CN1353605A

CN1353605A - 芳基取代的吡唑、咪唑、噁唑、噻唑和吡咯及其应用

Info

Publication number: CN1353605A
Application number: CN00806810A
Authority: CN
Inventors: D·J·霍根坎普; R·尤帕萨尼; P·恩古因
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 1999-03-26
Filing date: 2000-03-24
Publication date: 2002-06-12
Also published as: KR20020015308A; NZ529690A; ZA200108807B; BR0009322A; EP1173169A1; CZ20013435A3; JP2011021028A; CA2368631A1; CY1111163T1; YU68701A; MXPA01009655A; JP4832647B2; WO2000057877A8; ATE467620T1; DE20080291U1; NZ514756A; HUP0201314A2; WO2000057877A1; EP1173169B1; US20030069292A1

Abstract

本发明涉及式(I)化合物或者其可药用盐、前药或溶剂化物,其中Het和R₅－R₁₃如说明书中所述。本发明还涉及式(I)化合物用于治疗整体性缺血和局部缺血后神经元的损害,用于治疗或预防神经变性疾病,如肌萎缩侧索硬化(ALS),和用于治疗、预防或缓解急慢性疼痛,作为抗耳鸣药、抗惊厥剂和抗躁狂性抑郁药,作为局部麻醉剂、作为抗心律失常药以及用于治疗或预防糖尿病性神经病的应用。

Description

芳基取代的吡唑、咪唑、噁唑、噻唑和吡咯及其应用

发明背景

发明领域

本发明属于药物化学领域。更具体地说，本发明涉及芳基取代的吡唑、咪唑、噁唑、噻唑和吡咯，以及这些化合物是抗惊厥剂和作为钠(Na⁺)通道阻滞剂的发现。

相关背景技术

数类治疗用药物，包括局部麻醉剂，如利多卡因和布比卡因；抗心律失常药，如普罗帕酮和胺碘酮；以及抗惊厥剂，如拉莫三嗪、苯妥英和卡马西平，表现出通过阻断或调节Na⁺通道活性的共同作用机制(Catterall，W.A.，Trends Pharmacol.Sci.8：57-65(1987))。据认为，所有这些药物都通过干扰Na⁺离子的快速迁移而起作用。

最近，其它Na+通道阻滞剂，如BW619C89和利法利嗪在整体和局部缺血动物模型中都表现出神经保护作用，目前它们正处于临床试验阶段(Graham等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.269：854-859(1994)；Brown等人，British J.Pharmacol.115：1425-1432(1995))。

Na⁺通道阻滞剂的神经保护活性，是由于在缺血期间它们通过抑制兴奋毒性氨基酸神经递质，从而有效降低胞外谷氨酸盐浓度所致。研究表明与谷氨酸盐受体激动剂不同，Na+通道阻滞剂防止哺乳动物白质的组织缺氧性损伤(Stys等人，J.Neurosci.12：430-439(1992))。因此，它们对于其中对白质束损伤显著的某些类型的中风或神经元损伤的治疗具有优势。

临床使用的另一种Na⁺通道阻滞剂的实例是利鲁唑。据显示，该药物延长ALS患者亚群的存活(Bensim等人，New Engl.J.Med.330：585-591(1994))，后来FDA批准了用于治疗的ALS。除了上述临床应用外，卡马西平、利多卡因和苯妥英有时也用于治疗神经性疼痛，例如三叉神经痛、糖尿病性神经病和其它形式的神经损伤(Taylor和Meldrum，TrendsPharmacol.Sci.16：309-316(1995))，卡马西平和拉莫三嗪也用于治疗躁狂性抑郁(Denicott等人，J.Clin.Psychiatry 55：70-76(1994))。此外，基于慢性疼痛和耳鸣之间的许多相似形(MolleR₁A.R.Am.J.Otol.18：577-585(1997)；Tonndorf，J.Hear.Res.28：271-275(1987))，有人建议，耳鸣应视为是慢性疼痛感觉的一种形式(Simpson，J.J.和Davies，E.W.Tip.20：12-18(1999))。的确，利多卡因和卡马西平可有效治疗耳鸣(MajumdaR₁B.等人Clin.Otolaryngol.8：175-180(1983)；Donaldson，I.Laryngol.Otol.95：947-951(1981))。

现在已经明确，电压敏感的Na⁺通道上至少存在5～6个特异性结合神经毒素的位点(Catterall，W.A.，Science 242：50-61(1988))。研究还揭示，通过Na⁺通道介导起作用的治疗性抗心律失常药、抗惊厥剂和局部麻醉剂通过与胞内Na⁺通道相互作用并变构抑制与神经毒素受体位点2之间的相互作用来发挥它们的作用(Catterall，W.A.，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.10：15-43(1980))。

PCT国际公布申请WO96/40628公开了下式表示的缩氨基脲：其中R₁-R₄独立地是氢、卤素、C_1-9烷基、C_3-9环烷基、氰基、C_1-9烷基或C_6-10芳氧基；R₅是氢、C_1-9烷基、C_3-9环烷基或C_6-10芳基；并且X是氧或硫。所公开的这些化合物被用作抗惊厥剂。

Dimmock等人，(J.Med.Chem.39：3984-3997(1996))公开了一类(芳氧基)芳基缩氨基脲，当给小鼠腹膜内施用或者大鼠口服时，它们表现出抗惊厥活性。

Pevarello等人，(J.Med.Chem.41：579-590(1998))公开了下式表示的2-[(芳烷基)氨基]链烷酰胺衍生物：其中R₁是氯、氟、三氟甲基，R₂是氯、氰基、氟、甲基、硝基、甲氧基和三氟甲基，R₃是氯和氟并且X是CH₂O、一个键、CH₂、CH₂NH、OCH₂、CH₂CH₂O、CH₂CH₂CH₂O、CH₂N(Me)、NHCH₂、CH₂CH₂、CH₂S、CON和CH＝CH。因这些化合物具有钠通道阻滞剂活性，它们被用作抗惊厥剂。

PCT国际公布申请WO 98/52940公开了下式的取代吡唑：

其中R₁是烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基和酰基并且R₃限于是吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基、C-连接的马来酰亚胺(malemides)和吡啶酮(pyridiones)。所公开的这些化合物被用作p38激酶抑制剂。

PCT国际公布申请WO 98/50348公开了下式的取代磺酰胺：其中Z是杂芳基。还公开了该化合物是金属蛋白酶抑制剂。

日本专利申请JP 10168063(CA 129：91737)公开了下式的化合物：

这些化合物被描述为是杀微生物剂。

欧洲专利申请EP 446180公开了下式的取代吡唑：其中X是氧并且Y是OC₂H₅或OH。所公开的这些化合物是原料。

Radwan，S.M.(Collect.Czech.Chem.Commun.57(7)：1553-1558(1992))描述了下式化合物的合成方法：

Korshak，K.K.等人(Polym.Sci.USSR(Engl.Transl.)6：1087，1196-1198(1964)和J.Polym.Sci.Part A3：2425-2439(1965))描述了下式化合物的合成方法：

Stille等人(R Polym.Sci.Part A-16：2317-2330(1968))描述了下式化合物的合成方法：

Szmant等人(J.Am.Chem.Soc.78：4386-4389(1956))描述了下式化合物的合成方法：

Grandberg等人(J.Gen.Chem.USSR(Engl.Transl)30：1404-1408(1960))描述了下式的3-(4-苯氧基苯基)吡唑的合成方法：其中R₁是氢或者C(O)NH₂。当R₁是氢时，还可制备苦味酸盐.

下列吡唑是市售化学试剂目录(ACD)的一部分：

2-氯-6-[4-(1H-吡唑-5-基)苯氧基]苄腈；2-氯-6-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]苄腈；2-氯-6-[4-[1-(4-氯苯甲酰基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基]苄腈；2-[4-(1-乙酰基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-6-氯苄腈；2-氯-6-(4-[1-[(4-氯苯基)磺酰基]-1H-吡唑-5-基]苯氧基)苄腈；2-氯-6-[4-[1-(甲磺酰基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基]苄腈；2-氯-6-[4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基]苄腈；3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑；3-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑；3-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-1H-吡唑；3-[4-(苯硫基)苯基]-1H-吡唑；3-[4-(苯基磺酰基)苯基]-1H-吡唑；5-(甲硫基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑；N-1-苯基-5-(甲硫基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；(4-氯苯基)[5-(甲硫基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基酮(m乙基酮)；N-1-(4-氯苯基)-5-(甲硫基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；[5-(甲硫基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基](苯基)甲基酮；3-(2-氯-4[4-氯苯氧基])苯基吡唑；1-苯基氨基甲酰基-3-(2-氯-4-[4-氯苯氧基]苯基吡唑；3-(2-氯-4-[4-氯苯氧基])苯基-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)吡唑；3-(2-氯-4-[4-氯苯氧基]苯基-1-(4-氯苯甲酰基)吡唑；1-(4-氯苯磺酰基-3-(2-氯-4-[4-氯苯氧基]苯基吡唑；1-(2，4-二氯苯基磺酰基)-3-二甲氨基-4-(4-苯氧基苯基)-吡唑；N-1-苯基-5-吗啉代-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；3-氯-2-[5-[4-(苯硫基)苯基]-1H-吡唑-1-基]-5-(三氟甲基)-吡啶和2-氯-6-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯氧基]苄腈。

Yamada等人在Biosci.Biotechnol.Biochem.56：1943-1948(1992)中描述了下式化合物的合成方法：

其中R是H或Et。该化合物对莴苣幼苗不具有脱色剂活性。

Kuwano等人(Agric.Biol.Chem.55：2999-3004(1991))描述了下式化合物的合成方法：

该化合物被描述为杀虫剂。

Walker等人(J.Chem.Soc.347-350(1942)描述了苦味酸盐形式的下述化合物：

Schubert等人(J.Prakt.Chem.18(No.3-4)：192-202(1962))描述了下式化合物：

欧洲专利申请EP 269238记载了作为植物生长调节剂的2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑-4，5-二甲腈和5-氰基-2-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。

WO 99/11627、JP 05287563、JP 59075257、Todorova等人(Tr.Nauchnoizsled.Khim.-Farm.Inst.10：85-94(1978))和Vodenicharov等人(Dokl.Bolg.Akad.Nauk.31(4)：441-444(1978))记载了取代的苯并咪唑衍生物。

Golanova等人(Zh.Org.Khim.29：1319-1324(1993))，Ermikow等人(Z.Obshch.Khim.58：450-457(1988))和Trofimov等人(Khim.Geterotsikl.Soedin.4：489-491(1978))公开了2-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯。但没有公开或建议其药物用途。

JP 07025849记载了5-(4-苯氧基苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲腈的制备方法，该化合物被用作农用化学品和药物的中间体。

Korostova等人(Khim.Geterotsikl.Soedin.5：609-613(1992))公开了2-[4-(苯硫基)苯基]-1H-吡咯的合成方法。

Anderson等人(J.Med.Chem.22：977-980(1979))公开了取代的1，2-二甲基-5-[4-(苯硫基)]-1H-吡咯和1，2-二甲基-5-[4-(苯基磺酰基)]-1H-吡咯，它们具有抗白血病活性。

WO 93/23374记载了数种吲哚衍生物的制备方法，它们具有抗雌激素活性。

Dann等人(Liebigs Ann.Chem.3：409-425(1984))公开了数种具有抗微生物活性的吲哚衍生物。

据报道，2-[4-[3-(氨基亚氨基甲基)苯氧基]苯基]-1H-吲哚-6-甲亚胺酰胺(carboximidamide)具有抗高血压、抗肿瘤、抗生育、抗真菌和抗细菌活性。

迄今为止，从来没有使用过式I化合物治疗哺乳动物的对阻断钠通道敏感的病症。

发明概述

本发明涉及式I表示的芳基取代的吡唑、咪唑、噁唑、噻唑和吡咯是抗惊厥剂并作为钠(Na⁺)通道阻滞剂的发现。

本发明还涉及通过施用有效量的本文所述的式I化合物治疗所说通道活性过度的哺乳动物中对钠通道阻滞敏感的疾病的方法。

本发明还涉及式I化合物用于治疗整体缺血和局部(focal)性缺血后神经元损伤；用于治疗或预防神经变性病症，如肌萎缩侧索硬化；用于治疗耳鸣；作为抗躁狂性抑郁剂；作为局部麻醉剂；作为抗心律失常药；作为抗惊厥剂；用于治疗或预防糖尿病性神经病；以及用于治疗包括急慢性疼痛和偏头痛在内的疼痛的用途。

另一方面，本发明涉及式I化合物作为钠通道阻滞剂的用途。

第三方面，本发明提供一种通过给需下列治疗的哺乳动物施用式I化合物治疗、预防或缓解整体缺血和局部缺血后的神经元损伤；治疗、预防或缓解包括急慢性疼痛以及神经病性疼痛在内的疼痛；治疗、预防或缓解惊厥和神经变性病症；治疗、预防或缓解躁狂性抑郁；用作局部麻醉剂、抗心律失常药；以及治疗耳鸣的方法。

另一方面，本发明提供一种用于治疗对阻断钠离子通道敏感的药物组合物，它含有有效量的式I化合物与一种或多种可药用载体或稀释剂。

本发明中使用的许多化合物是此前没有报道过的。因此，本发明还涉及新的式I的芳基取代的吡唑、咪唑、噁唑、噻唑和吡咯。

此外，本发明还涉及³H和¹⁴C放射标记的式I化合物及其作为钠通道中其结合位点的放射配体的应用。

本发明的其它方案和优点将展现在下面的描述部分，并且是显而易见的或者可通过本发明的实践得出。本发明的方案和优点尤其可通过附加权利要求指出的要素和组合实现和得出。

应该清楚，上面的一般性描述和下面的具体描述都仅仅是举例和说明性的，对要求保护的发明不起限制作用。

发明详述

本发明源于式I的芳基取代的吡唑、咪唑、噁唑、噻唑和吡咯是抗惊厥剂并被用作Na⁺通道阻滞剂的发现。基于这一发现，式I化合物可用于治疗对钠离子通道阻滞敏感的疾病。

本发明使用的化合物是式I表示的芳基取代的吡唑、咪唑、噁唑、噻唑和吡咯：其可药用盐、前药或溶剂化物，其中：

Het是选自下列的杂芳基：

R₁选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C(O)R₁₄、CH₂C(O)R₁₄、S(O)R₁₄和SO₂R₁₄，所有这些基团均可任选地被取代；

R₂，R₃和R₄独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、芳基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羧基烷基、氰基、氨基、烷基氨基、氨羰基、烷基氨羰基、芳基氨羰基、芳烷基氨羰基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳烷基羰氨基、烷基羰基、杂环基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基和杂环磺酰基，或者相邻碳原子上的R基团可与和它们相连的碳原子一起形成碳环或杂环。R基团一起形成桥的实例是-OCH₂O-，-OCF₂O-，-(CH₂)₃-，-(CH₂)₄-，-OCH₂CH₂O-，-CH₂N(R₁₅)CH₂-，-CH₂CH₂N(R₁₅)CH₂-，-CH₂N(R₁₅)CH₂CH₂-和-CH＝CH-CH＝CH-；其中R₁₅是氢、烷基或环烷基；

R₅，R₆，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₁、R₁₂和R₁₃独立地选自氢、卤素、卤代烷基、芳基、环烷基、饱和的或部分不饱和的杂环基、杂芳基、烷基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、环烷基烷基、杂环烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、酰氨基、酰胺、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、甲酰氨基(carbonylamido)和烷基巯基(alkylthiol)；或者R₉和R₁₀或R₁₀和R₁₁与和它们相连的碳原子一起形成碳环或杂环。R₉和R₁₀或R₁₀和R₁₁一起形成桥的实例是-OCH₂O-，-OCF₂O-，-(CH₂)₃-，-(CH₂)₄-，-OCH₂CH₂O-，-CH₂N(R₁₅)CH₂-，-CH₂CH₂N(R₁₅)CH₂-，-CH₂N(R₁₅)CH₂CH₂-和-CH＝CH-CH＝CH-；其中R₁₅定义如上；

R₁₄选自氨基、烷基、链烯基、炔基、OR₁₆、烷基氮基、二烷基氨基、链烯基氨基、环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、芳基链烯基、芳基炔基、芳基烷基氨基、二烷基氨基链烯基、杂环基、杂环烷基氨基和环烷基烷基氨基，所有这些基团均可任选地被取代；其中

R₁₆选自氢、可任选取代的烷基和一种碱金属；并且

X是O，S，NR₁₅，CH₂，NR₁₅C(O)或C(O)NR₁₅，其中R₁₅定义如上。

本发明的一组有用的化合物是式I化合物，其中Het是(i)-(vi)，R₁-R₁₆和X定义如上，但条件是：1)当Het是(i)或(ii)时，

a)R₁是H且X是O或S，R₂、R₃和R₅-R₁₃中的至少一个不是H；只是

当R₃是CH₃时，R₁₁不是NO₂；并且当其它取代基各自是H时，R₃不

是-CH₂CH₂COOH；

b)R₁是H，X是O并且R₉-R₁₃之一是NO₂或OCH₃，其它取代基中的至

少一个不是H；

c)X是O，R₉或R₁₃是CN并且Cl基位于CN的邻位，R₂、R₃和R₅-R₈中

的至少一个不是H；

d)X是O，R₅和R₁₁是Cl，R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₂和R₁₃中的至少一

个不是H；

e)X是O，R₂是甲硫基，R₁是H或C(O)R₁₄，其中R₁₄是任选取代的苯

基，R₅-R₁₃中的至少一个不是H；或者

f)R₁是C(O)NH₂且X是O，R₂、R₃和R₅-R₁₃中的至少一个不是H；2)当Het是(iii)时，

a)R₁是H，X是O或CH₂并且R₂和R₃一起形成-CH＝CH-CH＝CH-，R₅-R₁₃

不都是H；

b)R₁是Et并且R₂和R₃一起形成-CH＝CH-CH＝CH-，X不是-NEt；或者

c)R₁是H并且X是O，R₂-R₁₃不都是H；3)当Het是(iv)并且R₁是H或烷基时，R₂-R₁₃不都是H；或者4)当Het是(vi)时，

a)X是O、S或CH₂，R₂和R₄不一起形成-CH＝CH-CH＝CH-；

b)R₁是H并且X是O或S，R₂-R₁₃不都是H；或者

c)X是S并且R₁和R₂都是Me，R₃和R₄中的至少一个不是-CH₂OH。

式I范围内的一组优选化合物包括下列化合物，其中R₁是C(O)R₁₄或SO₂R₁₄，其中R₁₄是氨基或C_1-6烷基并且X是O或S。

式I范围内的一组优选化合物包括下列化合物，其中R₁是可任选取代的杂芳基、可任选取代的C_1-6烷基或者CH₂C(O)R₁₄，其中R₁₄是可任选取代的杂环，如N-吗啉基、N-吡咯烷基或N-哌嗪基；可任选取代的C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、C_1-6二烷基氨基或OR₁₆，其中R₁₆是C_1-6烷基。

式I范围内的一组优选化合物包括下列化合物，其中Het选自(i)，(ii)，(iv)和(v)组成的组。

当Het是(iii)、(iv)或(v)时，R₁优选是H或烷基并且R₂和R₃都是H。

当Het是(vi)时，R₁优选是氢，R₂选自氨羰基、烷基氨羰基、烷基羰基、杂环基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基和杂环磺酰基，优选是氨羰基并且R₃和R₄都是H。

式I范围内的一组优选化合物包括下列化合物，其中Het选自(vii)，(viii)，(ix)和(x)组成的组。

R₁优选选自可任选被下列基团取代的烷基：氢、羟基、氨基甲酰氧基、C_1-6酰基、C_1-6烷基磺酰氨基、芳基(优选苯基)或氨羰基、杂芳基(优选嘧啶基)、C(O)R₁₄、CH₂C(O)R₁₄或SO₂R₁₄，其中R₁₄选自C_1-6烷基、C_2-6链烯基、OR₁₆、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6)烷基氨基、C_2-6链烯基氨基、二(C_1-6)烷基氨基链烯基、杂环基和杂环基(C_1-6)烷基氨基，所有这些基团均可任选被取代；并且其中R₁₆定义如上。

R₁₄优选选自C_1-6烷基、C_2-6链烯基、OR₁₆、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6)烷基氨基、C_2-6链烯基氨基、二(C_1-6)烷基氨基(C_2-6)链烯基、杂环基和杂环基(C_1-6)烷基氨基，所有这些基团均可被任选取代，其中R₁₆定义如上。

R₂-R₄优选独立地选自氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、氨基(C₁-C₆)烷基、氨基、C₁-C₆烷硫基、氰基、C₁-C₆烷基亚磺酰基、羟基(C₁-C₆)烷基、C₁-C₆烷氧基、氨羰基、C₁-C₆烷基氨羰基、C₆-C₁₀芳基氨羰基、C₆-C₁₀芳基(C₁-C₆)烷基氨基-羰基、C₁-C₆烷基羰氨基、C₆-C₁₀芳基羰氨基、C₆-C₁₀芳基(C₁-C₆)烷基羰氨基、C₁-C₆烷基羰基、杂环基羰基、氨基磺酰基、C₁-C₆烷基氨基磺酰基、C₁-C₆烷基磺酰基和杂环基磺酰基，更优选是氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氨基(C₁-C₆)烷基、C₁-C₆烷硫基和氨羰基。

R₅-R₁₃的优选值包括氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₆-C₁₀芳基、C₄-C₇环烷基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₆-C₁₀芳基(C₁-C₆)烷基、C₆-C₁₀芳基(C₂-C₆)链烯基、C₆-C₁₀芳基(C₂-C₆)炔基、C₁-C₆羟基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、C₁-C₆酰氨基、羟基、巯基、C₁-C₆酰氧基、叠氮基、C₁-C₆烷氧基或羧基。基团R₅-R₁₃各自代替否则存在于芳环上R与之相连的任何位置上的氢。

尤其优选的是其中R₅-R₈都是氢的化合物。

X优选是O或S，X更优选是O。

R₃和R₄优选都是H。

本发明的另一组有用的化合物是式II化合物：

或者其可药用盐、前药或溶剂化物，其中

Het²是选自下组的基团：

A选自C(O)、CH₂C(O)、S(O)和SO₂；

R_2-15如前文式I中所定义；并且

X是O或S，

条件是：当Het²是(i)²或(ii)²时，

a)X是O，R₂是甲硫基，R₁是H或C(O)R₁₄，其中R₁₄是可任选取代的

苯基，R₅-R₁₃中的至少一个不是H；或者

b)R₁是C(O)NH₂并且X是O，R₂、R₃和R₅-R₁₃中的至少一个不是H。

特别优选的式II化合物包括下列化合物，其中：

R₁₄是氨基、可任选取代的C₁-C₆烷基、可任选取代的C₁-C₆烷基氨基或可任选取代的杂环基，如N-吗啉基、N吡咯烷基和N-哌嗪基；

R₂，R₃和R₄独立地是氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷硫基或C₁-C₆烷基亚磺酰基；并且

X是O；

条件是该化合物不是3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲酰胺。

优选的式II化合物还包括那些化合物，其中A是C(O)或CH₂C(O)，X是O并且R₁₄，R₂，R₃和R₄定义如上。

再者，优选的式II化合物包括那些化合物，其中A是S(O)或SO₂，优选是SO₂，R₂-R₄独立地是H或C_1-6烷基并且X是O。优选的式II化合物还包括那些化合物，其中A是S(O)或SO₂，优选是SO₂。R₂-R₄是H，R₁₄是甲基并且X是O。

本发明的另一组有用的化合物是式III化合物：

或者其可药用盐、前药或溶剂化物，其中Het³是选自下组的基团：

R’₁选自氢、任选取代的烷基、任选取代的杂芳基、C(O)R₁₄、CH₂C(O)R₁₄、S(O)R₁₄和SO₂R₁₄；

R’₂与不和芳基相连的碳原子相连，选自氢、烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羧基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、氨羰基、烷基氨羰基、芳基氨羰基、芳烷基氨羰基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳烷基羰氨基、烷基羰基、杂环基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基和杂环基磺酰基；

R’₅，R’₆，R’₉和R’₁₀独立地选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、酰氨基、酰胺、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、甲酰氨基和烷基巯基；

R₁₄选自氨基、烷基、链烯基、炔基、OR₁₆、烷基氨基、二烷基氨基、链烯基氨基、二烷基氨基链烯基、环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、芳基链烯基、芳基链烯基、杂环基、杂环烷基和环烷基烷基氨基，所有这些基团均可被任选取代；其中

R₁₆选自氢、可任选取代的烷基和碱金属；并且

X是O、S、NR₁₅、CH₂、NR₁₅C(O)或C(O)NR₁₅，其中R₁₅定义如上，条件是：1)当Het是(i)³或(ii)³时，

a)R’₁是H且X是O或S，R’₂、R’₅、R’₆、R’₉和R’₁₀中的至少一个不是H；只是R₂是CH₃时，R’₉或R’₁₀不是NO₂；并且当其它取代基各自是H时，R’₂不是-CH₂CH₂COOH；

b)R’₁是H，X是O并且R’₉或R’₁₀是NO₂或OCH₃，其它取代基中的至少一个不是H；

c)X是O，R’₉和R’₁₀是CN并且Cl基位于CN的邻位，R’₂、R’₅或R’₆中的至少一个不是H；

d)X是O，R’₅和R’₉是Cl，R’₆或R’₁₀中的至少一个不是H；

e)X是O，R’₂是甲硫基，R’₁是H或C(O)R₁₄，其中R₁₄是任选取代的苯基，R’₅、R’₆、R’₉或R’₁₀中的至少一个不是H；或者

g)R’₁是C(O)NH₂且X是O，R’₂、R’₅、R’₆、R’₉或R’₁₀中的至少一个不是H；

2)当Het是(iii)³时，R’₁是H，X是O，R’₅、R’₆、R’₉或R’₁₀不都是H；

3)当Het是(iv)³并且R’₁是H或烷基时，R’₅、R’₆、R’₉或R’₁₀不都是H；或者

4)当Het是(vi)³时，R’₁是H并且X是O或S，R’₅、R’₆、R’₉或R’₁₀不都是H。

在式III化合物中，X优选是O或S。

优选地，当Het³是(i)³或(ii)³时，R’₁是杂芳基、C(O)R₁₄、CH₂C(O)R₁₄或SO₂R₁₄，其中R₁₄是氨基、烷基、烷基氨基或杂环基、更优选是氨基，所有这些基团均可被任选取代。当R’₂是氨羰基时，R’₁优选是氢。

优选地，当Het³是(vi)³时，R’¹是氢并且R’²选自氨羰基、烷基氨羰基、烷基羰基、杂环基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基和杂环基磺酰基，优选是氨羰基。

优选地，当Het³是(iii)³，(iv)³或(v)³时，R’₁是氢或烷基并且R’₂是氢。

R’₂优选选自氢、C₁-C₆烷基、卤代(C₁-C₆)烷基、氨基(C₁-C₆)烷基、羟基(C₁-C₆)烷基、烷氧基(C₁-C₆)烷基、C₁-C₆烷硫基、C₁-C₆烷基亚磺酰基、羧基(C₁-C₆)烷基、C₁-C₆烷基氨基、氨羰基、C₁-C₆烷基氨羰基、C₁-C₆烷基羰基、杂环基羰基、氨基磺酰基、C₁-C₆烷基氨基磺酰基、C₁-C₆烷基磺酰基和杂环基磺酰基；更优选是氢、烷基、卤代(C₁-C₆)烷基、氨基(C₁-C₆)烷基、烷氧基(C₁-C₆)烷基、烷硫基、烷基氨基和氨羰基。R’₂最优选是氢或氨羰基。

R’₅，R’₆，R’₉和R’₁₀优选独立地选自氢、卤素、卤代(C₁-C₆)烷基、C₁-C₆烷基、羟基(C₁-C₆)烷基、氨基(C₁-C₆)烷基、羧基(C₁-C₆)烷基、烷氧基(C₁-C₆)烷基、硝基、氨基、C₁-C₆酰氨基、酰胺、羟基、巯基、C₁-C₆酰氧基、C₁-C₆烷氧基、羧基、甲酰氨基和C₁-C₆烷基巯基。

当Het³是(i)³，(ii)³或(vi)³时，R’₂优选连接在与氮原子相邻的碳原子上。

Het³优选选自(i)³，(ii)³，(iii)³，(iv)³和(v)³组成的组。

式III的一组优选化合物包括那些化合物，其中Het³是(i)³或(ii)³；R’₁是C(O)R₁₄；R’₂定义如上；R’₅，R’₆和R’₁₀独立地选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、酰氨基、酰胺、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、甲酰氨基和烷基巯基；R’₉选自卤素、卤代烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、酰氨基、酰胺、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、甲酰氨基和烷基巯基；并且R_14-16和X定义如上。

式III化合物的另一组优选化合物是那些化合物，其中Het³是(iii)³，(iv)³，(v)³或(vi)³；R’₁选自氢、可任选取代的烷基、可任选取代的杂芳基，C(O)R₁₄，CH₂C(O)R₁₄，S(O)R₁₄和SO₂R₁₄；R’₂定义如上；R’₅，R’₆和R’₁₀独立地选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、酰氨基、酰胺、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、甲酰氨基和烷基巯基；R’₉选自卤素、卤代烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、酰氨基、酰胺、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、甲酰氨基和烷基巯基；并且R_14-16和X定义如上。

本发明另一组有用的化合物是式IV化合物：或者其可药用盐、前药或溶剂化物，其中

Het⁴是选自下组的基团：

R’₂选自氢、烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羧基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、氨羰基、烷基氨羰基、芳基氨羰基、芳烷基氨羰基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳烷基羰氨基、烷基羰基、杂环基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基和杂环基磺酰基；

R’₅，R’₆，R’₉和R’₁₀独立地选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、酰氨基、酰胺、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、甲酰氨基和烷基巯基；并且

X是O、S、NR₁₅、CH₂、NR₁₅C(O)或C(O)NR₁₅之一；其中R₁₅定义如上。

Het⁴优选选自(vii)⁴和(x)⁴。R’₂，R’₅，R’₆，R’₉和R’₁₀优选如式III中所述。

可用于本发明方法的优选化合物的实例包括，但不限于：3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑；5-甲硫基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；5-甲基亚磺酰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺；3-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺；3-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺；3-[4-(4-氨基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺；3-[4-(4-氰基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺；3-[4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺；3-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺；3-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺；3-[4-(2-氯-4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺；1-[3-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑基]乙酮；2-甲基-1-[3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑]丙酮；1-甲磺酰基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑；2-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-1-(4-甲基)哌嗪-1-基-乙酮；1-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基-丙-2-醇；1-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-丙烷-2-酮；1-吗啉-4-基-2-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-乙酮；1-[2-(甲磺酰基氨基)乙基]-5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑；1-(2-氨基甲酰基氧乙基)-5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑；3-[4-(4-氟苯硫基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺；3-[4-(4-氟苯硫基)苯基]-1H-吡唑；2-[5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基]乙醇；3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-羧酸二甲基酰胺；1-苄基-5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑；2-[3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-2H-吡唑-2-基]-1-吡咯烷-1-基乙酮；2-(N-甲基乙酰氨基)-3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-2H-吡唑；2-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-乙酰胺；2-{3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-乙酰胺；3-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-丙酰胺；3-[3-氟-4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺；2-{3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-嘧啶；和2-{3-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]吡唑-1-基}嘧啶。本发明的其它有用的化合物包括：4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑；4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-1H-咪唑；4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-1H-咪唑，盐酸盐；4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑；4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑，盐酸盐；4-[4-(2-氟-4-氯苯氧基)苯基]-1H-咪唑，盐酸盐；4-(4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-1H-咪唑，盐酸盐；4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-2-甲基-1H-咪唑；4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺；2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑，盐酸盐；2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-苯并咪唑；2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑-4-甲酰胺；2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑-4-甲腈；5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡咯-2-甲酰胺；5-(4-苯氧基苯基)吡咯-2-甲酰胺；5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡咯-2-甲酸甲酯；2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]噁唑-4-甲酰胺；和4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]噻唑-2-甲酰胺。

有用的芳基是C_6-14芳基，尤其是C_6-10芳基。代表性的C_6-14芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、甘菊环基、联苯基、亚联苯基和芴基。

有用的环烷基是C_3-8环烷基。代表性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

本文采用的术语“杂芳基”是指具有5-14个环原子的基团；在环的排列中共享6、10或14π电子；并含有碳原子和1、2或3个氧、氮或硫杂原子(杂芳基的实例是：噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、占吨基、phenoxathiinyl、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、对-carbolinyl、菲啶基、吖啶基、perimidinyl、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基、异噻嗪基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基和吩恶嗪基。

有用的卤素包括氟、氯、溴和碘。

有用的烷基包括直链和支链的C_1-10烷基，更优选C_1-6烷基。代表性的C_1-10烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、己基和辛基。还包括取代于本发明化合物的苯环的两个相邻位置上的三亚甲基。

有用的链烯基是C_2-6链烯基，优选C_2-4链烯基。代表性的C_2-4链烯基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基和仲丁烯基。

有用的炔基是C_2-6炔基，优选C_2-4炔基。代表性的C_2-4炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和和2-丁炔基。

有用的芳烷基包括被上述任何C_6-14芳基取代的上述任何C_1-10烷基。有用的基团包括苄基、苯乙基和萘甲基。

有用的芳基链烯基包括被上述任何C_6-14芳基取代的上述任何C_2-4链烯基。

有用的芳基炔基包括被上述任何C_6-14芳基取代的上述任何C_2-4炔基。有用的基团是苯乙炔基和苯丙炔基。

有用的杂芳基烷基包括被上述任何杂芳基取代的上述任何C_1-10烷基。

有用的杂芳基链烯基包括被上述任何杂芳基取代的上述任何C_2-4链烯基。

有用的杂芳基炔基包括被上述任何杂芳基取代的上述任何C_2-4炔基。

有用的环烷基烷基包括被上述任何环烷基取代的上述任何C_1-10烷基。

有用的卤代烷基包括被一个或多个氟、氯、溴或碘原子取代的C_1-10烷基，如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1，1-二氟乙基和三氯甲基。

有用的羟基烷基包括被羟基取代的C_1-10烷基，如羟甲基、羟乙基、羟丙基和羟丁基。

有用的烷氧基包括被一个上述C_1-10烷基取代的氧基。

有用的烷硫基(alkylthio)包括被一个上述C_1-10烷基取代的硫基。

有用的酰氨基是与一个氨基氮相连的任何C_1-6酰基(链烷酰基)，如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、己酰氨基、以及芳基取代的C_2-6取代酰基。

有用的酰氧基包括与一个氧基(-O-)相连的C_1-6酰基(链烷酰基)，如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基等。

本文采用的术语杂环是指饱和的或部分不饱和的3-7元单环或7-10元双环系，它们包含碳原子和一至四个独立选自O、N和S的杂原子，其中氮和硫杂原子可任选地被氧化，氮原子可进一步季铵化，并且包括其中上述任何杂环与苯环稠合的双环，并且其中杂环的碳或氮原子上可被取代(如果得到的化合物是稳定的)。实例包括，但不限于，吡咯烷、哌嗪、吗啉、咪唑、吡唑烷、苯并二氮杂卓等。

有用的杂环烷基包括被任何上述杂环基取代的任何上述C_1-10烷基。

有用的烷基氨基和二烷基氨基是-NHR₁₇和-NR₁₇R₁₈，其中R₁₇和R₁₈是C₁-C₁₀烷基。

氨羰基是-C(O)NH₂。

有用的烷基氨羰基是被-NHR₁₇和-NR₁₇R₁₈取代的羰基，其中R₁₇和R₁₈是如上定义的C₁-C₁₀烷基。

有用的烷基羰基是被上述任何C₁-C₁₀烷基取代的羰基。

有用的烷基巯基(alkylthiol)是被-SH基取代的上述任何C₁-C₁₀烷基。

有用的烷基亚磺酰基包括与亚磺酰基(-SO-)连接的上述任何C₁-C₁₀烷基。

有用的烷基磺酰基包括与磺酰基(-SO₂-)连接的上述任何C₁-C₁₀烷基。

有用的烷基氨基磺酰基包括与磺酰基相连的-NHR₁₇和-NR₁₇R₁₈基团，其中R₁₇和R₁₈是如上定义的C_1-10烷基。

氨基磺酰基是-SO₂NH₂。

氨基甲酰氧基是-O-C(O)-NH₂。

羧基是-COOH。

叠氮基是-N3。

脲基是-NH-C(O)-NH₂。

氨基-NH₂。

酰胺是具有-NHC(O)-官能团的有机基团。

R₁，R’₁和R₁₄-R₁₆上的可任选的取代基包括上述的任何一种卤素、卤代(C_1-6)烷基、芳基、杂环基、环烷基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、芳基(C_1-6)烷基、芳基(C_2-6)链烯基、芳基(C_2-6)炔基、环烷基(C_1-6)烷基、杂环基(C_1-6)烷基、羟基(C_1-6)烷基、氨基(C_1-6)烷基、羧基(C_1-6)烷基、烷氧基(C_1-6)烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、C_1-6酰氨基、羟基、巯基、C_1-6酰氧基、叠氮基、C_1-6烷氧基、羧基、氨羰基、氨基甲酰氧基、C_1-6烷基磺酰基烷基、C_1-6酰基和C_1-6烷基巯基。优选的可任选的取代基包括：卤素、卤代(C_1-6)烷基、羟基(C_1-6)烷基、氨基(C_1-6)烷基、羟基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氨羰基、氨基甲酰氧基、C_1-6烷基磺酰基氨基、C_1-6酰基和氨基。

与Dimmock等人在美国专利5,741,818中公开的缩氨基脲不同，缩氨基脲是具有一定伸缩性的分子，而吡唑、咪唑、噁唑、噻唑和吡咯的刚性则强得多。另外，吡唑、咪唑、噁唑、噻唑和吡咯环的电子与缩氨基脲有很大不同。例如现在缩氨基脲的2’-氮被吡唑的2位上的氮置换，因此是六电子芳香环的一部分。与Pevarello描述的氨基链烷酰胺也不同，它们含有碱性胺(pKa＞7)，但本发明的杂芳基化合物没有碱性。例如，吡唑，仅在pH2.5下才是半质子化的，预计被吸电子羰基的取代将进一步减弱其碱性。另外，还发现存在于缩氨基脲和氨基丙酰胺的伯酰胺不是本发明要求保护的芳基-吡唑和-咪唑类化合物的钠通道阻滞剂活性所必需的。基于这些考虑，芳基取代的吡唑、咪唑、噁唑、噻唑和吡咯表现出良好的钠通道阻滞剂活性是出人意料的发现。

由于式I化合物是钠(Na⁺)通道阻滞剂，使用这些化合物可治疗许多由钠离子迁移介导的疾病或病症。因此，本发明涉及治疗、预防或缓解与中风、整体性缺血和局部缺血、CNS损伤、低血糖和手术、脊髓损伤有关的神经元损失；以及治疗或缓解包括阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化、帕金森氏病在内的神经变性疾病；治疗或缓解焦虑、惊厥、青光眼、偏头痛和肌肉痉挛的方法。式I化合物还可用作抗耳鸣剂、抗躁狂性抑郁药、局部麻醉剂和抗心率失常药；以及用于治疗、预防或缓解包括手术疼痛、慢性疼痛和神经性疼痛在内的疼痛。在各种情况下，本发明的方法要求给动需此治疗的动物施用有效量的本发明的钠通道阻滞剂或者其可药用盐或前药。

本发明包括所公开化合物的其所有可药用盐。可药用盐包括，但不限于，金属盐，如钠盐、钾盐和铯盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；有机胺盐，如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等；无机盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐，如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐，如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等。

本发明还包括所公开化合物的前药。前药被认为是任何共价结合的载体，它们在体内释放活性母体化合物。

本发明还包括所公开化合物的体内代谢产物。这类产物可能是施用的化合物通过氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等，主要是由于酶促过程得到的。因此，本发明包括通过下述方法产生的化合物，该方法包括将本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间。这类产物通常通过下列方法识别：制备放射标记的本发明化合物，以可检测剂量经非胃肠施用于动物，如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，经过足以发生代谢的时间，从尿、血液或其它生物样品中分离其转化产物。

本发明还包括通过使一个或多个原子被具有不同原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本发明化合物。可结合到本发明化合物中的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。

本文公开的某些化合物包含一个或多个不对称中心，因此可以呈旋光对映体、非对映体和其它立体异构形式。本发明还包括所有这类可能的形式以及它们的外消旋体和被拆分的形式及其的混合物。当本文描述的混合物包含烯双键或其它的几何不对称中心时，除非另有说明，应包括E和Z几何异构体。本发明还包括所有的互变异构体。

本文采用的术语“立体异构体”是对所有分子中仅仅原子空间取向不同的异构体单体分子的通称。它包括对映体和具有一个以上手性中心的但彼此是非镜像的化合物的异构体(非对映体)。

术语“手性中心”是指与四个不同基团相连的碳原子。

术语“对映体”或“对映体的”是指其镜像是不可叠加的分子，其中一种对映体的偏振光平面在一个方向上发生旋转，而其镜像体的偏振光平面向相反方向发生旋转。

术语“外消旋体”是指等量的旋光对映体混合物，该混合物是没有光学活性的。

术语“拆分”是指分离、浓缩或排除分子的两种对映体形式之一的过程。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的对钠通道阻滞敏感的疾病的方法。本发明方法中使用的优选的芳基取代的杂芳基化合物由前面定义的式I-IV表示。

本发明化合物可使用本领域技术人员已知的方法制备。本发明的1H-吡唑可按照方案1和2中例举的反应说明来制备。方案说明用氰酸钠由相应的3-取代的-1H吡唑形成吡唑-1-甲酰胺：

方案1

3-取代的-1H-吡唑可按照方案2所示制备或者从市场上购得。3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑，3-[(4-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑，3-[(4-甲氧基苯氧基)苯基]-1H-吡唑，5甲硫基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑和3-[(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基]-1H-吡唑可购自Ryan Scientific(Isle ofPalms，SC)。

方案2

1，5-二取代的吡唑可如方案3所示制备。

方案3其中Het是(iii)的化合物可如方案4中例举的反应说明来制备。

方案4

其中Het是(iv)和(v)的式I化合物可如方案5中例举的反应说明来制备。

方案5

其中Het是(vi)的式I化合物可如方案6中例举的反应说明，采用Pichon.M.等人(Tetrahedron Lett.37.7963-7966(1966))和Fournie-Zaluski，M-C.等人(J.Med.Chem.39：2594-2608(1996))的方法制备。

方案6

其中Het是(vii)的式I化合物可如方案中例举的反应说明来制备。

方案7

其中Het是(x)的式I化合物可按照方案8中例举的反应说明来制备。

方案8

本发明还涉及³H和¹⁴C标记的式I化合物以及它们作为其钠通道结合位点的放射配体的应用。例如，本发明标记化合物的一种应用是表征特异性受体结合。本发明标记化合物的另一种应用是用于评价结构活性关系的动物试验的备选方案。受体分析以固定浓度的标记式I化合物进行，在竞争性分析中以浓度增加的试验化合物进行。

氚代式I化合物可通过将氚引入，例如用氚催化脱卤反应引入式I化合物来制备。该方法包括在适宜催化剂，如Pd/C和碱的存在下，将式I化合物的适宜卤代前体与氚气反应。制备氚代化合物的其它适宜的方法记载于Filer，Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences，Vol.1，Labeled Compounds(Part A)，Chapter 6。¹⁴4C-标记的化合物可使用含¹⁴C的原料制备。

可通过对分离的海马神经元进行电生理分析来评价本发明的化合物的钠通道阻滞剂活性。使用大鼠前脑隔膜和[³H]BTX-B还可分析这些化合物与神经元的电压依赖性钠通道的结合。

钠通道是表达于各种组织的大分子跨膜蛋白质。它们是电压敏感性通道，在包括肌肉、神经和心肌细胞在内的许多兴奋细胞中，对响应于作用电势有关的去极化产生的Na⁺透过性的快速增高发生响应。

一方面，本发明发现了本文所述化合物作为特异性Na⁺通道阻滞剂的作用机理。基于这一发现认为，这些化合物可用于治疗或预防由于整体性缺血或局部缺血造成的神经元损失，以及用于治疗或预防神经变性疾病，包括ALS、焦虑和癫痫。预期它们还可有效地治疗、预防或缓解神经性疼痛、手术疼痛、慢性疼痛和耳鸣。这些化合物还被认为是有用的抗心律失常药，麻醉剂和抗躁狂性抑郁剂。

本发明涉及式I-IV化合物，它们是电压敏感性钠通道阻滞剂。依据本发明，在下文描述的电生理分析中，具有优选钠通道阻滞特性的那些化合物的IC₅₀约为100μM或更低。本发明化合物优选表现出10μM或更低的IC₅₀。本发明化合物更优选表现出约1.0μM或更低的IC₅₀。通过下列电生理分析和结合测定可测试本发明的取代的杂芳基化合物的钠通道阻滞活性。电生理分析1：

细胞制备：如先前所述(Verdoorn，T.A，等人，Neuron 4：919-928(1990))，采用标准技术培养稳定表达hSkM1异构Na⁺通道的HEK-293细胞(由Dr.A.L.George，Vanderbilt University Medical School慷慨赠送)。在由融合培养基再接种的当天，为进行电生理分析，以1∶40的密度将使细胞平铺于35mm陪替氏培养皿(预先用多-D-赖氨酸包被)中。我们实验是在细胞平铺后进行2-3天的记录。

电压敏感性Na⁺流的膜片箝记录：使用Axopatch 200A放大器(AxonInstruments，Foster City，CA)，采用常规的膜片箝术(Hamill等人，Pfluegers Arch.391：85-100(1981))进行全细胞电压箝记录。在神经元分离后的2-3小时内进行记录。以约1ml/min的速度对记录室连续灌注外部溶液(150mM NaCl，5.4mM KCl，1.8mM CaCl₂，1mM MgCl₂，10mM HEPES，10mM葡萄糖，pH7.4(NaOH))。用厚壁毛细管(WPI，Sarasota，FI)和fire polished吸移记录移液管。当移液管充满含有下列成分的内部溶液(mM)：110CsF，10NaCl，5MgCl₂，11EGTA，10HEPES(用CsOH将pH调至7.4)时，其阻抗为1-3MΩ。外部和内部溶液间的同渗重量摩尔浓度差设定为15-20mmol/kg(细胞内较低)。通过线性排列的管(Drummond Microcaps，2μL，64-mm长)施加药物和中间洗涤液。将化合物溶于二甲亚砜(DMSO)，制备30mM的储备液，随后将该储备液稀释为终浓度为0.1-100μM的外部溶液。在最高(1％)浓度时，DMSO仅轻微抑制Na⁺流的大小。如下记录钠流：在室温(22-25℃)下，用活化8-电极Bessel滤波器(Frequency Devices，Haverhill，MA)以5kHz滤波，以10-50μs间隔数字化，并用Pclamp6/Clampex软件(Axon Instruments)以Digidata 1200模拟/数字式界面贮存。当需要时，通常抵销～75％的系统阻抗。通过测定由于试验化合物浓度增加诱导的Na⁺流峰振幅的减小来评价药物的抑制效力。通过使支持电势超出脉冲电势(10mV)100～50mV来改变膜电压，由此推导出Na⁺流。试验脉冲时间为5-10msec，并以＜1Hz的频率重复。以下列方程式1拟合浓度-抑制曲线：

I/I_对照＝1/(1+([化合物]/IC₅₀)) 方程式1其中I_对照是没有拮抗剂存在下的最大Na⁺流，[化合物]是药物浓度，IC₅₀是产生半最大抑制作用的化合物浓度。电生理分析2：

细胞制备：内部构建稳定表达rBIIA异构Na⁺通道的HEK-293(NaIIA-B2)细胞系。如先前所述(Verdoorn，T.A，等人，Neuron 4：919-928(1990))，采用标准技术培养该细胞。在由融合培养基再接种的当天，为进行电生理分析，以～10⁴个细胞/皿的密度使该细胞平铺于35mm陪替氏培养皿(BIOCOAT，Becton Dickinson)中。我们实验是在细胞平铺后进行2-3天的记录。

电压敏感性Na⁺流的膜片箝记录：使用Axopatch 200A放大器(AxonInstruments，Foster City，CA)，采用常规的膜片箝术(Hamill等人，Pfluegers Arch.391：85-100(1981))进行全细胞电压箝记录。以约1ml/min的速度对记录室连续灌注外部溶液(150mM NaCl，5.4mM KCl，1.8mM CaCl₂，1mM MgCl₂，10mM HEPES，10mM葡萄糖，pH7.4(用NaOH调整)，同渗重量摩尔浓度为～320mmol/kg)。用厚壁毛细管(WPI，Sarasota，FI)和fire polished吸移记录移液管。当移液管充满含有下列成分的内部溶液(mM)：130CsF，20NaCl，1MgCl₂，10EGTA，10HEPES(用CsOH将pH调至7.4，同渗重量摩尔浓度为～310mmol/kg)时，其阻抗为1-3MΩ。通过线性排列的管(Drummond Microcaps，2μL，64-mm长)施加药物和中间洗涤液。将化合物溶于二甲亚砜(DMSO)，制备30mM的储备液，随后将该储备液稀释为终浓度为0.1-100μM的外部溶液。在最高(1％)浓度时，DMSO仅轻微抑制Na⁺流的大小。如下记录钠流：在室温(22-25℃)下，用活化8-电极Bessel滤波器(Frequency Devices，Haverhill，MA)以3kHz滤波，以10-50μs间隔数字化，并用Pclamp6/Clampex软件(AxonInstruments)以Digidata 1200模拟/数字式界面贮存。当需要时，通常抵销～75％的系统阻抗。

采用下列电压脉冲方案来评价化合物对Na⁺通道抑制的效力和动力学(附图1)。

附图1.电压脉冲方案.A.IV-曲线.C.稳态失活.B.再启动动力学.D.结合的时间过程.

钠流-电压关系(IV-曲线)，方案A，用于报告获得最大输入Na⁺流时的电压。在整个实验中，该电压被用作测试电压，V_t。稳态失效(或有效性)曲线，方案C，用于获得发生Na⁺通道几乎完全失效(＞95％)时的电压；在整个实验中，该电压被用作调节前脉冲的电压，V_c。方案B报告在超极化电压下，如何使失效的通道快速恢复。这允许我们建立超极化间隔期间，该期间用于测定化合物与失效Na⁺通道结合的动力学(方案D)。通道在控制条件下快速再启动(在5-10ms内恢复＞90％)。如果药物明显延迟再启动过程，就可能(方案D)精确测定抑制剂使通道失效的结合动力学以及稳态亲和性(k₊和K_i)。为评价k₊值，绘制在改变前脉冲时间连续试验中峰流的减小作为前脉冲时间函数的图并通过单指数拟合测定时间常数(r)。绘制1/τ作为拮抗剂浓度函数的图，然后计算拮抗剂的目测结合率。为测定Ki值，以下列对数方程式拟合通过稳态下部分反应测定的部分抑制曲线：

I/I_对照＝1/(l+([拮抗剂]/K_i)^p)，方程式2其中I_对照是没有拮抗剂存在下的最大Na⁺流，[拮抗剂]是药物浓度，Ki是产生半最大抑制作用的拮抗剂的浓度，p是斜率因子。体外结合测定：

本发明化合物调节Na⁺通道的位点1或位点2的能力可分别按照下列文献全面描述的方法测定：Yasushi，J.Biol.Chem.261：6149-6152(1986)和Creveling，Mol.Pharmacol.23：350-358(1983)。用大鼠前脑隔膜作为Na⁺通道蛋白源。在37℃下，在130μM氯化胆碱中，分别用作为位点1和位点2的放射配体[³H]非蛋白质强毒素和[³H]箭毒蛙碱培养60分钟进行结合测定。体内药理学：

用包括最大电休克癫痫发作(MES)在内的多种小鼠抗惊厥试验，经i.v.、p.o.或i.p.注射本发明化合物后，测定它们的体内抗惊厥活性。用Ugo Basile ECT装置(Model 7801)施加电流(50mA，60脉冲/秒，0.8毫秒脉冲宽度，时间为1秒，D.C.，小鼠；99mA，125脉冲/秒，0.8毫秒脉冲宽度，时间为2秒，D.C.，大鼠)，在重15-20g雄性NSA小鼠和重200-225g雄性Sprague-Dawley大鼠中诱发最大电休克癫痫发作。通过夹住小鼠背部表面的松弛皮肤禁锢小鼠并将盐水包被的角膜电极轻轻固定在角膜上。使大鼠在台上自由活动并使用小电极。对动物施加电流并在30秒内观察强烈的后肢伸展反应的发生。强烈发作被定义为后肢伸展超过躯体平面90度。以量化方式处理结果。

按照HunskaaR，S.，O.B.Fasmer和K.Hole.J.Netlrosci.Methods14：69-76(1985)中描述的方法，在福尔马林模型中实验化合物的抗伤害感受活性。在所有的实验中，均施用雄性Swiss Webster NIH小鼠(20-30g；Harlan.San Diego，CA)。在实验的当天，撤走食物。将小鼠放在树脂玻璃罐中至少1小时，以使其适应该环境。适应期后，将小鼠称重并经腹膜内或口服给予试验化合物或者适宜体积的载体(10％土温-80)。腹膜内给药15分钟后，和口服给药30分钟后，将福尔马林(20μL 5％甲醛的盐水溶液)注射到小鼠的右后爪背面。将小鼠转移到树脂玻璃罐中并监视其舔咬该注射爪所花费的时间。注射福尔马林后，每5分钟间隔记录舔咬时间，共记录1小时。在光照期间，所有实验均以蒙蔽方式进行。以0-5分钟的舔咬测定福尔马林的早期反应，在15-50分钟测定该后期反应。通过差异的单向分析法(ANOVA)分析载体和药物处理组的差异。P值＜0.05被认为具有显著性。由于具有阻滞福尔马林诱发的爪舔拭急性和第二期反应的活性，所述化合物被认为对急慢性疼痛有效。

在周围神经病的Chung模型中，试验化合物治疗慢性疼痛(antiallodynia和抗痛觉过敏活性)的效果。用三氟溴氯乙烷(1-3％在70％空气和30％氧气中的混合物)麻醉重200-225g的雄性Sprague-Dawley大鼠，在麻醉期间用恒温毛毯调节体温。在L5和L6水平进行2cm背部中线切口并双向收缩脊柱旁肌肉组。然后，暴露L5和L6脊神经，分离，并用6-0丝线紧扎。进行暴露对侧L5和L6脊神经的假性手性作为阴性对照。

触觉异常性疼痛：将大鼠转移到具有线网底的升高的测试笼中并让其适应5-10分钟。应用一系列Semmes-Weinstein单纤丝到后爪的足底表面测定该动物的收缩阈值。所用的第一根纤丝具有9.1克的克带重量(.96log值)并应用至多达5次以观察其是否诱发收缩反应。如果该动物有收缩反应，则应用该系列中下一个最轻的纤丝多达5次以确定其是否诱发反应。用随后的较轻的纤丝重复该过程直到无反应并记录诱发反应的最轻的纤丝。如果该动物对起始的9.1克纤丝没有收缩反应，则随后应用增加重量的纤丝直至纤丝诱发反应并记录该纤丝。对于每一动物，在每个时间点进行三次测量以产生平均的收缩阈值测定值。在给药之前和之后1，2，4和24小时进行试验。同时进行触觉异常性疼痛和机械性痛觉过敏试验。

机械性痛觉过敏：将大鼠转移到具有线网底的升高的测试笼中并让其适应5-10分钟。用稍微钝化的针接触后爪足底表面以形成皮肤小凹而不穿透皮肤。应用该针到对照爪一般产生快速的退缩反应，时间太短而来不及停表并随意地给出0.5秒的收缩时间。神经病性动物的手术侧的爪表现出对钝化的针的夸张的收缩反应。用10秒的最大收缩时间作为截止时间。在每一时间测定该动物的双爪的收缩时间三次，其间有5分钟的恢复期。用该三次测量值产生每一时间点的平均收缩时间。同时进行触觉异常性疼痛和机械性痛觉过敏试验。

按照Buchan等人(Stroke，Suppl.148-152(1993))、Sheardown等人(Eur.J.Pharmacol.236：347-353(1993))和Graham等人(J.Pharmacol.Exp.Therap.26：1-4(1996))描述的方法，试验本发明化合物在大鼠或沙鼠产生局部缺血和整体性缺血后的神经保护活性。

按照Wrathall等人(Exp.Neurology 137：119-126(1996))和Iwasaki等人(J.Neuro Sci.134：21-25(1995))描述的方法，试验化合物在外伤性脊髓损伤后的神经保护活性。

本发明范围内的组合物包括其中含有有效获得期预期目的量的本发明化合物的所有组合物。虽然具体的需要不同，各组分有效量最佳范围的确定是本领域的普通技术。通常，化合物施用于哺乳动物，如人的口服日剂量为0.0025～50mg/kg(接受治疗的哺乳动物的体重)或相当量的其可药用盐，以用于治疗癫痫、神经变性疾病，用作麻醉剂、抗心率失常药，用于治疗躁狂性抑郁和疼痛。对于肌内注射，该剂量通常是口服剂量的一半。

在治疗或预防整体性缺血和局部缺血、脑和脊髓损伤、低氧症、低血糖、癫痫发作和手术造成的神经元损失的方法中，化合物可以约0.025～10mg/kg的剂量静脉内注射给药。

单位口服剂量包含约0.01～50mg，优选约0.1～10mg本发明化合物。单位剂量可每天给药一次或多次，每次给药一片或多片，每片含约0.1～10mg，通常是约0.25～50mg的本发明化合物或其溶剂化物。

除可以以原料药形式施用本发明化合物外，它们可作为药物制剂的一部分以药物制剂形式施用，该药物制剂含有适宜的可药用载体(包括有助于本发明化合物加工成可药用制剂的赋形剂和辅剂)。所述制剂，尤其是那些可口服给药的和可用于优选途径给药的制剂，如片剂、锭剂和胶囊；可直肠给药的制剂，如栓剂；以及适于注射或口服给药的溶液，含有约0.01～99％，优选约0.25～75％的活性化合物；以及赋形剂。

本发明范围内还包括本发明化合物的无毒性可药用盐。酸加成盐可通过将本发明的特定杂芳基化合物溶液与可药用的无毒性酸的溶液混合形成，所述酸是例如盐酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸、二氯乙酸等。碱盐可通过将本发明的杂芳基化合物溶液与可药用的无毒性碱的溶液混合形成，所述碱是例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠等。

本发明的药物组合物可施用于任何可受益于本发明化合物效果的动物。最重要的这类动物是哺乳动物，如人，但本发明不限于人。

本发明的药物组合物可通过任何可获得预期目的的途径给药。例如，给药可通过非胃肠、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮或颊途径进行。可如果任何一种途径或者与口服途径并行的途径一起给药。给药剂量取决于接受者的年龄、健康状况和体重，并行治疗的类型(如果有的化)，治疗频率和期望的效果。

本发明的药物组合物可通过本身已知的方式制备，或者通过常规混合、制粒、制锭、溶解或冻干方法制备。因此，口服的药物制剂可如下获得：将活性化合物与固体赋形剂混合，将所得混合物任选地进行研磨并制粒，如果需要，加入适宜辅剂后，制成片剂或锭剂核芯。

适宜的赋形剂是，填充剂，例如多糖，如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇，纤维素制品和/或磷酸钙，如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘合剂，例如淀粉糊，如使用下列材料的淀粉糊：玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、土豆淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可加入崩解剂，例如上述的淀粉和羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者藻酸或其盐，如藻酸钠。辅剂首先是流动调节剂和润滑剂，如硅石、滑石、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。如果需要，可对锭剂核进行适当包衣以抵抗胃酸。为此，可使用多糖的浓溶液，其中可任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛；涂料溶液和适宜的有机溶剂或溶剂混合物。为制成耐胃酸的包衣层，可使用适宜的纤维素制品，如邻苯二甲酸乙酸纤维素或邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素的溶液。例如，为区分或表征掺入的活性化合物剂量，可将颜料或色素加到片剂或锭剂包衣中。

可口服给药的其它药物制剂包括由明胶制成的插入式胶囊以及由明胶和增塑剂，如甘油或山梨醇制成的软的密封胶囊。插入式胶囊可含有颗粒形式的活性成分，其可与填充剂，如乳糖；粘合剂，如淀粉；和/或润滑剂，如滑石或硬脂酸镁；以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，优选将活性化合物溶于或悬浮于液体，如脂肪油或液体石蜡中。另外，可加入稳定剂。

可经直肠使用的可能的药物制剂包括，例如栓剂，栓剂含有与栓剂基质混合的一种或多种活性化合物。适宜的栓剂基质是，例如天然或合成的甘油三酯或石蜡烃。此外，也可使用明胶直肠胶囊，它含有与基质混合的活性成分。可用的基质材料包括，例如液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃。

适宜的非胃肠给药制剂包括，例如水溶性盐和碱性溶液形式的水溶性活性成分的水溶液。此外，也可施用活性化合物的适合的油性注射悬浮液。适宜的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，如芝麻油或合成的脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(本发明的化合物溶于PEG-400)。注射水悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，包括，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖。悬浮液还可任选地含有稳定剂。

下列实施例是说明性的，而不是用来限制本发明的方法和组合物。对于本领域普通技术人员来说显而易见的临床治疗经常遇到的各种条件和参数的其它适宜修饰和变化均包括于本发明实质内容的和范围内。

实施例1

3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺a)1-[4-(4-氟苯氧基)苯基)]乙基酮：

将4’-氟苯乙酮(2.2ml，17.9mmol)、4-氟苯酚(2.34g，20.6mmol)和碳酸钾(5.2g，38mmol)在DMF(17ml)中的混合物回流16小时。该混合物用乙酸乙酯稀释并用氢氧化钠水溶液(2N)洗涤数次。分离有机层，经硫酸钠干燥并减压蒸发，得到1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]乙基酮。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.93(d，J＝8.7Hz，2H)，7.09-7.04(m，4H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，2.57(s，3H).b)3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑：

将粗产物1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]乙基酮(17.9mmol)和N，X-二惊厥甲酰胺二甲基乙缩醛(2.6mL，18.4mmol)在DMF(20mL)中的混合物回流24小时。然后将该溶液分配到乙酸乙酯和水中。水层用乙酸乙酯萃取两次，合并的乙酸乙酯层用水洗涤两次后，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到黄色固体。将该固体溶于乙醇，加入纯净的水合肼(2.2mL，70mmol)。将该溶液回流6小时。冷却到室温后，将反应物分配到乙酸乙酯和水中。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的乙酸乙酯层用水洗涤数次，经硫酸钠干燥和减压蒸发，得到4.4g(97％的粗产物收率)3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑。¹H NMR(CDCl₃)：δ10.6(bs，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝2.1Hz，1H)，7.04-6.99(m，6H)，6.57(d，J＝2.4Hz，1H).c)3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺

将粗产物3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑(4.4g，17.3mmol)在冰醋酸(60mL)和水(5mL)中的溶液用氰酸钠(1.4g，21mmol)的5mL水溶液处理。在室温搅拌16小时后，该溶液用水稀释，得到固体沉淀。该粗产物经过滤、干燥并经柱色谱纯化，得到2.79g(52％)的固体形式的标题化合物，mp141-143℃。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ8.28(d，J＝3.0Hz，1H)，7.94(d，J＝8.7Hz，2H)，7.84(bs，2H)，7.24(t，J＝8.4Hz，2H)，7.13-7.08(m，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝2.7Hz，1H).

采用类似的方法制备下列吡唑-1-甲酰胺：3-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺；mp132-134℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.24(d，J＝2.7Hz，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15-7.08(m.2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94-6.85(m，1H)，6.67(d，J＝3.0Hz，1H)，5.30(bs.2H).3-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺；mp150-151℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.24(d，J＝2.4Hz，1H).7.80(d，J＝8.7Hz.2H)，7.23(d，J＝10.0Hz，1H)，7.13(d，J＝9.6Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，6.68(d，J＝3.0Hz，1H)，5.25(bs，2H).3-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺；mp131-132℃。¹HNMR(CDCl₃)：δ8.27(d，1H，J＝2.7Hz)，7.86(d，2H，J＝8.4Hz)，7.59(d，2H，J＝8.4Hz)，7.16(br s，1H)，7.11(d，2H，J＝8.4Hz)，7.09(d，2H，J＝8.4Hz)，6.71(d，1H，J＝2.7Hz)，5.81(brs，1H).该化合物制备自3-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-1H-吡唑，mp102-104℃，R_f 0.33(7/3己烷/EtOAc)，该原料又是采用合成3-[4-(4-氟甲基苯氧基)苯基]-IH-吡唑的方法，由1-[4-(4三氟甲基苯氧基)苯基]乙基酮制备的。

采用类似的方法还可制备3-[4-(2-氯-4-氟苯氧基)苯基]-IH-吡唑-1-甲酰胺。

下列3-取代的-吡唑-1-甲酰胺可用市售的3-取代的-1H-吡唑(RyanScientific，Isle of Palms，SC)，按照3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑转化为3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺的方法制备：

3-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-IH-吡唑-1-甲酰胺；mp 156-159℃；¹HNMR(CDCl₃)：δ8.23(d，J＝2.4Hz，1H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(bs，1H).7.00(dd，J＝9.0，7.8Hz，4H)，6.90(d，J＝9.3Hz，2H)，6.67(d，J＝2.4Hz，1H)，5.25(bs，1H)，8.32(s，3H).

5-甲硫基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；mp 142-144℃；¹HNMR(CDCl₃)：δ7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，7.37(t，J＝8.4Hz，2H)，7.14(t，J＝7.2Hz，1H)，7.07-7.04(m，4H)，6.34(s，1H)，5.20(bs，2H)，2.53(s，3H).

3-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺；mp145-147℃；¹HNMR(CDCl₃)：δ8.28(d，J＝2.4Hz，1H)，8.23(d，J＝9.0Hz，2H)，7.91(d，J＝8.4Hz.2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝9.3Hz，2H)，6.73(d，J＝3.0Hz，1H)，5.3(bs，2H).

3-[4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺；mp 180-181℃；¹H NMR(CDCl₃)：δ8.27(d，J＝3.0Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.72(d，J＝3.0Hz，1H)，5.27(bs，2H).

实施例2

5-甲烷亚磺酰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲酰胺

在0℃下，往5-硫代甲基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(122mg，0.375mmol)的氯仿溶液加入固体间氯过氧苯甲酸(57-86％；129mg)。在0℃保持数小时后，加入固体硫代硫酸钠并搅拌过夜。将反应物加到水/EtOAc混合液中。水层用乙酸乙酯洗涤并合并。乙酸乙酯层经硫酸钠干燥并浓缩至干。经柱色谱(1∶1己烷/EtOAc)，得到74mg(58％)白色固体状的亚砜，mp92℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.79(d，2H，J＝8.7Hz)，7.38(t，2H，J＝8.0Hz)，7.29(s，1H)，7.14(t，1H，J＝7.2Hz)，7.06(d，4H，J＝8.4Hz)，5.45(br s，2H)，3.05(s，3H).

实施例3

3-[4-(4-氨基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺

往3-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺(100mg，0.308mmol)的乙醇溶液中通入5分钟氮气，然后加入钯(10％载于碳，20mg)。在40psi氢气压下，将该混合物振摇16小时。该混合物滤过硅藻土滤垫并真空除去溶剂。粗产物经柱色谱纯化，得到57mg(60％)固体形式的标题化合物，mp158-160℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.22(d，J＝3.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(bs，1H).6.90(d，J＝9.0Hz，2H)，6.70(d，J＝9.0Hz，2H)，6.66(d，J＝3.0Hz，1H)，5.25(bs，1H)，3.61(bs，2H).

实施例4

3-[4-(2-氰基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺

加热形成3-[4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺(65mg，0.192mmol)的乙醇溶液。使该溶液冷却到室温，通入5分钟氮气，并加入10％披钯木炭(25mg)。在氢气氛下，将该混合物搅拌16小时。将该混合物滤过硅藻土滤垫后，滤液分配到水和乙酸乙酯中。水层用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗产物。经柱色谱纯化(60∶40己烷/乙酸乙酯)，得到15mg(26％)固体形式的标题化合物。TLC R_f＝0.38(60∶40己烷/乙酸乙酯)。¹H NMR(CDCl₃)：8.26(d，J＝2.4Hz，1H)，7.88(d，J＝9.0Hz.2H)，7.69(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.20-7.14(m，1H)，7.15(d，J＝9.0Hz，2H)，6.93(d，J＝8.7Hz，1H)，6.72(d，J＝2.7Hz，1H)，5.30(bs，2H).

实施例5

1-[3-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑基]乙酮

将3-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑(0.16g，0.57mmol)的吡啶(12mL)溶液用纯净的乙酸酐(1.0mL，1.0mmol)处理后并使其在室温搅拌16小时。该反应物用乙酸乙酯稀释，用2N HCl水溶液洗涤数次，经硫酸钠干燥并减压蒸发。粗产物经柱色谱纯化，116mg(63％)标题化合物。TLC R_f 0.78(70∶30己烷/乙酸乙酯)。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.31(d，J＝3.0Hz，1H).8.22(d，J＝9.3Hz，2H)，7.94(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝9.0Hz，2H)，7.07(d.J＝9.3Hz，2H)，6.77(d，J＝3.0Hz，1H)，2.78(s，3H).

实施例6

2-甲基-1-[3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]-丙烷-1-酮

在室温下，将3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑(123mg，0.52mmol)和NaH(28mg，0.70mmol)在5mL DMF中的混合物搅拌30分钟。加入纯净的异丁酰氯(80μL，0.75mmol)并将该反应物在室温搅拌。然后将反应分配到水和EtOAc中。水层用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将柱色谱(5％ EtOAc/己烷)，得到127mg(80％)白色固体的标题化合物，mp49-51℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.30(d，J＝3.0Hz，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(t，J＝8.0Hz，2H)，7.17(t，J＝7.2Hz，2H)，7.12-7.08(m，4H)，6.75(d，J＝3.0Hz，1H)，4.03(m，1H)，1.78(d，J＝6.9Hz，6H).

实施例7

1-甲磺酰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑

在室温下，往3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑(125mg，0.529mmol)的吡啶(10mL)溶液中加入纯净甲磺酰氯(50μL，0.64mmol)。在室温下搅拌过夜后，反应物用水稀释。经柱色谱，得到152mg(91％)白色固体的标题化合物，mp136℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.06(d，J＝3.0Hz，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.37(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(t，J＝7.5Hz，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06-7.04(m，2H)，6.72(d，J＝3.0Hz，1H)，3.38(s，3H).

实施例8

1-[2-甲磺酰基氨基)乙基]-5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑a)2-[2-[5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡唑-1-基]乙基]-异吲哚-1，3-二酮。

将2-[5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基]乙醇(210mg，0.704mmol)、三苯基膦(249mg，0.949mmol)和邻苯二甲酰亚胺(149mg，1.01mmol)在5mL无水THF中的溶液在冰水浴中冷却并通过注射器滴加纯净的叠氮二羧酸二乙酯(145μL，160mg，0.919mmol)。在室温下将所得的黄色溶液搅拌过夜。TLC(9∶1 CH₂Cl₂/EtOAc)表明反应没有完全，使其在室温下再搅拌24小时。然后使反应物在冰浴还冷却并用盐水溶液处理。加入水，分离水层并用乙酸乙酯洗涤(3×5mL)。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用最少量的二氯甲烷，将粗产物溶于1∶1 EtOAc/己烷中得到澄明溶液。将所得溶液加到直径为4cm的11cm快速硅胶柱中。用1∶1 EtOAc/己烷洗脱，得到218mg混有1，2-二(乙氧羰基)肼的所需产物。经柱色谱(硅胶，9∶1 CH₂Cl₂/EtOAc)，得到196mg(65％)纯净产物，mp126-127℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.76-7.64(m，4H)，7.48(d，1H，J＝2Hz)，7.17(d，2H，J＝8Hz)，7.10-6.99(m，4H)，6.82(d，2H，J＝8Hz)，6.20(d，1H，J＝2Hz)，4.49(t，2H，J＝7Hz)，3.96(t，2H，J＝7Hz).b)1-[2-(甲磺酰基氨基)乙基]-5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑。

在室温下，将2-[2-[5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡唑-1-基]乙基]异吲哚-1，3-二酮(126mg，0.295mmol)在3mL 2M MeNH₂的甲醇溶液中的溶液搅拌48小时。然后将该反应物浓缩至干。经柱色谱(34cm直径为2cm的硅胶柱，用9∶1 CHCl₃/MeOH洗脱)，得到36mg目的胺。将该胺(34mg，0.12mmol)在1mL吡啶中的溶液用注射器滴加纯净的甲磺酰氯(22μL，32mg，0.28mmol)进行处理。搅拌过夜后，用注射器加入另外的50μL(74mg，0.65mmol)甲磺酰氯。搅拌过夜后，该反应物用乙酸乙酯稀释，用1M HCl水溶液萃取(1×15mL和1×5mL)。水层用乙酸乙酯反萃取，合并的乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物加到直径为1cm的4.5g快速硅胶色谱柱中。用140mL 3∶1 EtOAc/己烷洗脱，得到43mg(95％)的浅黄色固体状标题化合物，mp96-98℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.53(d.1H，J＝2.1Hz)，7.32(d.2H，J＝8.7Hz)，7.10-7.05(m，4H)，7.25(d，2H，J＝9Hz).6.29(d，1H，J＝1.8Hz)，5.45(br t，1H，J＝6Hz)，4.26(m，2H)，3.59(m，2H)，2.89(s，3H).

实施例9

1-(2-氨基甲酰氧基乙基)-5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑

将2-[5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基]乙醇(118mg，0.40mmol)在1mL甲苯中的溶液用一次性加入的固体氰酸钠(2当量；53mg，0.82mmol)进行处理。将所得混合物在冰水浴中冷却并用注射器滴加纯净的三氟乙酸(60μL，89mg，0.78mmol)。在室温下搅拌该反应物。2小时后，反应物已完全固化，再加入1ml甲苯。搅拌过夜后，使反应物再次冷却到0℃并用3mL饱和碳酸氢钠水溶液稀释。分离水层并用EtOAc萃取(3×5mL)。将有机层合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经色谱柱(直径为2cm的13cm快速二氧化硅柱，用600mL 3∶2 CH₂Cl₂/EtOAc洗脱)，得到21mg(15％)的固体氨基甲酸酯，mp120-125℃。¹H NMR(CDCl3)：b7.57(d，1H，J＝2Hz)，7.35(d，2H，J＝9Hz)，7.10-7.05(m，4H)，7.02(d，2H，J＝9Hz)，6.26(d，1H，J＝2Hz)，4.60(br s，2H)，4.43(t，2H)，4.35(t，2H).

实施例10

3-[4-(4-氟苯硫基)苯基]-1H-吡唑a)4-乙酰基-4’-氟-二苯基硫醚

将4’-氟苯乙酮(0.98g，7.1mmol)、4-氟苯硫酚(1.0g，7.8mmol)和K₂CO₃(0.88g，6.4mmol)在50mL N，N-二甲基乙酰胺中的混合物于155℃加热15小时。冷却到室温后，反应物用50mL水处理。用氯仿萃取(2×50mL)产物。合并的有机层用2N NaOH水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将所得的油溶于300mL乙醚中，用水洗涤四次，以除去N，N-二甲基乙酰胺。该乙醚溶液经硫酸钠干燥并蒸发，得到1.9g油状的4-乙酰基-4’-氟-二苯基硫醚。b)3-[4-(4-氟苯硫基)苯基]-1H-吡唑。

将4-乙酰基-4’-氟-二苯基硫醚(0.75g，3.1mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(0.47ml，3.4mmol)在6mL DMF中的溶液于155℃加热过夜。一旦到室温，将该溶液倾入30ml水中。用EtOAc萃取(2×100mL)产物。合并的有机层用水洗涤三次，经硫酸钠干燥并蒸发，得到0.85g黑棕色油状物。将该油状物在含有水合肼(0.47mL，15.3mmol)的6mL乙醇中溶液加热回流1.5小时。冷却到室温后，将30ml水倾入该反应混合物中。用EtOAc萃取(2×75mL)该产物。分离有机层，用水洗涤，经硫酸钠干燥并分离。该粗产物经硅胶柱纯化40％EtOAc/己烷洗脱，得到0.65g(79％)的黄色油状标题化合物，TLC R_f＝0.45(1∶1 EtOAc/己烷)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ12.95(s，1H，NH)，7.83(br s，1H)，7.81，7.44和7.29(m，8H，PhH)，6.72(br s，1H).

实施例11

3-[4-(4-氟苯硫基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺

将3-[4-(4-氟苯硫基)苯基]-1H-吡唑(85mg，0.31mmol)的1.5mL冰醋酸溶液用氰酸钠(31mg.0.47mmol)的0.5mL水溶液处理。将所得白色悬浮液在室温搅拌过夜。该悬浮液然后用10mL乙酸乙酯稀释，得到一黄色溶液，将其用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。残余物用3mL 25％EtOAc/己烷研制。过滤收集形成的白色固体并干燥，得到65mg(66％)标题化合物，mp150-155℃(TLC R_f＝0.22(25％EtOAc/己烷))。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.27(d，J＝2.1Hz，1H，吡唑H)，7.77(d，J＝7.5Hz，2H，PhH)，7.48-7.06(m，6H，PhH)，6.71(d，J＝2.1Hz，1H，吡唑H)，5.31(br s，2H，NH₂).

实施例12

2-[5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基]乙醇

将3-二甲氨基-1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-丙基酮(1.00g，3.50mmol)和2-羟乙基肼(307mg，4.03mmol)在8mL乙醇中的溶液加热回流2小时。TLC表明未完全反应，再加入另外的88mg(1.12mmol)肼。回流3.5小时后，使反应物冷却并真空浓缩。残余物溶于乙酸乙酯中，加到直径为4cm的12.5cm快速硅胶柱中。用100％EtOAc洗脱，得到920mg(88％)10∶1的1，5-和1，3-异构体混合物形式的产物。将该混合物(900mg)悬浮于5ml吡啶中，用冰水浴冷却，并用注射器滴加纯净乙酸酐(355μL，384mg，3.76mmol)处理。将所得透明溶液在室温搅拌过夜。将反应物在冰水浴中冷却后，加到35mL冰冷的2N HCl水溶液和30mL EtOAc中。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，真空除去溶剂。将柱色谱(直径为4cm的12cm快速硅胶柱，用600mL 5％EtOAc/CH₂Cl₂和200mL 10％，300mL 15％和100mL各20和30％的EtOAc/CH₂Cl₂洗脱)，得到737mg所需的1，5-吡唑(R_f 5％EtOAc/CH₂Cl₂ 0.28)和100mg 1，3-异构体(R_f 5％EtOAc/CH₂Cl₂ 0.52)。

往在冰水浴中冷却到1，5-异构体(719mg，2.11mmol)的10mL甲醇溶液中一次性加入固体碳酸钾(283mg，2.05mmol)。搅拌1小时后，用注射器滴加1.3mL 2N醋酸水溶液。然后将反应物加到25ml水中。所得混合物用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。将乙酸乙酯层合并并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。形成的浅黄色油状物用己烷研制，得到555mg(88％)浅黄色固体的标题化合物，mp71-72℃。¹HNMR(CDCl₃)：δ7.55(d，1H，J＝1.8Hz)，7.35(d，2H，J＝7.0Hz)，7.10-7.00(m，6H)，6.29(d，1H，J＝1.8Hz)，4.20(m，2H)，4.00(m，2H)，3.72(t，1H，J＝6.2Hz).

实施例13

3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-羧酸二甲基甲酰胺

将3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑(467mg，1.84mmol)在含0.3ml(2.13mmol)三乙胺的7mL THF中的溶液用注射器加入0.3mL(3.2mmol)二甲基氨基甲酰氯进行处理。在室温下没有观察到反应发生。加入另外的0.3mL二甲基氨基甲酰氯并将反应物加热回流过夜。然后将反应物加到饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯中。水层用乙酸乙酯洗涤，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。经柱色谱(7/3己烷/EtOAc)，得到282mg黄色油状(经放置变为固体)的标题化合物，mp59-63℃。¹HNMR(CDCl₃)：δ8.15(d，1H，J＝2.7Hz)，7.80(d，2H，J＝8.4Hz)，7.06-6.88(m，6H)，6.62(d，1H，J＝2.7Hz)，3.30(br s，6H).

实施例14

1-苄基-5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑

往3-二甲氨基-1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-丙基酮(580mg，2.04mmol)的乙醇溶液中加入苄肼二盐酸盐(500mg，2.49mmol)。将反应物加热回流直至TLC显示原料烯酮(enone)被完全消耗。使所得混合物冷却到室温后，加到水/EtOAc中。分离水层并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。经柱色谱纯化(用9∶1～8∶2己烷/EtOAc梯度洗脱)，得到220mg油状的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.59(d.1H，J＝1.5Hz)，7.30-6.90(m，13H)，6.32(d，1H，J＝1.8Hz)，5.34(s，2H).

实施例15

2-[3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-2H-吡唑-2-基]-1-吡咯烷-1-基乙酮

将[5-(4-氟苯氧基)苯基)吡唑-1-基]-乙酸乙酯(104mg，0.306mmol)在1mL MeOH中的溶液用纯净的吡咯烷(0.1mL，85mg.1.20mmol)处理。在室温搅拌4天后，将反应物浓缩至干。固体残余物用己烷研制，得到80mg(71％)固体的酰胺。mp90-95℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.58(brs，1H)，7.46(d，2H，J＝8.7Hz)，7.10-6.98(m，6H)，6.30(br s，1H)，3.51(t，2H，J＝6.6Hz)，3.44(t，2H，J＝6.9Hz)，1.98(p，2H，J＝6.6Hz)，1.85(p，2H，J＝6.6Hz).

实施例16

2-(N-甲基乙酰氨基)-3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-2H-吡唑

类似地，通过[5-(4-氟苯氧基)苯基)吡唑-1-基]-乙酸乙酯与甲胺在甲醇中反应，制备该甲基酰胺。mp132-135℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.64(d，1H，J＝1.8Hz)，7.28(d，2H，J＝8.7Hz)，7.10-7.00(m，4H)，7.01(d，2H，J＝8.7Hz)，6.38(br s，1H)，6.35(d，1H，J＝1.8Hz)，4，77(s，2H)，2.83(d，3H，J＝5.4Hz).

采用甲基酰胺合成描述的方法，制备下列酰胺：

2-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-1-(4-甲基)哌嗪-1-基乙酮；R_f 0.30(10∶1 CH₂Cl₂/MeOH)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.61(d，J＝1.8Hz，1H)，7.44(d，J＝9.0Hz，2H)，7.10-7.01(m，6H)，6.34(d，J＝1.8Hz，1H)，4.96(s，2H)，3.68-3.65(m，2H)，3.51-3.48(m，2H)，2.42(t，J＝5.0Hz，4H)，2.33(s，3H).

1-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-2-甲基-丙烷-2-醇；R_f0.59(100％EtOAc)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.60(d，J＝1.8Hz，1H)，7.35-7.28(m，2H)，7.11-7.03(m，6H)，6.32(d，J＝1.8Hz，1H)，5.17(s，1H)，4.06(s，2H)，1.06(s，6H).

1-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-丙烷-2-酮；R_f 0.53(EtOAc)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.63(d，J＝1.8Hz，1H)，7.31-7.28(m，2H)，7.13-7.01(m，6H)，6.37(d，J＝1.8Hz，1H)，4.91(s，2H)，2.09(s，3H).

1-吗啉-4-基-2-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-乙酮(ethanone)；R_f 0.40(19∶1 CHCl₃/MeOH)；mp 122-124℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.61(d，J＝1.8Hz，1H)，7.46(d，J＝9.0Hz，2H)，7.13-7.02(m，6H)，6.34(d，J＝1.5Hz，1H)，4.96(s，2H)，3.69-3.66(m，6H)，3.51-3.50(m，2H)。

实施例17

2-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-乙酰胺

往3-二甲氨基-1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-丙烯基酮(860mg，3.0mmol)在乙醇中的溶液中一次性地加入固体的肼基乙酸乙酯盐酸盐(580mg，3.64mmol)。回流1小时后，使反应物冷却并分配到水和乙酸乙酯中。水层用乙酸乙酯萃取，合并的乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经柱色谱(2％EtOAc/CH₂Cl₂)，得到所需的乙酯(1，5-异构体；R_f 0.28 5％EtOAc/CH₂Cl₂)和其1，3-异构体(R_f 0.68 EtOAc/CH₂Cl₂)。将1，5-异构体的甲醇溶液用氢氧化铵水溶液处理并在室温搅拌48小时。如对乙酯后处理的描述进行后处理并经柱色谱(100％EtOAc)，得到276mg白色固体的标题化合物，mp168-169℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.65(d，1H，J＝1.8Hz)，7.31(d，2H，J＝8.7Hz)，7.10-7.00(m，6H)，6.35(d，1H，J＝1.8Hz)，6.30(br s，1H)，5.56(br s，1H)，4.78(s，2H).

实施例18

2-{3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-乙酰胺

采用实施例17中对其1，5-异构体描述的方法，进行1，3-异构体的反应，得到35mg白色固体的标题化合物，mp145℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.76(d，2H，J＝9Hz)，7.49(d，1H，J＝2.1Hz)，(m，6H)，6.59(d，1H，J＝2.4Hz)，6.40(br s，1H)，5.45(br s，1H)，4.83(s，3H).

实施例19

3-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-丙酰胺

如上制备1-(2-氰基乙基)-5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡唑所述，进行3-二甲氨基-1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-丙烯基酮与2-氰基乙基肼的反应。将该腈溶液与10mL 20％KOH水溶液和4mL 30％H₂O₂水溶液回流，得到64mg白色固体的酰胺，mp118-120℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.54(d，1H.J＝1.8Hz)，7.35(d，2H，J＝8.7Hz)，7.10-6.98(m，6H)，6.26(d，1H，J＝1.8Hz).6.08(br s，1H)，5.30(br s，1H)，4.39(t，2H，J＝6.6Hz)，2.86(t，3H.J＝6.6Hz).

实施例20

2-{3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-嘧啶

往3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑(930mg，3.66mmol)在15mL无水THF中的溶液中缓慢加入240mg(6.00mmol)NaH。在室温搅拌20分钟后，一次性加入500mg(4.15mmol)2-氯嘧啶。使该反应物在室温搅拌过夜后，浓缩至干。将残余物溶于氯仿中并随后进行快速色谱。用3∶2己烷/EtOAc洗脱，得到994mg固体形式的标题化合物，mp123-125℃。¹HNMR(CDCl₃)：δ8.77(d，2H，J＝4.8Hz)，8.65(d，1H，J＝3.0Hz)，7.95(d，2H，J＝8.7Hz)，7.20(t，1H，J＝4.9Hz)，7.07-6.98(m，5H)，6.78(d，1H，J＝3.0Hz).

采用类似方法，但使用3[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-1H-吡唑，制备下化合物：：

2-{3-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]吡唑-1-基}嘧啶，mp141-144℃。

实施例21

4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑a)1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]乙酮.

将4-氟苯酚(4.45g，39.3mmol)、4-氟苯乙酮(4.4mL，36mmol)和碳酸钾(13g，94mmol)在DMF(40mL)中的混合物回流过夜。使该混合物冷却到室温，然后分配到乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)中。分离的水相用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并乙酸乙酯层用氢氧化钠水溶液(2N，200mL)洗涤，用水洗涤两次(每次200mL)，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到黑色的油。在室温放置过夜后，油状物固化。1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]乙基酮粗产物的重量为6.7g(80％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.96(d，J＝9.0Hz，2H)，7.11-7.06(m，4H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，2.59(s.3H).b)2-溴-1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]乙酮。

往1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]乙基酮(2.1g，9.1mmol)和氢溴酸水溶液(3滴)在甲醇(50mL)中的水溶液中滴加溴(0.6mL，11.6mmol)的甲醇(20mL)溶液。添加完毕后，该溶液在室温搅拌过夜。将该溶液分配到水和乙酸乙酯中。分离的水层用乙酸乙酯萃取一次以上。合并的乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到油状物。该油状物经放置固化(2.5g，87％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.96(d，J＝9.0Hz，2H)，7.10-7.06(m，4H)，6.98(d，J＝9.0Hz，2H)，4.39(s，2H).c)4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑。

将2-溴-1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]乙基酮(0.547g，17.7mmol)在甲酰胺(25mL)中的溶液于190℃回流1小时。使该溶液冷却到室温后分配到水和乙酸乙酯中。有机层用水洗涤三次后，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到油状物。该油状物经柱色谱纯化(快速硅胶柱，9∶1乙酸乙酯/甲醇)，得到94mg(21％)标题化合物，mp165-168℃。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.52(s，1H)，7.23(t，J＝9.0Hz，2H)，7.07(dd，J＝8.5，4.9Hz，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H).

类似地，制备下列化合物：

4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-1H-咪唑；¹H NMR(CDCl₃)：δ7.70(s，1H)，7.56(dd，J＝2.0，12.0Hz，1H)，7.46(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.04-6.93(m，5H).

4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-IH-咪唑盐酸盐；将上面制备的游离碱溶于氯仿中，加入1N盐酸的乙醚溶液直至沉淀产生。将该混合物减压蒸发，得到该盐。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ14.8(bs，2H)，9.16(s，1H)，8.17(s，1H)，7.97(d，J＝11.7Hz，1H)，7.71(d，J＝9.0Hz，1H)，7.25(t，J＝8.4Hz，3H)，7.11(dd，J＝4.5，8.7Hz，2H).

4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑；¹H NMR(CDCl₃)：δ7.65(d.J＝8.4Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.26(s，1H)，7.09-7.01(m，1H)，6.97-6.90(m，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，6.98-6.80(m，1H)；mp144-148℃。

4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑，盐酸盐；¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.24(s，1H)，8.14(s，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56-7.48(m，1H)，7.42-7.34(m，1H)，7.21-7.15(m，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)；mp192-195℃。

4-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑，盐酸盐；¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.24(s，1H)，8.14(s，1H)，7.96(d，J＝8.7Hz，2H)，7.67(dd，J＝10.5，1.8Hz，1H)，7.36-7.26(m，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)；mp 216-220℃。

4-(4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-1H-咪唑，盐酸盐；¹H NMR(DMSO-d₆)：δ15.0(bs，2H)，9.25(s，1H)，8.18(s，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77(d，J＝9.0Hz，2H)，7.29(d，J-＝8.7Hz，2H)，7.21(d.J＝8.7Hz，2H)；mp230-232℃。中间体1-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]乙基酮如下制备：按照所述1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]乙基酮的合成方法，由4-羟基苯乙酮和4-氟三氟甲苯制备。

实施例22

4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-2-甲基-1H-咪唑

将乙脒盐酸盐(120mg，1.71mmol)的DMF用2mL(2.0mmol)1M叔丁醇钾的THF溶液处理。将所得混合物在95℃加热1小时。加入固体2-溴-1-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]乙基酮(如2-溴-1-[4-(4氟苯氧基)苯基的合成方法所述]；345mg，1.00mmol)并使该反应物在95℃搅拌过夜。一旦到室温，将其分配到水和乙酸乙酯中。分离的水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用水洗涤(3x)，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经柱色谱(100％EtOAc)，得到86mg固体咪唑，TLC R_f 0.54(5％MeOH/EtOAc)。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.53(dd，1H，J＝11.9，1.6Hz)，7.43(d，1H，J＝8.4Hz)，7.16(s，1H)，7.03-6.92(m，5H)，2.47(s，3H).

实施例23

4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺a)2-氰基-4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑.

将4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑(如上所述由4.14g 2-溴-1-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]乙基酮和35mL甲酰胺制备)、固体KOH(2.57g)和MeI(1mL)的混合物加热回流过夜。过滤后，将反应物浓缩至干，残余物将快速色谱纯化，得到4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑固体。在-10℃下，将4-(二甲氨基)吡啶(1.34g，10.9mmol)在30mL无水DMF中的溶液加到溴化氰(5.0M甲腈溶液；2.1mL，10.5mmol)中，得到浅黄色沉淀。加入固体4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑(1.39g，4.86mmol)并将该反应物在60℃加热过夜。使反应物冷却到室温后，加到水和乙酸乙酯中。分离的水层用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机层用水洗涤(3x)，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。油性残余物经快速色谱纯化(8.5/2.5～7/3己烷/EtOAc梯度洗脱)，得到713mg 2-氰基-4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑固体，mp109-110℃(R_f0.42，7/3己烷/EtOAc)与122mg 4-氰基-4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-IH-咪唑，mp 169-170℃(R_f 0.32，7/3己烷/EtOAc)。¹H NMR(2-氰基；CDCl₃)：δ7.65(d，2H，J＝9.0Hz)，7.16(s，1H)，7.06(dt，1H，J＝9.3，5.4Hz)，6.93(d，2H，J＝8.7Hz)，6.98-6.80(m，2H)，3.65(s，3H)。¹H NMR(4-氰基；CDCl₃)：δ7.69(d，2H，J＝8.7Hz)，7.27(s，1H)，7.09(dt，J＝8.7.5.7Hz)，6.96(d，2H，J＝8.7Hz)，7.00-6.82(m，2H)，3.90(s.3H).b)4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺。

将2-氰基-4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑(0.40g，1.27mmol)、乙二胺(0.3mL，4.5mmol)、对甲苯磺酸一水合物(110mg，0.58mmol)在乙二醇中的混合物加热回流20小时。如上进行后处理后，进行柱色谱(100％EtOAc～5％MeOH/EtOAc梯度洗脱)，得到47mg黄色固体的标题化合物，mp183-187℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ10.44(br s，1H)，7.38(d，2H，J＝9.0Hz)，7.10-6.80(m，5H)，6.40(s，1H)，3.32(s，3H).

实施例24

2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑

将4-(4-氟苯氧基)苄腈(720mg，3.38mmol)、二乙胺(0.3mL，4.4mmol)和对甲苯磺酸一水合物(420mg，2.20mmol)在乙二醇中的混合物加热回流48小时。一旦到室温，将该反应物加到2N NaOH水溶液中。将所得沉淀通过过滤分离，无需进一步纯化。该咪唑啉(0.53g，2.0mmol)在20mL甲苯中的溶液用10％Pd/C(0.53g)处理并加热回流40小时。将反应物分配到100ml乙酸乙酯和200ml 2N NaOH溶液中。分离的有机层滤过硅藻土滤垫后，蒸发得到固体。该游离碱的甲醇溶液用HCl/乙醚处理并蒸发，得到盐酸盐，mp86-91℃。¹H NMR(DMSO-d₆)：14.8(br s，2H)，8.11(d，2H，J＝8.7Hz)，7.76(s，2H)，7.31(t，2H，J＝8.9Hz)，7.22-7.19(m，2H)，7.19(d.2H，J＝9.0Hz).

实施例25

2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-苯并咪唑

将4-(4-氟苯基)苯甲酸(190mg，0.88mmol)和亚苯基二胺(133mg，1.22mmol)在25g多磷酸中的混合物在150℃下加热过夜。一旦到室温，将反应物用水稀释。将色固体用水洗涤，干燥并进行色谱(用8/2～7/3己烷/EtOAc梯度洗脱)，得到104mg(39％)的固体苯并咪唑，mp243-245℃。R_f 0.40 7/3己烷/EtOAc。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ12.8(s，1H)，8.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(m，1H)，7.49(m，1H)，7.29(t，J＝8.4Hz，2H)，7.20-7.16(m，4H).7.12(d，J＝8.4Hz，2H).

实施例26

2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑-4-甲酰胺

往0.56g(6.83mmol)乙酸钠在10mL水中的溶液中加入1.29g(4.78mmol)1，1-二溴-3，3，3-三氟丙酮。将所得溶液温热30分钟后，冷却于冰水浴中。加入4-(氟苯氧基)苯甲醛(789mg，3.65mmol)的甲醇溶液，然后加入10mL浓氨水溶液。再加入甲醇直至形成均匀的溶液。在室温搅拌过夜后，反应物用水稀释。收集形成的沉淀，用水洗涤并干燥。经柱色谱(用8/2～2/3己烷/EtOAc梯度洗脱)，得到0.6g固体。将0.5g该固体与80mL浓氨水的混合物用甲醇稀释直至形成均匀溶液。该反应物在密封管中加热1.5天。冷却到室温后，该混合物加到水/乙酸乙酯中。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。经柱色谱(1∶1己烷/EtOAc)，得到2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑-4-甲腈固体。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ13.37(br s，1H)，8.23(s，1H)，7.95(d，2H，J＝8.7Hz)，7.27(t，2H，J＝8.9Hz)，7.15(dd，2H，J＝9.3，4.5Hz)，7.08(d，2H.J＝8.7Hz)。往该甲腈的乙醇溶液中加入1g溶于5ml水中的KOH和1.5mL 30％H₂O₂水溶液。加热回流3小时后，反应物加到水/EtOAc中。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。残余物经快速色谱(100％EtOAc)，得到白色固体的标题化合物。TLC R_f0.34(5％MeOH/EtOAc)。¹H NMR(CDCl₃)：δ12.90(br s，1H)，8.08(brs，1H)，7.97(d，2H，J＝9.0Hz)，7.70(s，1H)，7.63(br s，1H)，7.26(t，2H，J＝8.7Hz)，7.15-7.10(m，2H)，7.07(d，2H，J＝8.7Hz).

实施例27

5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡咯-2-甲酰胺a)5-(丁氧羰基)-1-(叔丁氧羰基)-2-吡咯烷酮。

往2-吡咯烷酮-5-羧酸丁酯(Aldrich；7.41g，40mmol)在无水CH₂Cl₂(150mL)中的溶液中加入二叔丁基二碳酸酯(13.5g.61.5mmol)和Et₃N(12mL)。在室温搅拌3天后，将反应物浓缩至干。所得残余物进行色谱(己烷-EtOAC，1∶1)，得到9.8g(86％)黄色油状的5-(丁氧羰基)-1-(叔丁氧羰基)-2-吡咯烷酮。¹H NMR(CDCl₃)：δ4.63(dd，1H，J＝9Hz，3Hz)，4.19(t，2H，J＝7Hz)，2.72-2.27(m，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.69-1.62(m，2H)，1.52(s，9H)，1.48-1.37(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7.5Hz).b)4-氟二苯基醚。

将4-氟苯酚(5.6g，50mmol)，叔丁醇钾(5.6g，50mmol)，溴苯(7.85g，50mmol)和铜粉(2g)在DMSO(20mL)中的混合物回流18小时后，使其冷却到室温，用乙酸乙酯(150mL)稀释并过滤。将滤液蒸发，残余物进行色谱(己烷)，得到6.0g(63.8％)无色油状的醚。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.25(dt，2H，J＝8Hz，2.5Hz)，7.11(dt.1H，J＝8Hz，2.5Hz)，7.06-6.98(m，6H).c)4-溴-4’-氟二苯基醚。

往在冰水浴中冷却的4-氟二苯基醚(6.0g，32mmol)和结晶I₂在CS₂(20mL)中的溶液中缓慢加入溴(2mL)。在室温搅拌16小时后，将反应物真空浓缩，残余物进行色谱(己烷)，得到7g(80％)无色油状的醚。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.46-7.42(m，2H)，7.10-6.97(m，4H)，6.88-6.84(m，2H).d)5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-5-酮基-2-Boc-氨基-戊酸丁酯

往4-溴-4’-氟二苯基醚(3.88g，14.5mmol)的无水THF(60mL)溶液中加入金属镁(500mg，20.6mmol)和少量I₂片。该混合物回流16小时后，使其冷却。将该液体转移到一注射器中，将其注入冷却到低于0℃的5-(丁氧羰基)-1-(叔丁氧羰基)-2-吡咯烷酮(3.9g，13.7mmol)的无水THF(80mL)溶液中。该反应物在室温搅拌5小时后，使其回流。一旦冷却到室温，该反应混合物用10mL 50％ AcOH和MeOH(10mL)处理，搅拌30分钟后，蒸发。将残余物溶于EtOAc(300mL)，用盐水洗涤(2×50mL)，蒸发并进行色谱(己烷-EtOAC，7∶3)，得到2.4g(39％)无色油状的所需醚。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.95(d，2H，J＝8Hz)，7.11-6.85(m，6H)，4.95-4.90(m，1H)，4.20(t，2H，J＝7Hz)，3.21-2.94(m，2H)，2.35-2.00(m，2H)，1.73-1.64(m，3H).1.51(s，9H)，1.48-1.36(m，2H)，0.95(t，3H，J＝7.5Hz).e)5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-ρ¹-吡咯啉-2-羧酸丁酯。

往冰水浴冷却的5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-5-酮基-2-Boc-氨基戊酸丁酯(2.4g，5.36mmol)的无水二氯甲烷(12mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)。搅拌2小时后，反应物用二氯甲烷(200mL)稀释。该二氯甲烷溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到1.69g(84％)黄色油状的所需吡咯啉。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.87(d，2H，J＝9Hz)，7.12-6.80(m，5H)，4.95-4.90(m，1H)，4.20(t，2H，J＝7Hz)，3.21-2.94(m，2H)，2.35-2.00(m，2H)，1.73-1.64(m，3H)，1.48-1.36(m，2H)，0.96(t，3H.J＝7.5Hz).f)5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡咯-2-羧酸丁酯。

将吡咯烷酯(1.69g，4.76mmol)和2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ；1.71g，5.16mmol)的无水二氯甲烷(100mL)溶液在室温搅拌1小时。过滤除去形成的固体，滤液蒸发至干。残余物进行色谱(己烷-EtOAC，4∶1)，得到400mg(24％)固体的吡咯酯，mp.133-134℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ9.34(bs，1H)，7.55(dd，2H，J＝9Hz，2Hz)，7.11-6.96(m，6H)，6.50-6.49(m，1H)，4.31(t，2H，J＝7Hz)，1.80-1.71(m，2H)，1.55-1.42(m，2H)，1.00(t，3H，J＝7.5Hz).g)5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡咯-2-羧基。

往吡咯酯(900mg，2.55mmol)的MeOH(60mL)溶液中加入2N NaOH水溶液(15mL)，将所得混合物回流1.5小时。一旦冷却到室温，反应物用1N HCl水溶液酸化到pH4。所得沉淀经过滤收集，用水洗涤，并干燥，得到700mg(92％)灰色固体的酸，mp.154-155℃。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ7.86(d，2H，J＝9Hz)，7.29-7.23(m，2H)，7.14-7.09(m，2H)，7.00(d，2H，J＝9Hz)，6.84(d，1H，J＝3.6Hz)，6.58(d，1H，J＝3.6Hz).h)5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡咯-2-甲酰胺。

往所得酸(356mg，1.2mmol)的DMF(10mL)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(CDI，406mg，2.5mmoL)。该溶液加热回流1小时后，加入固体乙酸铵(1.2g，15.6mmoL)。再回流16小时后，使反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水洗涤并蒸发，残余物经色谱(1/1己烷/EtOAc)，得到180mg(51％)灰白色粉末状的酰胺，mp 218-220℃。¹HNMR(DMSO-d₆)：δ11.59(s，1H)，7.82(d，2H，J＝9Hz)，7.52(bs，2H)，7.25(t，2H，J＝9Hz)，7.10-7.04(m，2H)，6.97(d，2H，J＝9Hz)，6.83(dd，1H，J＝4Hz，1Hz)，6.50(dd，1H，J＝4Hz.1.2Hz).

实施例28

5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡咯-2-羧酸甲酯

将5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡咯-2-羧酸(300mg，1.0mmol)和SOCl₂(2mL)的混合物在室温搅拌1小时，将所得溶液蒸发至干。残余物在冰水浴中冷却后，缓慢地加入2M氨的甲醇溶液(5mL)。该反应物搅拌2小时后，蒸发至干。残余物加到氯仿中，蒸发氯仿溶液，残余物进行色谱(7/3己烷/EtOAc)，得到200mg(64％)浅黄色固体的甲酯，mp144-145℃。¹HNMR(CDCl₃)：δ9.23(bs，1H)，7.54(d，2H，J＝9Hz)，7.11-6.96(m.5H)，6.51-6.49(m，1H)，3.90(s，3H).

实施例29

2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]噁唑-4-甲酰胺a)4-(4-氟苯氧基)苯甲酸。

将4-(4-氟苯氧基)苯甲醛(1.1g，5.1mmol)的吡啶(25mL)溶液用固体高锰酸钾(1.0g，6.3mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌16小时。然后将该混合物分配到2N HCl水溶液和己烷/乙酸乙酯溶液中。水层用己烷/乙酸乙酯萃取两次以上。合并的有机层滤过硅藻土滤垫。滤液用2N HCl水溶液洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到790mg(67％)白色固体的所需产物。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ12.80(bs，1H).7.94(d，J＝8.1Hz，2H)，7.30(t，J＝8.7Hz，2H)，7.21-7.17(m，2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，2H).b)N-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]-L-丝氨酸甲酯。

往冰冷的4-(4-氟苯氧基)苯甲酸(0.79g，3.4mmol)，L-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.59g，3.7mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.57g，3.7mmol)的DMR(20mL)溶液中加入N-甲基吗啉(82mL，7.4mmol)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.72g，3.7mmol)。使所得溶液温热到室温过夜后，分配到水和乙酸乙酯。水层用乙酸乙酯萃取两次，合并的乙酸乙酯层用水洗涤(3x)，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到油状的所需产物。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ8.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，2H)，7.28(t，J＝8，4Hz，2H)，7.18-7.13(m，2H)，7.04(d，J＝9.0Hz.2H)，5.06(t，J＝6.3Hz，1H)，4.53(q，J＝7.8Hz，1H)，3.79(t，J＝5.4Hz，2H)，3.71(s，3H).c)4，5-二氢-2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]噁唑-4-羧酸甲酯。

往N-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]-L-丝氨酸甲酯(由前述反应，假定为37mmol)和三苯基膦(0.38g，6.8mmol)在乙腈(40mL)中的溶液中加入二异丙基乙基胺(1.2ml，6.8mmol)和四氯化碳(0.66mL，6.8mmol)。将所得溶液在室温搅拌48小时，此时TLC分析表明反应未完全。往反应物中再加入三苯基膦(1.9g，7.2mmol)、二异丙基乙基胺(1.2mL，6.8mmol)和四氯化碳(0.66mL，6.8mmol)。该溶液在室温搅拌16小时后，浓缩至干。所得的固体经柱色谱纯化，得到910mg(89％)所需产物。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ7.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(t，J＝9.3Hz.2H)，7.20-7.17(m，2H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，4.95(dd，J＝8.1Hz，1H)，4.64-4.25(m，2H)，3.71(s，3H).d)2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]噁唑-4-羧酸甲酯

将4，5-二氢-2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]噁唑-4-羧酸甲酯(0.91g，2.88mmol)、二氧化锰(2.2g，85％，21.5mmol)和4A分子筛(1.2g)在苯(30mL)中的混合物回流3小时。再加入另外的1.2g(11.7mmol)二氧化锰并使反应混合物再加热回流2小时。该混合物冷却到室温后，将水加到该混合物中。混合物滤过硅藻土滤垫。滤液用二氯甲烷萃取两次，合并的二氯甲烷层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到浅黄色固体的产物。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.28(s，1H)，8.09(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11-7.02(m，6H)，3.98(s，3H).e)2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-噁唑-4-甲酰胺。

将如上制得的粗产物甲酯溶于甲醇并加入氢氧化铵水溶液(10mL)。在室温搅拌数小时后，TLC分析表明反应未完全。再加入另外的10mL氢氧化钠水溶液，并在室温搅拌16小时。然后将溶液分配到水和乙酸乙酯中。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗产物。经柱色谱纯化，得到227mg(26％)白色固体的标题化合物。mp164℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.27(s，1H)，8.02(d，J＝9.0Hz，2H)，7.15-7.04(m，6H)，6.93(bs，1H)，5.61(bs，1H).

实施例30

4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-噻唑-2-甲酰胺a)2-溴-1-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-乙酮。

将1-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-乙基酮(2.68g，10.8mmol，按照1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-乙基酮的合成所述制备)在含4滴48％HBr水溶液的甲醇中的溶液用溴(0.61mL，11.8mmol)的甲醇溶液处理。在室温搅拌数小时后，将该溶液真空蒸发。残余物分配到水和乙酸乙酯中。乙酸乙酯成经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到3.45g(97％)粗产物形式的溴化物。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.82(dd，J＝4Hz.1H)，7.24(d，J＝8.7Hz.IH)，7.28-7.07(m，3H)，6.92(t，J＝8.4Hz，2H)，4.37(s，2H).b)4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-噻唑-2-羧酸乙酯。

将含有2-溴-1-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟-苯基]乙基酮(1.30g，3.97mmol)和硫代草氨酸乙酯(0.60g，4.3mmol)的乙醇溶液回流16小时。然后将该溶液分配到水和乙酸乙酯中。水层用乙酸乙酯/己烷萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗产物。该物质无需纯化即可用于下步反应。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.80(d，J＝11.7Hz，1H)，7.69(s，1H).7.66(d，J＝7.2Hz，1H)，7.06-6.97(m，5H)，4.51(q，J＝6.9Hz，2H)，1.47(t，J＝6.9Hz，3H).c)4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-噻唑-2-甲酰胺。

将4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-噻唑-2-羧酸乙酯的甲醇(40mL)溶液和氢氧化钠水溶液(10mL)在室温搅拌数小时。该溶液减压蒸发，残余物分配到水和乙酸乙酯中。水层用乙酸乙酯萃取一次。合并的乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，以及柱色谱纯化，得到765mg(58％)黄色固体的标题化合物，mp 183℃。¹H NHR(CDCl₃)：δ7.76(dd，J＝11.7，2.1Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz，1H)，7.18(bs，1H)，7.08-7.00(m，5H)，5.66(bs.1H).

实施例31

作为抗惊厥剂的3-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺

如前所述，测定3-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺阻滞最大电休克引发的癫痫发作(MES)的能力。

在测试过程前30分钟，给小鼠经口施用3-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺。该化合物对MES表现出防护作用，其ED₅₀(该剂量对50％的动物提供保护作用)为3.5mg/kg。

如针对3-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺所述，以MES模型试验下表1化合物：

表1

小鼠口服施用后的抗惊厥活性评价

化合物名称	MES p.o. ED₅₀/mg/kg
化合物名称	MES p.o. ED₅₀/mg/kg	4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑	4.2
4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-1H-咪唑	3.2	4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑	4.2
4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-1H-咪唑	3.2	4-[4-(2-氟-4-氯苯氧基)苯基]-1H-咪唑，盐酸盐	10
4-(4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-1H-咪唑，盐酸盐	7.7	4-[4-(2-氟-4-氯苯氧基)苯基]-1H-咪唑，盐酸盐	10
4-(4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-1H-咪唑，盐酸盐	7.7	4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-2-甲基-1H-咪唑	7.5
5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡咯-2-羧酸甲酯	6.0	4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-2-甲基-1H-咪唑	7.5
5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡咯-2-羧酸甲酯	6.0	5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡咯-2-甲酰胺	10
3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺	7.0	5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡咯-2-甲酰胺	10
3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺	7.0	3-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺	3.1
3-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺	2.0	3-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺	3.1
3-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺	2.0	5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑	8.0
3-[3-氟-4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺	4.5	5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑	8.0
3-[3-氟-4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺	4.5	2-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-乙酰胺	2.6
2-{3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-嘧啶	4.7	2-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-乙酰胺	2.6
2-{3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-嘧啶	4.7	3-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺	3.9
2-(N-甲基乙酰氨基)-3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-2H-吡唑	2.9	3-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺	3.9
2-(N-甲基乙酰氨基)-3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-2H-吡唑	2.9	3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-羧酸二甲基酰胺	8.6
1-[2-(甲磺酰基氨基)乙基]-5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑	7.5	3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-羧酸二甲基酰胺	8.6
1-[2-(甲磺酰基氨基)乙基]-5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑	7.5	1-吗啉-4-基-2-{5-[4-(4-氟-苯氧基)苯基]吡唑-1-基}乙酮	4.4
2-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-1-(4-甲基)-哌嗪-1-基-乙酮	10	1-吗啉-4-基-2-{5-[4-(4-氟-苯氧基)苯基]吡唑-1-基}乙酮	4.4

实施例323-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺作为钠通道阻滞剂的活性

在如上所述的电生理分析和结合测定中，对3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺进行试验，它对用稳定表达hSkMl钠通道的HEK-293细胞记录的电压通道钠流产生剂量依赖性抑制作用。该化合物对Na⁺流的这种阻滞作用对支持电压高度敏感，表明3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺与失效状态的电压敏感性Na⁺通道结合，但对静止态的Na⁺通道具有较弱作用(Ragsdale等人，Mol.Pharmacol.40：756-765(1991)；Kuo和Bean，Mol.Pharmacol.46：716-725(1994)).该化合物对失效钠通道的表观拮抗剂解离常数(K_d)为～8nM。

3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺和其它试验化合物的Ki(产生半最大抑制作用的化合物浓度)示于表2。

表2

通过体外电生理分析对试验化合物作为钠通道阻滞剂的评价

化合物名称	HSkMl(Ki/μM)
化合物名称	HSkMl(Ki/μM)	3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺	0.008
3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲酰胺	0.015	3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺	0.008
3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲酰胺	0.015	3-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺	0.010
3-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺	0.003	3-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺	0.010
3-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺	0.003	5-甲硫基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲酰胺	0.08
3-[4-(硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺	0.011	5-甲硫基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲酰胺	0.08
3-[4-(硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺	0.011	1-{3-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}乙酮	0.009
5-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑	0.11	1-{3-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}乙酮	0.009
5-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑	0.11	4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]噻唑-2-甲酰胺	0.02

实施例334-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-1H-咪唑，盐酸盐

作为钠通道阻滞剂的活性

在如上所述的电生理分析和结合测定中，对4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-1H-咪唑，盐酸盐进行试验，它对以稳定表达rBIIA异构型钠通道的HEK-293细胞记录的电压通道钠流产生剂量依赖性抑制作用。该化合物对Na⁺流的这种阻滞作用对支持电压高度敏感，表明4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-1H-咪唑，盐酸盐与失效状态的电压敏感性Na⁺通道结合，但对静止态的Na⁺通道具有较弱作用(Ragsdale等人，Mol.Pharmacol.40：756-765(1991)；Kuo和Bean，Mol.Pharmacol.46：716-725(1994))。该化合物对失效钠通道的表观拮抗剂解离常数(K_d)为250nM。

4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-1H-咪唑，盐酸盐和其它试验化合物的K_i(产生半最大抑制作用的化合物浓度)示于表3。

表3

体外电生理分析对试验化合物作为钠通道阻滞剂的评价

化合物名称	RBIIA K_i/μM
化合物名称	RBIIA K_i/μM	4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-1H-咪唑，盐酸盐	0.25
2-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}乙酰胺	1.56	4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-1H-咪唑，盐酸盐	0.25
2-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}乙酰胺	1.56	2-{3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}嘧啶	0.42
4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑	1.03	2-{3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}嘧啶	0.42
4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑	1.03	4-[4-(2-氟-4-氯苯氧基)苯基]-1H-咪唑，盐酸盐	0.12
2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑，盐酸盐	1.1	4-[4-(2-氟-4-氯苯氧基)苯基]-1H-咪唑，盐酸盐	0.12
2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑，盐酸盐	1.1	2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]噁唑-4-甲酰胺	1.31

虽然对本发明作了全面描述，但应该理解在不影响本发明范围或其任何实施方案的情况下，本领域普通技术人员可在较宽的相当条件、配方和其它参数条件下实践本发明。本文引述的所有专利和出版物均全文引入本文以供参考。

Claims

1.式I的化合物：

其可药用盐、前药或溶剂化物，其中：Het是选自下列的杂芳基：

R₂，R₃和R₄独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、芳基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羧基烷基、氰基、氨基、烷基氨基、氨羰基、烷基氨羰基、芳基氨羰基、芳烷基氨羰基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳烷基羰氨基、烷基羰基、杂环基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基和杂环磺酰基，或者相邻碳原子上的R基团可与和它们相连的碳原子一起形成碳环或杂环；

R₅，R₆，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₁、R₁₂和R₁₃独立地选自氢、卤素、卤代烷基、芳基、环烷基、饱和的或部分不饱和的杂环基、杂芳基、烷基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、环烷基烷基、杂环烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、酰氨基、酰胺、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、甲酰氨基和烷基巯基；或者R₉和R₁₀或R₁₀和R₁₁与和它们相连的碳原子一起形成碳环或杂环；

R₁₄选自氨基、烷基、链烯基、炔基、OR₁₆、烷基氨基、二烷基氨基、链烯基氨基、环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、芳基链烯基、芳基炔基、芳基烷基氨基、二烷基氨基链烯基、杂环基、杂环烷基氨基和环烷基烷基氨基，所有这些基团均可任选地被取代；其中

R₁₆选自氢、可任选取代的烷基和一种碱金属；并且

X是O，S，NR₁₅，CH₂，NR₁₅C(O)或C(O)NR₁₅，其中R₁₅是氢、烷基或环烷基；

但条件是：1)当Het是(i)或(ii)时，

是-CH₂CH₂COOH；

少一个不是H；

c)X是O，R₉或R₁₃是CN并且Cl基位于CN的邻位，R₂、R₃和R₅-R₈

中的至少一个不是H；

个不是H；

基，R₅-R₁₃中的至少一个不是H；或者

不都是H；

a)X是O、S或CH₂，R₂和R₄不一起形成-CH＝CH-CH＝CH-；

b)R₁是H并且X是O或S，R₂-R₁₃不都是H；或者

2.权利要求1的化合物，其中两个R基团与结合相邻的碳原子一起形成-OCH₂O-，-OCF₂O-，-(CH₂)₃-，-(CH₂)₄-，-OCH₂CH₂O-，-CH₂N(R₁₅)CH₂-，-CH₂CH₂N(R₁₅)CH₂-，-CH₂N(R₁₅)CH₂CH₂-和-CH＝CH-CH＝CH-；其中R₁₅是氢、烷基或环烷基。

3.权利要求1的化合物，其中R₉和R₁₀或R₁₀和R₁₁一起形-OCH₂O-，-OCF₂O-，-(CH₂)₃-，-(CH₂)₄-，-OCH₂CH₂O-，-CH₂N(R₁₅)CH₂-，-CH₂CH₂N(R₁₅)CH₂-，-CH₂N(R₁₅)CH₂CH₂-和-CH＝CH-CH＝CH-；其中R₁₅是氢、烷基或环烷基。

4.权利要求1的化合物，其中Het是选自(i)，(ii)，(iv)和(v)组成的组。

5.权利要求1的化合物，其中R₁是可任选被下列基团取代的烷基：氢、羟基、氨基甲酰氧基、C_1-6酰基、C_1-6烷基磺酰氨基、芳基或氨羰基，杂芳基、C(O)R₁₄、CH₂C(O)R₁₄或SO₂R₁₄，其中R₁₄选自C_1-6烷基、C_2-6链烯基、OR₁₆、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6)烷基氨基、C_2-6链烯基氨基、二(C_1-6)烷基氨基链烯基、杂环基和杂环基(C_1-6)烷基氨基，所有这些基团均可任选被取代；并且其中R₁₄和R₁₆如权利要求1所定义。

6.权利要求1的化合物，其中R₁₄选自C_1-6烷基、C_2-6链烯基、OR₁₆、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6)烷基氨基、C_2-6链烯基氨基、二(C_1-6)烷基氨基(C_2-6)链烯基、杂环基和杂环基(C_1-6)烷基氨基，所有这些基团均可被任选取代，其中R₁₆如权利要求1所定义。

7.权利要求5的化合物，其中R₁是C(O)R₁₄或SOR₁₄，其中R₁₄如权利要求1所定义并且X是O或S。

8.权利要求7的化合物，其中R₁₄是氨基或C_1-6烷基。

9.权利要求5的化合物，其中R₁是可任选取代的杂芳基、可任选取代的C_1-6烷基，或CH₂C(O)R₁₄，其中R₁₄是可任选取代的杂环基、可任选取代的C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基、C_1-6二烷基氨基或OR₁₆，其中R₁₆是C_1-6烷基。

10.权利要求9的化合物，其中可任选取代的杂环基是可任选取代的N-吗啉基、N-吡咯烷基或N-哌嗪基。

11.权利要求1的化合物，其中Het是(iii)、(iv)或(v)，R₁是H或烷基并且R₂和R₃都是氢。

12.权利要求1的化合物，其中Het是(iv)，R₁是氢，R₂选自氨羰基、烷基氨羰基、烷基羰基、杂环基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基和杂环基磺酰基，并且R₃和R₄都是氢。

13.权利要求1的化合物，其中Het是(vii)、(viii)、(ix)或(x)，R₂是氢或氨羰基，并且R₃是氢。

14.权利要求1的化合物，其中R₂-R₄独立地选自氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、氨基(C₁-C₆)烷基、氨基、C₁-C₆烷硫基、氰基、C₁-C₆烷基亚磺酰基、羟基(C₁-C₆)烷基、C₁-C₆烷氧基、氨羰基、C₁-C₆烷基氨羰基、C₆-C₁₀芳基氨羰基、C₆-C₁₀芳基(C₁-C₆)烷基氨基-羰基、C₁-C₆烷基羰氨基、C₆-C₁₀芳基羰氨基、C₆-C₁₀芳基(C₁-C₆)烷基羰氨基、C₁-C₆烷基羰基、杂环基羰基、氨基磺酰基、C₁-C₆烷基氨基磺酰基、C₁-C₆烷基磺酰基和杂环基磺酰基。

15.权利要求14的化合物，其中R₂-R₄独立地选自氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氨基(C₁-C₆)烷基、C₁-C₆烷硫基和氨羰基。

16.权利要求1的化合物，其中R₅-R₁₃独立地选自氢、卤素、C₁-C₆卤代烷基、C₆-C₁₀芳基、C₄-C₇环烷基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₆-C₁₀芳基(C₁-C₆)烷基、C₆-C₁₀芳基(C₂-C₆)链烯基、C₆-C₁₀芳基(C₂-C₆)炔基、C₁-C₆羟基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、C₁-C₆酰氨基、羟基、巯基、C₁-C₆酰氧基、叠氮基、C₁-C₆烷氧基或羧基。

17.权利要求16的化合物，其中R₅-R₈均是氢。

18.权利要求1的化合物，其中X优选是O或S。

19.权利要求18的化合物，其中X是O。

20.权利要求1的化合物，具有式II的结构：或者其可药用盐、前药或溶剂化物，其中Het²是选自下组的基团：

A选自C(O)、CH₂C(O)、S(O)和SO₂；R_2-15如权利要求1中所定义；并且X是O或S，条件是：当Het²是(i)²或(ii)²时，a)X是O，R₂是甲硫基，R₁是H或C(O)R₁₄，其中R₁₄是可任选取代的苯基，R₅-R₁₃中的至少一个不是H；或者b)R₁是C(O)NH₂并且X是O，R₂、R₃和R₅-R₁₃中的至少一个不是H。

21.权利要求20的化合物，其中R₁₄是氨基、可任选取代的C₁-C₆烷基氨基、可任选取代的C₁-C₆烷基或可任选取代的杂环基，R₂，R₃和R₄独立地是氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷硫基或C₁-C₆烷基亚磺酰基；并且X是O；条件是该化合物不是3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲酰胺。

22.权利要求20的化合物，其中A是C(O)或CH₂C(O)，X是O并且R₁₄，R₂，R₃和R₄如权利要求1所定义。

23.权利要求20的化合物，其中A是S(O)或SO₂，R₂-R₄独立地是H或C_1-6烷基并且X是O。

24.权利要求20的化合物，其中A是S(O)或SO₂，R₂-R₄是H，R₁₄是甲基并且X是O。

25.权利要求1的化合物，具有式III的结构：

R’₁选自氢、任选取代的烷基、任选取代的杂芳基、C(O)R₁₄、CH₂C(O)R₁₄S(O)R₁₄和SO₂R₁₄；

R₁₆选自氢、可任选取代的烷基和碱金属；并且

X是O、S、NR₁₅、CH₂、NR₁₅C(O)或C(O)NR₁₅之一，其中R₁₅定义如上，条件是：5)当Het是(i)³或(ii)³时，

a)R’₁是H且X是O或S，R’₂、R’₅、R’₆、R’₉和R’₁₀中的至少一个不

是H；只是R’₂是CH₃时，R’₉或R’₁₀不是NO₂；并且当其它取代基

各自是H时，R’₂不是-CH₂CH₂COOH；

b)R’₁是H，X是O并且R’₉或R’₁₀是NO₂或OCH₃，其它取代基中的至

少一个不是H；

c)X是O，R’₉和R’₁₀是CN并且Cl基位于CN的邻位，R’₂、R’₅或R’₆

中的至少一个不是H；

e)X是O，R’₂是甲硫基，R’₁是H或C(O)R₁₄，其中R₁₄是任选取代的

苯基，R’₅、R’₆、R’₉或R’₁₀中的至少一个不是H；或者

f)R’₁是C(O)NH₂且X是O，R’₂、R’₅、R’₆、R’₉或R’₁₀中的至少一个

不是H；2)当Het是(iii)³时，R’₁是H，X是O，R’₅、R’₆、R’₉或R’₁₀不都是H；3)当Het是(iv)³并且R’₁是H或烷基时，R’₅、R’₆、R’₉或R’₁₀不都是H；或者4)当Het是(vi)³时，R’₁是H并且X是O或S，R’₅、R’₆、R’₉或R’₁₀不都是H。

26.权利要求25的化合物，其中X是O或S。

27.权利要求25的化合物，其中Het³是(i)³或(ii)³时，R’₁是杂芳基、C(O)R₁₄、CH₂C(O)R₁₄或SO₂R₁₄，其中R₁₄是氨基、烷基、烷基氨基或杂环基，所有这些基团均可被任选取代。

28.权利要求27的化合物，其中R₁₄是氨基。

29.权利要求25的化合物，其中Het³是(vi)³，R’₁是氢并且R’₂选自氨羰基、烷基氨羰基、烷基羰基、杂环基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基和杂环基磺酰基

30.权利要求29的化合物，其中R’₂是氨羰基。

31.权利要求25的化合物，其中R’₂选自氢、C₁-C₆烷基、卤代(C₁-C₆)烷基、氨基(C₁-C₆)烷基、羟基(C₁-C₆)烷基、烷氧基(C₁-C₆)烷基、C₁-C₆烷硫基、C₁-C₆烷基亚磺酰基、羧基(C₁-C₆)烷基、C₁-C₆烷基氨基、氨羰基、C₁-C₆烷基氨羰基、C₁-C₆烷基羰基、杂环基羰基、氨基磺酰基、C₁-C₆烷基氨基磺酰基、C₁-C₆烷基磺酰基和杂环基磺酰基。

32.权利要求31的化合物，其中R’₂是氢或氨羰基。

33.权利要求25的化合物，其中R’₅，R’₆，R’₉和R’₁₀独立地选自氢、卤素、卤代(C₁-C₆)烷基、C₁-C₆烷基、羟基(C₁-C₆)烷基、氨基(C₁-C₆)烷基、羧基(C₁-C₆)烷基、烷氧基(C₁-C₆)烷基、硝基、氨基、C₁-C₆酰氨基、酰胺、羟基、巯基、C₁-C₆酰氧基、C₁-C₆烷氧基、羧基、甲酰氨基和C₁-C₆烷基巯基。

34.权利要求25的化合物，其中当Het³是(i)³，(ii)³或(vi)³时，R’₂连接在与氮原子相邻的碳原子上。

35.权利要求25的化合物，其中Het³优选选自(i)³，(ii)³，(iii)³，(iv)³和(v)³组成的组。

36.式III化合物：

或其可药用盐、前药或溶剂化物，其中

Het³是(i)³或(ii)³；

R’₁是C(O)R₁₄；

R’₅，R’₆和R’₁₀独立地选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、酰氨基、酰胺、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、甲酰氨基和烷基巯基；

R’₉选自卤素、卤代烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、酰氨基、酰胺、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、甲酰氨基和烷基巯基；

R₁₆选自氢、可任选取代的烷基和碱金属；并且

X是O、S、NR₁₅、CH₂、NR₁₅C(O)或C(O)NR₁₅之一，其中R₁₅是氢、烷基或环烷基。

37.式III化合物：

或者其可药用盐、前药或溶剂化物，其中

Het³是(iii)³，(iv)³，(v)³或(vi)³；

R’₁选自氢、可任选取代的烷基、可任选取代的杂芳基，C(O)R₁₄，CH₂C(O)R₁₄，S(O)R₁₄和SO₂R₁₄；

R₁₆选自氢、可任选取代的烷基和碱金属；并且

38.权利要求1的化合物，具有式IV结构：

或者其可药用盐、前药或溶剂化物，其中

Het⁴是选自下组的基团：

39.权利要求38的化合物，其中Het⁴是(vii)⁴或(x)⁴。

40.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑；5-甲硫基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；5-甲基亚磺酰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺；3-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺；3-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺；3-[4-(4-氨基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺；3-[4-(4-氰基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺；3-[4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺；3-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺；3-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺；3-[4-(2-氯-4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺；1-[3-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑基]乙酮；2-甲基-1-[3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑]丙酮；1-甲磺酰基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑；2-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-1-(4-甲基)哌嗪-1-基-乙酮；1-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基-丙-2-醇；1-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-丙烷-2-酮；1-吗啉-4-基-2-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-乙酮；1-[2-(甲磺酰基氨基)乙基]-5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑；1-(2-氨基甲酰基氧乙基)-5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑；3-[4-(4-氟苯硫基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺；3-[4-(4-氟苯硫基)苯基]-1H-吡唑；2-[5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基]乙醇；3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-羧酸二甲基酰胺；1-苄基-5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑；2-[3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-2H-吡唑-2-基]-1-吡咯烷-1-基乙酮；2-(N-甲基乙酰氨基)-3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-2H-吡唑；2-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-乙酰胺；2-{3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-乙酰胺；3-{5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-丙酰胺；3-[3-氟-4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酰胺；2-{3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡唑-1-基}-嘧啶；和2-{3-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]吡唑-1-基}嘧啶。4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑；4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]-1H-咪唑；4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-1H-咪唑；4-[4-(2-氟-4-氯苯氧基)苯基]-1H-咪唑；4-(4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-1H-咪唑；4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-2-甲基-1H-咪唑；4-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺；2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑；2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-苯并咪唑；2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑-4-甲酰胺；2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-咪唑-4-甲腈；5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-吡咯-2-甲酰胺；5-(4-苯氧基苯基)吡咯-2-甲酰胺；5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]吡咯-2-甲酸甲酯；2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]噁唑-4-甲酰胺；和4-[4-(4-氟苯氧基)-3-氟苯基]噻唑-2-甲酰胺或其可药用盐。

41.一种药物组合物，含有权利要求1-40任一项的化合物和可药用载体或稀释剂。

42.一种治疗哺乳动物对阻滞钠通道敏感的疾病的方法，包括给需此治疗的哺乳动物施用有效量的下式化合物：