JP4832647B2 - アリール置換ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾールおよびピロール、ならびにそれらの使用 - Google Patents

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Description

【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、医薬品化学の分野に属する。特に、本発明は、アリール置換ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾールおよびピロールに関し、そしてこれらの化合物は抗痙攣薬であり、ナトリウム（Ｎａ+）チャネルのブロッカーとして作用するという発見に関する。
【０００２】
（関連背景技術）
治療的に有用な薬物のいくつかのクラス（リドカインおよびブピバカインのような局所麻酔薬、プロパフェノンおよびアミオクラロン（ａｍｉｏｃｌａｒｏｎｅ）のような抗不整脈薬、ならびにラモトリジン、フェニトインおよびカルバマゼピンのような抗痙攣薬を含む）は、Ｎａ+チャネル活性をブロックまたは調節することによって、共通の作用のメカニズムを共有することが示されてきた（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：５７−６５（１９８７））。これらの薬剤の各々は、Ｎａ+イオンの迅速な流入を妨害することによって作用すると考えられている。
【０００３】
近年、他のＮａ＋チャネルブロッカー（例えば、ＢＷ６１９Ｃ８９およびリファリジン（ｌｉｆａｒｉｚｉｎｅ）は、全身性虚血および局所性虚血の動物モデルにおいて神経保護性であることが示され、そして現在臨床試験中である（Ｇｒａｈａｍら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６９：８５４−８５９（１９９４）；Ｂｒｏｗｎら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５：１４２５−１４３２（１９９５））。
【０００４】
Ｎａ+チャネルブロッカーの神経保護活性は、この興奮毒性のアミノ酸神経伝達物質の放出を阻害することによる、虚血の間の細胞外グルタミン酸濃度の減少における、それらの効果に起因する。研究は、グルタミン酸レセプターアンタゴニストと異なり、Ｎａ+チャネルブロッカーは、哺乳動物の白質に対する低酸素の損傷を防ぐことを示してきた（Ｓｔｙｓら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２：４３０−４３９（１９９２））。従って、これらは、白質路に対する損傷が顕著である場合、特定の型の発作またはニューロン外傷の処置に対する利点を提供し得る。
【０００５】
Ｎａ+チャネルブロッカーの別の臨床用途の例は、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）である。この薬物は、ＡＬＳを有する患者のサブセットにおいて、延長された生存を示し（Ｂｅｎｓｉｍｅｔら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３０：５８５−５９１（１９９４））、次いでＡＬＳの処置のために、ＦＤＡにより承認された。上記の臨床用途に加えて、カルバマゼピン、リドカインおよびフェニトインは、ニューロパシー性の痛み（例えば、三叉神経痛、糖尿病性ニューロパシーおよびたの形態の神経損傷）を処置するために、時々使用され（ＴａｙｌｏｒおよびＭｅｌｄｒｕｍ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６：３０９−３１６（１９９５））、そしてカルバマゼピンおよびラモトリジンは、躁鬱病の処置のために使用されてきた（Ｄｅｎｉｃｏｔｔら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５５：７０−７６（１９９４））。さらに、慢性の痛みと耳鳴りとの間の多くの類似点（Ｍｏｌｌｅｒ，Ａ．Ｒ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｔｏｌ．１８：５７７−５８５（１９９７）；Ｔｏｎｎｄｏｒｆ，Ｊ．，Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．２８：２７１−２７５（１９８７））に基づき、耳鳴りは、慢性の痛みの感覚の形態としてみなされるべきであることが提案されてきた（Ｓｉｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ｊ．およびＤａｖｉｅｓ，Ｅ．Ｗ．，Ｔｉｐ．２０：１２−１８（１９９９））。実際に、リグノカインおよびカルバマゼピンは、耳鳴りの処置において有効であることが示されてきた（Ｍａｊｕｍｄａｒ，Ｂ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．８：１７５−１８０（１９８３）；Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ，Ｉ．Ｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｏｔｏｌ．９５：９４７−９５１（１９８１））。
【０００６】
電位感受性のＮａ+チャネル上に、神経毒に特異的に結合する少なくとも５〜６の部位が存在することが確立されてきた（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：５０−６１（１９８８））。研究はさらに、その作用がＮａ+チャネルによって媒介される、治療的抗不整脈薬、抗痙攣薬および局所麻酔薬は、Ｎａ+チャネルの細胞内部位と相互作用することによって、そして神経毒レセプター部位２との相互作用をアロステリックに阻害することによってそれらの作用を発揮することを明らかにしてきた（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１０：１５−４３（１９８０））。
【０００７】
ＰＣＴ国際公開出願ＷＯ９６／４０６２８は、以下の式：
【０００８】
【化１９】
で示されるセミカルバゾンを開示し、ここでＲ1〜Ｒ4は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1〜9アルキル、Ｃ3〜9シクロアルキル、シアノ、Ｃ1〜9アルコキシ、またはＣ6〜10アリールオキシであり；Ｒ5は、水素、Ｃ1〜9アルキル、Ｃ3〜9シクロアルキル、またはＣ6〜10アリールであり；そしてＸは、酸素または硫黄である。この化合物は、抗痙攣薬として有用であることが開示されている。 Ｄｉｍｍｏｃｋら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：３９８４−３９９７（１９９６））は、マウスに腹腔内に投与された場合またはラットに経口投与された場合に抗痙攣活性を示した、（アリールオキシ）アリールセミカルバゾンを開示する。
【０００９】
Ｐｅｖａｒｅｌｌｏら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：５７９−５９０（１９９８））は、以下の式：
【００１０】
【化２０】
によって示される、２−［（アリールアルキル）アミノ］アルカナミド誘導体を開示し、ここでＲ1は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチルであり、Ｒ2は、クロロ、シアノ、フルオロ、メチル、ニトロ、メトキシおよびトリフルオロメチルであり、Ｒ3は、クロロおよびフルオロであり、そしてＸは、ＣＨ2Ｏ、結合、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2Ｓ、ＣＨ2ＮＨ、ＯＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2Ｎ（Ｍｅ）、ＮＨＣＨ2、ＣＯＮＨおよびＣＨ＝ＣＨである。この化合物は、ナトリウムチャネルブロッカーとしての活性により、抗痙攣薬として有用であることが開示されている。
【００１１】
ＰＣＴ国際公開出願ＷＯ９８／５２９４０は、以下の式：
【００１２】
【化２１】
の置換ピラゾールを開示し、ここでＲ1は、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニルおよびアシルであり、そしてＲ3は、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、プリニル、Ｃ−結合マレミド（ｍａｌｅｍｉｄｅ）およびピリジオンに限定される。この化合物は、ｐ３８キナーゼインヒビターとして有用であることが開示されている。
【００１３】
ＰＣＴ国際公開出願ＷＯ９８／５０３４８は、以下の式：
【００１４】
【化２２】
の置換スルホナミドを開示し、ここでＺは、ヘテロアリール基である。この化合物は、メタロプロテイナーゼインヒビターであることが開示されている。
【００１５】
日本特許出願ＪＰ １０１６８０６３（ＣＡ １２９：９１７３７）は、以下の式：
【００１６】
【化２３】
の化合物を開示する。この化合物は、殺菌剤として記載されている。
【００１７】
欧州特許出願ＥＰ ４４６１８０は、以下の式：
【００１８】
【化２４】
の置換ピラゾールを開示し、ここでＸは、酸素であり、そしてＹは、ＯＣ2Ｈ5またはＯＨである。この化合物は、出発物質として開示されている。
【００１９】
Ｒａｄｗａｎ，Ｓ．Ｍ．（Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．５７（７）：１５５３−１５５８（１９９２））は、以下の式：
【００２０】
【化２５】
の化合物の合成を記載する。
【００２１】
Ｋｏｒｓｈａｋ，Ｋ．Ｋ．ら（Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．ＵＳＳＲ（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．）６：１０８７，１１９６−１１９８（１９６４）およびＪ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．Ｐａｒｔ Ａ ３：２４２５−２４３９（１９６５））は、以下の化合物：
【００２２】
【化２６】
の合成を記載する。
【００２３】
Ｓｔｉｌｌｅら、（Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．Ｐａｒｔ Ａ−１ ６：２３１７−２３３０（１９６８））は、以下の化合物：
【００２４】
【化２７】
の合成を記載する。
【００２５】
Ｓｚｍａｎｔら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７８：４３８６−４３８９（１９５６））は、以下の化合物：
【００２６】
【化２８】
を記載する。
【００２７】
Ｇｒａｎｄｂｅｒｇら（Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ（ＥＮｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ）３０：１４０４−１４０８（１９６０））は、以下の式の３−（４−フェノキシフェニル）ピラゾールの合成を記載する：
【００２８】
【化２９】
ここで、Ｒ1は、水素またはＣ（Ｏ）ＮＨ2である。Ｒ1が水素の場合、ピクリン酸塩もまた、調製された。
【００２９】
以下のピラゾールは、利用可能な化学ディレクトリー（ＡＣＤ）の部分である：
２−クロロ−６−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］ベンゾニトリル；２−クロロ−６−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］ベンゾニトリル；２−クロロ−６−［４−［１−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ］ベンゾニトリル；２−［４−（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］−６−クロロベンゾニトリル；２−クロロ−６−（４−［１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ）ベンゾニトリル；２−クロロ−６−［４−［１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ］ベンゾニトリル；２−クロロ−６−［４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノキシ］ベンゾニトリル；３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；３−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；３−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；３−［４−（フェニルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；３−［４−（フェニルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；５−（メチルチオ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；Ｎ１−フェニル−５−（メチルチオ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；（４−クロロフェニル）［５−（メチルチオ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メタノン；Ｎ１−（４−クロロフェニル）−５−（メチルチオ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；［５−（メチルチオ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］（フェニル）メタノン；３−（２−クロロ−４［４−クロロフェノキシ］）フェニルピラゾール；１−フェニルカルバモイル−３−（２−クロロ−４［４−クロロフェノキシ］フェニルピラゾール；３−（２−クロロ−４［４−クロロフェノキシ］）フェニル−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピラゾール；３−（２−クロロ−４［４−クロロフェノキシ］フェニル−１−（４−クロロベンゾイル）ピラゾール；１−（４−クロロベンゼンスルホニル−３−（２−クロロ−４−［４−クロロフェノキシ］フェニルピラゾール；１−（２，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−ジメチルアミノ−４−（４−フェノキシフェニル）−ピラゾール；Ｎ１−フェニル−５−モルホリノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；３−クロロ−２−［５−［４−（フェニルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンおよび２−クロロ−６−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］−ベンゾニトリル。
【００３０】
Ｙａｍａｄａらは、Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５６：１９４３−１９４８（１９９２）に、以下の式の化合物の合成を記載する：
【００３１】
【化３０】
ここで、Ｒは、ＨまたはＥｔである。この化合物は、レタス実生における漂白剤として不活性であった。
【００３２】
Ｋｕｗａｎｏら（Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．５５：２９９９−３００４（１９９１））は、以下の式の化合物の合成を記載する：
【００３３】
【化３１】
この化合物は、殺虫剤として記載される。
【００３４】
Ｗａｌｋｅｒら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．３４７−３５０（１９４２））は、以下の式の化合物を、そのピクリン酸塩として記載する：
【００３５】
【化３２】
Ｓｃｈｕｂｅｒｔら（Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１８（Ｎｏ．３−４）：１９２−２０２（１９６２））は、以下の式の化合物を記載する：
【００３６】
【化３３】
欧州特許出願番号２６９２３８は、２−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボニトリルおよび５−シアノ−２−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを、植物成長レギュレーターとして記載する。
【００３７】
ＷＯ９９／１１６２７、ＪＰ０５２８７５６３、ＪＰ５９０７５２５７、Ｔｏｄｏｖａら、（Ｔｒ．Ｎａｕｃｈｎｏｉｚｓｌｅｄ．Ｋｈｉｍ．−Ｆａｒｍ．Ｉｎｓｔ．１０：８５−９４（１９７８））、およびＶｏｄｅｎｉｃｈａｒｏｖら、（Ｄｏｋｌ．Ｂｏｌｇ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ．３１（４）：４４１−４４４（１９７８））は、置換ベンジミダゾール誘導体を記載する。
【００３８】
Ｇｏｌａｎｏｖａら（Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．２９：１３１９−１３２４（１９９３））、Ｅｒｍｉｋｏｗら（Ｚ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．５８：４５０−４５７（１９８８））、およびＴｒｏｆｉｍｏｖら（Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．４：４８９−４９１（１９７８））は、２−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロールを記載する、薬学的用途は、全く記載も示唆もされていない。
【００３９】
ＪＰ０７０２５８４９は、５−（４−フェノキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルを調製するための方法を記載し、これは、農業用化合物および医薬の中間体として有用であるといわれている。
【００４０】
Ｋｏｒｏｓｔｏｖａら（Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．５：６０９−６１３（１９９２））は、２−［４−（フェニルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピロールの合成を記載する。
【００４１】
Ａｎｄｅｒｓｏｎら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２２：９７７−９８０（１９７９））は、置換１，２−ジメチル−５−［４−（フェニルチオ）］−１Ｈ−ピロールおよび１，２−ジメチル−５−［４−（フェニルスルホニル）］−１Ｈ−ピロールを開示し、これらは、抗白血病活性を有する。
【００４２】
ＷＯ９３／２３３７４は、いくつかのインドール誘導体の調製を記載し、これらは、抗エストロゲン特性を有するといわれている。
【００４３】
Ｄａｎｎら（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．３：４０９−４２５（１９８４））は、抗菌活性を有する、いくつかのインドール誘導体を開示する。
【００４４】
２−［４−［３−（アミノイミノメチル）フェノキシ］フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシイミダミドは、抗高血圧性（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｐｅｎｓｉｖｅ）、抗腫瘍性、抗妊娠性、抗真菌性および抗細菌性特性を有することが報告されている。
【００４５】
式Ｉの化合物は、哺乳動物中のナトリウムチャネルの遮断に応答性の障害の処置について、現在まで使用されていない。
【００４６】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉによって表される、アリール置換型ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾールおよびピロールが、鎮痙剤であり、そしてナトリウム（Ｎａ+）チャネルのブロッカーとして作用するという発見に関する。
【００４７】
本発明はまた、ナトリウムチャネルの過度の活性に苦しむ哺乳動物における、そのナトリウムチャネルの遮断に応答性の障害を処置することに関し、これは、本明細書中に記載されるような式Ｉの化合物の有効量を投与することによる。
【００４８】
本発明はまた、全身性および限局性の虚血後のニューロン損傷の処置のため、および神経変性状態（例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ））の処置または予防のため、耳鳴の処置のため、抗躁鬱剤として、局所麻酔剤として、抗不整脈剤として、鎮痙剤として、ならびに糖尿病性ニューロパシーの処置または予防のため、痛み（急性および慢性の両方の痛みならびに片頭痛を含む）の処置のための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００４９】
本発明の別の局面は、ナトリウムチャネルブロッカーとしての式Ｉの化合物の使用に関する。
【００５０】
本発明の第３の局面は、全身性および限局性の虚血後のニューロン損失の処置、予防または寛解；痛み（急性および慢性の痛みを含む）ならびにニューロパシー性の痛みの処置、予防または寛解；痙攣および神経変性状態の処置、予防または寛解；躁鬱病の処置、予防または寛解；局所麻酔剤、抗不整脈剤としての使用、ならびに耳鳴の処置のための方法を提供することであり、この方法は、このような処置が必要な哺乳動物に式Ｉの化合物を投与することによる。
【００５１】
本発明のさらなる局面は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答性の障害を処置するために有用な薬学的組成物を提供することであり、この組成物は、１以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤との混合物で、式Ｉの化合物の有効量を含有する。
【００５２】
本発明において有用な多くの化合物は、現在までに報告されていない。従って、本発明はまた、式Ｉの新規アリール置換型ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾールおよびピロールに関する。
【００５３】
さらに、本発明は、3Ｈまたは14Ｃ放射標識した式Ｉの化合物、およびナトリウムチャネル上のそれらの結合部位に対する放射性リガンドとしてのそれらの使用に関する。
【００５４】
本発明のさらなる実施形態および利点は、以下の記載の部分に示され、そして一部がその記載から明らかであるか、または本発明の実施によって理解され得る。その本発明の実施形態および利点は、添付の特許請求の範囲に特に示される要素および組み合わせによって、理解および達成される。
【００５５】
前述の一般的な記載および以下の詳細な説明の両方は、単に例示的および説明上のものであり、そして特許請求される本発明を限定するものではないことが、理解されるべきである。
【００５６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉのアリール置換型ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾールおよびピロールが、鎮痙剤であり、そしてＮａ+チャネルのブロッカーとして作用するという発見から生じる。この発見の観点において、式Ｉの化合物は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答性の障害の処置に有用である。
【００５７】
本発明のこの局面において有用な化合物は、式Ｉによって表される、アリール置換型ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾールおよびピロール、それらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物である：
【００５８】
【化３４】
Ｈｅｔは、以下からなる群より選択されるヘテロアリールである：
【００５９】
【化３５】
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ14、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ14、Ｓ（Ｏ）Ｒ14、およびＳＯ2Ｒ14からなる群より選択され、これらの全ては、必要に応じて置換され得る；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、以下：水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、ヘテロシクロカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルおよびヘテロシクロスルホニル、からなる群より独立して選択されるか、または隣接する炭素原子におけるこれらのＲ基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し得る。一緒にされたたＲ基によって形成される架橋の例は、−ＯＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＦ2Ｏ−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2−、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり；ここで、Ｒ15は、水素、アルキルまたはシクロアルキルである；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、以下：水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、飽和複素環または部分的に不飽和な複素環、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミノ、アミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドおよびアルキルチオールからなる群より独立して選択されるか；あるいはＲ9およびＲ10またはＲ10およびＲ11は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する。一緒にされたＲ9およびＲ10またはＲ10およびＲ11によって形成される架橋の例は、−ＯＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＦ2Ｏ−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ15）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ15）ＣＨ2ＣＨ2−、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり；ここで、Ｒ15は、上記に定義される；
Ｒ14は、以下：アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ16、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、複素環、ヘテロシクロアルキルアミノ、およびシクロアルキルアルキルアミノからなる群より選択され、これらの全ては、必要に応じて置換され得；ここで、
Ｒ16は、水素、必要に応じて置換アルキルおよびアルカリ金属からなる群より選択され；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ15、ＣＨ2、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）ＮＲ15のうちの１つであり、ここで、Ｒ15は、上記に定義される。
【００６０】
本発明の有用な化合物の１つのグループは、一般式Ｉの化合物であり、ここで、Ｈｅｔは（ｉ）〜（ｖｉ）であり、Ｒ1−Ｒ16およびＸは、以下の条件を伴って上記の通りである：
１）Ｈｅｔが（ｉ）または（ｉｉ）である場合、
ａ）以下の場合を除いて、Ｒ1はＨであり、そしてＸはＯもしくはＳであり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5−Ｒ13の少なくとも１つはＨではない：Ｒ3がＣＨ3である場合、Ｒ11はＮＯ2ではなく、そしてその他の置換基が各々Ｈである場合、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨではない；
ｂ）Ｒ1はＨであり、そしてＸはＯであり、そしてＲ9−Ｒ13の１つはＮＯ2もしくはＯＣＨ3であり、他の置換基の少なくとも１つはＨではない；
ｃ）ＸはＯであり、Ｒ9もしくはＲ13はＣＮであり、そしてＣｌ基はＣＮに対してオルトであり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5−Ｒ8の少なくとも１つはＨではない；
ｄ）ＸはＯであり、Ｒ5およびＲ11はＣｌであり、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12およびＲ13の少なくとも１つはＨではない；
ｅ）ＸはＯであり、Ｒ2はメチルチオであり、Ｒ1はＨもしくはＣ（Ｏ）Ｒ14であり、ここでＲ14は必要に応じて置換されたフェニルであり、Ｒ5−Ｒ13の少なくとも１つはＨではない；または
ｆ）Ｒ1はＣ（Ｏ）ＮＨ2であり、そしてＸはＯであり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5−Ｒ13の少なくとも１つはＨではない；
２）Ｈｅｔが（ｉｉｉ）である場合、
ａ）Ｒ1はＨであり、ＸはＯもしくはＣＨ2であり、そしてＲ2およびＲ3は一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、Ｒ5−Ｒ13は、全てはＨではない；
ｂ）Ｒ1はＥｔであり、そしてＲ2およびＲ3は一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、Ｘは−ＮＥｔではない；または
ｃ）Ｒ1はＨであり、そしてＸはＯであり、Ｒ2−Ｒ13は、全てはＨではない；３）Ｈｅｔが（ｉｖ）であり、そしてＲ1がＨまたはアルキルである場合、Ｒ2−Ｒ13は、全てはＨではない；あるいは
４）Ｈｅｔが（ｖｉ）である場合、
ａ）ＸはＯ、Ｓ、もしくはＣＨ2であり、Ｒ2およびＲ4は一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成しない；
ｂ）Ｒ1はＨであり、そしてＸはＯもしくはＳであり、Ｒ2−Ｒ13は、全てはＨではない；または
ｃ）ＸはＳであり、そしてＲ1およびＲ2は共にＭｅであり、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１つは−ＣＨ2ＯＨではない。
【００６１】
式Ｉの範囲に含まれる好ましい化合物の１つのグループとしては、Ｒ1がＣ（Ｏ）Ｒ14またはＳＯ2Ｒ14であり、ここでＲ14はアミノまたはＣ1-6アルキルであり、そしてＸはＯまたはＳである、化合物が挙げられる。
【００６２】
式Ｉの範囲に含まれる好ましい化合物の１つのグループは、Ｒ1が必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ1-6アルキル、またはＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ14であり、ここでＲ14は、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピロリジニル、もしくはＮ−ピペラジニルのような必要に応じて置換された複素環式、必要に応じて置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、またはＯＲ16であり、ここでＲ16はＣ1-6アルキルである。
【００６３】
式Ｉの範囲に含まれる好ましい化合物の１つのグループとしては、Ｈｅｔが（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）からなる群より選択される、化合物が挙げられる。
【００６４】
Ｈｅｔが（ｉｉｉ）、（ｉｖ）または（ｖ）である場合、Ｒ1は、好ましくはＨまたはアルキルであり、そしてＲ2およびＲ3は共に水素である。
【００６５】
好ましくは、Ｈｅｔが（ｖｉ）である場合、Ｒ1は水素であり、Ｒ2は以下からなる群より選択され：アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、ヘテロシクロカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、およびヘテロシクロスルホニル、好ましくは、アミノカルボニル、そしてＲ3およびＲ4は共に水素である。
【００６６】
式Ｉの範囲に含まれる好ましい化合物の１つのグループは、Ｈｅｔが（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）および（ｘ）からなる群より選択される、化合物を含む。
【００６７】
好ましくは、Ｒ1は、以下：ハロゲン、ヒドロキシ、カルバモイルオキシ、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、アリール、好ましくはフェニル、もしくはアミノカルボニル、へテロアリール、好ましくはピリミジン、Ｃ（Ｏ）Ｒ14、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ14、もしくはＳＯ2Ｒ14によって必要に応じて置換されたアルキル、ここでＲ14は、以下：Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ＯＲ16、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、Ｃ2-6アルケニルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノアルケニル、複素環およびヘテロシクロ（Ｃ1-6）アルキル−アミノ（これらの全ては必要に応じて置換され得る）からなる群より選択され、そしてここで、Ｒ16は上記に定義される通りである。
【００６８】
好ましくは、Ｒ14は以下：Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ＯＲ16、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、Ｃ2-6アルケニルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ（Ｃ2-6）アルケニル、複素環、およびヘテロシクロ（Ｃ1-6）アルキルアミノ（これらの全ては必要に応じて置換され得る）からなる群より選択され、そしてここで、Ｒ16は上記に定義される通りである。
【００６９】
好ましくは、Ｒ2−Ｒ4は、以下からなる群より独立して選択される：水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル、Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、Ｃ6−Ｃ10アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−カルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニルアミノ、Ｃ6−Ｃ10アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、ヘテロシクロカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノスルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、およびヘテロシクロスルホニル、より好ましいくは水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオおよびアミノカルボニル。
【００７０】
Ｒ5−Ｒ13の好ましい基（ｖａｌｕｅ）としては、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ4−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ6−Ｃ10アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｃ6−Ｃ10アリール（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、Ｃ1−Ｃ6アシルオキシ、アジド、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、またはカルボキシが挙げられる。Ｒ5−Ｒ13基は、各々水素原子に取って代わり、そうでなければ水素原子はＲ基が結合するアリール環上の任意の位置に存在する。
【００７１】
Ｒ5−Ｒ8が全て水素である化合物は、特に好ましい。
【００７２】
好ましくは、ＸはＯまたはＳであり、より好ましくは、ＸはＯである。
【００７３】
好ましくは、Ｒ3およびＲ4は、共に水素である。
【００７４】
本発明の有用な化合物の別のグループは、式ＩＩ：
【００７５】
【化３６】
を有する化合物、または薬学的に受容可能なその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、ここで
Ｈｅｔ2は、以下からなる群より選択され：
【００７６】
【化３７】
Ａは、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ2からなる群より選択され；
Ｒ2 − 15は、式Ｉに関して前記に定義された通りであり；そして
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｈｅｔ2が（ｉ）2または（ｉｉ）2であるという条件では、
ａ）ＸはＯであり、Ｒ2はメチルチオであり、Ｒ1はＨもしくはＣ（Ｏ）Ｒ14であり、ここでＲ14は、必要に応じて置換されたフェニルであり、Ｒ5−Ｒ13の少なくとも１つはＨではない；または
ｂ）Ｒ1はＣ（Ｏ）ＮＨ2であり、そしてＸはＯであり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5−Ｒ13の少なくとも１つはＨではない。
【００７７】
式ＩＩに関する特に好ましい化合物としては、以下：
化合物が３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミドではないという条件で、
Ｒ14がアミノ、必要に応じて置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、必要に応じて置換されたＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、または必要に応じて置換された複素環（例えば、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピロリジニルおよびＮ−ピペラジニル）であり；
Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4が、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオまたはＣ1−Ｃ6アルキルスルフィニルであり；そして
ＸがＯである；
化合物が挙げられる。
【００７８】
また、式ＩＩの好ましい化合物としては、ＡがＣ（Ｏ）またはＣＨ2Ｃ（Ｏ）であり、ＸがＯであり、そしてＲ14、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4が上記で定義された通りである化合物が挙げられる。
【００７９】
さらに、式ＩＩの好ましい化合物としては、ＡがＳ（Ｏ）またはＳＯ2、好ましくはＳＯ2であり、Ｒ2−Ｒ4が独立してＨまたはＣ1-6アルキルであり、そしてＸがＯである化合物が挙げられる。また、式ＩＩの好ましい化合物としては、
ＡがＳ（Ｏ）またはＳＯ2、好ましくはＳＯ2であり、Ｒ2−Ｒ4がＨであり、Ｒ14がメチルであり、そしてＸがＯである化合物が挙げられる。
【００８０】
本発明の有用な化合物のさらに別のグループは、以下の式ＩＩＩ：
【００８１】
【化３８】
を有する化合物、または薬学的に受容可能なその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、ここで、
Ｈｅｔ3は以下からなる群より選択される：
【００８２】
【化３９】
Ｒ’1は、以下からなる群より選択され：水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ14、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ14、Ｓ（Ｏ）Ｒ14、およびＳＯ2Ｒ14；
Ｒ’2は、アリール基に結合した連結原子ではない炭素原子に結合し、以下からなる群より選択され：水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、ヘテロシクロカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、およびヘテロシクロスルホニル；
Ｒ’5、Ｒ’6、Ｒ’9、およびＲ’10は、独立して以下からなる群より選択され：水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミノ、アミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミド、およびアルキルチオール；
Ｒ14は、以下からなる群より選択され：アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ16、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルケニル、アリールアルケニル、複素環、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルアミノ（これらの全ては、必要に応じて置換されている）；ここで、
Ｒ16は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、およびアルカリ金属からなる群より選択され；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ15、ＣＨ2、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）ＮＲ15（Ｒ15は上記で定義された通りである）のうちの１つであり、
但し、以下の条件の場合である：
１）Ｈｅｔが（ｉ）3または（ｉｉ）3である場合、
ａ）以下の場合を除いて、Ｒ’1はＨであり、そしてＸはＯまたはＳであり、Ｒ’2、Ｒ’5、Ｒ’6、Ｒ’9およびＲ’10のうちの１つはＨではない：Ｒ’2がＣＨ3である場合、Ｒ’9またはＲ’10はＮＯ2ではなく、そして他の置換基が各々Ｈである場合、Ｒ’2は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨではない；
ｂ）Ｒ’1はＨであり、ＸはＯであり、そしてＲ’9またはＲ’10はＮＯ2またはＯＣＨ3であり、他の置換基の少なくとも１つはＨではない；
ｃ）ＸはＯであり、Ｒ’9およびＲ’10はＣＮであり、そしてＣｌ基はＣＮに対してオルトであり、Ｒ’2、Ｒ’5またはＲ’6のうちの少なくとも１つはＨではない；
ｄ）ＸはＯであり、Ｒ’5およびＲ’9はＣｌであり、Ｒ’6またはＲ’10の少なくとも１つはＨではない；
ｅ）ＸはＯであり、Ｒ’2はメチルチオであり、Ｒ’1はＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ14（Ｒ14は必要に応じて置換されたフェニル）であり、Ｒ’5、Ｒ’6、Ｒ’9またはＲ’10の少なくとも１つはＨではない；あるいは
ｆ）Ｒ’1はＣ（Ｏ）ＮＨ2であり、そしてＸはＯであり、Ｒ’2、Ｒ’5、Ｒ’6、Ｒ’9またはＲ’10の少なくとも１つはＨではない；
２）Ｈｅｔが（ｉｉｉ）3である場合、Ｒ’1はＨであり、そしてＸはＯであり、Ｒ’5、Ｒ’6、Ｒ’9またはＲ’10は、全てはＨではない；
３）Ｈｅｔが（ｉｖ）3である場合、Ｒ’1はＨまたはアルキルであり、Ｒ’5、Ｒ’6、Ｒ’9またはＲ’10は、全てはＨではない；あるいは
４）Ｈｅｔが（ｖｉ）3である場合、Ｒ’1はＨであり、そしてＸはＯまたはＳであり、Ｒ’5、Ｒ’6、Ｒ’9またはＲ’10は、全てはＨではない。
【００８３】
好ましくは、Ｘは、式ＩＩＩの化合物中のＯまたはＳである。
【００８４】
好ましくは、Ｈｅｔ3が（ｉ）3または（ｉｉ）3である場合、Ｒ’1は、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ14、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ14、またはＳＯ2Ｒ14であり、ここでＲ14は、アミノ、アルキル、アルキルアミノ、または複素環、より好ましくはアミノ（これらの全ては、必要に応じて置換されている）である。Ｒ’2がアミノカルボニルである場合、Ｒ’1は、好ましくは水素である。
【００８５】
好ましくは、Ｈｅｔ3が（ｖｉ）3である場合、Ｒ’1は水素であり、そしてＲ’2は、以下からなる群より選択される：アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、ヘテロシクロカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、およびヘテロシクロスルホニル、好ましくはアミノカルボニル。
【００８６】
好ましくは、Ｈｅｔ3が（ｉｉｉ）3、（ｉｖ）3または（ｖ）3である場合、Ｒ’1は水素またはアルキルであり、そしてＲ’2は水素である。
【００８７】
好ましくは、Ｒ’2以下からなる群より選択される：水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、ヘテロシクロカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノスルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、およびヘテロシクロスルホニル；より好ましくは、水素、アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アルキルチオ、アルキルアミノ、およびアミノカルボニル。最も好ましくは、Ｒ’2は水素またはアミノカルボニルである。
【００８８】
好ましくは、Ｒ’5、Ｒ’6、Ｒ’9、およびＲ’10は、独立して以下からなる群より選択される：水素、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アシルアミノ、アミド、ヒドロキシ、チオール、Ｃ1−Ｃ6アシルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミド、およびＣ1−Ｃ6アルキルチオール。
【００８９】
Ｈｅｔ3が（ｉ）3、（ｉｉ）3または（ｖｉ）3である場合、Ｒ’2は、好ましくは窒素原子に隣接した炭素原子に結合している。
【００９０】
好ましくは、Ｈｅｔ3は（ｉ）3、（ｉｉ）3、（ｉｉｉ）3、（ｉｖ）3および（ｖ）3からなる群より選択される。
【００９１】
式ＩＩＩの好ましい化合物の１つのグループとしては、Ｈｅｔ3が（ｉ）3または（ｉｉ）3であり；Ｒ’1がＣ（Ｏ）Ｒ14であり；Ｒ’2は上記定義された通りであり；Ｒ’5、Ｒ’6、およびＲ’10は、独立して以下からなる群より選択され：水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミノ、アミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミド、およびアルキルチオール；Ｒ’9は、以下からなる群より選択され：ハロ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミノ、アミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミド、およびアルキルチオール；そしてＲ14-16およびＸは、上記で定義された通りである、化合物が挙げられる。
【００９２】
式ＩＩＩの好ましい化合物の別のグループとしては、Ｈｅｔ3が（ｉｉｉ）3、（ｉｖ）3、（ｖ）3または（ｖｉ）3であり；Ｒ’1は、以下からなる群より選択され：水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ14、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ14、Ｓ（Ｏ）Ｒ14、およびＳＯ2Ｒ14；Ｒ’2は、上記で定義された通りであり；Ｒ’5、Ｒ’6、およびＲ’10は、独立して以下からなる群より選択され：水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミノ、アミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミド、およびアルキルチオール；Ｒ’9は、以下からなる群より選択され：ハロ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミノ、アミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミド、およびアルキルチオール；そしてＲ14-16およびＸは、上記で定義された通りである。
【００９３】
本発明の有用な化合物のさらに別のグループは、以下の式ＩＶ：
【００９４】
【化４０】
を有する化合物、または薬学的に受容可能なその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物であり、ここで、
Ｈｅｔ4は、以下からなる群より選択され：
【００９５】
【化４１】
Ｒ’2は、以下からなる群より選択され：水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、ヘテロシクロカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、およびヘテロシクロカルボニル；
Ｒ’5、Ｒ’6、Ｒ’9、およびＲ’10は、独立して以下からなる群より選択され：水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミノ、アミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミド、およびアルキルチオール；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ15、ＣＨ2、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）ＮＲ15のうちの１つ（ここで、Ｒ15は上記で定義された通り）である。
【００９６】
Ｈｅｔ4は、好ましくは（ｖｉｉ）4および（ｘ）4からなる群より選択される。好ましくは、Ｒ’2、Ｒ’5、Ｒ’6、Ｒ’9、およびＲ’10は、式ＩＩＩについて記載された通りである。
【００９７】
本発明の方法において使用され得る例示的に好ましい化合物としては、限定することなく以下が挙げられる：
３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−メチルチオ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
５−メチルスルフィニル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
３−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
３−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
３−［４−（４−アミノフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
３−［４−（４−シアノフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
３−［４−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
３−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
３−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
１−［３−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾリル］エタノン；
２−メチル−１−［３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール］プロパノン；
１−メタンスルホニル−３−（４−フェノキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール；
２−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−（４−メチル）ピペラジン−１−イル−エタノン；
１−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オール；
１−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オン；
１−モルホリン−４−イル−２−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−エタノン；
１−［２−（メタンスルホニルアミノ）エチル］−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−カルバモイルオキシエチル）−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３−［４−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
３−［４−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
２−［５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル］エタノール；
３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ジメチルアミド；
１−ベンジル−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
２−［３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−２−イル］−１−ピロリジン−１−イルエタノン；
２−（Ｎ−メチルアセトアミド）−３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール；
２−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−アセトアミド；
２−｛３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−アセトアミド；
３−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオンアミド；
３−［３−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミド；
２−｛３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−ピリミジン；および
２−｛３−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］ピラゾール−１−イル｝ピリミジン。
【００９８】
本発明のさらなる有用な化合物としては、以下が挙げられる：
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェノニル］−１Ｈ−イミダゾール、塩酸塩；
４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール、塩酸塩；
４−［４−（２−フルオロ−４−クロロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール、塩酸塩；
４−（４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール、塩酸塩；
４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール、塩酸塩；
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；
５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピロール−２−カルボキサミド；
５−（４−フェノキシフェニル）ピロール−２−カルボキサミド；
メチル５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピロール−２−カルボキシレート；
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］オキサゾール−４−カルボキサミド；および
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］チアゾール−２−カルボキサミド。
【００９９】
有用なアリール基は、Ｃ6-14アリール、特に、Ｃ6-10アリールである。代表的なＣ6-14アリール基には、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニルおよびフルオレニル基が挙げられる。
【０１００】
有用なシクロアルキル基は、Ｃ3-8シクロアルキルである。代表的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【０１０１】
本明細書中で用いられる場合、用語「ヘテロアリール」とは、５〜１４個の環原子；環式配列中で共有された６、１０または１４個のπ電子を有し；そして１、２または３個の炭素、窒素、または硫黄ヘテロ原子を含む基をいう（ここで、ヘテロアリール基の例は、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンズオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｉｎｙｌ）、２Ｈ−プロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペルイミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラゾニル、およびフェノキサジニル基である）。
【０１０２】
有用なハロまたはハロゲン基には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【０１０３】
有用なアルキル基には、直鎖および分枝鎖のＣ1-10アルキル基、より好ましくは、Ｃ1-6アルキル基が挙げられる。代表的なＣ1-10アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−ペンチル、ヘキシルおよびオクチル基が挙げられる。本発明の化合物のベンゼン環上の２つの隣接する位置で置換されたトリメチレン基もまた考えられる。
【０１０４】
有用なアルケニル基は、Ｃ2-6アルケニル基、好ましくは、Ｃ2-4アルケニルである。代表的なＣ2-4アルケニル基には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、およびｓｅｃ−ブテニルが挙げられる。
【０１０５】
有用なアルキニル基は、Ｃ2-6アルキニル基、好ましくは、Ｃ2-4アルキニルである。代表的なＣ2-4アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、および２−ブチニル基が挙げられる。
【０１０６】
有用なアリールアルキル基には、任意の上記のＣ6-14アリール基で置換された任意の上記のＣ1-10アルキル基が挙げられる。有用な値には、ベンジル、フェネチルおよびナフチルメチルが挙げられる。
【０１０７】
有用なアリールアルケニル基には、任意の上記のＣ6-14アリール基で置換された任意の上記のＣ2-4アルケニル基が挙げられる。
【０１０８】
有用なアリールアルキニル基には、任意の上記のＣ6-14アリール基で置換された任意の上記のＣ2-4アルキニル基が挙げられる。有用な値には、フェニルエチニルおよびフェニルプロピニルが挙げられる。
【０１０９】
有用なヘテロアリールアルキル基には、任意の上記のヘテロアリール基で置換された任意の上記のＣ1-10アルキル基が挙げられる。
【０１１０】
有用なヘテロアリールアルケニル基には、任意の上記のヘテロアリール基で置換された任意の上記のＣ2-4アルケニル基が挙げられる。
【０１１１】
有用なヘテロアリールアルキニル基には、任意の上記のヘテロアリール基で置換された任意の上記のＣ2-4アルキニル基が挙げられる。
【０１１２】
有用なシクロアルキルアルキル基には、任意の上記のシクロアルキル基で置換された任意の上記のＣ1-10アルキル基が挙げられる。
【０１１３】
有用なハロアルキル基には、１つ以上の、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子で置換されたＣ1-10アルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロメチルおよびトリクロロメチル基）が挙げられる。
【０１１４】
有用なヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシで置換されたＣ1-10アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、およびヒドロキシブチル基）が挙げられる。
【０１１５】
有用なアルコキシ基には、上記の１つのＣ1-10アルキル基で置換された酸素が挙げられる。
【０１１６】
有用なアルキルチオ基には、上記の１つのＣ1-10アルキル基で置換された硫黄が挙げられる。
【０１１７】
有用なアシルアミノ基は、アミノ窒素に結合した任意のＣ1-6アシル（アルカノイル）（例えば、アセトアミド、プロピオンアミド、ブタノイルアミド、ペンタノイルアミド、ヘキサノイルアミド）、およびアリール置換Ｃ2-6置換アシル基）である。
【０１１８】
有用なアシルオキシ基は、オキシ（−Ｏ−）基に結合した任意のＣ1-6アシル（アルカノイル）（例えば、アセトキシ、プロピオノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシなど）である。
【０１１９】
用語、複素環は、飽和または部分的に不飽和の３〜７員の単環、または７〜１０員の二環系を意味するように本明細書中で使用される。ここで、この複素環は、炭素原子、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は必要に応じて酸化され得、窒素は必要に応じて４級化され得、そして任意の二環基を含み、ここで任意の上記の複素環式環はベンゼン環に縮合され、そしてここで、この複素環式環は、得られる化合物が安定である場合、炭素原子上または窒素原子上で置換され得る。例には、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ベンゾジアゼピンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
有用なヘテロシクロアルキル基には、任意の上記の複素環式基で置換された任意の上記のＣ1-10アルキル基が挙げられる。
【０１２１】
有用なアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基は、−ＮＨＲ17および−ＮＲ17Ｒ18（ここで、Ｒ17およびＲ18は、Ｃ1-10アルキル基である）である。
【０１２２】
アミノカルボニル基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である。
【０１２３】
有用なアルキルアミノカルボニル基は、上記のような−ＮＨＲ17および−ＮＲ17Ｒ18（ここで、Ｒ17およびＲ18は、Ｃ1-10アルキル基である）で置換されたカルボニル基である。
【０１２４】
有用なアルキルカルボニル基は、任意の上記のＣ1-10アルキル基で置換されたカルボニル基である。
【０１２５】
有用なアルキルチオール基には、−ＳＨ基で置換された任意の上記のＣ1-10アルキル基が挙げられる。
【０１２６】
有用なアルキルスルフィニル基には、スルフィニル（−ＳＯ−）に結合した任意の上記のＣ1-10アルキル基が挙げられる。
【０１２７】
有用なアルキルスルホニル基には、スルホニル（−ＳＯ2−）に結合した任意の上記のＣ1-10アルキル基が挙げられる。
【０１２８】
有用なアルキルアミノスルホニル基には、スルホニルに結合した−ＮＨＲ17および−ＮＲ17Ｒ18基（ここで、Ｒ17およびＲ18は、上記で定義したように、Ｃ1-10アルキル基である）が挙げられる。
【０１２９】
アミノスルホニルは、−ＳＯ2ＮＨ2である。
【０１３０】
カルバモイルオキシ基は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2である。
【０１３１】
カルボキシ基は、−ＣＯＯＨである。
【０１３２】
アジド基は、−Ｎ3である。
【０１３３】
ウレイド基は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2である。
【０１３４】
アミノ基は、−ＮＨ2である。
【０１３５】
アミド基は、官能基として−ＮＨＣ（Ｏ）−を有する有機基である。
【０１３６】
Ｒ1、Ｒ1’およびＲ14〜Ｒ16上の任意の置換基には、上記のハロ、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アリール、複素環、シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール（Ｃ1-6）アルキル、アリール（Ｃ2-6）アルケニル、アリール（Ｃ2-6）アルキニル、シクロアルキル（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）アルキル、アルコキシ（Ｃ1-6）アルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、Ｃ1-6アシルアミノ、ヒドロキシ、チオール、Ｃ1-6アシルオキシ、アジド、Ｃ1-6アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、カルバモイルオキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-6アシル、およびＣ1-6アルキルチオール基のいずれか１つを含む。好ましい任意の置換基には、ハロ、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノカルボニル、カルバモイルオキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-6アシルおよびアミノが挙げられる。
【０１３７】
米国特許第５，７４１，８１８号でＤｉｍｍｏｃｋらによって開示されるセミカルバゾン（これはいくぶんか可撓性の分子である）のように、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾールおよびピロールは、より固い。さらに、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、およびピロール環の電子は、セミカルバゾンの電子と非常に異なる。例えば、セミカルバゾン中に存在する２’−窒素は、ピラゾールの２位で、窒素原子で置換され、従って、６電子芳香族環の部分となる。Ｐｅｖａｒｅｌｌｏによって記載されるアミノアルカンアミド（これは、塩基性アミン（ｐＫａ＞７）を含む）のように、本発明のヘテロアリール化合物は、塩基性である必要はない。例えば、ピラゾールは、ｐＨ ２．５で半分だけプロトン化され、電子吸引性カルボニルによる置換は、その塩基性をさらに下げることが予測される。さらに、セミカルバゾンおよびアミノプロピオンアミド中に存在する１級アミドは、本明細書中で特許請求されるアリールピラゾールおよびアリールイミダゾールにおけるナトリウムチャンネルブロッカーとしての活性のために必要ではないことが見出された。これらの考察に基づいて、アリール置換ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、およびピロールは、ナトリウムチャンネルブロッカーとして良好な活性を示すという知見は予想外である。
【０１３８】
式Ｉの化合物は、ナトリウム（Ｎａ+）チャンネルのブロッカーであるため、ナトリウムイオンの流入によって媒介される多数の疾患および状態は、これらの化合物を用いることによって処置され得る。従って、本発明は、発作、全体性虚血および限局性虚血、ＣＮＳ外傷、低血糖、および外科的脊髄外傷に関連する神経損失を処置、予防または回復する方法；ならびに神経変性疾患（アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病を含む）を処置または回復し、不安、痙攣、緑内障、偏頭痛および筋痙攣を処置または回復するための方法に関する。式Ｉの化合物はまた、抗耳鳴薬として、抗躁うつ薬として、局所麻酔として、および抗不整脈薬として、外科的な慢性疼痛および神経障害性疼痛を含む疼痛を、処置、予防または回復するために有用である。各場合において、本発明の方法は、このような処置を必要とする動物に、有効量の本発明のナトリウムチャンネルブロッカー、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを投与する工程を必要とする。
【０１３９】
本明細書中で開示される本発明は、開示される化合物の全ての薬学的に受容可能な塩を包含することを意図する。薬学的に受容可能な塩には、金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など）；アルカリ土類金属（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）；有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）；無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）；有機酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など）；スルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など）；アミノ酸塩（例えば、アルギネート、アスパルギネート、グルタメートなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
本明細書中で開示される本発明はまた、開示される化合物のプロドラッグを包含することを意図する。プロドラッグは、活性な親薬物をインビボで放出する任意の共有結合したキャリアとみなされる。
【０１４１】
本明細書中で開示される本発明はまた、開示される化合物のインビボ代謝産物を包含することが意図される。このような産物は、例えば、主に酵素的プロセスに起因する、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物が生成するのに十分な時間、哺乳動物と接触させる工程を包含するプロセスによって産生される化合物を含む。このような産物は、典型的に、放射標識した本発明の化合物を調製し、それを動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒト）に検出可能な用量で非経口投与し、代謝が起こるのに十分な時間放置し、そしてその変換産物を、尿、血液または他の生物学的サンプルから単離することによって同定される。
【０１４２】
本明細書中で開示される本発明はまた、１つ以上の原子を異なる原子量または原子番号を有する原子によって置換することによって、同位体標識されている開示された化合物を包含することを意図する。開示された化合物に取り込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ素および塩素の同位体（例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌ）が挙げられる。
【０１４３】
本明細書中で開示されるいくつかの化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、従って、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性形態を生じ得る。本発明はまた、このような可能な形態、ならびにそれらのラセミ体および分離した形態、およびそれらの混合物を包含することを意図する。本明細書中に記載される化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何対称中心を含む場合、他に特定されない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。全ての互変異性体も同様に、本発明に包含されることが意図される。
【０１４４】
本明細書中で使用される場合、用語「立体異性体」は、空間における個々の分子の原子の配向のみが異なる分子の全ての異性体についての一般的な用語である。これは、エナンチオマー、および互いに鏡像ではない（ジアステレオマー）１つより多きキラル中心を有する化合物の異性体を含む。
【０１４５】
用語「キラル中心」とは、４つの異なる基が結合した炭素原子のことをいう。
【０１４６】
用語「エナンチオマー」または「エナンチオマーの」とは、その鏡像に重ね合わせることができず、それ故、光学活性である分子のことをいい、ここでエナンチオマーは偏光面を１方向に回転し、そしてその鏡像は反対方向に偏光面を回転する。
【０１４７】
用語「ラセミ体」とは、当量のエナンチオマーの混合物をいい、これは光学不活性である。
【０１４８】
用語「分解」とは、分子の２つのエナンチオマー形態のうちの１つの分離または濃縮または減少をいう。
【０１４９】
本発明はまた、ナトリウムチャンネルのブロックに応答性の障害に羅患した動物において、この障害を処置するための方法に関する。本発明の方法において使用するためのアリール置換ヘテロアリール化合物の特に好ましい実施形態は、上で定義された式Ｉ〜ＩＶによって表される。
【０１５０】
本発明の化合物は、当業者に公知の方法を使用して調製され得る。本発明の１Ｈ−ピラゾールは、スキーム１および２の代表的な反応により例示されるように調製され得る。スキーム１は、シアン酸ナトリウムを使用する、対応する３−置換−１Ｈ−ピラゾールからピラゾール−１−カルボキサミドへの形成を例示する。
【０１５１】
【化４２】
３−置換−１Ｈ−ピラゾールは、スキーム２に示されるように調製したか、または購入した。３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、３−［（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、３−［（４−メトキシフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、５−メチルチオ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、および３−［（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾールは、Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｉｓｌｅ ｏｆ Ｐａｌｍｓ，ＳＣ）から得た。
【０１５２】
【化４３】
１，５−二置換ピラゾールは、スキーム３に示されるように調製され得る：
【０１５３】
【化４４】
式Ｉを有する化合物（ここで、Ｈｅｔは（ｉｉｉ）である）は、スキーム４
の代表的な反応によって例示されるように、調製され得る：
【０１５４】
【化４５】
式Ｉを有する化合物（ここで、Ｈｅｔは（ｉｖ）および（ｖ）である）は、スキーム５の代表的な反応によって例示されるように調製され得る：
【０１５５】
【化４６】
式Ｉを有する化合物（ここで、Ｈｅｔは（ｖｉ）である）は、Ｐｉｃｈｏｎ，Ｍ．ら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３７：７９６３〜７９６６（１９６６））およびＦｏｕｒｎｉｅ−Ｚａｌｕｓｋｉ，Ｍ−Ｃ．ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：２５９４〜２６０８（１９９６））の方法を使用して、スキーム６の代表的な反応によって例示されるように調製され得る：
【０１５６】
【化４７】
式Ｉを有する化合物（ここで、Ｈｅｔは（ｖｉｉ）である）は、スキーム７の代表的な反応に例示されるように調製され得る：
【０１５７】
【化４８】
式Ｉを有する化合物（ここで、Ｈｅｔは（ｘ）である）は、スキーム８の代表的な反応により例示されるように調製され得る：
【０１５８】
【化４９】
本発明はまた、式Ｉの3Ｈおよび14Ｃ放射標識化合物、およびナトリウムチャンネル上のそれらの結合部位に対する放射性リガンドとしてのそれらの使用に関する。例えば、本発明の標識化合物の１つの用途は、特異的なレセプター結合の特徴付けである。本発明の標識化合物の別の用途は、構造−活性関係の評価のための動物試験に対する代替である。レセプターアッセイは、式Ｉの標識化合物の固定された濃度で、そして競合アッセイにおいて、試験化合物の増加した濃度で実施される。
【０１５９】
式Ｉのトリチウム化化合物は、例えば、トリチウムを用いる触媒的脱ハロゲン化によって、式Ｉの化合物にトリチウムを導入することによって調製され得る。この方法は、式Ｉの化合物の適切にハロゲン置換された前駆体をトリチウムガスと、適切な触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）の存在下、塩基の存在下、または非存在下で、反応させる工程を包含する。トリチウム化化合物を調製するための他の適切な方法は、Ｆｉｌｅｒ、Ｉｓｏｔｏｐｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１巻、Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｐａｒｔ Ａ）、第６章に見出され得る。14Ｃ標識化合物は、14Ｃ炭素を有する出発物質を用いることによって調製され得る。
【０１６０】
本発明の化合物は、ナトリウムチャンネルブロッカー活性について、分離した海馬ニューロンにおいて電気生理学的アッセイによってアッセイされた。これらの化合物はまた、ラット前脳膜および［3Ｈ］ＢＴＸ−Ｂを使用して、ニューロンの電位依存性ナトリウムチャンネルへの結合についてアッセイされ得た。
【０１６１】
ナトリウムチャンネルは、様々な組織において発現される大きな膜貫通タンパク質である。これらは、電圧感応チャンネルであり、多くの興奮性細胞（筋肉細胞、神経細胞および心臓細胞を含む）における活動電位に関連した脱分極に応答して、Ｎａ+透過性の迅速な上昇の原因となる。
【０１６２】
本発明の１つの局面は、本明細書中に記載の化合物の、Ｎａ+チャンネルブロッカーとしての作用の機構の発見である。この機構の発見に基づいて、これらの化合物は、病巣または全体の虚血に起因するニューロン損失の処置または予防において有用であり、そしてＡＬＳ、不安、および癲癇を含む神経変性障害を処置または予防する際に、有用であることが期待される。これらはまた、神経障害性疼痛、手術の疼痛、慢性の疼痛および耳鳴を処置、予防または改善する際に効果的であると予測される。この化合物はまた、抗不整脈剤、麻酔薬、および抗躁鬱剤として有用であると、予測される。
【０１６３】
本発明は、式Ｉ〜ＩＶの化合物に関し、これらの化合物は、電圧感受性ナトリウムチャンネルのブロッカーである。本発明に従って、好ましいナトリウムチャンネルブロッキング特性を有する化合物は、本明細書中に記載される電気生理学的アッセイにおいて、約１００μＭ以下のＩＣ50を示す。好ましくは、本発明の化合物は、１０μＭ以下のＩＣ50を示す。最も好ましくは、本発明の化合物は、約１．０μＭ以下のＩＣ50を示す。本発明の置換ヘテロアリール化合物は、以下の電気生理学的アッセイおよび結合アッセイにより、それらのＮａ+チャンネルブロッキング活性について、試験され得る。
【０１６４】
（電気生理学的アッセイ１）：
（細胞調製）：Ｎａ+チャンネルのｈＳｋＭ１アイソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍ）を安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞（Ｄｒ．Ａ．Ｌ．Ｇｅｏｒｇｅ、Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌからの寛大な贈り物）を、以前に記載されたような（Ｖｅｒｄｏｏｒｎ，Ｔ．Ａ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ ４：９１９−９２８（１９９０））標準的な技術を使用して、培養した。電気生理学のために、細胞を３５ｍｍのペトリ皿（ポリ−Ｄ−リジンで予めコーティングした）に、１：４０の密度で、コンフルエントな培養物から再播種した日にプレートした。本発明者らの経験は、細胞がプレーティング後の２〜３日の記録に適していることであった。
【０１６５】
（電圧感受性Ｎａ+電流のパッチ−クランプ記録）：全細胞電圧クランプ記録を、従来のパッチ−クランプ技術（Ｈａｍｉｌｌら、Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．３９１：８５−１００（１９８１））を使用して、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を用いて行った。記録を、ニューロン分離後の２〜３時間以内に行った。記録チャンバを、外部溶液（１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５．４ｍＭ ＫＣｌ、１．８ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ グルコース、ｐＨ７．４（ＮａＯＨ））で、約１ｍＬ／分の速度で連続的に洗い流した。記録ピペットを、厚壁キャピラリー（ＷＰＩ、Ｓａｒａｓｏｔａ、Ｆｌ）から引き、そして火炎ポリッシュした。このピペットの抵抗は、このピペットを内部溶液（１１０ ＣｓＦ、１０ ＮａＣｌ、５ ＭｇＣｌ2、１１ ＥＧＴＡ、１０ ＨＥＰＥＳを（ｍＭで）含む（ＣｓＯＨでｐＨを７．４に調整される））で満たした場合に、１〜３ＭΩの範囲であった。重量オスモル濃度を、外部溶液と内部溶液との間で、１５〜２０ｍｍｏｌ／ｋｇの差異に設定した（セル内の方が低い）。薬物および介在するウォッシュアウトを、流れパイプの直線アレイ（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ Ｍｉｃｒｏｃａｐｓ、２μＬ、６４ｍｍ長）を通して適用した。化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して、３０ｍＭのストック溶液を作製し、これを引き続いて、外部溶液中に希釈し、０．１〜１００μＭの最終濃度を得た。最も高い（１％）濃度において、ＤＭＳＯは、Ｎａ+電流の大きさをわずかにのみ阻害した。電流を室温（２２〜２５℃）で記録し、能動８極Ｂｅｓｓｅｌフィルター（Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｈａｖｅｒｈｉｌｌ、ＭＡ）を用いて５ｋＨｚでフィルターし、１０〜５０μ秒の間隔でデジタル化し、そしてＰｃｌａｍｐ６／Ｃｌａｍｐｅｘソフトウェアを備えるＤｉｇｉｄａｔａ １２００アナログ／デジタルインターフェース（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して格納した。必要な場合には、直列抵抗を、代表的には約７５％相殺した。薬物の阻害効力を、試験した化合物の濃度を増加させることにより誘導されるＮａ+電流のピーク振幅の減少を測定することにより、評価した。Ｎａ+電流は、膜電圧を、−１００ｍＶ〜−５０ｍＶの範囲にわたる保持電位から、−１０ｍＶのパルス電位までステップさせることにより、惹起された。この試験パルス持続時間は５〜１０ｍ秒であり、１Ｈｚ以下の周波数で繰り返した。濃度−阻害曲線を、式１に当てはめた：
Ｉ／Ｉcontrol＝１／（１＋（［化合物］／ＩＣ50）） 式１
ここで、Ｉcontrolは、アンタゴニストの非存在下での最大Ｎａ+電流であり、［化合物］は、薬物濃度であり、そしてＩＣ50は、半最大阻害を生成する化合物の濃度である。
【０１６６】
（電気生理学的アッセイ２）：
（細胞調整）：Ｎａ+チャンネルのｒＢＩＩＡアイソフォームを安定に発現するＨＥＫ−２９３（ＮａＩＩＡ−Ｂ２）細胞株を、インハウスで樹立した。これらの細胞を、以前に記載されたような（Ｖｅｒｄｏｏｒｎ，Ｔ．Ａ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ ４：９１９−９２８（１９９０））標準的な技術を使用して、培養した。電気生理学のために、細胞を、ポリ−Ｄ−リジンで予めコーティングしたＣｅｌｌｗａｒｅ３５ｍｍのペトリ皿（ＢＩＯＣＯＡＴ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に、約１０4細胞／皿の密度で、コンフルエントな培養物から再播種した日にプレートした。本発明者らの経験は、細胞がプレーティングの２〜３日後の記録に適していることであった。
【０１６７】
（電圧感受性Ｎａ+電流のパッチ−クランプ記録）：全細胞電圧クランプ記録を、従来のパッチ−クランプ技術（Ｈａｍｉｌｌら、Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．３９１：８５−１００（１９８１））を使用して、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を用いて行った。記録チャンバを、外部溶液（１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５．４ｍＭ ＫＣｌ、１．８ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ グルコース（ＮａＯＨで調整してｐＨ７．４、重量オスモル濃度約３２０ｍｍｏｌ／ｋｇ））で、約１ｍＬ／分の速度で連続的に洗い流した。記録ピペットを、厚壁キャピラリー（ＷＰＩ、Ｓａｒａｓｏｔａ、Ｆｌ）から引き、そして火炎ポリッシュした。このピペット抵抗は、これらのピペットを内部溶液（１３０ ＣｓＦ、２０ ＮａＣｌ、２ ＭｇＣｌ2、１０ ＥＧＴＡ、１０ ＨＥＰＥＳを（ｍＭで）含む（ＣｓＯＨでｐＨを７．４に調整、重量オスモル濃度約３１０ｍｍｏｌ／ｋｇ））で満たした場合に、１〜３ＭΩの範囲であった。薬物および介在するウォッシュアウトを、流れパイプの直線アレイ（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ Ｍｉｃｒｏｃａｐｓ、２μＬ、６４ｍｍ長）を通して適用した。化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して、３０ｍＭのストック溶液を作製し、これを引き続いて、外部溶液中に希釈し、０．１〜１００μＭの最終濃度を得た。最も高い（１％）濃度において、ＤＭＳＯは、Ｎａ+電流の大きさをわずかにのみ阻害した。電流を室温（２２〜２５℃）で記録し、能動８極Ｂｅｓｓｅｌフィルター（Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｈａｖｅｒｈｉｌｌ、ＭＡ）を用いて３ｋＨｚでフィルターし、１０〜５０μ秒の間隔でデジタル化し、そしてＰｃｌａｍｐ６／Ｃｌａｍｐｅｘソフトウェアを備えるＤｉｇｉｄａｔａ １２００アナログ／デジタルインターフェース（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して格納した。必要な場合には、直列抵抗を、代表的には約７５％相殺した。
【０１６８】
以下の電圧パルスプロトコルを使用して、化合物によるＮａ+チャンネルの阻害の効力および動力学を評価した（図１）。
【０１６９】
【化５０】
電流−電圧関係（ＩＶ曲線）（プロトコルＡ）を使用して、最大内部Ｎａ+電流が達成される電圧を報告した。この電圧を、実験を通して、試験電圧Ｖtとして使用した。定常状態不活化（または利用可能性）曲線（プロトコルＣ）を使用して、Ｎａ+チャンネルのほぼ完全な（９５％以上）不活化を生じる電圧を得た；これは、この実験を通して、予備パルスを条件付けるための電圧Ｖcとして作用した。プロトコルＢは、チャンネルがいかに速く、過分極した電圧における不活から回復するかを報告する。これにより、過分極ギャップの持続時間を設定し得、これを、Ｎａ+チャンネルを不活化した化合物の動力学の測定に使用した（プロトコルＤ）。コントロール条件下でのチャンネル再プライミングは、迅速であった（最初の５〜１０ｍｓの間に９０％以上の回復）。薬物が実質的にこの再プライミングプロセスを遅延させる場合には、このインヒビターの不活性化されたチャンネルに対する結合の動力学、ならびに定常状態親和性（ｋ+およびｋi）を正確に測定することが可能となる（プロトコルＤ）。ｋ+値を推定するために、異なる予備パルス持続時間を用いる連続的な試行におけるピーク電流の減少を、予備パルス持続時間、および単指数関数当てはめにより測定した時間定数（τ）の関数として、プロットした。次いで、アンタゴニスト濃度の関数としての１／τのプロットは、このアンタゴニストの巨視的な結合速度の算出を可能にした。Ｋi値を決定するために、定常状態における部分的応答により測定される部分的阻害曲線を、ロジスティック式に当てはめた：
Ｉ／Ｉcontrol＝１／（１＋（［アンタゴニスト］／Ｋi）p） 式２
ここで、Ｉcontrolは、アンタゴニストの非存在下での最大Ｎａ+電流であり、［アンタゴニスト］は、薬物濃度であり、Ｋiは、半最大阻害を生成するアンタゴニストの濃度であり、そしてｐは、傾斜因子である。
【０１７０】
（インビトロ結合アッセイ）：
本発明の化合物が、Ｎａ+チャンネルの部位１または部位２のいずれかを調節する能力を、それぞれＹａｓｕｓｈｉ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６１：６１４９−６１５２（１９８６）およびＣｒｅｖｅｌｉｎｇ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３：３５０−３５８（１９８３）に十分に記載される手順に従って、決定した。ラット前脳膜を、Ｎａ+チャンネルタンパク質の供給源として使用した。結合アッセイを、１３０μＭの塩化コリン中、３７℃で６０分間の、部位１および部位２に対してそれぞれ［3Ｈ］サキシトキシンおよび［3Ｈ］バトラコトキシンを放射リガンドとして伴うインキュベーションにおいて、実施した。
【０１７１】
（インビボ薬理学）：
本発明の化合物を、ｉ．ｖ．、ｐ．ｏ．またはｉ．ｐ．注射の後のインビボでの抗痙攣薬活性について、マウスにおける多数の抗痙攣薬試験（最大電気ショック痙攣試験（ＭＥＳ）を含む）を使用して、試験し得る。最大電気ショック痙攣を、１５〜２０グラムの間の重量の雄性ＮＳＡマウスおよび２００〜２２５ｇの間の重量の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ ＥＣＴデバイス（Ｍｏｄｅｌ ７８０１）を使用して、電流の印加（５０ｍＡ、６０パルス／秒、０．８ｍ秒パルス幅、１秒間の持続時間、Ｄ．Ｃ．、マウス；９９ｍＡ、１２５パルス／秒、０．８ｍ秒パルス幅、２秒間の持続時間、Ｄ．Ｃ．、ラット）により、誘導した。マウスを、緩い背面の皮膚をつかむことにより拘束し、そして生理食塩水でコーティングした角膜電極を、２つの角膜に対して軽く保持した。ラットをベンチ頂部で自由に運動させ、そして耳クリップ電極を使用した。電流を印加し、そして動物を、持続性の後肢伸筋応答の発生について、３０秒までの期間、観察した。持続性の痙攣を、身体の平面から９０°過剰の後肢伸筋として、規定した。結果を、量子的様式で処理した。
【０１７２】
化合物を、その抗痙攣薬活性について、Ｈｕｍｓｋａａｒ，Ｓ．、Ｏ．Ｂ．Ｆａｓｍｅｒ、およびＫ．Ｈｏｌｅ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １４：６９−７６（１９８５）に記載されるようなホルマリンモデルにおいて、試験し得る。雄性Ｓｗｉｓｓ Ｗｅｂｓｔｅｒ ＮＩＨマウス（２０〜３０ｇ；Ｈａｒｌａｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を、全ての実験において使用した。食物を、実験の日に停止した。マウスをＰｌｅｘｉｇｌａｓｓビンに少なくとも１時間入れ、環境に馴化させた。馴化期間に続いて、マウスを秤量し、そしてｉ．ｐ．もしくはｐ．ｏ．で投与される目的の化合物、または適切な量のビヒクル（１０％Ｔｗｅｅｎ−８０）のいずれかを与えた。ｉ．ｐ．投薬の１５分後、およびｐ．ｏ．投薬の３０分後に、マウスにホルマリン（生理食塩水中５％ホルムアルデヒド溶液を２０μＬ）を、右後足の背面に注射した。マウスをＰｌｅｘｉｇｌａｓｓビンに移し、そして注射した足をなめることまたはその足に噛み付くことに費やした時間の量をモニターした。なめることおよび噛み付くことの期間を、ホルマリン注射後１時間にわたって、５分の間隔で記録した。全ての実験を、光サイクルの間、盲検の様式で行った。ホルマリン応答の早期の段階を、０〜５分の間でなめること／噛み付くこととして測定し、そして後期段階を、１５〜５０分測定した。ビヒクル処置グループと薬物処置グループとの間の差異を、片側分散分析（ＡＮＯＶＡ）により分析した。０．０５以下のＰ値を、有意とみなした。ホルマリンにより誘導される足をなめる活性の、急性の第二段階をブロックする活性を有するので、この化合物は、急性および慢性の疼痛に効果的であると考えられる。
【０１７３】
化合物を、末梢神経障害のＣｈｕｎｇモデルにおいて、慢性の疼痛の処置の可能性（抗同種異系活性および抗痛覚過敏活性）について、試験し得る。２００〜２２５ｇの重量の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをハロタン（７０％空気と３０％酸素との混合物中１〜３％）で麻酔し、そしてこれらの体温を、恒温動物ブランケットを用いて、麻酔の間制御した。次いで、２ｃｍの背面正中切開を、Ｌ５およびＬ６のレベルで作製し、そして脊髄傍筋群を、両側に収縮させた。次いで、Ｌ５およびＬ６の脊髄神経を露出させ、単離し、そして６−０絹縫合糸で結紮した。偽手術を実施して、対側性のＬ５およびＬ６の脊髄神経を、ネガティブコントロールとして露出した。
【０１７４】
（接触異痛）：ラットを、ワイヤメッシュの床を有する上昇させた試験籠に移し、そして５〜１０分間、馴化させた。一連のＳｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎモノフィラメントを、後足の平坦な表面に適用し、この動物の撤退閾値を決定した。使用した第一のフィラメントは、９．１グラム（０．９６対数値）の座屈重量を有し、そして５回までを適用して、撤退応答を惹起するか否かを観察した。この動物が撤退応答を有する場合には、この系列で次に軽いフィラメントを５回まで適用して、それが応答を惹起し得るか否かを決定した。この手順を、応答がなくなるまで引き続く小さなフィラメントを用いて繰り返し、そして応答を惹起した最も軽いフィラメントを記録した。この動物が最初の９．１グラムのフィラメントから、動物が撤退応答を有さない場合には、増加した重量の引き続くフィラメントを、フィラメントが応答を惹起するまで適用し、そしてこのフィラメントを記録した。各動物に対して、全ての時点において３回の測定を行い、平均の撤退閾値決定を生成した。試験を、薬物投与の前ならびに１、２、４、および２４時間後に実施した。接触異常および機械的痛覚過敏試験を、連続的に実施した。
【０１７５】
（機械的痛覚過敏）：ラットを、ワイヤメッシュの床を有する上昇させた試験籠に移し、そして５〜１０分間、馴化させた。わずかに鈍いニードルを、後足の平坦な表面に接触させ、皮膚を貫通することなく、皮膚の陥凹形成を引き起こした。このニードルの、コントロール足への投与は、代表的に、迅速なしり込み反応を引き起こし、短すぎてストップウォッチで時間測定できず、そして０．５秒の撤退時間を独断的に与えた。神経障害の動物の、手術した側の足は、鈍いニードルに対して誇張した撤退応答を示した。最大の撤退時間である１０秒間を、カットオフ時間として使用した。動物の両方の足についての撤退時間を、適用の間に５分間の回復時間を用いて、各時点において３回測定した。この３つの測定を使用して、各時点についての平均撤退時間を生成した。接触異常および機械的痛覚過敏試験を、連続的に実施した。
【０１７６】
化合物は、Ｂｕｃｈａｎら（Ｓｔｒｏｋｅ、補遺、１４８−１５２（１９９３））およびＳｈｅａｒｄｏｗｎら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３６：３４７−３５３（１９９３））およびＧｒａｈａｍら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２７６：１−４（１９９６））に記載される手順に従って、ラットまたはアレチネズミに生成される病巣および全体の虚血の後の、神経保護活性について試験され得る。
【０１７７】
化合物は、Ｗｒａｔｈａｌｌら（Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌｏｔｙ １３７：１１９−１２６（１９９６））およびＩｗａｓａｋｉら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏ Ｓｃｉ．１３４：２１−２５（１９９５））に記載の手順に従って、外傷性脊髄傷害の後の、神経保護活性について試験され得る。
【０１７８】
本発明の範囲内の組成物は、本発明の化合物が、その意図された目的を達成するに十分である量で含有される、全ての組成物を包含する。個々の必要性は変動するが、各成分の効果的な量の最適な範囲の決定は、当業者の範囲内である。代表的に、この組成物は、動物（例えば、ヒト）に、経口的に、癲癇、神経変性疾患、麻酔、不整脈、躁鬱、および疼痛に関して処置される哺乳動物の体重の１日あたり０．００２５〜５０ｍｇ／ｋｇの用量でか、または当量のその薬学的に受容可能な塩で、投与され得る。筋内注射のためには、用量は概して、経口用量の約半分である。
【０１７９】
全体および病巣の虚血におけるニューロン損失、脳および脊髄の傷害、低酸素症、低血糖症、癲癇および手術の状態を処置または予防する方法において、化合物は、約０．０２５〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、静脈内注射により投与され得る。
【０１８０】
単位経口用量は、約０．０１〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇの化合物を含み得る。単位用量は、毎日１回以上、各々が約０．１〜約１０ｍｇ、好都合には約０．２５〜５０ｍｇの化合物またはその溶媒和物を含有する１つ以上の錠剤として、投与され得る。
【０１８１】
化合物を未加工の化学物質として投与することに加えて、本発明の化合物は、適切な薬学的に受容可能なキャリア（薬学的に使用され得る調製物への化合物の加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む）を含有する薬学的調製物の一部として、投与され得る。好ましくは、この調製物、特に、経口投与され得、そして好ましい型の投与（例えば、錠剤、糖剤、およびカプセル剤）のために使用され得る調製物であり、そしてまた、直腸から投与され得る調製物（例えば、坐剤）であり、ならびに注射または経口的に投与するために適した液剤であり、約０．０１〜９９％、好ましくは約０．２５〜７５％の活性成分を、賦形剤とともに含む。
【０１８２】
本発明の範囲内にはまた、本発明の化合物の非毒性の薬学的に受容可能な塩が含まれる。酸性塩は、本発明の特定のヘテロアリール化合物の溶液を、薬学的に受容可能な非毒性酸（例えば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸など）の溶液と混合することにより、形成される。塩基性塩は、本発明のヘテロアリール化合物の溶液を、薬学的に受容可能な非毒性の塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、コリンヒドロキシド、炭酸ナトリウムなど）の溶液と混合することにより、形成される。
【０１８３】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有利な効果を経験し得る任意の動物に投与され得る。このような動物のうちでもとりわけ、哺乳動物（例えば、ヒト）であるが、本発明は、そのようには限定するこを意図しない。
【０１８４】
本発明の薬学的組成物は、それらの意図された目的を達成する任意の手段により、投与され得る。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋内、腹腔内、経皮、または頬の経路によるものであり得る。代替的に、または同時に、投与は、経口経路によるものであり得る。投与される投薬量は、レシピエントの年齢、健康および体重、もしあれば同時の治療の種類、処置の頻度、および所望される効果の性質に依存する。
【０１８５】
本発明の薬学的調製物は、それ自体公知である様式（例えば、従来の混合、顆粒化、糖剤作製、溶解、または凍結乾燥プロセスによる）で製造される。従って、経口使用のための薬学的調製物は、活性化合物と固体賦形剤とを合わせること、必要に応じて得られる混合物を粉砕すること、および所望であるかもしくは必要である場合には適切な補助剤を添加した後に、この顆粒の混合物を加工して錠剤または糖剤コアを得ることにより、得られ得る。
【０１８６】
適切な賦形剤は、特に、サッカリド（例えば、ラクトースまたはスクロース、マンニトールもしくはソルビトール、セルロース調製物）および／またはリン酸カルシウム（例えば、リン酸トリカルシウムまたはリン酸水素カルシウム）、ならびにデンプンペースト（例えば、トウモロコシデンプン、ムギデンプン、イネデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンを使用する）のような結合剤のような充填剤である。所望であれば、上記デンプン類およびまたカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギニン酸もしくはその塩（例えば、アルギニン酸ナトリウム）のような指定された薬剤が、添加され得る。補助剤は、とりわけ、フロー調節剤および滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム）、および／あるいはポリエチレングリコールである。糖剤コアは、適切なコーティングを備え、これは所望であれば、胃液に対して耐性である。この目的で、濃縮サッカリド溶液（これは、必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含む）、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物が使用され得る。胃液に対して耐性のコーティングを作製するために、適切なセルロース調製物の溶液（例えば、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）が使用される。染料または顔料が、例えば、活性化合物投薬量の組み合わせを同定するためかまたは特徴付けるために、錠剤または糖剤コーティングに添加され得る。
【０１８７】
経口的に使用され得る他の薬学的調製物としては、ゼラチンから作製される押し込みばめカプセル剤、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）から作製される軟質な密封されたカプセル剤が挙げられる。押し込みばめカプセル剤は、活性成分を、顆粒の形態で含有し得、これは、ラクトース、結合剤（例えば、デンプン）および／または滑沢剤（例えば、タルクもしくはステアリン酸マグネシウム）、ならびに必要に応じて、安定剤のような充填剤と混合され得る。軟質カプセル剤において、活性化合物は、好ましくは、適切な液体（例えば、脂質油または流動パラフィン）に溶解または懸濁される。さらに、安定剤が添加され得る。
【０１８８】
直腸的に使用され得る可能な薬学的調製物としては、例えば、坐剤が挙げられ、これは、１つ以上の活性化合物と坐剤基部との組み合わせから構成される。適切な坐剤基部は、例えば、天然または合成のトリグリセリド、あるいはパラフィン炭化水素である。さらに、活性化合物と基部との組み合わせから構成される、ゼラチン直腸カプセル剤の使用もまた、可能である。可能な基部材料としては、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素が挙げられる。
【０１８９】
非経口投与に適した処方物としては、水溶性形態の活性化合物（例えば、水溶性の塩）の水溶液またはアルカリ溶液が挙げられる。さらに、適切な油性注射懸濁剤としての、活性化合物の懸濁剤が、投与され得る。適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂質油（例えば、ゴマ油）または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドもしくはポリエチレングリコール−４００（化合物は、ＰＥＧ−４００に可溶である））が挙げられる。水性注射懸濁剤は、懸濁剤の粘度を増加させる物質を含有し得、そして例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランを含む。必要に応じて、懸濁剤はまた、安定剤を含有し得る。
【０１９０】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物の例示であるが、限定ではない。臨床的治療において通常遭遇し、そして当業者に明らかである、種々の条件およびパラメーターの他の適切な改変および適用は、本発明の意図および範囲に入る。
【０１９１】
（実施例１）
（３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド）
ａ）１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］エタノン： ＤＭＦ（１７ｍＬ）中の４’−フルオロアセトフェノン（２．２ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（２．３４ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間還流した。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）で数回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］エタノンを得た。
【０１９２】
【数１】
。
【０１９３】
ｂ）３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール： ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の粗１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］エタノン（１７．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．６ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間還流した。次いで、この溶液を、酢酸エチルと水の間に分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、そして合わせた酢酸エチル層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートして黄色の個体を得た。この個体を、エタノール中に溶解させ、そしてニートな水酸化ヒドラジン（２．２ｍＬ，７０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、６時間還流した。室温まで冷却した後、この反応物を、酢酸エチルと水との間で分離した。水層を、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を、水で数回洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートして４．４ｇ（９７％粗収率）の３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾールを得た。
【０１９４】
【数２】
。
【０１９５】
ｃ）３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド： 氷冷酢酸（６０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の粗３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（４．４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、５ｍＬの水中のシアン酸ナトリウム（１．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。室温にて１６時間撹拌した後、この反応を水で希釈して、個体の沈殿物を得た。粗生成物を、濾過し、乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィーにて精製して、２．７９ｇ（５２％）の表題化合物を個体として得た。
【０１９６】
【数３】
。
【０１９７】
以下のピラゾール−１−カルボキサミドを、類似の手順を用いて調製した。
【０１９８】
３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
【０１９９】
【数４】
。
【０２００】
３−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
【０２０１】
【数５】
。
【０２０２】
３−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
【０２０３】
【数６】
。
【０２０４】
この化合物を、３−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（ｍｐ１０２〜１０４℃、Ｒf ０．３３（７／３ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）から調製し、次いで、３−［４−（４−フルオロメチルフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成について記載される手順を用いて１−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］エタノンから調製した。
【０２０５】
３−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミドをまた、類似の方法により調製した。
【０２０６】
以下の３−置換ピラゾール−１−カルボキサミドを、３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾールから３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミドへの転化について記載される通りに、市販の３−置換１Ｈ−ピラゾールから調製した（Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｓｌｅ ｏｆ Ｐａｌｍｓ，ＳＣ）から調製した。
【０２０７】
３−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
【０２０８】
【数７】
。
【０２０９】
５−メチルチオ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
【０２１０】
【数８】
。
【０２１１】
３−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
【０２１２】
【数９】
。
【０２１３】
３−［４−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
【０２１４】
【数１０】
。
【０２１５】
（実施例２）
（５−メタンスルフィニル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド）
０℃のＣＨ3Ｃｌ中の５−チオメチル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（１２２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の溶液に、個体のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（５７〜８６％；１２９ｍｇ）を添加した。０℃にて数時間後、個体のＮａ2Ｓ2Ｏ3を添加し、そしてこの混合物を一晩撹拌した。この反応物を、水／ＥｔＯＡｃ混合物に添加した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、そして貯蔵したＥｔＯＡｃ層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、７４ｍｇ（５８％）のスルホキシドを白色個体として得た。
【０２１６】
【数１１】
。
【０２１７】
（実施例３）
（３−［４−（４−アミノフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド）
エタノール中の３−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で５分間フラッシュし、次いで、パラジウム（炭素担持１０％、２０ｍｇ）を添加した。この混合物を、４０ｐｓｉの水素下で１６時間振った。次いで、この混合物を、セライトのベッドを通して濾過し、そしてこの溶液を真空で除去した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、５７ｍｇ（６０％）の表題化合物を個体として得た。
【０２１８】
【数１２】
。
【０２１９】
（実施例４）
（３−［４−（２−シアノフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド
エタノール中の３−［４−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（６５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液は、加熱により形成した。この溶液を、室温まで冷却させ、窒素で５分間パージし、そして炭素（２５ｍｇ）担持１０％パラジウムを添加した。この混合物を水素で充填された風船下で１６時間撹拌した。次いで、この混合物をセライトノベッドを通して濾過し、そしてこの濾液を、水と酢酸エチルとの間で分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートして粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（６０：４０ ヘキサン／酢酸エチル）による精製により、１５ｍｇ（２６％）の表題化合物を個体として得た。ＴＬＣ Ｒf＝０．３８（６０：４０ ヘキサン／酢酸エチル）。
【０２２０】
【数１３】
。
【０２２１】
（実施例５）
（１−［３−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾリル］エタノン）
ピリジン（１２ｍＬ）中の３−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（０．１６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、ニートな無水酢酸（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温にて１６時間撹拌させた。次いで、この反応を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、１１６ｍｇ（６３％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ Ｒf ０．７８（７０：３０ ヘキサン／酢酸エチル）。
【０２２２】
【数１４】
。
【０２２３】
（実施例６）
（２−メチル−１−［３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−プロパン−１−オン）
５ｍＬのＤＭＦ中の３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１２３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（２８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて３０分撹拌した。ニートな塩化イソブチリル（８０μｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応を室温にて撹拌した。次いで、この反応物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして貯蔵した有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、１２７ｍｇ（８０％）の表題化合物を白色個体として得た。
【０２２４】
【数１５】
。
【０２２５】
（実施例７）
（１−メタンスルホニル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール）
室温の、ピリジン（１０ｍＬ）中の３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１２５ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ニートな塩化メタンスルホニル（５０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて一晩撹拌した後、この反応を水で希釈した。カラムクロマトグラフィーにより、１５２ｍｇ（９１％）の表題化合物を白色個体として得た。
【０２２６】
【数１６】
。
【０２２７】
（実施例８）
（１−［２−（メタンスルホニルアミノ）エチル］−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール）
ａ）２−［２−［５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピラゾール−１−イル］エチル］−イソインドール−１，３−ジオン：５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の２−［５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル］エタノール（２１０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２４９ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（１４９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、氷水浴中で冷却し、そしてニートなジエチルアゾジカルボキシレート（１４５μＬ、１６０ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴下した。生じた黄色の溶液を、室温にて一晩撹拌した。ＴＬＣ（９：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ）は、反応が完了してないことを示し、そしてこの反応を室温にてさらなる２４時間撹拌させた。次いで、この反応を氷水浴中で冷却し、ブライン溶液でクエンチした。水を添加し、そして水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で洗浄した。貯蔵した有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を最小量のＣＨ2Ｃｌ2を添加した１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中に溶解させ、透明な溶液を得た。生じた溶液を４ｃｍ直径のカラムにおける１１ｃｍのフラッシュシリカゲルに添加した。１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる溶出により、１，２−ビス（エトキシカルボニル）ヒドラジンが混入した２１８ｍｇの所望の生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ）により、１９６ｍｇ（６５％）の純粋生成物を得た。
【０２２８】
【数１７】
。
【０２２９】
ｂ）１−［２−（メタンスルホニルアミノ）エチル］−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール： ＭｅＯＨ中の３ｍＬのＭｅＮＨ2溶液（２Ｍ）中の２−［２−［５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピラゾール−１−イル］エチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１２６ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温にて４８時間撹拌した。次いで、この反応を乾燥するまで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２ｃｍ直径のカラムにおける３４ｃｍのフラッシュシリカゲル；９：１ ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨで溶出）により、３６ｍｇの所望のアミンを得た。１ｍＬのピリジン中のこのアミン（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して添加されたニートな塩化メタンスルホニル（２２μＬ、３２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理した。一晩撹拌した後、さらなる５０μＬ（７４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを、シリンジを介して滴下した。一晩撹拌した後、この反応をＥｔＯＡｃで希釈し、そして１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１×１５ｍＬおよび１×５ｍＬ）で抽出した。水層を、ＥｔＯＡｃで逆抽出し、そして合わせたＥｔＯＡｃ層を、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮した。この残渣を１ｃｍ直径のカラム中の４．５ｇのフラッシュシリカゲルに添加した。１４０ｍＬの３：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの溶出により、４３ｇ（９５％）の表題化合物を淡黄色の個体として得た。
【０２３０】
【数１８】
。
【０２３１】
（実施例９）
（１−（２−カルバモイルオキシエチル）−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール）
１ｍＬのトルエン中の２−［５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル］エタノール（１１８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、一部添加した個体のシアン酸ナトリウム（２当量；５３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を、氷水浴中で冷却し、そしてニートなトリフルオロ酢酸（６０μＬ、８９ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴下した。この反応を室温にて撹拌した。２時間後、この反応は、完全に凝固し、そしてさらなる１ｍＬのトルエンを添加した。一晩撹拌した後、この反応を０℃まで再び冷却し、そして３ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈した。水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２ｃｍ直径カラム中の１３ｃｍのフラッシュシリカ；６００ｍＬの３：２ ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃで溶出）により、２１ｍｇ（１５％）のカルバメートを個体として得た。
【０２３２】
【数１９】
。
【０２３３】
（実施例１０）
（３−［４−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール）
ａ）４−アセチル−４’−フルオロ−ジフェニルチオエステル： ４’−フルオロ−アセトフェノン（０．９８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、４−フルオロチオフェノール（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．８８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１５５℃にて５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で１５時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応を５０ｍＬの水でクエンチした。クロロホルム（２×５０ｍＬ）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機層を、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートした。得た油状物を、３００ｍＬのエーテル中に溶解し、そして水で４回洗浄して、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを除去した。エーテルの溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして、１．９ｇの４−アセチル−４’−フルオロ−ジフェニルチオエーテルを油状物として得た。
【０２３４】
ｂ）３−［４−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール： ６ｍＬのＤＭＦ中の４−アセチル−４’−フルオロ−ジフェニルチオエーテル（０．７５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．４７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を、１５５℃にて一晩加熱した。一旦室温になると、この溶液を３０ｍＬの水中に注いだ。ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を使用してこの生成物を抽出した。合わせた有機層を水で３回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートして０．８５ｇの暗茶色油状物を得た。水酸化ヒドラジン（０．４７ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を含む６ｍＬのＥｔＯＨ中の油状物の溶液を、１．５時間加熱還流した。室温まで冷却した後、３０ｍＬの水を反応混合物に注いだ。ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）を使用して生成物を抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそしてエバポレートした。粗生成物をシリカゲルカラム（４０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出）上で精製し、０．６５ｇ（７９％）の表題化合物を黄色の油状物として得た。ＴＬＣ Ｒf＝０．４５（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０２３５】
【数２０】
。
【０２３６】
（実施例１１）
（３−［４−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド）
１．５ｍＬの氷冷酢酸中の３−［４−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（８５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、０．５ｍＬの水中のシアン酸ナトリウム（３１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。生じた白色懸濁液を、室温にて一晩撹拌した。次いで、この懸濁液を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、黄色の溶液を生じ、これを水および飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそしてエバポレートした。この残渣を３ｍＬの２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕した。形成した白色個体を、濾過により収集し、そして乾燥して６５ｍｇ（６６％）の表題化合物を得た、ｍｐ１５０〜１５５℃（ＴＬＣ Ｒf＝０．２２（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン））。
【０２３７】
【数２１】
。
【０２３８】
（実施例１２）
（２−［５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル］エタノール）
８ｍＬのＥｔＯＨ中の３−ジメチルアミノ−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−プロペノン（１．００ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシエチルヒドラジン（３０７ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間加熱還流した。ＴＬＣは、不完全な反応を示し、そしてさらなる８８ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）のヒドラジンを添加した。還流における３．５時間後、この反応を冷却させ、そして減圧で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、そして４ｃｍ直径カラムにおける１２．５ｃｍのフラッシュシリカゲルに添加した。１００％ＥｔＯＡｃでの溶出により、９２０ｍｇ（８８％）の生成物を、１，５−および１，３−異性体の１０：１の混合物として得た。この混合物（９００ｍｇ）を、５ｍＬのピリジン中に懸濁し、氷水浴中で冷却し、そしてニートな無水酢酸（３５５μＬ、３８４ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を用いてシリンジを介して滴下することにより処理した。生じた透明な溶液を、室温にて一晩撹拌した。この反応を氷水浴中で冷却し、そして３５ｍＬの氷冷２Ｎ ＨＣｌ水溶液および３０ｍＬのＥｔＯＡｃに添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した後、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（４ｃｍ直径カラムにおける１２ｃｍのフラッシュシリカ；６００ｍＬの５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2、２００ｍＬの１０％、３００ｍＬの１５％および１００ｍＬの各々２０％および３０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出）により、７３７ｍｇの所望の１，５−ピラゾール（Ｒf ５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2 ０．２８）および１００ｍｇの１，３−異性体（Ｒf ５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2 ０．５２）を得た。
【０２３９】
氷水浴中で冷却した１０ｍＬのＭｅＯＨ中の１，５−異性体（７１９ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、固体のＫ2ＣＯ3（２８３ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を一部づつ添加した。１時間撹拌した後、１．３ｍＬの２Ｎ ＨＯＡｃ水溶液をシリンジを介して滴下した。次いで、この反応を２５ｍＬの水に添加した。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を貯蔵し、そしてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮した。形成した淡黄色油状物を、ヘキサンで粉砕し、５５５ｍｇ（８８％）の表題化合物を淡黄色個体として得た。
【０２４０】
【数２２】
。
【０２４１】
（実施例１３）
（３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ジメチルアミド）
０．３ｍＬ（２．１３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを含む７ｍＬのＴＨＦ中の３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（４６７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して添加する０．３ｍＬ（３．２ｍｍｏｌ）の塩化ジメチルカルバミルで処理した。反応を室温にて観測しなかった。さらなる０．３ｍＬの塩化ジメチルカルバミルを添加し、そして反応を一晩加熱還流した。次いで、この反応を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびＥｔＯＡｃに添加した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、そして貯蔵した有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（７／３ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、２８２ｍｇの表題化合物を黄色の油状物として得、これを静地して固体化させた。
【０２４２】
【数２３】
。
【０２４３】
（実施例１４）
（１−ベンジル−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール）
ＥｔＯＨ中の３−ジメチルアミノ−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−プロペノン（５８０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルヒドラジンジヒドロクロリド（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を、ＴＬＣが出発エノンの完全な消費を示すまで、加熱還流した。生じた混合物を室温まで冷却させ、そして水／ＥｔＯＡｃに添加した。水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして減圧で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（９：１〜８：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配）による精製により、２２０ｍｇの表題化合物を油状物として得た。
【０２４４】
【数２４】
。
【０２４５】
（実施例１５）
（２−［３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−２−イル］−１−ピロリジン−１−イルエタノン）
１ｍＬのＭｅＯＨ中の［５−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（１０４ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液を、ニートなピロリジン（０．１ｍＬ、８５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて４日間撹拌した後、この反応を乾燥するまで濃縮した。この個体の残渣をヘキサンで粉砕し、８０ｍｇ（７１％）のアミドを個体として得た。
【０２４６】
【数２５】
。
【０２４７】
（実施例１６）
（２−（Ｎ−メチルアセトアミド）−３−［４−（４−フルオロフェノキシフェニル）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール）
メチルアミドを［５−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステルとメチルアミンとをＭｅＯＨ中で反応させることによって同様に調製した。融点１３２〜１３５℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１０−７．００（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），４，７７（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ）。
【０２４８】
以下のアミドをメチルアミドについて記載した手順を使用して調製した：
２−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−１−（４−メチル）ピペラジン−１−イル−エタノン；Ｒf ０．３０（１０：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，６Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０２４９】
１−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−２−メチル−プロパノン−２−オール；Ｒf ０．５９（１００％ ＥｔＯＡｃ）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．６０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，６Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），１．０６（ｓ，６Ｈ）。
【０２５０】
１−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−プロパノン−２−オン；Ｒf ０．５３（ＥｔＯＡｃ）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．６３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０１（ｍ，６Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０２５１】
１−モルホリン−４−イル−２−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノン；Ｒf ０．４０（１９：１ ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）；融点１２２−１２４℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３−７．０２（ｍ，６Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．６６（ｍ，６Ｈ），３．５１−３．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０２５２】
（実施例１７）
（２−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−アセトアミド）
ＥｔＯＨ中の３−ジメチルアミノ−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−プロペノン（８６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（５８０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を固体として１つの部分で加えた。１時間還流した後、この反応物を冷却し、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして減圧で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって、所望のエチルエステル（１，５−異性体；Ｒｆ ０．２８ ５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）およびその１，３−異性体（Ｒｆ ０．６８ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）を得た。ＭｅＯＨ中の１，５−異性体の溶液を水性ＮＨ4ＯＨ溶液で処理し、そして室温で４８時間攪拌した。エチルエステルについて記載された後のワークアップおよびカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）によって、２７６ｍｇの表題化合物を白色固体（融点１６８℃〜１６９℃）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１０−７．００（ｍ，６Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ）。
【０２５３】
（実施例１８）
（２−｛３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−アセトアミド）
１，５−異性体について実施例１７に記載される方法を使用するその１，３−異性体の反応によって、３５ｍｇの表題化合物を白色固体として融点１４５℃で得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．０５−６．９９（ｍ，６Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０２５４】
（実施例１９）
（３−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオンアミド）
上記のように、３−ジメチルアミノ−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−プロペノンと２−シアノエチルヒドラジンとの反応によって、１−（２−シアノエチル）−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピラゾールを得た。このニトリル溶液と１０ｍＬの２０％水性ＫＯＨ溶液および４ｍＬの水性３０％Ｈ2Ｏ2溶液との還流での反応によって、６４ｍｇのアミドを白色固体として、融点１１８〜１２０℃で得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１０−６．９８（ｍ，６Ｈ），６．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０２５５】
（実施例２０）
（２−｛３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−ピリミジン）
１５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（９３０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、２４０ｍｇ（６．００ｍｍｏｌ）のＮａＨをゆっくり加えた。室温で２０分間攪拌後、５００ｍｇ（４．１５ｍｍｏｌ）の２−クロロピリミジンを一つの部分で加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣をＣＨＣｌ3中に溶解し、フラッシュクロマトグラフィーにかけた。３：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いた溶出によって、９９４ｍｇの表題化合物を固体として、融点１２３℃〜１２５℃で得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．０７−６．９８（ｍ，５Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）。
【０２５６】
以下の化合物を、３−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾールを使用する以外、類似の手順を使用して調製した：
２−｛３−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−ピリミジン、融点１４１〜１４４℃。
【０２５７】
（実施例２１）
（４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール）
ａ）１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］エタノン。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４−フルオロフェノール（４．４５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、４−フルオロアセトフェノン（４．４ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１３ｇ、９４ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。この混合物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。分離した水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水性水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、２００ｍＬ）で洗浄し、水（２００ｍＬ、それぞれ）で二回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過し、そして減圧下でエバポレートして暗色油状物を得た。油状物を室温で一晩静置して固体化させた。粗製の１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］エタノンの重量は、６．７ｇ（８０％）であった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０２５８】
ｂ）２−ブロモ−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］エタノン。メタノール（５０ｍＬ）中の１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］エタノン（２．１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）および水性臭化水素酸（３滴）の溶液に、メタノール（２０ｍＬ）中の臭素（０．６ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。滴下後、この溶液を一晩室温で攪拌した。次いでこの溶液を水と酢酸エチルとの間で分配した。分離した水層をさらに一回酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧でエバポレートして油状物を得、静置して固体化させた（２．５ｇ、８７％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ）。
【０２５９】
ｃ）４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール。ホルムアミド（２５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］エタノン（０．５４７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液を１９０℃で一時間還流した。この溶液を室温に冷却し、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートして油状物を得た。この油状物をカラムクロマトグラフィー（フラッシュシリカゲル、９：１ 酢酸エチル／メタノール）によって精製し、９４ｍｇ（２１％）の表題化合物、融点１６５〜１６８℃を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２６０】
以下の化合物を同様に調製した：
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］−１Ｈ−イミダゾール；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０４−６．９３（ｍ，５Ｈ）。
【０２６１】
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］−１Ｈ−イミダゾール、塩酸塩；上で調製した遊離塩基をクロロホルム中に溶解させ、エーテル中の１ＮのＨＣｌ溶液を、沈澱が生じるまで加えた。この混合物を減圧下でエバポレートし、塩を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１４．８（ｂｓ，２Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２６２】
４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９８−６．８０（ｍ，１Ｈ）；融点１４４〜１４８℃。
【０２６３】
４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール、塩酸塩；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；融点１９２〜１９５℃。
【０２６４】
４−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール、塩酸塩；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；融点２１６−２２０℃。
【０２６５】
４−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール、塩酸塩；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１５．０（ｂｓ，２Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；融点２３０−２３２℃。中間体１−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］エタノンを、４−ヒドロキシアセトフェノンおよび４−フルオロベンゾトリフルオリドから、１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］エタノンの合成について記載した方法を使用して調製した。
【０２６６】
（実施例２２）
（４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール）
ＤＭＦ中のアセトアミジン塩酸塩（１２０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、２ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液で処理した。得られた混合物を９５℃で１時間加熱した。固体２−ブロモ−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］エタノン（２−ブロモ−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］エタノンについて記載されたように調製した；３４５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を９５℃で一晩攪拌した。室温とし、この混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃで一度抽出し、プールした有機層を水（３×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００％ ＥｔＯＡｃ）によって、８６ｍｇのイミダゾールを固体として得た。ＴＬＣ Ｒf ０．５４（５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９，１．６Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０３−６．９２（ｍ，５Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。
【０２６７】
（実施例２３）
（４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）
ａ）２−シアノ−４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール。粗製の４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（２−ブロモ−１−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］エタノンおよび３５ｍＬのホルムアミドから上記のように調製した）、固体ＫＯＨ（２．５７ｇ）およびＭｅＩ（１ｍＬ）の混合物を、一晩加熱還流した。濾過後、反応物を乾燥するまで濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを固体として得た。−１０℃の３０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．３４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、臭化シアン（ＭｅＣＮ中５．０Ｍ溶液；２．１ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、淡黄色沈澱を得た。固体４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．３９ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩６０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃに加えた。分離した水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、プールした有機層を水（３×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮した。油状の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８．５／２．５から７／３ ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製し、７１３ｍｇの２−シアノ−４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを固体として、融点１０９〜１１０℃（Ｒｆ０．４２、７／３ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で、１２２ｍｇの４−シアノ−４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（融点１６９〜１７０℃（Ｒｆ ０．３２、７／３ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）とともに得た。1Ｈ ＮＭＲ（２−シアノ；ＣＤＣｌ3）：δ７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，５．４Ｈｚ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９８−６．８０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）。1Ｈ ＮＭＲ（４−シアノ；ＣＤＣｌ3）：δ７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｔ，Ｊ＝８．７，５．７Ｈｚ），６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．００−６．８２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０２６８】
ｂ）４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド。エチレングリコール中の２−シアノ−４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．４０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、エチレンジアミン（０．３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を２０時間加熱還流した。上記のようなワークアップおよびカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配）によって、４７ｍｇの表題化合物を黄色固体として融点１８３℃〜１８７℃で得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１０．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１０−６．８０（ｍ，５Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０２６９】
（実施例２４）
（２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール）
エチレングリコール中の４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル（７２０ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、エチレンジアミン（０．３ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４２０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、４８時間加熱還流した。室温にし、反応物に、水性２Ｎ ＮａＯＨ溶液を加えた。得られた沈澱を濾過によって単離し、さらなる精製無しで行った。２０ｍＬのトルエン中のイミダゾリン（０．５３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．５３ｇ）で処理し、４０時間加熱還流した。反応物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃと２００ｍＬの水性２Ｎ ＮａＯＨ溶液との間で分配した。分離された有機層をセライト床を通して濾過し、エバポレートして固体を得た。ＭｅＯＨ中の遊離塩基の溶液をＨＣｌ／エーテルで処理し、そしてエバポレートして塩酸塩を得た。融点８６〜９１℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１４．８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７６（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２２−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。
【０２７０】
（実施例２５）
（２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール）
２５ｇのポリリン酸中の４−（４−フルオロフェニル）安息香酸（１９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびフェニレンジアミン（１３３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で一晩加熱した。室温にして、反応物を水で希釈した。得られた固体を水で洗浄し、乾燥し、そしてクロマトグラフィー（８／２〜７／３のヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配）にかけ、１０４ｍｇ（３９％）のベンズイミダゾールを固体として融点２４３〜２４５℃で得た。Ｒf ０．４０ ７／３ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２７１】
（実施例２６）
（２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド）
１０ｍＬの水中の０．５６ｇ（６．８３ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムの溶液に、１．２９ｇ（４．７８ｍｍｏｌ）の１，１−ジブロモ−３，３，３−トリフルオロアセトンを加えた。得られた溶液を３０分間温め、次いで、氷／水浴中で冷却した。ＭｅＯＨ中の４−（フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド（７８９ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いて１０ｍＬの濃水性ＮＨ4ＯＨ溶液を加えた。さらにＭｅＯＨを、均一な溶液が形成されるまで加えた。室温で一晩攪拌後、反応物を水で希釈した。形成された沈澱を集め、水で洗浄し、乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（８／２〜２／３のヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配）によって、０．６ｇの固体を得た。０．５ｇの固体および８０ｍＬの濃水性ＮＨ4ＯＨ溶液の混合物を、ＭｅＯＨで、溶液が形成されるまで希釈した。反応物を１．５日間密閉されたチューブ内で加熱した。室温に冷却後、この混合物を水／ＥｔＯＡｃ混合物に加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルを固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１３．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３，４．５Ｈｚ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。ＥｔＯＨ中のニトリルの溶液に、５ｍＬの水に溶解させた１ｇのＫＯＨおよび１．５ｍＬの３０％水性Ｈ2Ｏ2溶液を加えた。３時間加熱還流後、この反応物を水／ＥｔＯＡｃに加えた。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、そして減圧でエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題化合物を白色固体として得た。ＴＬＣ Ｒf ０．３４（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１２．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
【０２７２】
（実施例２７）
（５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピロール−２−カルボキサミド）
ａ）５−（ブトキシカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジン。乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）中のブチル ２−ピロリドン−５−カルボキシレート（Ａｌｄｒｉｃｈ；７．４１ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボネート（１３．５ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１２ｍＬ）を加えた。室温で３日間攪拌した後に、反応物を乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１：１）にかけ、９．８ｇ（８６％）の５−（ブトキシカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリドンを黄色がかった油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７２−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０２７３】
ｂ）４−フルオロジフェニルエーテル。ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の４−フルオロフェノール（５．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（７．８５ｇ、５０ｍｍｏｌ）および銅粉末（２ｇ）混合物を、１８時間還流し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。濾液をエバポレートし、そして残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン）にかけ、６．０ｇ（６３．８％）のエーテルを無色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．２５（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，２．５Ｈｚ），７．１１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，２．５Ｈｚ），７．０６−６．９８（ｍ，６Ｈ）。
【０２７４】
ｃ）４−ブロモ−４’−フルオロジフェニルエーテル。氷−水浴中で冷却した、ＣＳ2（２０ｍＬ）中の４−フルオロジフェニルエーテル（６．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）および結晶Ｉ2の溶液に、臭素（２ｍＬ）をゆっくり加えた。室温で１６時間攪拌後、反応物を減圧で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン）にかけ、透明油状物として７ｇ（８０％）のエーテルを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１０−６．９７（ｍ，４Ｈ），６．８８−６．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０２７５】
ｄ）ブチル ５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−５−ケト−２−Ｂｏｃ−アミノ−ペンタノエート。乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−４’−フルオロジフェニルエーテル（３．８８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｇ金属（５００ｍｇ、２０．６ｍｍｏｌ）および少量のＩ2を加えた。この混合物を１６時間還流し、冷却した。液相をシリンジを用いて、０℃以下に冷却した乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の５−（ブトキシカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリドン（３．９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に移した。反応混合物を室温で５時間攪拌し、次いで還流した。室温にして、反応混合物を１０ｍＬの５０％ＡｃＯＨおよびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、３０分間攪拌し、エバポレートした。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解させ、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、エバポレートし、クロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、７：３）にかけ、２．４ｇ（３９％）の所望のエステルを無色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１１−６．８５（ｍ，６Ｈ），４．９５−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．２１−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０２７６】
ｅ）ブチル ５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ρ1−ピロリン−２−カルボキシレート。乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍｌ）中のブチル ５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−５−ケト−２−Ｂｏｃ−アミノペンタノエート（２．４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の冷却（氷−水浴）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。２時間冷却して攪拌した後、反応物をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で希釈した。ＣＨ2Ｃｌ2溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（ＮａＳＯ4）し、濾過し、エバポレートして１．６９ｇ（８４％）の所望のピロリンを黄色がかった油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１２−６．８０（ｍ，５Ｈ），４．９５−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．２１−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０２７７】
ｆ）ブチル ５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピロール−２−カルボキシレート。乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）中のピロリンエステル（１．６９ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ；１．７１ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。形成された固体を濾過によって取り除き、そして濾液を乾燥するまでエバポレートした。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、４：１）にかけ、４００ｍｇ（２４％）のピロールエステルを固体として融点１３３〜１３４℃で得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．３４（ｂｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ），７．１１−６．９６（ｍ，６Ｈ），６．５０−６．４９（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８０−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０２７８】
ｇ）５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピロール−２−カルボン酸。ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のピロールエステル（９００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ 水性ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）を加え、得られた混合物を１．５時間還流した。室温にし、反応物を、１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ４に酸性化した。得られた沈澱を濾過によって集め、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、７００ｍｇ（９２％）の酸を灰色固体（融点１５４〜１５５℃）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）。
【０２７９】
ｈ） ５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピロール−２−カルボキサミド。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のこの酸（３５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、４０６ｍｇ、２．５ｍｍｏＬ）を添加した。この溶液を加熱して１時間還流させ、続いて固体ＮＨ4ＯＡｃ（１．２ｇ，１５．６ｍｍｏＬ）を添加した。還流状態でさらに１６時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、エバポレートした。この残渣を、クロマトグラフし（１／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、１８０ｍｇ（５１％）のアミドをオフホワイトの粉末として得た。ｍｐ２１８−２２０℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５２（ｂｓ，２Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１０−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈｚ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ，１．２Ｈｚ）。
【０２８０】
（実施例２８）
（５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピロール−２−カルボン酸メチル）
５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピロール−２−カルボン酸（３００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ2（２ｍＬ）の混合物を１時間室温で攪拌し、そして得られた溶液を乾燥するまでエバポレートした。この残渣を氷水浴で冷却し、そしてＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮＨ3の２Ｍ溶液をゆっくり添加した。この反応物を２時間攪拌し、次いで乾燥するまでエバポレートした。この残渣をＣＨＣｌ3に入れ、このＣＨＣｌ3溶液をエバポレートし、そしてこの残渣をクロマトグラフ（７／３ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）して、２００ｍｇ（６４％）のメチルエステルを淡黄色固体として得た。ｍｐ１４４−１４５℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．２３（ｂｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１１−６．９６（ｍ，５Ｈ），６．５１−６．４９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０２８１】
（実施例２９）
（２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］オキサゾール−４−カルボキサミド）
ａ） ４−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸。ピリジン（２５ｍＬ）中の４−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド（１．１ｇ，５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、固体の過マンガン酸カリウム（１．０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１６時間室温で攪拌した。次いで、この混合物を、２ＮのＨＣｌ水溶液とヘキサン／酢酸エチル溶液との間で分配した。この水層をヘキサン／酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層をセライトベッドを通して濾過した。この濾液を２ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、７９０ｍｇ（６７％）の所望の生成物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．８０（ｂｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２８２】
ｂ） Ｎ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］−Ｌ−セリンメチルエステル。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−（４−フルオロフェノイ）安息香酸（４−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｙ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）（０．７９ｇ，３．４ｍｍｏｌ）、Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（０．５９ｇ，３．７ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．５７ｇ，３．７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（８２ｍＬ，７．４ｍｍｏｌ）、および１−［３−（ジメチルアミノ）ピロール］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．７２ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温まで一晩暖め、次いで水と酢酸エチルとの間で分配した。この水層を酢酸エチルで２回抽出し、そして合わせた酢酸エチル層を水（３×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、所望の生成物を油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０２８３】
ｃ） ４，５−ジヒドロ−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］オキサゾール−４−カルボン酸メチル。アセトニトリル（４０ｍＬ）中のＮ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］−Ｌ−セリンメチルエステル（前の反応から３７ｍｍｏｌと見なされる）およびトリフェニルホスフィン（０．３８ｇ，６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｌ，６．８ｍｍｏｌ）および四塩化炭素（０．６６ｍＬ，６．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で４８時間攪拌し、このときにＴＬＣ分析は反応の完了を示した。この反応物に、トリフェニルホスフィン（１．９ｇ，７．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ，６．８ｍｍｏｌ）および四塩化炭素（０．６６ｍＬ，６．８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１６時間攪拌し、そして乾燥するまで濃縮した。得られた固体をカラムクロマトグラフィーで精製して、９１０ｍｇ（８９％）の所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０２８４】
ｄ） ２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］オキサゾール−４−カルボン酸メチル。ベンゼン（３０ｍＬ）中の４，５−ジヒドロ−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］オキサゾール−４−カルボン酸メチル（０．９１ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）、二酸化マンガン（２．２ｇ，８５％，２１．５ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（１．２ｇ）の混合物を、３時間還流した。さらに１．２ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）の二酸化マンガンを添加し、そしてこの反応物を加熱してさらに２時間還流した。この混合物を室温まで冷却した後、この混合物に水を添加した。この混合物をセライトベッドを通して濾過した。この濾液をジクロロメタンで２回抽出し、そして合わせたジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、生成物を淡黄色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．０２（ｍ，６Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０２８５】
ｅ） ２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−オキサゾール−４−カルボキサミド。上記で調製した粗製のメチルエステルをＭｅＯＨ中に溶解させ、そして水酸化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。数時間室温で攪拌した後、ＴＬＣ分析は反応の完了を示した。さらに１０ｍＬの水酸化アンモニウム水溶液を添加し、そしてこの溶液を室温で１６時間攪拌した。次いで、この溶液を水と酢酸エチルとの間で分配した。この水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製で、２２７ｍｇ（２６％）の表題化合物を白色固体として得た。ｍｐ１６４℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．０４（ｍ，６Ｈ），６．９３（ｂｓ，１Ｈ），５．６１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２８６】
（実施例３０）
（４−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］−チアゾール−２−カルボキサミド）
ａ） ２−ブロモ−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］−エタノン。４８％のＨＢｒ水溶液（４滴）を含むメタノール中の、１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］−エタノン（２．６８ｇ，１０．８ｍｍｏｌ、１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−エタノンについての記載のように調製した）の溶液を、メタノール中の臭素（０．６１ ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。室温で数時間攪拌した後、この溶液を真空下でエバポレートた。この残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。この酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、３．４５ｇ（９７％）の粗製臭化物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ）。
【０２８７】
ｂ） ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］−チアゾール−２−カルボン酸エチル。エタノール中に２−ブロモ−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］エタノン（１．３０ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）およびエチルチオキサメート（０．６０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を含む溶液を、１６時間還流した。次いで、この溶液を水と酢酸エチルとの間で分配した。この水層を、酢酸エチル／ヘキサンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、粗生成物を得た。この物質を、精製なしで次の工程に進めた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．８０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９７（ｍ，５Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８８】
ｃ） ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］−チアゾール−２−カルボキサミド。メタノール（４０ｍＬ）および水酸化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）中の粗製４−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］−チアゾール−２−カルボン酸エチルの溶液を、室温で数時間攪拌した。この溶液を減圧下でエバポレートし、そしてこの残渣を、水と酢酸エチルとの間で分配した。この水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートし、そしてカラムクロマトグラフィーで精製して、７６５ｍｇ（５８％）の表題化合物を黄色固体として得た。ｍｐ１８３℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｂｓ，１Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，５Ｈ），５．６６（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２８９】
（実施例３１）
（抗痙攣剤としての３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド）
３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミドの、最大電気ショック誘導発作（ＭＥＳ）をブロックする能力を、以前に記載したように決定した。
【０２９０】
３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミドを、試験手順の３０分前にマウスに経口投与した。この化合物は、３．５ｍｇ／ｋｇのＥＤ50（５０％の動物を保護する場合の用量）でのＭＥＳに対する保護を示した。
【０２９１】
以下の表１の化合物を、３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミドについて記載されるように、ＭＥＳについて試験した：
【０２９２】
【表１】
（実施例３２）
（ナトリウムチャネルブロッカーとしての３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミドの活性）
３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミドを、上記の電気生理学的アッセイおよび結合アッセイについて試験し、そしてｈＳｋＭ１ナトリウムチャネルを安定して発現するＨＥＫ−２９３細胞において記録される電位開口型ナトリウム流の用量依存性阻害を生成した。この化合物の、Ｎａ+流についてのブロック効果は、保持電圧に高度に感受性であり、３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミドが、その不活性状態で電圧感受性Ｎａ+チャネルに結合し、そしてその静止状態でＮａ+チャネルに対して弱い力価を有することを示す（Ｒａｇｓｄａｌｅら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０：７５６−７６５（１９９１）；ＫｕｏおよびＢｅａｎ、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４６：７１６−７２５（１９９４））。この化合物の、不活性化ナトリウムチャネルに対する見かけ上のアンタゴニスト解離定数（Ｋd）は、〜８ｎＭである。
【０２９３】
３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミドおよび他の試験された化合物のＫi（最大限の半分の阻害を生じる化合物の濃度）値を、表２に示す。
【０２９４】
【表２】
（実施例３３）
（ナトリウムチャネルブロッカーとしての４−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］−１Ｈ−イミダゾール、塩酸塩の活性）
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩を、上記の電気生理学的アッセイおよび結合アッセイについて試験し、そしてＮａ+チャネルのｒＢＩＩＡイソ型を安定して発現するＨＥＫ−２９３細胞において記録される電位開口型のナトリウム流の用量依存性阻害を生成した。この化合物の、Ｎａ+流についてのブロック効果は、保持電圧に高度に感受性であり、４−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩が、その不活性状態で電圧感受性Ｎａ+チャネルに結合し、そしてその静止状態でＮａ+チャネルに対して弱い力価を有することを示す（Ｒａｇｓｄａｌｅら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０：７５６−７６５（１９９１）；ＫｕｏおよびＢｅａｎ、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４６：７１６−７２５（１９９４））。この化合物の、不活性化ナトリウムチャネルに対する見かけ上のアンタゴニスト解離定数（Ｋd）は、２５０ｎＭである。
【０２９５】
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩および他の試験された化合物のＫi（最大限の半分の阻害を生じる化合物の濃度）値を、表３に示す。
【０２９６】
【表３】
ここで本発明を完全に記載したが、本発明は、広範および等価な範囲の条件、処方物および他のパラメータ内で、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響することなく実施され得ることが、当業者により理解される。本明細書中で列挙される全ての特許および刊行物は、その全体において本明細書中で参考として完全に援用される。

Claims (20)

  1. ナトリウムチャネルの遮断のための組成物であって、該組成物が、以下の式Ｉ：
    を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物を含み、ここで：
    Ｈｅｔは、
    からなる群より選択されるヘテロアリールであり、
    Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール，Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、およびＳＯ２Ｒ１４（これらすべては、必要に応じて置換されていてもよい）からなる群より選択され；
    Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、ヘテロシクロカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、およびヘテロシクロスルホニルからなる群より独立して選択されるか、または隣接する炭素原子上のＲ２基およびＲ３基、もしくはＲ２基およびＲ４基、もしくはＲ３基およびＲ４基は、それらが結合している該炭素原子と一緒になって炭素環もしくは複素環を形成し；
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、飽和または部分的に不飽和の複素環、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミノ、アミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドおよびアルキルチオールからなる群より独立して選択され；
    Ｒ１４は、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ１６、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、複素環、ヘテロシクロアルキルアミノ、およびシクロアルキルアルキルアミノ（これらすべては、必要に応じて置換され得る）からなる群より選択され；ここで
    Ｒ１６は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、およびアルカリ金属からなる群より選択され；そして
    Ｘは、ＯまたはＳである、
    組成物。
  2. 請求項１に記載の組成物であって、ここでＲ１４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＲ１６、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルケニル、複素環、およびヘテロシクロ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（これらすべては、必要に応じて置換され得る）からなる群より選択される、組成物。
  3. Ｒ１が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４またはＳＯ２Ｒ１４であり、そしてＸが、ＯまたはＳであり、Ｒ１４が、アミノまたはＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の組成物。
  4. 請求項１に記載の組成物であって、ここでＲ１は、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているＣ１−６アルキル、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり、ここでＲ１４は、必要に応じて置換されている複素環、必要に応じて置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、またはＯＲ１６であり、ここでＲ１６は、Ｃ１−６アルキルである、組成物。
  5. 前記必要に応じて置換されている複素環が、必要に応じて置換されているＮ−モルホリニル、Ｎ−ピロリジニルまたはＮ−ピペラジニルである、請求項４に記載の組成物。
  6. 請求項１に記載の組成物であって、ここで、
    Ｈｅｔが、以下
    からなる群より選択されるヘテロアリールであり；
    Ｒ１が、Ｈまたはアルキルであり、そして
    Ｒ２およびＲ３が、いずれも水素である、
    組成物。
  7. 請求項１に記載の組成物であって、ここで、
    Ｈｅｔが、以下
    であり；
    Ｒ１は、水素であり、
    Ｒ２は、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、ヘテロシクロカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、およびヘテロシクロスルホニルからなる群より選択され、そして
    Ｒ３およびＲ４は、いずれも水素である、
    組成物。
  8. 請求項１に記載の組成物であって、ここで、
    Ｈｅｔが、以下
    からなる群より選択されるヘテロアリールである、
    組成物。
  9. 請求項１に記載の組成物であって、ここでＲ２〜Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミノカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニルアミノ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、ヘテロシクロカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルおよびヘテロシクロスルホニルからなる群より独立して選択される、組成物。
  10. Ｒ２〜Ｒ４が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオおよびアミノカルボニルからなる群より独立して選択される、請求項９に記載の組成物。
  11. 請求項１に記載の組成物であって、ここでＲ５〜Ｒ１３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、アジド、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびカルボキシからなる群より独立して選択される、組成物。
  12. Ｒ５〜Ｒ８が、いずれも水素である、請求項１１に記載の組成物。
  13. ＸがＯである、請求項１に記載の組成物。
  14. 請求項１に記載の組成物であって、ここで前記化合物は：
    ３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
    ５−メチルチオ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ５−メチルスルフィニル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ３−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ３−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ３−［４−（４−アミノフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ３−［４−（４−シアノフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ３−［４−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ３−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ３−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    １−［３−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾリル］エタノン；
    ２−メチル−１−［３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール］プロパノン；
    １−メタンスルホニル−３−（４−フェノキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール；
    ２−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−（４−メチル）ピペラジン−１−イル−エタノン；
    １−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オール；
    １−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オン；
    １−モルホリン−４−イル−２−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−エタノン；
    １−［２−（メタンスルホニルアミノ）エチル］−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
    １−（２−カルバモイルオキシエチル）−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
    ３−［４−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ３−［４−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
    ２−［５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル］エタノール；
    ３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ジメチルアミド；
    １−ベンジル−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
    ２−［３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−２−イル］−１−ピロリジン−１−イルエタノン；
    ２−（Ｎ−メチルアセトアミド）−３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール；
    ２−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−アセトアミド；
    ２−｛３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−アセトアミド；
    ３−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオンアミド；
    ３−［３−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ２−｛３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−ピリミジン；
    ２−｛３−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］ピラゾール−１−イル｝ピリミジン；
    ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［４−（２−フルオロ−４−クロロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−（４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；
    ２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
    ２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    ２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；
    ５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピロール−２−カルボキサミド；
    ５−（４−フェノキシフェニル）ピロール−２−カルボキサミド；
    メチル５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピロール−２−カルボキシレート；
    ２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］オキサゾール−４−カルボキサミド；および
    ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］チアゾール−２−カルボキサミド
    からなる群より選択されるか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、組成物。
  15. 全身性虚血および局所性虚血の後のニューロン減少を処置、予防または寛解するため；神経変性状態を処置、予防または寛解するため；疼痛または耳鳴りを処置、予防または寛解するため；躁鬱病を処置、予防または寛解するため；局所麻酔を提供するため；あるいは不整脈を処置するため、または痙攣を処置するための請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 請求項１５に記載の組成物であって、ここで該組成物は、疼痛を処置、予防または寛解するためであり、そして該疼痛は、神経痛、外科的痛みまたは慢性の痛みである、組成物。
  17. 以下：
    ３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
    ５−メチルチオ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ５−メチルスルフィニル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ３−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ３−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ３−［４−（４−アミノフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ３−［４−（４−シアノフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ３−［４−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ３−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ３−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    １−［３−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾリル］エタノン；
    ２−メチル−１−［３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール］プロパノン；
    １−メタンスルホニル−３−（４−フェノキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール；
    ２−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−（４−メチル）ピペラジン−１−イル−エタノン；
    １−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オール；
    １−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オン；
    １−モルホリン−４−イル−２−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−エタノン；
    １−［２−（メタンスルホニルアミノ）エチル］−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
    １−（２−カルバモイルオキシエチル）−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
    ３−［４−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ３−［４−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
    ２−［５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル］エタノール；
    ３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ジメチルアミド；
    １−ベンジル−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
    ２−［３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−２−イル］−１−ピロリジン−１−イルエタノン；
    ２−（Ｎ−メチルアセトアミド）−３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール；
    ２−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−アセトアミド；
    ２−｛３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−アセトアミド；
    ３−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオンアミド；
    ３−［３−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ２−｛３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−ピリミジン；
    ２−｛３−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］ピラゾール−１−イル｝ピリミジン；
    ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［４−（２−フルオロ−４−クロロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−（４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；
    ２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
    ２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    ２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；
    ５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピロール−２−カルボキサミド；
    ５−（４−フェノキシフェニル）ピロール−２−カルボキサミド；
    メチル５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピロール−２−カルボキシレート；
    ２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］オキサゾール−４−カルボキサミド；および
    ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］チアゾール−２−カルボキサミド
    からなる群より選択される化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
  18. 薬学的組成物であって、請求項１７に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む、組成物。
  19. 全身性虚血および局所性虚血の後のニューロン減少を処置、予防または寛解するため；神経変性状態を処置、予防または寛解するため；疼痛または耳鳴りを処置、予防または寛解するため；躁鬱病を処置、予防または寛解するため；局所麻酔を提供するため；あるいは不整脈を処置するため、または痙攣を処置するための、医薬の製造における、以下の式：
    を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物の使用であって、ここで：
    Ｈｅｔは、
    からなる群より選択されるヘテロアリールであり、
    Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール，Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、およびＳＯ２Ｒ１４（これらすべては、必要に応じて置換されていてもよい）からなる群より選択され；
    Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、ヘテロシクロカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、およびヘテロシクロスルホニルからなる群より独立して選択されるか、または隣接する炭素原子上のＲ２基およびＲ３基、もしくはＲ２基およびＲ４基、もしくはＲ３基およびＲ４基は、それらが結合している該炭素原子と一緒になって炭素環もしくは複素環を形成し；
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、飽和または部分的に不飽和の複素環、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミノ、アミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドおよびアルキルチオールからなる群より独立して選択され；
    Ｒ１４は、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ１６、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、複素環、ヘテロシクロアルキルアミノ、およびシクロアルキルアルキルアミノ（これらすべては、必要に応じて置換され得る）からなる群より選択され；ここで
    Ｒ１６は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、およびアルカリ金属からなる群より選択され；そして
    Ｘは、ＯまたはＳである、
    使用。
  20. 請求項１９に記載の使用であって、前記化合物が、以下：
    ３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
    ５−メチルチオ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ５−メチルスルフィニル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ３−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ３−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ３−［４−（４−アミノフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ３−［４−（４−シアノフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ３−［４−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ３−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ３−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ３−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    １−［３−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾリル］エタノン；
    ２−メチル−１−［３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール］プロパノン；
    １−メタンスルホニル−３−（４−フェノキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール；
    ２−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−（４−メチル）ピペラジン−１−イル−エタノン；
    １−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オール；
    １−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オン；
    １−モルホリン−４−イル−２−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−エタノン；
    １−［２−（メタンスルホニルアミノ）エチル］−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
    １−（２−カルバモイルオキシエチル）−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
    ３−［４−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ３−［４−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
    ２−［５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル］エタノール；
    ３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ジメチルアミド；
    １−ベンジル−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
    ２−［３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−２−イル］−１−ピロリジン−１−イルエタノン；
    ２−（Ｎ−メチルアセトアミド）−３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール；
    ２−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−アセトアミド；
    ２−｛３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−アセトアミド；
    ３−｛５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオンアミド；
    ３−［３−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
    ２−｛３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−ピリミジン；
    ２−｛３−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］ピラゾール−１−イル｝ピリミジン；
    ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［４−（２−フルオロ−４−クロロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−（４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；
    ２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
    ２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    ２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；
    ５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピロール−２−カルボキサミド；
    ５−（４−フェノキシフェニル）ピロール−２−カルボキサミド；
    メチル５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピロール−２−カルボキシレート；
    ２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］オキサゾール−４−カルボキサミド；および
    ４−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］チアゾール−２−カルボキサミド
    からなる群より選択される化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、使用。
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