基。在另一个实施方案中，(杂环基)烷基为经一个任选经取代的杂环基取代的C1-4烷基。非限制性示例性的(杂环基)烷基包括：
Figure BDA0001027226790000291
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(羧酰胺基)烷基”是指经一个或两个羧酰胺基和任选一个杂环基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代的烷基。在一个实施方案中，(羧酰胺基)烷基为经一个羧酰胺基和任选一个杂环基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代的C1-4烷基。在另一个实施方案中，(羧酰胺基)烷基为经一个羧酰胺基和一个杂环基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代的C1-4烷基。在另一个实施方案中，(羧酰胺基)烷基为经一个羧酰胺基取代的C1-4烷基。非限制性示例性的(羧酰胺基)烷基包括-CH2CONH2、-C(H)CH3CONH2、-CH2CON(H)CH3、-CH2CON(CH3)2、
Figure BDA0001027226790000301
出于本公开的目的，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(杂环基)羰基”是指经任选经取代的杂环基取代的羰基，即-C(＝O)-，其中羰基附接于杂环基的任何可用碳原子。非限制性示例性的(杂环基)羰基包括：
Figure BDA0001027226790000302
本公开涵盖通过一个或多个原子经具有不同的原子质量或质量数的原子置换进行同位素标记(即放射性标记)的任何本公开的化合物。可并入本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl，例如3H、11C和14C。同位素标记的本公开的化合物可以通过本领域中已知的方法制备。
本公开涵盖经3H、11C或14C放射性标记的本公开的化合物和任何此类化合物因其能够结合于钠通道而作为放射性配体的用途。举例来说，本公开的标记化合物的一个用途是表征特异性受体结合。本公开的标记化合物的另一个用途是评估结构-活性关系的动物测试的替代物。举例来说，受体测定可以在竞争测定中在固定浓度的本公开的标记化合物下和在增加浓度的测试化合物下进行。举例来说，本公开的氚化化合物可以通过例如通过用氚催化脱卤，将氚引入具体化合物中来制备。此方法可以包括在例如Pd/C等适合催化剂存在下在存在或缺乏碱下使适当卤素取代的化合物的前驱物与氚气反应。其它适用于制备氚化化合物的方法可见于Filer，Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences，第1卷，Labeled Compounds(Part A)，第6章(1987)。14C标记化合物可以通过采用具有14C碳的起始物质制备。
本公开的化合物可以含有一个或多个不对称中心并因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式。本公开意图涵盖所有这类可能形式以及其外消旋和解析形式和其混合物的用途。个别对映异构体可以考虑到本公开，根据本领域中已知的方法分离。当本文中描述的化合物含有烯双键或具有几何不对称性的其它中心时，且除非另外指定，否则意图其包括E与Z几何异构体。本公开也意图涵盖所有互变异构体。
如本文所用，术语“立体异构体”是仅仅原子在空间中的取向不同的个别分子的所有异构体的通称。其包括对映异构体和具有超过一个手性中心的化合物的彼此非镜像的异构体(非对映异构体)。
术语“手性中心”是指四个不同的基团所附接的碳原子。
术语“对映异构体(enantiomer)”和“对映异构体(enantiomeric)”是指无法在其镜像上重叠，由此为光学活性的分子，其中对映异构体使偏振光平面在一个方向上旋转且其镜像化合物使偏振光平面在相反方向上旋转。
术语“外消旋”是指相等部分的对映异构体的混合物且混合物为非光学活性的。
术语“解析”是指分子的两种对映异构体形式的一种分离或浓缩或耗尽。
术语“一种(a/an)”是指一种或多种。
在一个实施方案中，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”意味着涵盖向受试者施用本公开的化合物以改善或治愈，包括优先和姑息治疗。在一个实施方案中，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”意味着涵盖向受试者施用本公开的化合物以改善或治愈。
如本文结合测量的量所用，术语“约”是指如进行测量并实行与测量目标和测量设备精确性相称的护理水平的熟练技工所预期，该测量的量的正常变化。
本公开涵盖本公开的化合物的盐的制备和用途，包括无毒的药学上可接受的盐。药学上可接受的加成盐的实例包括无机酸和有机酸加成盐和碱式盐。药学上可接受的盐包括(但不限于)金属盐，例如钠盐、钾盐、铯盐等等；碱土金属，例如钙盐、镁盐等等；有机胺盐，例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N，N′-二苯甲基乙二胺盐等等；无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐等等；有机酸盐，例如柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、顺丁烯二酸、反丁烯二酸盐、扁桃酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、甲酸盐等等；磺酸盐，例如甲烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等等；以及氨基酸盐，例如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等等。
酸加成盐可以通过将具体的本公开的化合物的溶液与药学上可接受的无毒酸(例如盐酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丁二酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、乙二酸、二氯乙酸等等)混合来形成。碱式盐可以通过将本公开的化合物的溶液与药学上可接受的无毒碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、胆碱氢氧化物、碳酸钠等等)混合来形成。
本公开涵盖本公开的化合物的溶剂化物的制备和用途。溶剂化物通常不显著地改变化合物的生理活性或毒性，因而可以充当药理学同等物。如本文所用，术语“溶剂化物”为本公开的化合物与溶剂分子的组合、物理缔合和/或溶剂化，例如二溶剂化物、单溶剂化物或半溶剂化物，其中溶剂分子与本公开的化合物的比率分别为约2∶1、约1∶1或约1∶2。此物理缔合涉及不同程度的离子和共价键结，包括氢键结。在某些情况下，溶剂化物可以分离，例如当一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格时。因此，“溶剂化物”涵盖溶液相与可分离溶剂化物。本公开的化合物可以呈与药学上可接受的溶剂(例如水、甲醇、乙醇等等)的溶剂化形式存在，且意图本公开包括本公开的化合物的溶剂化与非溶剂化形式。一种类型溶剂化物为水合物。“水合物”涉及其中溶剂分子为水的具体溶剂化物子群。溶剂化物通常可以充当药理学同等物。溶剂化物的制备为本领域中已知。参见例如M.Caira等人，J.Pharmaceut.Sci.，93(3)：601-611(2004)，其描述氟康唑与乙酸乙酯和水的溶剂化物的制备。溶剂化物、半溶剂化物、水合物等等的类似制备描述于E.C.van Tonder等人，AAPSPharm.Sci.Tech.，5(1)：Article 12(2004)和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.603-604(2001)。制备溶剂化物的一种典型、非限制性方法将涉及在超过20℃至约25℃下将本公开的化合物溶解于所需溶剂(有机、水或其混合物)中，接着以足够形成晶体的速率冷却溶液，并通过已知的方法，例如过滤分离晶体。例如红外光谱分析等分析技术可以用于证实溶剂化物的晶体中溶剂的存在。
因为本公开的化合物为钠(Na+)通道的阻断剂，由钠离子流入介导的大量疾病和病状可以通过采用这些化合物治疗。因此，本公开一般针对一种治疗罹患对钠通道阻断起反应的病症或处于所述病症危险中的动物的所述病症的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的一种或多种本公开的化合物。
本公开进一步针对一种调节有需要的动物中的钠通道的方法，所述方法包括向所述动物施用调节有效量的至少一种本公开的化合物。
更确切地说，本公开提供一种治疗中风、由头部外伤引起的神经元损伤、癫痫症、整体和局灶性缺血后神经元丧失、疼痛(例如急性疼痛、慢性疼痛，其包括(但不限于)神经性疼痛、手术后疼痛和发炎疼痛或手术疼痛)、神经退化性病症(例如阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或帕金森氏病)、偏头痛、躁郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍或心律失常，或提供局部麻醉的方法。在一个实施方案中，本公开提供一种治疗疼痛的方法。在另一个实施方案中，疼痛类型为慢性疼痛。在另一个实施方案中，疼痛类型为神经性疼痛。在另一个实施方案中，疼痛类型为手术后疼痛。在另一个实施方案中，疼痛类型为发炎疼痛。在另一个实施方案中，疼痛类型为手术疼痛。在另一个实施方案中，疼痛类型为急性疼痛。在另一个实施方案中，疼痛(例如慢性疼痛，例如神经性疼痛、手术后疼痛或发炎疼痛、急性疼痛或手术疼痛)的治疗为优先的。在另一个实施方案中，疼痛的治疗为姑息的。在各情况下，此类治疗方法需要向需要此类治疗的动物施用治疗上有效实现所述治疗的量的本公开的化合物。在一个实施方案中，此类化合物的量为体外有效阻断钠通道的量。在一个实施方案中，此类化合物的量为体内有效阻断钠通道的量。
慢性疼痛包括(但不限于)发炎疼痛、手术后疼痛、癌症疼痛、与转移性癌症相关联的骨关节炎疼痛、三叉神经痛、急性疱疹和带状疱疹神经痛、糖尿病性神经病、灼痛、臂丛撕裂、枕神经痛、反射交感性营养不良、纤维肌痛、痛风、幻肢痛、灼伤疼痛和其它形式神经痛、神经性和特发性疼痛综合症。
慢性体细胞疼痛一般由对组织损害的发炎反应引起，例如神经截留、手术程序、癌症或关节炎(Brower，Nature Biotechnology 18：387-391(2000))。
发炎过程为对组织损害或外来物质的存在起反应，而活化的一系列复杂的生物化学和细胞事件(Levine，Inflammatory Pain，Textbook of Pain，Wall和Melzack等，第3版，1994)。发炎常常发生在受伤组织或外来物质位置，并有助于组织修复和痊愈的过程。发炎的主征包括红斑(发红)、发热、浮肿(肿胀)、疼痛和功能损失(如上)。大部分具有发炎疼痛的患者不会持续地疼痛，而是当发炎位置移动或接触时疼痛增强。发炎疼痛包括(但不限于)与骨关节炎和类风湿性关节炎相关联的疼痛。
慢性神经性疼痛为具有不明病源的异质疾病病况。在慢性神经性疼痛中，疼痛可以通过多个机制介导。这类疼痛一般由周围或中枢神经组织的损害引起。综合症包括与脊髓损伤、多发性硬化、疱疹后神经痛、三叉神经痛、幻觉疼痛、灼痛和反射交感性营养不良和下背疼痛相关联的疼痛。慢性疼痛与急性疼痛的不同之处在于患者遭受异常痛觉，这些痛觉可以被称作自发性疼痛、连续浅表灼伤和/或深度酸痛。疼痛可以由热、冷和机械痛觉过敏引起或由热、冷或机械痛觉异常引起。
神经性疼痛可以由周围感觉神经的损害或感染引起。其包括(但不限于)来自周围神经外伤、疱疹病毒感染、糖尿症、灼痛、丛撕裂、神经瘤、截肢和血管炎的疼痛。神经性疼痛也由来自慢性醇中毒的神经损伤、人类免疫缺陷病毒感染、甲状腺机能减退症、尿毒症或维生素缺乏引起。中风(脊椎或脑)和脊髓损伤也可以诱发神经性疼痛。癌症相关的神经性疼痛由相邻神经、脑或脊髓的肿瘤生长挤压引起。另外，包括化学疗法和放射疗法在内的癌症治疗也可以引起神经损害。神经性疼痛包括(但不限于)由神经损害引起的疼痛，例如糖尿病患者所遭受的疼痛。
本公开还针对本公开的化合物的用途，其用于制造供治疗罹患对钠通道阻断起反应的病症(例如任何上列病症)的动物的所述病症的药剂。
化合物的通用合成
式I或IA的化合物可以鉴于本公开，使用常规有机合成方法，或通过通用方案1-4中所示的例示性方法制备。
通用方案1
Figure BDA0001027226790000351
在通用方案1中，化合物A(WO 2008/107455)通过在适合的碱(例如K2CO3)存在下在适合的溶剂(例如DMF)中与化合物B(其中X为适合的离去基，例如卤基、三氟甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基等等)反应而转变成化合物C。化合物C通过在适合的催化剂(例如Pd/C)存在下在适合的溶剂(例如DCM)中氢化而还原成化合物D。化合物D通过重氮化，接着在适合的溶剂(例如ACN水溶液)中与KI反应而转变成化合物E(Sutton，D.Chem.Rev.93：905(1993))。化合物E通过在适合的催化剂(例如Pd(dppf)Cl2)和适合的碱(例如KOAc)存在下在适合的溶剂(例如DMF)中与化合物F反应而转变成化合物G。
通用方案2
Figure BDA0001027226790000361
在通用方案2中，化合物G通过在适合的催化剂(例如Pd(PPh3)2Cl2)和适合的碱(例如K2CO3)存在下在适合的溶剂(例如二噁烷水溶液)中与化合物H(其中X为适合的离去基，例如卤基、三氟甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基等等)反应而转变成具有式I的化合物。
通用方案3
Figure BDA0001027226790000362
化合物K(其中X为适合的离去基，例如卤基、三氟甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基等等)通过在适合的催化剂(例如Pd(dppf)Cl2)和适合的碱(例如Na2CO3)存在下在适合的溶剂(例如二噁烷水溶液)中与化合物L反应而转变成其中R5为烯基的具有式I的化合物。其中R5为烯基的具有式I的化合物可以通过与适合的试剂(例如OsO4)在适合的溶剂(例如丙酮水溶液)中反应，或与适合的手性试剂(例如AD-混合物α或β)在适合的溶剂(例如t-BuOH水溶液)中反应，转变成其中R5为二羟基烷基的具有式I的化合物。
通用方案4
Figure BDA0001027226790000371
化合物M可以用与上述化合物C类似的方式制备。接着化合物M通过与X-Ar1的化合物(其中X为适合的离去基，例如卤基、三氟甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基等等)在适合的碱(例如K2CO3)和适合的催化剂(例如碘化铜(I))存在下在适合的溶剂(例如DMF)中反应，转变成式IA化合物(其中Ar1为如式IA中定义的任选经取代的5元杂芳基或6元杂芳基)。
测试化合物
本公开的化合物通过钠活动和/或钠通道阻断剂活性的电生理学测定来评估。本发明的一个方面是基于本公开的化合物作为钠通道阻断剂的用途。基于此特性，考虑本公开的化合物适用于治疗对钠离子通道阻断起反应的病状或病症，例如中风、由头部外伤引起的神经元损伤、癫痫症、惊厥、具有热性惊厥的全身性癫痫症、婴儿重症肌阵挛癫痫、整体和局灶性缺血后神经元丧失、偏头痛、家族性原发性红斑性肢痛病、阵发性剧痛症、小脑萎缩、共济失调、张力障碍、颤振、精神发育迟滞、孤独症、神经退化性病症(例如阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或帕金森氏病)、躁郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍、心律失常，或提供局部麻醉。还预期本公开的化合物有效治疗疼痛，例如急性疼痛、慢性疼痛，包括(但不限于)神经性疼痛、手术后疼痛和发炎疼痛或手术疼痛。
更确切地说，本公开是针对作为钠通道阻断剂的本公开化合物。根据本公开，具有适用钠通道阻断特性的那些化合物在钠活动和/或电生理学测定中展现约100μM或更少，例如约50μM或更少，约25μM或更少，约10μM或更少，约5μM或更少，或约1μM或更少的针对Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.4、Nav1.5、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8和/或Nav1.9的IC50。在某些实施方案中，本公开的化合物展现100μM或更少，约50μM或更少，约25μM或更少，约10μM或更少，约5μM或更少，约1μM或更少，约0.5μM或更少，约0.1μM或更少，约0.05μM或更少或约0.01μM或更少的针对Nav1.7的IC50。可以使用本领域中已知的方法并通过以下荧光成像和电生理学体外测定和/或体内测定，测试本公开化合物的Na+通道阻断活性。
在一个实施方案中，本公开的化合物证明基本上不穿透哺乳动物中的CNS血脑障壁。此类化合物称为“周围限制”，作为指定其PNS对比CNS组织选择性的方式。
在一个实施方案中，周围限制的本公开的化合物的PNS∶CNS浓度比率为约5∶1、约10∶1、约20∶1、约30∶1、约50∶1、约100∶1、约250∶1、约500∶1、约1000∶1、约5,000∶1、约10,000∶1或更多。可以使用本领域中已知的体外和体内方法测试本公开的化合物穿透中枢神经系统的能力。
体外测定方案
Figure BDA0001027226790000381
测定
重组Nav1.7细胞系：体外测定在表达编码人类Nav1.7的α亚基(Nav1.7、SCN9a、PN1、NE)的cDNA的重组细胞系(寄存编号NM_002977)中进行。细胞系由耶鲁大学(YaleUniversity)的研究者提供(Cummins等人，J.Neurosci.18(23)：9607-9619(1998))。对于表达Nav1.7的克隆的显性选择，表达质粒共表达新霉素抗性基因。细胞系在人类胚肾细胞系HEK293中在CMV主要晚期启动子影响下构筑，并使用限制性稀释克隆和使用新霉素类似物G418的抗生素选择，选择稳定的克隆。重组β和γ亚基不引入此细胞系中。也可以使用表达从其它物种克隆的重组Nav1.7的其它细胞系，单独或与各种β亚基、γ亚基或伴侣蛋白组合。
表达天然Nav1.7的非重组细胞系：或者，体外测定可以在表达天然的非重组Nav1.7的细胞系中进行，例如可以从European Cell Culture Collection中获得的ND7小鼠神经母细胞瘤X大鼠脊神经后根神经节(DRG)杂交细胞系ND7/23(目录号92090903，Salisbury，Wiltshire，United Kingdom)。测定也可以在来自各种物种的表达天然的非重组Nav1.7的其它细胞系中进行，或在从各种物种分离的新鲜或保存的感觉神经元，例如脊神经后根神经节(DRG)细胞的培养物中进行。也可以进行其它电压门控钠通道的初级筛选或对抗筛选，且可以使用本领域中已知的方法构筑细胞系，从合作者或商业机构购买，且其可以表达重组或者天然的通道。初级对抗筛选是针对在HEK293宿主细胞中表达的中枢神经元钠通道Nav1.2(rBIIa)的一种(Ilyin等人，Br.J.Pharmacol.144：801-812(2005))。这些对抗筛选的药理学型态分析在类似于下述初级或替代Nav1.7测定的条件下进行。
细胞维持：除非另作说明，否则细胞培养试剂从Mediatech of Herndon，VA购买。重组Nav1.7/HEK293细胞通常在由含有10％胎牛血清(FBS，Hyclone，Thermo FisherScientific，Logan，UT)、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素、2-4mM L-谷氨酰氨和500mg/mLG418的达伯克氏最低必需培养基组成的生长培养基中培养。对于天然的非重组细胞系，省略选择性的抗生素，并可以视需要应用其它培养基调配物。
测定缓冲液：测定缓冲液通过从1L新鲜无菌的dH2O(Mediatech，Herndon，VA)的瓶移出120mL，并添加100mL不含有Ca++或Mg++的10XHBSS(Gibco，Invitrogen，Grand Island，NY)，接着20mL 1.0M Hepes pH7.3(Fisher Scientific，BP299-100)来调配。最终缓冲液由20mM Hepes pH7.3、1.261mM CaCl2、0.493mM MgCl2、0.407mM Mg(SO)4、5.33mM KCl、0.441mM KH2PO4、137mM NaCl、0.336mM Na2HPO4和0.556mM D-葡萄糖(Hanks等人，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.71：196(1949))组成，且整个测定(即所有洗涤和添加步骤)中简单的调配物通常为基本缓冲液。
用于初级荧光测定的CoroNaTM绿色AMNa+染料：用于初级荧光测定中的荧光指示剂为CoroNaTM绿色(Invitrogen，Molecular Probes，Eugene，OR)的细胞浸透型式，其为一种在荧光范围内发光的染料(Harootunian等人，J.Biol.Chem.264(32)：19458-19467(1989))。此发射的强度而不是波长范围在染料暴露于Na+离子时增加，染料可以在部分选择性下结合。在即将进行荧光测定时表达Nav1.7或其它钠通道的细胞负载CoroNaTM绿色染料，接着在促效剂刺激后，当Na+离子通过活化的钠通道孔从细胞外液流出至细胞质中时检测Na+离子的活动性。染料呈冻干粉末形式存储在黑暗中，接着根据制造商的说明书，在即将细胞负载程序前溶解等分试样，达至于DMSO中10mM的储备浓度。接着其在测定缓冲液中稀释至4X浓工作溶液，使得细胞负载缓冲液中染料的最终浓度为5μM。
用于替代荧光测定的膜电位染料：可以用于替代荧光测定中的荧光指示剂为蓝色型式膜电位染料(MDS，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，一种检测膜电位变化后分子变化的染料。如果促效剂刺激激起膜电位变化，那么预期荧光增加。在荧光测定前表达Nav1.7或其它钠通道的细胞与膜电位染料一起培育30-60分钟。在测定的KCl预刺激型式的情况下，在即将进行测定时洗净染料和所有其它组分，接着替换染料。在缺乏KCl预刺激的型式下，染料保留在细胞上且不洗净或替换。染料呈冻干粉末形式存储在黑暗中，接着等分试样溶于测定缓冲液中，形成20X浓储备溶液，其可以使用数周。
促效剂：在荧光测定中，两种促效剂组合使用，即1)藜芦定；和2)来自黄色蝎子以色列金蝎(Leiurus quinquestriatus hebraeus)的毒液。藜芦定为一种生物碱小分子，其通过抑制失活促进捕捉通道打开，且蝎毒为一种天然制剂，其包括对电压门控钠通道的不同子集具有选择性的肽毒素。这些蝎毒抑制其同源目标通道快速失活。促效剂的储备溶液制备成DMSO中40mM(藜芦定)和dH2O中1mg/mL(蝎毒)，接着在测定缓冲液中稀释，制成4X或2X储备液(取决于具体的测定)，最终浓度为100μM(藜芦定)和10μg/mL(蝎毒)。两种促效剂从Sigma Aldrich，St.Louis，MO购买。
测试化合物：测试化合物溶于DMSO中，得到10mM储备溶液。储备溶液使用DMSO，以1∶3连续稀释步骤，进一步稀释，具有10个点(10，000μM、3.333μM、1.111μM、370μM、123μM、41μM、14μM、4.6μM、1.5μM和0.5μM)。储备溶液在测定缓冲液中进一步稀释(1∶125)为4X连续稀释储备液，DMSO浓度为0.8％(测定中来自化合物组分的最终[DMSO]＝0.2％)，使得测定中化合物的最终浓度为20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM和0.08μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM和0.001μM。如果具体的测试物品似乎尤其有效，那么浓度曲线调整例如至10倍更低浓度，以在更相关浓度范围内进行剂量-反应。在染料负载和预刺激步骤期间，接着再次在荧光测定期间，在动力学读数初期，添加化合物稀释液。跨越96孔盘的中间80个孔双行添加化合物稀释液，而完全刺激和完全抑制的对照(阳性和阴性)分别位于测定盘的左侧和右侧上的顶部4个侧孔和底部4个侧孔中。
数据分析：根据本领域的技术人员已知的方法，或使用
Figure BDA0001027226790000411
Prism程序4.0或更高版本(可以从GraphPad Software，San Diego，CA获得)分析数据，确定测试物品的IC50值。在各实验期间评估至少一种标准参考化合物。
具有KCl和测试物品预培育的
Figure BDA0001027226790000412
或
Figure BDA0001027226790000413
钠染料测定：通过以约40,000个细胞/孔的密度，涂铺表达单独或者与各种β和γ亚基组合的重组或非重组的天然Nav1.7α亚基的重组HEK293细胞或其它宿主细胞至96孔黑色透明底的PDL涂布盘中来制备细胞。必要时，测定可以使用成比例地更少的细胞和更少的培养基进行修改以适合于384孔或1,536孔格式。接着在37℃下在5％CO2、95％湿度下在有或无选择性抗生素的生长培养基中培育盘过夜，准备用于测定。对于其它电压门控钠通道的对抗筛选，程序非常类似，不过细胞的最佳密度、培养基和随后测定组分可以针对具体的细胞系或同功异型物微调。
第二天，在测定开始时，把培养基从细胞上拂去且孔用50毫升/孔测定缓冲液(无碳酸氢钠或酚红的1X汉克平衡盐液、20mM Hepes pH 7.3)洗涤一次，接着与测试物品、CoroNaTM绿色AM钠染料(对于细胞负载)和用于使整个细胞群体中通道再极化和同步的KCl一起预培育。对于此染料负载和预刺激步骤，在洗涤步骤后立刻如下添加组分：1)第一，化合物稀释液和对照以50微升/孔以于测定缓冲液中4X浓缩物添加；2)CoroNaTM绿色AM染料在测定缓冲液(4X浓缩物)中从储备溶液稀释至20μM且以50微升/孔添加至盘；和3)最终，通过在测定缓冲液中稀释2M储备溶液，制备180mM KCl(2X)的溶液，且溶液以100微升/孔添加至细胞。细胞在25℃下在黑暗中培育30分钟，接着测量其荧光。
接着轻弹含有负载染料的细胞的盘以去除预培育组分且用100微升/孔测定缓冲液洗涤一次。将测定缓冲液的100微升/孔等分试样添加回至盘，且开始实时测定。使用荧光盘式读数器(
Figure BDA0001027226790000421
或
Figure BDA0001027226790000422
MDS，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)测量细胞的荧光。通过激光器或者PMT光源激发样品(激发波长＝470-495nM)且过滤发射(发射波长＝515-575nM)。此基于细胞的中等至高通量测定中化合物和通道活化剂的添加在荧光盘式读数器上进行且每1-3秒，借助于照相机拍摄来捕捉结果(表示为相对荧光单位)，接着实时展现且存储。一般来说，存在15秒基线，每1.5秒进行照相机拍摄，接着添加测试化合物，接着进行另一120秒基线，每3秒进行照相机拍摄；且最终，添加促效剂溶液(含有藜芦定和蝎毒)。此后捕捉由Na+离子结合于CoroNaTM绿色染料引起的荧光增加的幅度，历时约180秒。结果以相对荧光单位(RFU)表示，且可以通过在刺激后一部分期间使用最大信号，或在整个促效剂刺激期期间最大值减去最小值，或通过求出整个刺激期的曲线下面积来确定。
所述测定也可以作为筛选测定进行，其中在初级筛选期间测试物品以标准量(例如10μM)存在于仅仅多孔盘的一个或两个孔。此筛选中的碰撞通常更彻底地(多个时间)进行型态分析，进行剂量-反应或竞争测定，且在针对其它电压门控钠通道或其它生物学上相关的目标分子的对抗筛选中测试。
具有KCl和测试物品预培育的
Figure BDA0001027226790000423
或
Figure BDA0001027226790000424
膜电位测定：通过以约40,000个细胞/孔的密度，涂铺表达单独或者与各种β和γ亚基组合的重组或非重组的天然Nav1.7α亚基的重组HEK293细胞或其它宿主细胞至96孔黑色透明底的PDL涂布盘中来制备细胞。必要时，测定可以使用成比例地更少的细胞和培养基进行修改以适合于384孔或1,536孔格式。接着在37℃下在5％CO2、95％湿度下在有或无选择性抗生素的生长培养基中培育盘过夜，准备用于测定(参见例如Benjamin等人，J.Biomol.Screen 10(4)：365-373(2005))。对于其它电压门控钠通道的对抗筛选，测定程序类似，不过细胞的最佳密度、培养基和随后测定组分可以针对具体的细胞系或钠通道同功异型物微调。
第二天，在测定开始时，把培养基从细胞上拂去且孔用50毫升/孔测定缓冲液(无碳酸氢钠或酚红的1X汉克平衡盐液、20mM Hepes pH 7.3)洗涤一次，接着与测试物品、膜电位染料(对于细胞负载)和用于使整个细胞群体中通道再极化和同步的KCl一起预培育。对于此染料负载和预刺激步骤，在洗涤步骤后立刻如下添加组分：1)第一，化合物稀释液和对照以50微升/孔以于测定缓冲液中4X浓缩物添加；2)膜电位染料在测定缓冲液(4X浓缩物)中从储备溶液稀释且以50微升/孔添加至盘；和3)最终，通过在测定缓冲液中稀释2M储备溶液，制备180mM KCl(2X)的溶液，且溶液以100毫升/孔添加至细胞。细胞在37℃下在黑暗中培育30-60分钟，接着测量其荧光。
接着轻弹含有负载染料的细胞的盘以去除预培育组分且用50微升/孔测定缓冲液洗涤一次。将测定缓冲液的50微升/孔等分试样添加回至盘，且开始实时测定。使用荧光盘式读数器(
Figure BDA0001027226790000431
或
Figure BDA0001027226790000432
MDS，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)测量细胞的荧光。通过激光器或者PMT光源激发样品(激发波长＝510-545nM)且过滤发射(发射波长＝565-625nM)。此分析中化合物(第一)，接着通道活化剂(后者)的添加在荧光盘式读数器上进行且每1-3秒，借助于照相机拍摄来捕捉结果(表示为相对荧光单位(RFU))，接着实时展现且存储。一般来说，存在15秒基线，每1.5秒进行照相机拍摄，接着添加测试化合物，接着进行另一120秒基线，每3秒进行照相机拍摄；且最终，添加促效剂溶液(含有藜芦定和蝎毒)。此后捕捉由膜电位改变的检测引起的荧光增加的幅度，历时约120秒。结果以相对荧光单位(RFU)表示，且可以通过在刺激后一部分期间使用最大信号，或在整个刺激期期间最大值减去最小值，或通过求出整个刺激期的曲线下面积来确定。
所述测定也可以作为筛选测定进行，其中在初级筛选期间测试物品以标准量(例如10μM)存在于仅仅多孔盘的一个或两个孔。此筛选中的碰撞通常更彻底地(多个时间)进行型态分析，进行剂量-反应或竞争测定，且在针对其它电压门控钠通道或其它生物学上相关的目标分子的对抗筛选中测试。
无KCl和测试物品预培育的
Figure BDA0001027226790000441
或
Figure BDA0001027226790000442
钠染料测定：通过以约40,000个细胞/孔的密度，涂铺表达单独或者与各种β和γ亚基组合的重组或非重组的天然Nav1.7α亚基的重组HEK293细胞或其它宿主细胞至96孔黑色透明底的PDL涂布盘中来制备细胞。必要时，测定可以使用成比例地更少的细胞和培养基进行修改以适合于384孔或1,536孔格式。接着在37℃下在5％CO2、95％湿度下在有或无选择性的抗生素的生长培养基中培育盘过夜，准备用于测定。对于其它电压门控钠通道的对抗筛选，程序非常类似，不过细胞的最佳密度、培养基和随后测定组分可以针对具体的细胞系或同功异型物微调。
第二天，在测定开始时，把培养基从细胞上拂去且孔用50毫升/孔测定缓冲液(无碳酸氢钠或酚红的1X汉克平衡盐液、20mM Hepes pH 7.3)洗涤一次。接着膜电位染料从测定缓冲液中储备液的刚刚稀释样品(现为4X浓度)添加至96孔盘的每个孔(50微升/孔)。细胞在37℃下在黑暗中培育30-60分钟，接着测量荧光。
在此标准膜电位测定中，接着含有负载染料的细胞的96孔盘在不抽吸染料溶液和不进一步洗涤细胞下直接负载至盘式读数器。使用荧光盘式读数器(
Figure BDA0001027226790000443
或
Figure BDA0001027226790000444
MDS，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)测量细胞的荧光。通过激光器或者PMT光源激发样品(激发波长＝510-545nM)且过滤发射(发射波长＝565-625nM)。此动力学测定中化合物(第一，来自4X储备盘的50微升/孔)，接着通道活化剂(后者，来自2X储备溶液的100微升/孔)的添加在荧光盘式读数器上进行且每1-3秒，借助于照相机拍摄来捕捉结果(表示为相对荧光单位(RFU))，接着实时展现且存储。一般来说，存在15秒基线，每1.5秒进行照相机拍摄，接着添加测试化合物，接着进行另一120秒基线，每3秒进行照相机拍摄；且最终，添加促效剂溶液(含有藜芦定和蝎毒)。此后捕捉由膜电位改变的检测引起的荧光增加的幅度，历时约120秒。结果以相对荧光单位(RFU)表示，且可以通过在刺激后一部分期间使用最大信号，或在整个促效剂刺激期期间最大值减去最小值，或通过求出整个刺激期的曲线下面积来确定。
所述测定也可以作为筛选测定进行，其中在初级筛选期间测试物品以标准量(例如10μM)存在于仅仅多孔盘的一个或两个孔。此筛选中的碰撞通常更彻底地(多个时间)进行型态分析，进行剂量-反应或竞争测定，且在针对其它电压门控钠通道或其它生物学上相关的目标分子的对抗筛选中测试。
电生理学测定
细胞人工电生理学：表达hNav1.7的HEK-293细胞于标准DMEM培养基(Mediatech，Inc.，Herndon，VA)中涂铺在预涂有聚-D-赖氨酸的35mm培养皿上且在5％CO2培育箱中在37℃下培育。涂铺后大概12-48h使用培养的细胞。
细胞自动化电生理学：表达hNav1.7的HEK-293细胞于标准DMEM培养基(Mediatech，Inc.)中涂铺在组织培养烧瓶上且在5％CO2培育箱中在37℃下培育。涂铺后大概12-48小时使用培养的细胞。
人工电生理学：实验当天，35mm培养皿位于装备有灌注系统的倒置显微镜的平台上，所述灌注系统连续地灌注培养皿新鲜的记录培养基。重力驱动的过熔系统用以直接施加测试溶液至评估的细胞。此“射手”系统由一排玻璃吸移管玻璃连接至机械化的水平发射机组成。射手的出口位于离相关细胞大概100μm处。
使用全细胞膜片钳构型，使用Axopatch 200B放大器((Axon Instruments，FosterCity CA)、1322A A/D转换器(Axon Instruments)和pClamp软件(v.8；Axon Instruments)，记录全细胞电流，且存储在个人计算机上。形成封口且全细胞构型以电压钳模式建立，且记录hNav1.7通道产生的膜电流。使用当充满吸移管溶液时电阻值在1.5与2.0MΩ之间的硅酸硼玻璃吸移管且串联电阻(＜5MΩ)补偿75％-80％。信号在50kHz下取样且在3kHz下低通过滤。
自动化电生理学：实验当天，通过去除培养基并用适当酶消化以使细胞悬浮在外部溶液中来制备细胞。
使用全细胞膜片钳构型，使用Patchliner(Nanion Technologies，MunichGermany)、EPC 10quadro放大器(HEKA，Bellmore，New York)和PatchControl HT 10905(Nanion Technologies)和PatchMaster v2x73软件(HEKA)，记录全细胞电流，且存储在个人计算机上。形成封口且全细胞构型以电压钳模式建立，且记录hNav1.7通道产生的膜电流。当充满吸移管溶液时NPC-16芯片具有1.0与2.0MΩ之间的电阻值和串联电阻(＜5MΩ)。信号在25kHz下取样且在3kHz下低通过滤。
电压方案人工电生理学：以电压钳模式建立全细胞构型后，电压方案用以建立每个细胞的：1)保持电位(Vmax)，2)保持电位(Vh)和3)调节电位。
以电压钳模式建立全细胞构型后，标准I-V方案用以确定引起最大电流(Imax)的电位。此电位为测试电位(Vt)。为确定100％通道呈失活状态时的调节电位，使用一系列十五种100ms长的去极化预脉冲，进行标准稳态失活(SSIN)方案，以10mV步阶递增，紧接着5ms测试脉冲至Vmax。此方案还允许确定所有通道呈静止状态时的保持电位。
对于引起从失活的恢复显著延迟的化合物，使用以下方案产生对通道(Ki)的失活状态的亲和力的估计量。从阴极的无残余失活的保持电位，细胞去极化至调节电压，历时2-5秒，回至阴极保持电位，历时10-20ms，以缓和快速失活，接着去极化至测试电位，历时约15ms。每10-15秒重复此电压方案，首先建立在缺乏测试化合物下的基线，然后建立在存在测试化合物下的基线。
建立稳定的基线后，施加测试化合物且评估由测试脉冲引起的电流阻断。在一些情况下，施用多个累积浓度以鉴别阻断40-60％之间的此电流的浓度。通过用对照溶液过熔一次，试图洗净化合物，观测到稳态阻断。如下计算Ki的估计量：
Ki＝[药物]＊{FR/(1-FR)}，方程1
其中[药物]为药物的浓度，且
FR＝I(药物后)/I(对照)，方程2
其中I为峰值电流幅度。如果使用多个浓度，那么从逻辑方程与针对对应药物浓度绘出的FR曲线的拟合确定Ki。
在一个替代方案中，检验hNav1.7电流的电压钳方案如下。建立电压钳模式的全细胞构型后，两种电压方案用以建立每个细胞：1)保持电位；和2)测试电位。
静止阻断：为确定大部分通道呈静止状态时的膜电位，使用100ms预脉冲×10mV去极化步骤，进行标准稳态失活(SSIN)方案。用于测试静止阻断的保持电位(Vh1)通常为20mV，比其中在失活方案下观测到失活的第一电位更加过极化。
从此保持电位，，标准I-V方案用以确定引起最大电流的电位(Vmax)。此电位为测试电位(Vt)。
化合物测试方案为从Vh1(根据SSIN确定)至Vt(根据I-V方案确定)的一系列10ms去极化，每10-15秒重复。建立稳定的基线后，施加高浓度的测试化合物(最高浓度溶解性允许或提供约50％阻断)且评估电流阻断。通过用对照溶液过熔一次，试图洗净化合物，观测到稳态阻断。通道静止状态的亲和力如下计算：
Kr＝[药物]＊{FR/(1-FR)}，方程3
其中[药物]为药物的浓度，且
FR＝I(药物后)/I(对照)，方程2
其中I为峰值电流幅度，且用于估计静止阻断解离常数，Kr。
失活通道阻断：为评估失活通道的阻断，保持电位去极化，使得当脉冲至如上相同Vt时减少电流幅度的20-50％。此为第二保持电位(Vh2)。此去极化的量值取决于初始电流幅度和由缓慢失活引起的电流损失速率。记录电流减少以确定在此电位下可用通道的分数(h)。
h＝I@Vh2/Imax.方程4
在此膜电压下，一定比例的通道呈失活状态，因此阻断剂的抑制包括与静止与失活通道的相互作用。
为确定测试化合物对失活通道的效能，每10-15秒，通过从Vh2至Vt的10ms电压步阶，引起一系列电流。建立稳定的基线后，施加低浓度的化合物。在一些情况下，将必须施用多个累积浓度以鉴别阻断40-60％之间的电流的浓度。试图洗净以重建基线。相对于投影基线，测量部分反应，以确定Kapp。
Kapp＝[药物]＊{FR/(1-FR)}，方程5
其中[药物]为药物的浓度。
此Kapp值以及计算的Kr和h值用以使用以下方程计算化合物对失活通道的亲和力(Ki)：
Ki＝(1-h)/((1/Kapp)-(h/Kr)).方程6
电压方案自动化电生理学：使用与上述类似的电压方案，然而测试电位(Vt)设定成预定电压。如上所述确定Kapp。
溶液和化学品：对于电生理学记录，外部溶液为标准品、补充有10mMHEPES(pH值用NaOH调至7.34且克分子渗透压浓度调至320)的HBSS或者补充有10mM HEPES的Tyrodes盐溶液(Sigma，USA)(pH值用NaOH调至7.4；克分子渗透压浓度＝320)。内部吸移管溶液含有(以mM计)：NaCl(10)、CsF(140)、CaCl2(1)、MgCl2(5)、EGTA(11)、HEPES(10∶pH 7.4，305mOsm)。化合物首先制备为一系列于DMSO中的储备溶液，接着溶于外部溶液；最终稀释液中的DMSO含量不超过0.3％。在此浓度下，DMSO不影响钠电流。用于建立基线的媒剂溶液还含有0.3％DMSO。
数据分析人工电生理学：使用Clampfit软件(pClamp，v.8；Axon Instruments)离线分析数据并使用GraphPad Prizm(v.4.0)软件绘图。
数据分析自动化电生理学：使用Igor Pro(v 6.2.2.2；Wave Metrics，Inc.，LakeOswego，OR)和Microsoft XL(Microsoft Office 2010，v 14x，Microsoft，Renton WA)离线分析数据。
疼痛的体内测定
可以在福马林模型中，如Hunskaar等人，J.Neurosci.Methods 14：69-76(1985)中所描述，测试本公开的化合物的抗感受伤害活性。雄性Swiss Webster NIH小鼠(20-30g；Harlan，San Diego，CA)可以用于所有实验。食物在实验当天取出。小鼠放于胶质玻璃罐中至少1小时以适应环境。适应期后，小鼠称重并腹膜内或经口施用相关化合物，或适当体积媒剂(例如10％Tween-80或者0.9％生理食盐水，和其它药学上可接受的媒剂)作为对照。腹膜内给药后十五分钟和经口给药后30分钟，给小鼠注射福马林(20μL5％于生理食盐水中的甲醛溶液)至右后爪的背侧面中。小鼠转移至胶质玻璃罐，且监测舔舐或咬注射爪所花费的时间量。在福马林注射后，舔舐和咬的时间以5分钟间隔记录1小时。在光照周期期间所有实验以盲法方式进行。
福马林反应的早期测量为0-5分钟之间的舔舐/咬，且晚期从15-50分钟测量。可以通过单向方差分析(ANOVA)分析媒剂与药物处理组之间的差异。P值＜0.05视为显著的。如果化合物具有阻断福马林诱发的舔爪活性的早期和第二时期的活性，那么认为化合物有效治疗急性和慢性疼痛。
发炎或神经性疼痛的体内测定
测试动物：实验开始时各实验使用重量在200-260g之间的大鼠。大鼠按组安放且始终自由存取食物和水，直至经口投与测试化合物，此时在给药前16小时去除食物。对照组用于与用本公开的化合物处理的大鼠比较。对照组施用如用于测试化合物的载体。施用于对照组的载体体积与施用于测试组的载体和测试化合物体积相同。
发炎疼痛：为评估本公开的化合物对治疗发炎疼痛的作用，使用发炎疼痛的弗氏不完全佐剂(“FCA”)模型。FCA诱发的大鼠后爪发炎与持久的发炎机械和热痛觉过敏的出现有关，并提供临床上适用的止痛药物的抗痛觉过敏作用的可靠预测(Bartho等人，Naunyn-Schmiedeberg′s Archives of Pharmacol.342：666-670(1990))。在损害之前，通过确定爪缩回阈值(PWT)，评估动物对有毒机械刺激的反应，或通过确定爪缩回等待时间(PWL)，评估对有毒热刺激的反应，如下所述(基线PWT或PWL)。接着，各动物的左后爪施用50μL脚底内50％FCA的注射液。注射后24小时，再次评估PWT或PWL(施用前PWT或PWL)。接着向大鼠施用测试化合物的单一注射液或者30mg/Kg阳性对照化合物(例如吲哚美辛(indomethacin))。接着施用后1、3、5和24小时确定对有毒机械或热刺激的反应(施用后PWT或PWL)。每一动物的痛觉过敏的逆转百分比定义为：
Figure BDA0001027226790000501
神经性疼痛：为评估测试化合物治疗神经性疼痛的作用，可以使用Seltzer模型或Chung模型。
在Seltzer模型中，神经性疼痛的部分坐骨神经连接模型用以在大鼠中产生神经痛觉过敏(Seltzer等人，Pain 43：205-218(1990))。左坐骨神经的部分连接在异氟烷/O2吸入麻醉下进行。诱发麻醉后，将大鼠的左腿剃毛且坐骨神经通过小的切口以高大腿水平暴露，且小心摆脱靠近刚好在后二头肌半腱肌神经将共同的坐骨神经分叉的点的末端的转节膜的位置的周围结缔组织。将7-0丝缝线用3/8弯曲的逆插迷你针插入神经中并紧密结扎，使得神经厚度的背部1/3至1/2保持在结扎线内。伤口用单一肌肉缝线(4-0尼龙(Vicryl))和vetbond组织胶闭合。手术后，用抗生素粉末喷洒受伤区域。除坐骨神经不操纵以外，假治疗的大鼠进行相同的手术程序。手术后，动物称重并置于温热的衬垫上，直至其从麻醉中恢复。接着动物回到其住宅笼，直至开始行为测试。通过在手术之前(基线)，接着在即将施用药物或者媒剂时，和在施用药物或者媒剂后1、3和5小时，针对动物的同侧(受伤侧面)后爪，如下所述，确定PWT，评估动物对有毒的机械刺激的反应。神经痛觉过敏的逆转百分比定义为：
Figure BDA0001027226790000511
在Chung模型中，神经性疼痛的脊神经连接(SNL)模型用以在大鼠中产生机械痛觉过敏、热痛觉过敏和触觉痛觉异常。手术在异氟烷/O2吸入麻醉下进行。诱发麻醉后，制造3cm切口，且在L4-S2水平，左椎旁肌与棘突分离。L6横突小心地用一对小的咬骨钳去除以视觉上鉴别L4-L6脊神经。左L5(或L5和L6)脊神经分离且用丝线紧密地结扎。证实完全止血且使用例如尼龙缝线或不锈钢原材料的非吸收缝线将伤口缝合。除脊神经不操纵以外，假治疗的大鼠进行相同的手术程序。手术动物称重后，皮下(s.c.)注射生理食盐水或林氏乳酸盐，受伤区域喷洒抗生素粉末，且其保持在温热的衬垫上，直至其从麻醉中恢复。接着动物回到其住宅笼，直至开始行为测试。通过在手术之前(基线)，接着在即将施用本公开的化合物或者媒剂时，和施用本公开的化合物或者媒剂后1、3和5小时，针对动物的左后爪，如下所述，确定PWT，评估动物对有毒的机械刺激的反应。也可以评估动物对有毒的热刺激的反应或触觉痛觉异常，如下所述。神经性疼痛的Chung模型描述于Kim等人，Pain 50(3)：355-363(1992)中。
触觉痛觉异常：可以在动物中测量对非有毒的机械刺激的敏感性以评估触觉痛觉异常。大鼠转移至具有钢丝网地板的升高的测试笼并使且适应五至十分钟。一系列vonFrey单丝施用于后爪的脚底面，以确定动物缩回阈值。使用的第一细丝具有9.1gms(.96log值)的屈曲重量，且应用多达五次，以看看其是否引起缩回反应。如果动物具有缩合反应，那么所述系列中的下一个最轻的细丝将应用多达五次，以确定其是否还可以引起反应。用随后较小的细丝重复此程序，直至无反应，且记录引起反应的最轻细丝的一致性。如果动物不具有从初始9.1gms细丝的缩回反应，那么应用重量增加的随后细丝，直至细丝引起反应且记录此细丝的身份。对于每个动物，在每个时间点进行三次测量，确定平均缩合阈值。可以在药物施用前和药物施用后1、2、4和24小时进行测试。
机械痛觉过敏：代表性的本公开的化合物可以在大鼠中的SNL诱发的机械痛觉过敏模型中测试。在动物中使用爪压力测试测量对有毒的机械刺激的敏感性以评估机械痛觉过敏。大鼠中，使用压痛仪(模型7200，可从UgoBasile of Italy购得)，确定对有毒的机械刺激起反应的后爪缩回阈值(“PWT”)，以克测量，如Stein(Biochemistry&Behavior 31：451-455(1988))中所描述。大鼠的爪位于小的平台上，且点状重量以分级方式施加多达250克的最大值。终点取为爪完全缩回的重量。在每个时间点，每个大鼠确定PWT一次。PWT可以仅仅在受伤的爪中测量，或在受伤和未受伤的爪中测量。大鼠在手术之前测试以确定基线或正常PWT。在手术后2至3周、在施用药物前和在施用药物后的不同时期(例如1、3、5和24小时)再次测试大鼠。在施用药物后PWT的增加指示测试化合物减少机械痛觉过敏。
抗惊厥活性的体内测定
在静脉内、经口或腹膜内注射后，使用小鼠或大鼠中大量抗惊厥测试中的任一者，包括最大电击疗法惊厥测试(MES)，可以测试本公开的化合物的体内抗惊厥活性。在体重在15-20g之间的雄性NSA小鼠中和体重在200-225g之间的雄性史泊格多利大鼠(Sprague-Dawley rat)中，通过施加电流(对于小鼠：50mA，60脉冲/秒，0.8毫秒脉冲宽度，1秒持续时间，D.C.；对于大鼠：99mA，125脉冲/秒，0.8毫秒脉冲宽度，2秒持续时间，D.C.)，使用UgoBasile ECT装置(模型7801)诱发最大电击疗法惊厥。通过在背侧面上夹紧松弛的皮肤，约束小鼠，且针对两个角膜，轻轻保持生理食盐水包覆的角膜电极。允许大鼠在工作台顶部上自由运动并使用耳夹电极。施加电流且针对紧张后肢伸肌反应现象，观测动物长达30秒的时间。紧张惊厥定义为后肢从身体平面延伸超过90度。结果可用量子方式处理。
药物组合物
本公开的化合物可以呈不存在任何其它组分的原始化学品形式施用于哺乳动物。本公开的化合物也可以作为含有化合物与适合的药学上可接受的载体组合的药物组合物的一部分施用于哺乳动物。此类载体可以选自药学上可接受的赋形剂和助剂。
在本公开范围内，药物组合物包括其中本公开的化合物与一种或多种药学上可接受的载体组合的所有组合物。在一个实施方案中，本公开的化合物以有效实现其预期治疗目的的量存在于组合物中。虽然个人需求可能改变，但本领域技术人员能够确定各化合物的有效量的最佳范围。通常，本公开的化合物可以依每天每公斤哺乳动物体重约0.0025至约1500mg的剂量，或其药学上可接受的盐和溶剂化物的同等量，经口施用于哺乳动物，例如人类，以治疗具体的病症。施用于哺乳动物的本公开的化合物的适用口服剂量为每公斤哺乳动物体重约0.0025至约50mg或其药学上可接受的盐和溶剂化物的同等量。对于肌肉内注射，剂量通常约为口服剂量的一半。
单位口服剂量可以包含约0.01mg至约1g本公开的化合物，例如约0.01mg至约500mg、约0.01mg至约250mg、约0.01mg至约100mg、0.01mg至约50mg，例如约0.1mg至约10mg化合物。单位剂量可以每日例如呈一个或多个片剂或胶囊施用一次或多次，各含有约0.01mg至约1g化合物或同等量的其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本公开的药物组合物可以施用于可能经历本公开化合物的有益作用的任何动物。此类动物中最重要的是哺乳动物，例如人类和伴侣动物，不过本公开不意图如此限制。
本公开的药物组合物可以通过实现其预期目的的任何方式施用。举例来说，施用可以通过经口、不经肠、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、经皮、鼻内、经粘膜、直肠、阴道内或经颊途径，或通过吸入。施用的剂量和施用途径将取决于具体受试者的情形，且考虑例如接受者的年龄、性别、健康状态和重量、待治疗的病状或病症、同时治疗的种类、治疗(如果有的话)频率和所需作用的性质等因素而改变。
在一个实施方案中，本公开的药物组合物可以经口施用且调配成片剂、糖衣丸、胶囊或口服液体制剂。在一个实施方案中，口服调配物包含含有本公开化合物的挤压的多微粒。
或者，本公开的药物组合物可以经直肠施用，且调配成栓剂。
或者，本公开的药物组合物可以通过注射施用。
或者，本公开的药物组合物可以经皮施用。
或者，本公开的药物组合物可以通过吸入或通过鼻内或经粘膜施用来施用。
或者，本公开的药物组合物可以通过阴道内途径施用。
本公开的药物组合物可以含有约0.01至99重量百分比，并优选约0.25至75重量百分比的活性化合物。
本公开的方法，例如治疗有需要的动物中对钠通道阻断起反应的病症的方法，可以进一步包括第二治疗剂与本公开的化合物组合施用于动物。在一个实施方案中，另一治疗剂以有效量施用。
有效量的其它治疗剂为本领域的技术人员已知。然而，熟练技工完全能够确定另一治疗剂的最佳有效量范围。
本公开的化合物(即第一治疗剂)和第二治疗剂可以累加起作用或在一个实施方案中协同起作用。或者，第二治疗剂可以用于治疗不同于第一治疗剂施用所针对的病症或病状且可能或可能不是如本文中定义的病状或病症的病症或病状。在一个实施方案中，本公开的化合物与第二治疗剂同时施用，举例来说，可以施用包含有效量的本公开的化合物与有效量的第二治疗剂的单一组合物。因此，本公开进一步提供一种药物组合物，其包含本公开的化合物、第二治疗剂和药学上可接受的载体的组合。或者，可以同时施用包含有效量的本公开的化合物的第一药物组合物和包含有效量的第二治疗剂的第二药物组合物。在另一个实施方案中，有效量的本公开的化合物在施用有效量的第二治疗剂前或后施用。在此实施方案中，在第二治疗剂发挥其治疗作用时施用本公开的化合物，或在本公开的化合物发挥其治疗病症或病状的治疗作用时施用第二治疗剂。
第二治疗剂可以是类鸦片促效剂、非类鸦片止痛剂、非类固醇消炎剂、抗偏头痛药剂、Cox-II抑制剂、β肾上腺素阻断剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗癌剂、用于治疗成瘾病的药剂、用于治疗帕金森氏病和帕金森神经机能障碍的药剂、用于治疗焦虑的药剂、用于治疗癫痫症的药剂、用于治疗惊厥的药剂、用于治疗中风的药剂、用于治疗瘙痒病状的药剂、用于治疗精神病的药剂、用于治疗ALS的药剂、用于治疗认知病症的药剂、用于治疗偏头痛的药剂、用于治疗呕吐的药剂、用于治疗运动障碍的药剂或用于治疗抑郁症的药剂或其混合物。
本公开的药物组合物以鉴于本公开本身将已知的方式，例如借助于常规混合、粒化、糖衣丸制造、溶解、挤压或冻干工艺制造。因此，用于经口使用的药物组合物可以通过将活性化合物与固体赋形剂组合，任选磨碎所得混合物且在必要时或必需时添加适合的助剂后加工颗粒的混合物以获得片剂或糖衣丸核心来获得。
适合的赋形剂包括填充剂，例如醣(例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇)、纤维素制剂、磷酸钙(例如磷酸三钙或磷酸氢钙)以及粘合剂，例如淀粉糊(使用例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻谷淀粉或马铃薯淀粉)、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮。必要时，可以添加一种或多种崩解剂，例如上述淀粉以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。
助剂通常是流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐(例如硬脂酸镁或硬脂酸钙)和聚乙二醇。糖衣丸核心具备对胃液具有抵抗性的适合包衣。出于此目的，可以使用浓糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。为产生对胃液具有抵抗性的包衣，可以使用例如醋酸纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等适合的纤维素制剂的溶液。染料或颜料可以添加至片剂或糖衣丸包衣，例如以鉴别或表征活性化合物剂量的组合。
可以经口使用的其它药物制剂的实例包括由明胶制成的推入配合胶囊或由明胶和例如甘油或山梨糖醇等塑化剂制成的密封软胶囊。推入配合胶囊可以含有呈颗粒形式的化合物，其可以与例如乳糖等填充剂、例如淀粉等粘合剂和/或例如滑石或硬脂酸镁等润滑剂和任选稳定剂混合，或呈挤压的多颗粒形式。在软胶囊中，活性化合物优选地溶解或悬浮于例如脂肪油或液体石蜡等适合的液体中。另外，可以添加稳定剂。
用于直肠施用的可能药物制剂包括例如栓剂，其由一种或多种活性化合物与栓剂基质的组合组成。适合的栓剂基质尤其包括天然和合成甘油三酸酯和石蜡族烃。还可以使用由活性化合物与例如液体甘油三酸酯、聚乙二醇或石蜡族烃等基质材料的组合组成的明胶直肠胶囊。
用于不经肠投与的适合调配物包括呈水溶性形式的活性化合物的水溶液，例如水溶盐、碱性溶液或酸性溶液。或者，活性化合物的悬浮液可以制备为油性悬浮液。用于例如悬浮液的适合的亲脂性溶剂或媒剂可以包括脂肪油(例如芝麻油)、合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯)、甘油三酸酯或聚乙二醇，例如聚乙二醇-400(PEG-400)。水性悬浮液可以含有一种或多种增加悬浮液粘度的物质，包括例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖。悬浮液可以任选地含有稳定剂。
以下实例是例示而不是限制本公开的化合物、组合物和方法。临床疗法中通常遭遇和本领域的技术人员鉴于本公开明白的病状种类和参数的适合修改和更改在本公开的精神和范围内。
实施例
实施例1
合成7-氯-1-甲基-4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯氧基)-1H-吲唑(化合物11)
Figure BDA0001027226790000571
在-78℃下经15分钟的时间向化合物1(4.0g，24.9mmol)于THF(40mL)中的溶液中逐滴添加LDA(2M于己烷/THF中，12.5mL，24.9mmol)。在-78℃下再搅拌混合物20分钟，接着一次性添加DMF(2.5mL)。在-78℃下搅拌混合物10分钟，接着用AcOH(5mL)和水(30mL)猝灭。将混合物在EtOAc与水之间分配。分离有机层，浓缩且残余物通过快速色谱法(SiO2，0-30％EtOAc/己烷)纯化，得到2.30g(88％)呈黄色固体状的化合物2。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.42(d，J＝1.1Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.8，8.1Hz，1H)，6.77(dd，J＝9.1，1.4Hz，1H)，3.96(s，3H)。
向100mL圆底烧瓶添加化合物2(2.28g，12.1mmol)、肼(6.20g，193mmol)和吡啶(33mL)。将混合物在100℃下加热16小时，接着添加水(50mL)和EtOAc(150mL)。分离有机层，浓缩且残余物通过快速色谱法(SiO2，0-30％EtOAc/己烷)纯化，得到2.26g(77％)呈白色固体状的化合物3。LC/MS：m/z＝184[M+H]+(计算值：183)。
将化合物3(15，0g，82mmol)溶于DMF(100mL)中，溶液冷却至0℃且添加NaH(60％，3.61g，90mmol)。在室温下搅拌30分钟后，逐滴添加碘甲烷(12.83g，90mmol)。在室温下搅拌后1小时后，混合物用EtOAc(200mL)稀释，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过快速色谱法(SiO2，0-15％EtOAc/己烷)纯化，得到8.80g(55％)呈白色固体状的化合物4。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.03(s，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，6.37(d，J＝8.1Hz，1H)，4.39(s，3H)，3.95(s，3H)。LC/MS：m/z＝198[M+H]+(计算值：197)。
向250mL圆底烧瓶冲入化合物4(8.60g，43.7mmol)和48％HBr(80mL)并密封。将混合物在100℃下加热20小时。冷却至室温后，混合物用水(100mL)稀释且用饱和NaOH水溶液中和至pH 6。将沉淀的固体过滤且用水洗涤，得到6.58g(82％)呈浅黄色固体状的化合物5。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.02(s，1H)，7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，6.39(d，J＝8.1Hz，1H)，4.33(s，3H)。LC/MS：m/z＝184[M+H]+(计算值：183)。
向150mL圆底烧瓶冲入化合物5(6.58g，36mmol)、K2CO3(12.45g，90mmol)和化合物6(5.08g，36mmol)。将混合物在室温下搅拌2天。将混合物过滤且滤液浓缩。残余物用水(100mL)和EtOAc(200mL)稀释。将有机层分离且用盐水(2次)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过快速色谱法(SiO2，0-15％EtOAc/己烷)纯化，得到6.55g(60％)呈黄色固体状的化合物7。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.18-8.30(m，2H)，7.82(s，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05-7.15(m，2H)，6.70(d，J＝8.1Hz，1H)，4.45(s，3H)。LC/MS：m/z＝305[M+H]+(计算值：304)。
向化合物7(4.0g，13.2mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加10％Pd/C(650mg)。反应物在40psi下氢化1小时。经硅藻土过滤后，滤液浓缩，得到3.58g(99％)呈棕褐色固体状的化合物8，其直接用于下一步。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.92(s，1H)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，6.88-6.98(m，2H)，6.74-6.83(m，2H)，6.30(d，J＝8.4Hz，1H)，4.37(s，3H)。LC/MS：m/z＝275[M+H]+(计算值：274)。
在室温下向PTSA于ACN中的溶液(100mL)中添加化合物8(6.89g，25.2mmol)于ACN(40mL)中的溶液。混合物冷却至0℃且经10分钟逐滴添加亚硝酸钠(3.47g，50.3mmol)和KI(9.43g，30.9mmol)于水(20mL)中的溶液。所得棕色混合物在此温度下进一步搅拌10分钟，接着升温至室温并搅拌3小时。反应混合物用过量饱和NaHCO3和Na2SO3(10g)水溶液处理并用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水(2次)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过快速色谱法(SiO2，0-5％EtOAc/己烷)纯化，得到3.58g(37％)呈无色油状的化合物9。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.89(s，1H)，7.63-7.72(m，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，6.82-6.90(m，2H)，6.48(d，J＝8.1Hz，1H)，4.43(s，3H)。LC/MS：m/z＝386[M+H]+(计算值：385)。
向50mL圆底烧瓶冲入化合物9(3.58g，9.3mmol)、KOAc(2.74g，27.9mmol)、化合物10(3.07g，12.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(760mg，0.93mmol)和DMF(30mL)。将反应混合物脱气且在60℃下加热过夜。冷却至室温后，混合物用EtOAc(200mL)和水(50mL)稀释。分离有机层，用盐水(2次)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过快速色谱法(SiO2，0-10％EtOAc/己烷)纯化，得到3.0g(84％)呈白色固体状的化合物11。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88(s，1H)，7.83(m，2H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)，7.03-7.10(m，2H)，6.52(d，J＝8.1Hz，1H)，4.43(s，3H)，1.37(s，12H)。LC/MS：m/z＝386[M+H]+(计算值：385)。
以类似方式，制备以下化合物：
1-甲基-4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯氧基)-1H-吲唑(化合物12)：LC/MS：m/z＝351[M+H]+(计算值：350)；和
7-氟-1-甲基-4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯氧基)-1H-吲唑(化合物13)：LC/MS：m/z＝369[M+H]+(计算值：368)。
实施例2
合成(S)-6-((1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-氯嘧啶-4-甲酰胺(化合物18)
Figure BDA0001027226790000601
将化合物14(34.83g，0.200mol)(Aldrich)、氧氯化磷(100mL，1.092mol)和20滴DMF的混合物在110℃下加热过夜。冷却后，深色混合物用己烷(500mL)稀释且用力搅拌。倾析己烷层，用水(100mL)、盐水(100mL)快速洗涤且经MgSO4干燥。将有机层过滤且小心真空蒸发，得到26.13g(62％)呈淡黄色液体状的化合物15。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.93(s，1H)。
经50分钟向化合物15(26.13g，123.6mmol)于Et2O(500mL)中的溶液中逐滴添加0.5MNH3于二噁烷中的溶液(250mL，125mmol)和DIPEA(22mL，126mmol)的混合物。在室温下搅拌过夜后，反应混合物浓缩，得到残余物，其通过快速色谱法(SiO2，10-50％EtOAc/己烷)纯化。所得产物用10mL 10％EtOAc/己烷研磨并过滤，得到9.74g(41％)呈橙色结晶固体状的化合物16。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.40(br s，1H)，8.16(br s，1H)，8.10(s，1H)。LC/MS：m/z＝192.2[M+H]+(计算值：191.4)。
向化合物16(4.80g，25.0mmol)于ACN(100mL)中的溶液中添加(S)-2-氨基丙烷甲酰胺盐酸盐(化合物17)(3.18g，25.54mmol)和DIPEA(9.60mL，55.11mmol)。将混合物在50℃下加热过夜，接着浓缩。残余物通过快速色谱法(SiO2，20-60％丙酮/己烷)纯化，得到4.81g(79％)呈浅棕褐色粉末状的化合物18。LC/MS：m/z＝244[M+H]+(计算值：243)。
以类似方式，制备(S)-2-氯-6-((2-氧代吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物19)。LC/MS：m/z＝256[M+H]+(计算值：255)。
实施例3
合成(S)-2-(4-((7-氯-1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)苯基)-6-((2-氧代吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物20)
Figure BDA0001027226790000611
向25mL圆底烧瓶冲入于5∶1二噁烷/H2O(6mL)中的化合物11(128mg，0.33mmol)、化合物19(85mg，0.33mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(11.7mg，0.017mmol)和K2CO3(217mg，0.66mmol)。将反应混合物脱气且在85℃下加热16小时。冷却至室温后，反应混合物用DCM(50mL)和H2O(20mL)稀释。分离有机层，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过快速色谱法(SiO2，DCM中0-20％(10％NH4OH于MeOH中))纯化，得到40mg(25％)呈灰色固体状的化合物20。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.25(d，J＝8.8Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，5.16(t，J＝9.6Hz，1H)，4.41(s，3H)，3.48-3.55(m，2H)，2.63-2.73(m，1H)，2.30-2.44(m，1H)。LC/MS：m/z＝478[M+H]+(计算值：477)。
以类似方式，制备以下化合物：
2-(4-((7-氯-1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物21)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.11(d，J＝5.1Hz，1H)，8.65-8.72(m，2H)，8.63(br s，1H)，7.99(m，2H)，7.89(d，J＝4.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21-7.29(m，2H)，6.68(d，J＝8.1Hz，1H)，4.35(s，3H)。LC/MS：m/z＝380[M+H]+(计算值：379)；
6-(4-((7-氯-1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)苯基)吡啶甲酰胺(化合物22)：1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ：8.30-8.37(m，1H)，8.17-8.24(m，2H)，8.02-8.09(m，2H)，7.79(s，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.16-7.22(m，2H)，6.61(d，J＝8.1Hz，1H)，4.30(s，3H)。LC/MS：m/z＝379[M+H]+(计算值：378)；
4-氯-6-(4-((7-氯-1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)苯基)吡啶甲腈(化合物23)：LC/MS：m/z＝395[M+H]+(计算值：：394)；
(S)-6-((1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-(4-((7-氟-1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物24)：1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ：8.26(m，2H)，7.78(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.16-7.25(m，3H)，6.80(dd，J＝8.4，2.9Hz，1H)，4.84(q，J＝7.0Hz，1H)，4.25(s，3H)，1.63(d，J＝7.3Hz，3H)。LC/MS：m/z＝450[M+H]+(计算值：449)；
(S)-2-(4-((7-氟-1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)苯基)-6-((2-氧代吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物25)：1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ：8.20(m，2H)，7.76(d，J＝2.2Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.18-7.23(m，2H)，7.13-7.17(m，1H)，6.78(dd，J＝8.4，2.9Hz，1H)，5.13(t，J＝9.6Hz，1H)，4.23(s，3H)，3.45-3.52(m，2H)，2.60-2.71(m，1H)，2.28-2.42(m，1H)。LC/MS：m/z＝462[M+H]+(计算值：461)；和
(S)-2-(4-((1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)苯基)-6-((2-氧代吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物26)：1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ：8.25(m，2H)，7.90(s，1H)，7.47-7.57(m，2H)，7.35(s，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84-6.91(m，1H)，5.16(t，J＝9.6Hz，1H)，4.14(s，3H)，3.48-3.54(m，2H)，2.62-2.73(m，1H)，2.30-2.43(m，1H)。LC/MS：m/z＝444[M+H]+(计算值：443)。
实施例4
合成2-氯-6-乙烯基嘧啶-4-甲酸甲酯(化合物29)
Figure BDA0001027226790000631
向250mL圆底烧瓶冲入于1∶1二噁烷/水(90mL)中的化合物27(10.0g，48.3mmol)、化合物28(8.93g，58.0mmol)、Na2CO3(10.24g，97.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(3.94g，4.83mmol)。将反应混合物脱气且在90℃下加热24小时。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc(150mL)和水(50mL)稀释。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过快速色谱法(SiO2，0-20％EtOAc/己烷)纯化，得到2.70g(28％)呈白色固体状的化合物29。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.06(s，1H)，6.84-6.96(m，1H)，6.70(dd，J＝17.4，0.9Hz，1H)，5.91(dd，J＝10.8，0.9Hz，1H)，4.02(s，3H)。LC/MS：m/z＝199[M+H]+(计算值：198)。
以类似方式，制备以下化合物：
6-(4-((7-氯-1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)苯基)-4-乙烯基吡啶甲腈(化合物30)：LC/MS：m/z＝387[M+H]+(计算值：386)；和
6-(4-((7-氟-1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)苯基)-4-乙烯基吡啶甲腈(化合物31)：LC/MS：m/z＝371[M+H]+(计算值：370)。
实施例5
合成2-(4-((7-氯-1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)苯基)-6-乙烯基嘧啶-4-甲酰胺(化合物33)
Figure BDA0001027226790000641
向100mL圆底烧瓶冲入于5∶1二噁烷/水(40mL)中的化合物11(2.0g，5.2mmol)、化合物29(1.03g，5.2mmol)、Na2CO3(1.1g，10.4mmol)和Pd(dppf)Cl2(212mg，0.26mmol)。将反应混合物脱气且在100℃下加热30小时。冷却至室温后，通过使用1N HCl水溶液将反应混合物调整至pH～4。混合物用MeOH(50mL)和DCM(120mL)稀释并过滤。滤液浓缩且残余物通过快速色谱法(SiO2，DCM中0-15％(10％NH4OH于MeOH中))纯化，得到420mg(20％)呈浅黄色固体状的化合物32。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.93(s，1H)，7.78(s，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(dd，J＝17.4，10.8Hz，1H)，6.59-6.70(m，2H)，5.77(d，J＝11.4Hz，1H)，4.41(s，3H)。LC/MS：m/z＝407[M+H]+(计算值：406)。
向化合物32(99mg，0.243mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加CDI(79mg，0.487mmol)。所得混合物在室温下搅拌2小时，接着添加NH4OAc(88mg，2.43mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc(100mL)和水(50mL)稀释后，有机层分离且用盐水(2次)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过快速色谱法(SiO2，DCM中0-15％(10％NH4OH于MeOH中))纯化，得到44mg(45％)呈浅黄色固体状的化合物33。LC/MS：m/z＝406[M+H]+(计算值：405)。
实施例6
合成(S)-2-(4-((7-氯-1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)苯基)-6-(1，2-二羟基乙基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物34)
Figure BDA0001027226790000651
化合物33(40mg，0.1mmol)悬浮于t-BuOH(10mL)中，在室温下搅拌30分钟，接着添加水(10mL)。反应混合物冷却至0℃，接着一次性添加AD-混合物-α(200mg)。升温至室温后，将反应混合物搅拌过夜。用过量Na2SO3(100mg)猝灭后，混合物用DCM(100mL)萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速色谱法(SiO2，DCM中0-10％(10％NH4OH于MeOH中))纯化，得到12mg(27％)呈白色固体状的化合物34。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.50-8.57(m，1H)，8.06(s，1H)，7.78(s，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，7.07-7.14(m，1H)，6.55(d，J＝8.1Hz，1H)，4.29(s，2H)，3.91(dd，J＝11.3，3.9Hz，1H)，3.78(dd，J＝11.3，5.8Hz，1H)。LC/MS：m/z＝440[M+H]+(计算值：439)。
以类似方式，制备以下化合物：
Figure BDA0001027226790000652
(S)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-((7-氟-1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)苯基)吡啶甲腈(化合物35)：LC/MS：m/z＝405[M+H]+(计算值：404)；
(R)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-((7-氟-1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)苯基)吡啶甲腈(化合物36)：LC/MS：m/z＝405[M+H]+(计算值：404)；和
(S)-6-(4-((7-氯-1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲腈(化合物37)：LC/MS：m/z＝421[M+H]+(计算值：420)。
实施例7
合成(S)-6-(4-((7-氯-1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺(化合物38)
Figure BDA0001027226790000661
向微波反应小瓶添加于EtOH(6mL)和水(1mL)中的化合物37(50mg，0.12mmol)和氢化(二甲基膦酸-KP)铂(II)(4mg，0.0094mmol，J&K Scientific，LTD)。混合物在微波反应器(Milest MicroSYNTH)中在100℃下加热1小时。冷却至室温后，混合物吸附至SiO2上并通过快速色谱法(SiO2，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到35mg(67％)呈白色泡沫状的化合物38。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.23-8.28(m，2H)，8.11(s，2H)，7.91(s，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，2H)，7.21-7.26(m，1H)，6.62(d，J＝8.1Hz，1H)，4.85(s，1H)，4.41(s，3H)，3.70-3.81(m，2H)。LC/MS：m/z＝439[M+H]+(计算值：438)。
以类似方式，制备以下化合物：
(S)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-((7-氟-1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)苯基)吡啶甲酰胺(化合物39)：1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.20-8.26(m，2H)，8.10(m，2H)，7.82(d，J＝2.0Hz，1H)，7.16-7.21(m，2H)，7.10(dd，J＝11.6，8.3Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.4，2.9Hz，1H)，4.84-4.87(m，1H)，4.25(s，3H)，3.69-3.80(m，2H)。LC/MS：m/z＝423[M+H]+(计算值：422)；和
(R)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-((7-氟-1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)苯基)吡啶甲酰胺(化合物40)：1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.20-8.26(m，2H)，8.10(m，2H)，7.82(d，J＝2.0Hz，1H)，7.16-7.21(m，2H)，7.10(dd，J＝11.6，8.3Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.4，2.9Hz，1H)，4.84-4.87(m，1H)，4.25(s，3H)，3.69-3.80(m，2H)。LC/MS：m/z＝423[M+H]+(计算值：422)。
实施例8
以与以上提供的实施例1-7中所描绘的合成程序和通用方案中所呈现的那些程序类似的方式，还制备以下化合物：
5-氯-4-((7-氯-1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-氟-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺(化合物41)：1H NMR(DMSO-d6)δ：14.60(br s，1H)，8.83(s，1H)，8.08(s，1H)，7.99(d，J＝7.1Hz，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.23(d，J＝10.6Hz，1H)，6.70(d，J＝8.1Hz，1H)，4.34(s，3H).LC/MS，m/z＝474[M+H]+(计算值：473)。
4-((7-氯-1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯-磺酰胺(化合物42)：m/二z＝422.0[M+H]+(计算值：421.0)。
在上述实施例中，使用以下缩写：
Figure BDA0001027226790000671
Figure BDA0001027226790000681
实施例9
代表性的本公开化合物已经在
Figure BDA0001027226790000682
或
Figure BDA0001027226790000683
测定和/或EP测定中测试钠通道阻断活性，其详细描述于上文中。
从上述测定获得的代表值呈现于表3中。
表3
评估作为钠通道(Nav)阻断剂的化合物
Figure BDA0001027226790000684
Figure BDA0001027226790000691
现在已经完全地描述本公开，本领域普通技术人员应了解可以在不影响本公开的范围或其任何实施方案下在条件、配方和其它参数的宽泛且同等的范围内进行本公开。
从考虑本说明书和实施本文公开的发明，本领域的技术人员将显而易见本公开的其它实施方案。仅仅意图将本说明书和实施例视为例示性的，其中本发明真正的范围和精神由以下权利要求书指示。
所有本文所引用的专利和公布都以引用的方式整体并入。

Claims (13)

1.一种化合物，其具有式IA：
Figure FDA0003952830810000011
或其药学上可接受的盐，
其中：
W为-S(O)2N(Ra)-；
Ar1为任选经取代的5元杂芳基，其选自
Figure FDA0003952830810000012
Ra为氢或C1-12烷基；
n为0、1、2、3或4；
R3选自由以下组成的组：氢、C1-12烷基和C1-12羟基烷基；
R4选自由以下组成的组：氢、C1-12烷基、卤素、氰基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C1-12烷氧基和C1-12羟基烷基；
R6选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-12烷基、C1-12卤代烷基和氰基；且
其中所述杂芳基未被取代或被1至4个独立地选自卤素、氰基、C1-12卤代烷基、C1-12烷基和(氰基)C1-12烷基的取代基取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Ra为H。
3.如权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R6为氢或卤素。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中n为0、1或2。
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为
5-氯-4-((7-氯-1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-2-氟-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺；或
4-((7-氯-1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺；
或其药学上可接受的盐。
6.一种药物组合物，其包含如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
7.一种如权利要求1-5中任一项所要求保护的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备供治疗罹患对Nav1.7钠通道阻断起反应的病症的哺乳动物的所述病症用的药物，其中治疗对Nav1.7钠通道阻断起反应的病症。
8.一种如权利要求1-5中任一项所要求保护的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备供治疗哺乳动物的病状或病症或提供哺乳动物中局部麻醉用的药物，其中所述药物用于治疗疼痛。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述疼痛选自由以下组成的组：慢性疼痛、发炎疼痛、神经性疼痛、急性疼痛和手术疼痛。
10.一种体外调节细胞中的钠通道的方法，其包括使所述细胞与至少一种如权利要求1-5中任一项所要求保护的化合物或其药学上可接受的盐接触，其中调节Nav1.7钠通道。
11.一种药物组合物，其包含如权利要求1-5中任一项所要求保护的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗对钠离子通道阻断起反应的病症。
12.如权利要求1-5中任一项所要求保护的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗对钠离子通道阻断起反应的病症的药物中的用途。
13.如权利要求1-5中任一项所要求保护的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物经3H、11C或14C放射性标记。
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