JP2002516276A - ＩｇＥのモジュレータとしてのベンゾイミダゾール誘導体 - Google Patents
ＩｇＥのモジュレータとしてのベンゾイミダゾール誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
この発明は、抗原に対するＩｇＥ応答の阻害剤であるジアシルベンゾイミダゾールアナログのファミリーに関する。これらの化合物は、ＩｇＥが病原性であるようなアレルギーおよび／または喘息またはいかなる病気の治療にも有用である。
Description
【０００１】
この発明は、ＩｇＥが病原であるアレルギーおよび／または喘息またはその他
の疾病の治療に有用な、アレルゲンに対するＩｇＥ応答の低分子阻害剤に関する
。
の疾病の治療に有用な、アレルゲンに対するＩｇＥ応答の低分子阻害剤に関する
。
【０００２】 米国においては推定１０００万人、すなわち人口の約５％が喘息を有する。米
国における喘息に対する推定出費は６０億ドルを超える。緊急介護を要する喘息
患者の約２５％は入院を必要とし、喘息に対する単一の直接的な医療支出のうち
最大のものは入院患者の病院サービス（緊急介護）であり、その費用は１６億ド
ル以上である。処方投薬の費用は１９８５年から１９９０年の間に５４％増加し
、その費用は１１億ドルに迫っている（ケリー（Kelly）、薬物療法（Pharmacot
herapy）12：13S-21S（1997））。
国における喘息に対する推定出費は６０億ドルを超える。緊急介護を要する喘息
患者の約２５％は入院を必要とし、喘息に対する単一の直接的な医療支出のうち
最大のものは入院患者の病院サービス（緊急介護）であり、その費用は１６億ド
ル以上である。処方投薬の費用は１９８５年から１９９０年の間に５４％増加し
、その費用は１１億ドルに迫っている（ケリー（Kelly）、薬物療法（Pharmacot
herapy）12：13S-21S（1997））。
【０００３】 国の外来医学介護調査（National Ambulatory Medical Care Survey）による
と、喘息はすべての外来介護患者の１％を占めており、この疾病は子供たちが学
校に行けない重要な原因であり続けている。この疾病のプロセスに対する理解が
改善し、よりよい薬があるにもかかわらず、米国および世界における喘息の罹病
率および死亡率は上昇し続けている（米国厚生省；１９９１年、出版番号９１−
３０４２）。したがって喘息は人々の公共衛生における重大な問題である。
と、喘息はすべての外来介護患者の１％を占めており、この疾病は子供たちが学
校に行けない重要な原因であり続けている。この疾病のプロセスに対する理解が
改善し、よりよい薬があるにもかかわらず、米国および世界における喘息の罹病
率および死亡率は上昇し続けている（米国厚生省；１９９１年、出版番号９１−
３０４２）。したがって喘息は人々の公共衛生における重大な問題である。
【０００４】 喘息の症状発現の徴候を伴う病態生理プロセスは本質的に２つの時期に分ける
ことができ、そのどちらも笛音、胸郭緊張および呼吸困難の原因となる気管支収
縮を特徴とする。第１の、初期の喘息応答は、アレルゲン、刺激原または運動に
よって誘発される。アレルゲンは肥満細胞の受容体に結合する免疫グロブリンＥ
（ＩｇＥ）分子を架橋し、ヒスタミンを含むいくつかの予め形成された炎症媒体
を放出させる。付加的な誘発には、運動または冷たく乾燥した空気の吸入後の、
気道組織における浸透の変化が含まれる。続いて起こる第２の、後期の応答は、
活性化された好酸球およびその他の炎症細胞の気道組織への浸潤、上皮の落屑、
および気道中に粘性の高い粘液が存在することを特徴とする。この炎症応答によ
る損傷は気道を「準備された」または感作された状態にし、より小さい誘発によ
ってその後の喘息の症状が顕在化されるようになる。
ことができ、そのどちらも笛音、胸郭緊張および呼吸困難の原因となる気管支収
縮を特徴とする。第１の、初期の喘息応答は、アレルゲン、刺激原または運動に
よって誘発される。アレルゲンは肥満細胞の受容体に結合する免疫グロブリンＥ
（ＩｇＥ）分子を架橋し、ヒスタミンを含むいくつかの予め形成された炎症媒体
を放出させる。付加的な誘発には、運動または冷たく乾燥した空気の吸入後の、
気道組織における浸透の変化が含まれる。続いて起こる第２の、後期の応答は、
活性化された好酸球およびその他の炎症細胞の気道組織への浸潤、上皮の落屑、
および気道中に粘性の高い粘液が存在することを特徴とする。この炎症応答によ
る損傷は気道を「準備された」または感作された状態にし、より小さい誘発によ
ってその後の喘息の症状が顕在化されるようになる。
【０００５】 喘息の一時抑えの治療に対してはいくつかの薬が入手可能である。しかし、そ
れらの効果には著しいばらつきがある。長い間喘息治療の頼みの綱であった短時
間作用性のβ2−アドレナリン様アゴニスト、テルブタリンおよびアルブテロー
ルは、初期に主に気管支拡張薬として作用する。より新しい長時間作用性のβ2
−アゴニスト、サルメテロール（salmeterol）およびホルモテロール（formoter
ol）は、後期応答における気管支収縮化合物を減少させるのかもしれない。しか
しβ2−アゴニストは顕著な抗炎症活性を持たないため、これらは気管支の過剰
反応に対する効果を有さない。
れらの効果には著しいばらつきがある。長い間喘息治療の頼みの綱であった短時
間作用性のβ2−アドレナリン様アゴニスト、テルブタリンおよびアルブテロー
ルは、初期に主に気管支拡張薬として作用する。より新しい長時間作用性のβ2
−アゴニスト、サルメテロール（salmeterol）およびホルモテロール（formoter
ol）は、後期応答における気管支収縮化合物を減少させるのかもしれない。しか
しβ2−アゴニストは顕著な抗炎症活性を持たないため、これらは気管支の過剰
反応に対する効果を有さない。
【０００６】 その他多数の薬が、初期または後期喘息応答の特定の局面を標的とする。たと
えばロラタジン（loratadine）などの抗ヒスタミンは、初期のヒスタミンの介在
する炎症応答を阻害する。アゼラスチン（azelastine）およびケトティフェン（
ketotifen）など、いくつかの新しい抗ヒスタミンは抗炎症効果および弱い気管
支拡張効果の両方を有する可能性があるが、それらは目下喘息の治療に対する確
立された効力を有さない。テオフィリン／キサンチンなどのホスホジエステラー
ゼ阻害剤は後期の炎症応答を和らげる可能性があるが、これらの化合物が気管支
の過剰反応を減少させることは証明されていない。臭化イプラトピウム（iprato
pium bromide）などの抗コリン作用剤は、急性喘息の場合の猛烈な気管支収縮を
阻害するために用いられるが、これらは初期および後期の炎症に対する効果がな
く、気管支の過剰反応にも影響しないため、本質的に慢性の治療に役立たない。
えばロラタジン（loratadine）などの抗ヒスタミンは、初期のヒスタミンの介在
する炎症応答を阻害する。アゼラスチン（azelastine）およびケトティフェン（
ketotifen）など、いくつかの新しい抗ヒスタミンは抗炎症効果および弱い気管
支拡張効果の両方を有する可能性があるが、それらは目下喘息の治療に対する確
立された効力を有さない。テオフィリン／キサンチンなどのホスホジエステラー
ゼ阻害剤は後期の炎症応答を和らげる可能性があるが、これらの化合物が気管支
の過剰反応を減少させることは証明されていない。臭化イプラトピウム（iprato
pium bromide）などの抗コリン作用剤は、急性喘息の場合の猛烈な気管支収縮を
阻害するために用いられるが、これらは初期および後期の炎症に対する効果がな
く、気管支の過剰反応にも影響しないため、本質的に慢性の治療に役立たない。
【０００７】 ブデソニド（budesonide）などのコルチコステロイド薬は最も有効な抗炎症剤
である。クロモリンおよびネドクロミル（nedocromil）などの炎症媒体放出阻害
剤は、肥満細胞を安定化し、アレルゲンに対する後期炎症応答を阻害することに
よって作用する。したがってクロモリン、ネドクロミルおよびコルチコステロイ
ドはいずれも気道に損傷を与える炎症の感作効果を最小化することによって気管
支の過剰反応を減少させる。残念なことに、これらの抗炎症剤は気管支拡張を起
こさない。
である。クロモリンおよびネドクロミル（nedocromil）などの炎症媒体放出阻害
剤は、肥満細胞を安定化し、アレルゲンに対する後期炎症応答を阻害することに
よって作用する。したがってクロモリン、ネドクロミルおよびコルチコステロイ
ドはいずれも気道に損傷を与える炎症の感作効果を最小化することによって気管
支の過剰反応を減少させる。残念なことに、これらの抗炎症剤は気管支拡張を起
こさない。
【０００８】 喘息による炎症の特定の局面を阻害するいくつかの新しい薬剤が目下開発され
ている。たとえば、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＩＣＩ−２０４，２
１９、部分的に重なる）は、ロイコトリエンの介在する作用を特異的に阻害する
。ロイコトリエンは気道の炎症および気管支収縮の両方に関係する。
ている。たとえば、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＩＣＩ−２０４，２
１９、部分的に重なる）は、ロイコトリエンの介在する作用を特異的に阻害する
。ロイコトリエンは気道の炎症および気管支収縮の両方に関係する。
【０００９】 喘息の治療のために多数の薬が目下入手可能であるが、これらの化合物は主に
一時抑えのものであり、および／または顕著な副作用を有する。したがって症状
のカスケードではなく根本的な原因を標的とする新しい治療のアプローチが非常
に望まれている。喘息とアレルギーとは共通してＩｇＥに介在される事象に依存
する。実際に、ＩｇＥの過剰生産は一般的なアレルギーおよび特にアレルギー性
喘息の根本的な原因であることが公知である（デュプランティエ（Duplantier）
およびチェン（Cheng）、Ann. Rep. Med. Chem. 29:73-81（1994））。したがっ
て、喘息およびアレルギーの根本的な原因の治療には、ＩｇＥレベルを低くする
化合物が有効であろう。
一時抑えのものであり、および／または顕著な副作用を有する。したがって症状
のカスケードではなく根本的な原因を標的とする新しい治療のアプローチが非常
に望まれている。喘息とアレルギーとは共通してＩｇＥに介在される事象に依存
する。実際に、ＩｇＥの過剰生産は一般的なアレルギーおよび特にアレルギー性
喘息の根本的な原因であることが公知である（デュプランティエ（Duplantier）
およびチェン（Cheng）、Ann. Rep. Med. Chem. 29:73-81（1994））。したがっ
て、喘息およびアレルギーの根本的な原因の治療には、ＩｇＥレベルを低くする
化合物が有効であろう。
【００１０】 目下の治療法には、過剰の循環ＩｇＥをなくすものはない。血漿のＩｇＥを低
くすることによってアレルギー応答が減少するのではないかという仮説は、キメ
ラの抗ＩｇＥ抗体、ＣＧＰ−５１９０１および人体に適応させた組換モノクロー
ナル抗体、ｒｈｕＭＡＢ−Ｅ２５を用いた最近の臨床結果により確認された。実
際に、タノックスバイオシステム社（Tanox Biosystems, Inc.）、ジェネンテッ
ク社（Genentech Inc.）およびノバルティス（Novartis）ＡＧ社の３社が共同で
、過剰のＩｇＥを中和することによってアレルギーおよび喘息を治療する、人体
に適応させた抗ＩｇＥ抗体（バイオワールド（BioWorld）（登録商標）トゥデイ
、１９９７年２月２６日、頁２）を開発中である。タノックス社は既に抗ＩｇＥ
抗体ＣＧＰ−５１９０１の試験に成功しており、これは１５５人の患者のフェー
ズＩＩ試験（書類番号２０８０、１９９５年１１月２４日、頁２６）において、
アレルギー性鼻炎の鼻部の症状の苦しさおよび継続時間を減少させた。ジェネン
テック社は最近、人体に適用させた組換モノクローナル抗体ｒｈｕＭＡＢ−Ｅ２
５の、５３６人の患者のフェーズＩＩ／ＩＩＩ試験から得られたポジティブな結
果を発表した（バイオワールド（登録商標）トゥデイ、１９９８年１１月１０日
、頁１）。この抗体ｒｈｕＭＡＢ−Ｅ２５を注射により投与することで（必要に
応じて２から４週間ごとに最大３００ｍｇ）、偽薬に比較して患者が付加的な「
救助」薬（抗ヒスタミンおよび鬱血除去剤）を必要とする日数が５０％減少した
。この生成物に対するＮＤＡファイリングが２０００年中に計画されている。こ
の抗ＩｇＥ抗体試験のポジティブな結果は、ＩｇＥのダウンレギュレーションを
標的とした治療戦略が効果的であり得ることを示唆する。
くすることによってアレルギー応答が減少するのではないかという仮説は、キメ
ラの抗ＩｇＥ抗体、ＣＧＰ−５１９０１および人体に適応させた組換モノクロー
ナル抗体、ｒｈｕＭＡＢ−Ｅ２５を用いた最近の臨床結果により確認された。実
際に、タノックスバイオシステム社（Tanox Biosystems, Inc.）、ジェネンテッ
ク社（Genentech Inc.）およびノバルティス（Novartis）ＡＧ社の３社が共同で
、過剰のＩｇＥを中和することによってアレルギーおよび喘息を治療する、人体
に適応させた抗ＩｇＥ抗体（バイオワールド（BioWorld）（登録商標）トゥデイ
、１９９７年２月２６日、頁２）を開発中である。タノックス社は既に抗ＩｇＥ
抗体ＣＧＰ−５１９０１の試験に成功しており、これは１５５人の患者のフェー
ズＩＩ試験（書類番号２０８０、１９９５年１１月２４日、頁２６）において、
アレルギー性鼻炎の鼻部の症状の苦しさおよび継続時間を減少させた。ジェネン
テック社は最近、人体に適用させた組換モノクローナル抗体ｒｈｕＭＡＢ−Ｅ２
５の、５３６人の患者のフェーズＩＩ／ＩＩＩ試験から得られたポジティブな結
果を発表した（バイオワールド（登録商標）トゥデイ、１９９８年１１月１０日
、頁１）。この抗体ｒｈｕＭＡＢ−Ｅ２５を注射により投与することで（必要に
応じて２から４週間ごとに最大３００ｍｇ）、偽薬に比較して患者が付加的な「
救助」薬（抗ヒスタミンおよび鬱血除去剤）を必要とする日数が５０％減少した
。この生成物に対するＮＤＡファイリングが２０００年中に計画されている。こ
の抗ＩｇＥ抗体試験のポジティブな結果は、ＩｇＥのダウンレギュレーションを
標的とした治療戦略が効果的であり得ることを示唆する。
【００１１】
この発明は、過剰ＩｇＥレベルに関する状態の治療に用いるための関連化合物
のファミリーを開示する。この発明に従ったＩｇＥのベンゾイミダゾール阻害剤
は、次の一般的な化学式により表わされる。
のファミリーを開示する。この発明に従ったＩｇＥのベンゾイミダゾール阻害剤
は、次の一般的な化学式により表わされる。
【００１２】
【化２５】
【００１３】 ＸおよびＹは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、
ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、Ｏ
ＣＦ3、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲおよびＮＨＣＯＲ1からなる群より独立に選択さ
れる。Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2ＰｈおよびＣＨ2Ｃ6Ｈ 4 −Ｆ（ｐ−）からなる群より選択される。Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アリール、置
換されたアリール、シクロアリール、置換されたシクロアリール、多環シクロア
リール、ベンジル、置換されたベンジルなどからなる群より独立に選択される。
置換は、アルキル、アリール、ＣＦ3、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ
、ＣＯＯＨなどである。
ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、Ｏ
ＣＦ3、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲおよびＮＨＣＯＲ1からなる群より独立に選択さ
れる。Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2ＰｈおよびＣＨ2Ｃ6Ｈ 4 −Ｆ（ｐ−）からなる群より選択される。Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アリール、置
換されたアリール、シクロアリール、置換されたシクロアリール、多環シクロア
リール、ベンジル、置換されたベンジルなどからなる群より独立に選択される。
置換は、アルキル、アリール、ＣＦ3、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ
、ＣＯＯＨなどである。
【００１４】 この発明の別の局面に従うと、前述により開示されたＩｇＥのジアシルベンゾ
イミダゾール阻害剤と、少なくとも１つの付加的な活性成分とを含み、医薬品と
して受容し得る希釈剤中で組合された、アレルギー状態の治療に用いるための組
成物が開示される。付加的な活性成分は、テルブタリンおよびアルブテロールな
どの短時間作用性のβ2−アドレナリン様アゴニスト、サルメテロールおよびホ
ルモテロールなどの長時間作用性のβ2−アドレナリン様アゴニスト、ロラタジ
ン、アゼラスチンおよびケトティフェンなどの抗ヒスタミン、ホスホジエステラ
ーゼ阻害剤、抗コリン作用剤、コルチコステロイド、炎症媒体放出阻害剤および
ロイコトリエン受容体アンタゴニストからなる群より選択されてもよい。
イミダゾール阻害剤と、少なくとも１つの付加的な活性成分とを含み、医薬品と
して受容し得る希釈剤中で組合された、アレルギー状態の治療に用いるための組
成物が開示される。付加的な活性成分は、テルブタリンおよびアルブテロールな
どの短時間作用性のβ2−アドレナリン様アゴニスト、サルメテロールおよびホ
ルモテロールなどの長時間作用性のβ2−アドレナリン様アゴニスト、ロラタジ
ン、アゼラスチンおよびケトティフェンなどの抗ヒスタミン、ホスホジエステラ
ーゼ阻害剤、抗コリン作用剤、コルチコステロイド、炎症媒体放出阻害剤および
ロイコトリエン受容体アンタゴニストからなる群より選択されてもよい。
【００１５】 この発明の別の局面に従うと、次の種を含む、アレルギー状態の治療に用いる
ための、対称および非対称のジアシルおよびモノアシルベンゾイミダゾール化合
物のファミリーが開示される。
ための、対称および非対称のジアシルおよびモノアシルベンゾイミダゾール化合
物のファミリーが開示される。
【００１６】
【化２６】
【００１７】
【化２７】
【００１８】
【化２８】
【００１９】
【化２９】
【００２０】
【化３０】
【００２１】
【化３１】
【００２２】
【化３２】
【００２３】
【化３３】
【００２４】
【化３４】
【００２５】
【化３５】
【００２６】
【化３６】
【００２７】
【化３７】
【００２８】
【化３８】
【００２９】
【化３９】
【００３０】
【化４０】
【００３１】
【化４１】
【００３２】
【化４２】
【００３３】
【化４３】
【００３４】
【化４４】
【００３５】
【化４５】
【００３６】
【化４６】
【００３７】 この発明の別の局面に従うと、過剰のＩｇＥレベルに関する状態の治療のため
の薬の調製方法が開示される。その化合物は次の化学式を有する。
の薬の調製方法が開示される。その化合物は次の化学式を有する。
【００３８】
【化４７】
【００３９】 ＸおよびＹは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、
ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、Ｏ
ＣＦ3、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲおよびＮＨＣＯＲ1からなる群より独立に選択さ
れる。Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2ＰｈおよびＣＨ2Ｃ6Ｈ 4 −Ｆ（ｐ−）からなる群より選択される。Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アリール、置
換されたアリール、シクロアリール、置換されたシクロアリール、多環シクロア
リール、ベンジル、置換されたベンジルなどからなる群より独立に選択される。
置換は、アルキル、アリール、ＣＦ3、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ
、ＣＯＯＨなどである。
ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、Ｏ
ＣＦ3、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲおよびＮＨＣＯＲ1からなる群より独立に選択さ
れる。Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2ＰｈおよびＣＨ2Ｃ6Ｈ 4 −Ｆ（ｐ−）からなる群より選択される。Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アリール、置
換されたアリール、シクロアリール、置換されたシクロアリール、多環シクロア
リール、ベンジル、置換されたベンジルなどからなる群より独立に選択される。
置換は、アルキル、アリール、ＣＦ3、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ
、ＣＯＯＨなどである。
【００４０】 この発明の別の局面に従うと、過剰のＩｇＥレベルに関する状態を有する哺乳
動物の治療方法が開示される。この方法は、哺乳動物中のＩｇＥレベルを減少さ
せるのに十分な量の化合物を哺乳動物に投与するステップを含む。その化合物は
次の化学式を有する。
動物の治療方法が開示される。この方法は、哺乳動物中のＩｇＥレベルを減少さ
せるのに十分な量の化合物を哺乳動物に投与するステップを含む。その化合物は
次の化学式を有する。
【００４１】
【化４８】
【００４２】 ＸおよびＹは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、
ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、Ｏ
ＣＦ3、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲおよびＮＨＣＯＲ1からなる群より独立に選択さ
れる。Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2ＰｈおよびＣＨ2Ｃ6Ｈ 4 −Ｆ（ｐ−）からなる群より選択される。Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アリール、置
換されたアリール、シクロアリール、置換されたシクロアリール、多環シクロア
リール、ベンジル、置換されたベンジル、アルキル、シクロアルキル、置換され
たシクロアルキル、多環シクロアルキル、縮合環脂肪族、シクロプロピル、置換
されたシクロプロピル、シクロブチル、置換されたシクロブチル、シクロペンチ
ル、置換されたシクロペンチル、シクロヘキシル、置換されたシクロヘキシル、
シクロヘプチル、置換されたシクロヘプチル、ビシクロヘプチル、ビシクロオク
チル、ビシクロノニル、置換されたビシクロアルキル、アダマンチル、置換され
たアダマンチルなどからなる群より独立に選択され、Ｒ1およびＲ2の少なくとも
１つは芳香族基である。置換は、アルキル、アリール、ＣＦ3、ＣＨ3、ＯＣＨ3
、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＯＨなどである。
ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、Ｏ
ＣＦ3、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲおよびＮＨＣＯＲ1からなる群より独立に選択さ
れる。Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2ＰｈおよびＣＨ2Ｃ6Ｈ 4 −Ｆ（ｐ−）からなる群より選択される。Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アリール、置
換されたアリール、シクロアリール、置換されたシクロアリール、多環シクロア
リール、ベンジル、置換されたベンジル、アルキル、シクロアルキル、置換され
たシクロアルキル、多環シクロアルキル、縮合環脂肪族、シクロプロピル、置換
されたシクロプロピル、シクロブチル、置換されたシクロブチル、シクロペンチ
ル、置換されたシクロペンチル、シクロヘキシル、置換されたシクロヘキシル、
シクロヘプチル、置換されたシクロヘプチル、ビシクロヘプチル、ビシクロオク
チル、ビシクロノニル、置換されたビシクロアルキル、アダマンチル、置換され
たアダマンチルなどからなる群より独立に選択され、Ｒ1およびＲ2の少なくとも
１つは芳香族基である。置換は、アルキル、アリール、ＣＦ3、ＣＨ3、ＯＣＨ3
、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＯＨなどである。
【００４３】 前述により開示した方法の修正形において、化合物の投与とともに、少なくと
も１つの付加的な活性成分が投与されてもよい。付加的な活性成分は、医薬品と
して受容可能な希釈液中で前記化合物と組合されて、哺乳動物に共投与されても
よい。この付加的な活性成分は、テルブタリンおよびアルブテロールからなる群
より選択された、短時間作用性のβ2−アドレナリン様アゴニストであってもよ
い。修正形において、付加的な活性成分は、サルメテロールおよびホルモテロー
ルからなる群より選択された長時間作用性のβ2−アドレナリン様アゴニスト、
またはロラタジン、アゼラスチンおよびケトティフェンからなる群より選択され
た抗ヒスタミンであってもよい。別の修正形において、付加的な活性成分はホス
ホジエステラーゼ阻害剤、抗コリン作用剤、コルチコステロイド、炎症媒体放出
阻害剤またはロイコトリエン受容体アンタゴニストであってもよい。
も１つの付加的な活性成分が投与されてもよい。付加的な活性成分は、医薬品と
して受容可能な希釈液中で前記化合物と組合されて、哺乳動物に共投与されても
よい。この付加的な活性成分は、テルブタリンおよびアルブテロールからなる群
より選択された、短時間作用性のβ2−アドレナリン様アゴニストであってもよ
い。修正形において、付加的な活性成分は、サルメテロールおよびホルモテロー
ルからなる群より選択された長時間作用性のβ2−アドレナリン様アゴニスト、
またはロラタジン、アゼラスチンおよびケトティフェンからなる群より選択され
た抗ヒスタミンであってもよい。別の修正形において、付加的な活性成分はホス
ホジエステラーゼ阻害剤、抗コリン作用剤、コルチコステロイド、炎症媒体放出
阻害剤またはロイコトリエン受容体アンタゴニストであってもよい。
【００４４】 この化合物は、規則的な時間間隔をおいて、少なくとも連続する２日にわたり
、前記化合物の分割された投与量で、１日当たりｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ
から約１００ｍｇの投与量で投与されることが好ましい。
、前記化合物の分割された投与量で、１日当たりｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ
から約１００ｍｇの投与量で投与されることが好ましい。
【００４５】 この発明の範囲内にある他の修正形については、以下の詳細な説明を参照する
ことによってより完全に理解されるであろう。
ことによってより完全に理解されるであろう。
【００４６】 好ましい実施例の詳細な説明 この発明は、ＩｇＥが病原であるアレルギーおよび／または喘息またはあらゆ
る疾病の治療に有用なＩｇＥの低分子阻害剤（合成および／または解離）に向け
られる。ここに開示される特定の化合物はex vivoアッセイおよびin vivoアッセ
イの両方においてＩｇＥレベルを抑制するそれらの能力により同定された。臨床
治療法の開発および最適化が、当業者によって、以下に記載されるex vivoアッ
セイおよびin vivoアッセイを参照することにより監視され得る。
る疾病の治療に有用なＩｇＥの低分子阻害剤（合成および／または解離）に向け
られる。ここに開示される特定の化合物はex vivoアッセイおよびin vivoアッセ
イの両方においてＩｇＥレベルを抑制するそれらの能力により同定された。臨床
治療法の開発および最適化が、当業者によって、以下に記載されるex vivoアッ
セイおよびin vivoアッセイを参照することにより監視され得る。
【００４７】 ex vivoアッセイ このアッセイはin vivo抗原プライミングで始まって、in vitroでの第２の抗
体応答を測定する。その基本的なプロトコルは以下を含む範囲のパラメータに対
して文書化され最適化された：プライミングに対する抗原投与量およびプライミ
ングに続く時間スパン、in vitroで培養される細胞数、in vitroでの第２のＩｇ
Ｅ（および他のＩｇ）応答を顕在化するための抗原濃度、in vitroでの最適Ｉｇ
Ｅ応答を可能にするウシの胎児の血清（ＦＢＳ）バッチ、プライミングされたＣ
Ｄ４＋Ｔ細胞およびハプテン特異的Ｂ細胞の重要性、ならびにＩｇＥに対するＥ
ＬＩＳＡアッセイの特異性（MarcellettiおよびKatz、Cellular Immnology 135:
471-439（1991）；ここに引用により援用）。
体応答を測定する。その基本的なプロトコルは以下を含む範囲のパラメータに対
して文書化され最適化された：プライミングに対する抗原投与量およびプライミ
ングに続く時間スパン、in vitroで培養される細胞数、in vitroでの第２のＩｇ
Ｅ（および他のＩｇ）応答を顕在化するための抗原濃度、in vitroでの最適Ｉｇ
Ｅ応答を可能にするウシの胎児の血清（ＦＢＳ）バッチ、プライミングされたＣ
Ｄ４＋Ｔ細胞およびハプテン特異的Ｂ細胞の重要性、ならびにＩｇＥに対するＥ
ＬＩＳＡアッセイの特異性（MarcellettiおよびKatz、Cellular Immnology 135:
471-439（1991）；ここに引用により援用）。
【００４８】 このプロジェクトに対して用いられた実際のプロトコルはより高いスループッ
ト分析に対して採用された。ＢＡＬＢ／ｃＢｙｊマウスをｉ．ｐ．４ｍｇのミョ
ウバン上に吸収された１０μｇのＤＮＰ−ＫＬＨで免疫化し、１５日後に殺した
。脾臓を摘出して組織グラインダで均質化し、２回洗浄して、１０％のＦＢＳ、
１００Ｕｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび０．
０００５％の２−メルカプトエタノールを補われたＤＭＥＭ中に維持した。脾臓
細胞培養物をＤＮＰ−ＫＬＨ（１０ｎｇ／ｍｌ）の存在または非存在下にて確立
した（２００万〜３００万個の細胞／ｍｌ、０．２ｍｌ／ウェル４回、９６ウェ
ルプレート）。試験化合物（２μｇ／ｍｌおよび５０ｎｇ／ｍｌ）を抗原を含む
脾臓細胞培養物に添加して３７℃で８時間の間１０％のＣＯ2の雰囲気下でイン
キューベートした。
ト分析に対して採用された。ＢＡＬＢ／ｃＢｙｊマウスをｉ．ｐ．４ｍｇのミョ
ウバン上に吸収された１０μｇのＤＮＰ−ＫＬＨで免疫化し、１５日後に殺した
。脾臓を摘出して組織グラインダで均質化し、２回洗浄して、１０％のＦＢＳ、
１００Ｕｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび０．
０００５％の２−メルカプトエタノールを補われたＤＭＥＭ中に維持した。脾臓
細胞培養物をＤＮＰ−ＫＬＨ（１０ｎｇ／ｍｌ）の存在または非存在下にて確立
した（２００万〜３００万個の細胞／ｍｌ、０．２ｍｌ／ウェル４回、９６ウェ
ルプレート）。試験化合物（２μｇ／ｍｌおよび５０ｎｇ／ｍｌ）を抗原を含む
脾臓細胞培養物に添加して３７℃で８時間の間１０％のＣＯ2の雰囲気下でイン
キューベートした。
【００４９】 培養液の沈殿物を８日後に集めてＩｇをMarcelettiおよびKatz（上述）により
記載される特定的アイソタイプ選択的ＥＬＩＳＡアッセイの変形によって測定し
た。このアッセイは高いスループットを容易にするよう修飾された。ＥＬＩＳＡ
プレートは、一晩ＤＮＰ−ＫＬＨでコーティングすることにより調製された。ウ
シ血清アルブミン（ＢＳＡ）でのブロッキングの後、各培養沈殿物の分注物を希
釈し（ＢＳＡ、アジ化ナトリウムおよびツイン２０を伴うリン酸緩衝生理食塩水
（ＰＢＳ）において１：４）、ＥＬＩＳＡプレートに添加して、加湿された箱の
中で４℃で一晩インキュベートした。ビオチニル化されたヤギ抗マウスＩｇＥ（
ｂ−ＧＡＭＥ）、ＡＰ−ストレプタビジンおよび基質の連続培養の後ＩｇＥレベ
ルを定量した。
記載される特定的アイソタイプ選択的ＥＬＩＳＡアッセイの変形によって測定し
た。このアッセイは高いスループットを容易にするよう修飾された。ＥＬＩＳＡ
プレートは、一晩ＤＮＰ−ＫＬＨでコーティングすることにより調製された。ウ
シ血清アルブミン（ＢＳＡ）でのブロッキングの後、各培養沈殿物の分注物を希
釈し（ＢＳＡ、アジ化ナトリウムおよびツイン２０を伴うリン酸緩衝生理食塩水
（ＰＢＳ）において１：４）、ＥＬＩＳＡプレートに添加して、加湿された箱の
中で４℃で一晩インキュベートした。ビオチニル化されたヤギ抗マウスＩｇＥ（
ｂ−ＧＡＭＥ）、ＡＰ−ストレプタビジンおよび基質の連続培養の後ＩｇＥレベ
ルを定量した。
【００５０】 抗原特異的ＩｇＧ１を同様に測定したが、ただし、培養沈殿物は２００倍に希
釈されビオチニル化されたヤギ抗マウスＩｇＧ１（ｂ−ＧＡＭＧ１）をｂ−ＧＡ
ＭＥに対して置換した。ＩｇＧ２ａの測定を、培養沈殿物の１：２０の希釈およ
びビオチニル化されたヤギの抗マウスＩｇＧ２ａ（ｂ−ＧＡＭＧ２ａ）での培養
の後ＤＮＰ−ＫＬＨでコーティングされたＥＬＩＳＡプレートにて行なった。各
アイソタイプの定量は標準曲線と比較して判断された。すべての抗体の検出レベ
ルは約２００〜４００ｐｇ／ｍｌであり、ＩｇＥに対するＥＬＩＳＡにおける任
意の他のＩｇアイソタイプとの交差反応性は０．００１％未満であった。
釈されビオチニル化されたヤギ抗マウスＩｇＧ１（ｂ−ＧＡＭＧ１）をｂ−ＧＡ
ＭＥに対して置換した。ＩｇＧ２ａの測定を、培養沈殿物の１：２０の希釈およ
びビオチニル化されたヤギの抗マウスＩｇＧ２ａ（ｂ−ＧＡＭＧ２ａ）での培養
の後ＤＮＰ−ＫＬＨでコーティングされたＥＬＩＳＡプレートにて行なった。各
アイソタイプの定量は標準曲線と比較して判断された。すべての抗体の検出レベ
ルは約２００〜４００ｐｇ／ｍｌであり、ＩｇＥに対するＥＬＩＳＡにおける任
意の他のＩｇアイソタイプとの交差反応性は０．００１％未満であった。
【００５１】 in vivoアッセイ ex vivoアッセイ（上記）において活性であるとわかった化合物を、さらに、i
n vivoにおけるＩｇＥ応答を抑制するそれらの活性に対して試験を行なった。担
体の免疫化の前に低濃度放射を受けたマウスは７日後に抗原感作に対する改善さ
れたＩｇＥ応答を示した。抗原感作直前および直後の試験化合物の投与は、Ｉｇ
Ｅ応答を抑制するその薬剤の能力を測定した。血清におけるＩｇＥ、ＩｇＥ１お
よびＩｇＧ２ａのレベルを比較した。
n vivoにおけるＩｇＥ応答を抑制するそれらの活性に対して試験を行なった。担
体の免疫化の前に低濃度放射を受けたマウスは７日後に抗原感作に対する改善さ
れたＩｇＥ応答を示した。抗原感作直前および直後の試験化合物の投与は、Ｉｇ
Ｅ応答を抑制するその薬剤の能力を測定した。血清におけるＩｇＥ、ＩｇＥ１お
よびＩｇＧ２ａのレベルを比較した。
【００５２】 雌のＢＡＬＢ／ｃＢｙｊマウスに対し、日常の光サイクルの開始後に２５０ラ
ドで７時間照射を行なった。２時間後のそれらのマウスをｉ．ｐ．４ｍｇのミョ
ウバンにおいて２μｇのＫＬＨで免疫化した。６日後、１日１回または２回、２
〜７日間連続して薬剤注入を開始した。典型的には、注入物または経口胃管栄養
物を、１０％のエタノールおよび０．２５％のメチルセルロースを伴った塩水に
おける懸濁物（１５０μｌ／注入）として投与した。各処理群は５〜６匹のマウ
スからなった。薬剤投与の２日目に、朝の薬剤注入直後に、２μｇのＤＮＰ−Ｋ
ＬＨをｉ．ｐ．４ｍｇのミョウバン中にて投与した。ＤＮＰ−ＫＬＨ攻撃の後７
〜２１日間マウスから採血した。
ドで７時間照射を行なった。２時間後のそれらのマウスをｉ．ｐ．４ｍｇのミョ
ウバンにおいて２μｇのＫＬＨで免疫化した。６日後、１日１回または２回、２
〜７日間連続して薬剤注入を開始した。典型的には、注入物または経口胃管栄養
物を、１０％のエタノールおよび０．２５％のメチルセルロースを伴った塩水に
おける懸濁物（１５０μｌ／注入）として投与した。各処理群は５〜６匹のマウ
スからなった。薬剤投与の２日目に、朝の薬剤注入直後に、２μｇのＤＮＰ−Ｋ
ＬＨをｉ．ｐ．４ｍｇのミョウバン中にて投与した。ＤＮＰ−ＫＬＨ攻撃の後７
〜２１日間マウスから採血した。
【００５３】 抗原特異的ＩｇＥ、ＩｇＧ１およびＩｇＧ２ａ抗体をＥＬＩＳＡで測定した。
眼窩の採血を１４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、沈殿物を塩水で５倍に
希釈し、再び遠心分離した。各採血の抗体濃度を４つの希釈液のＥＬＩＳＡで判
断し（３回）標準曲線と比較した：抗ＤＮＰ ＩｇＥ（１：１００〜１：８００
）、抗ＤＮＰ ＩｇＧ２ａ（１：１００〜１：８００）および抗ＤＮＰ ＩｇＧ
１（１：１６００〜１：１２８００）。
眼窩の採血を１４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、沈殿物を塩水で５倍に
希釈し、再び遠心分離した。各採血の抗体濃度を４つの希釈液のＥＬＩＳＡで判
断し（３回）標準曲線と比較した：抗ＤＮＰ ＩｇＥ（１：１００〜１：８００
）、抗ＤＮＰ ＩｇＧ２ａ（１：１００〜１：８００）および抗ＤＮＰ ＩｇＧ
１（１：１６００〜１：１２８００）。
【００５４】 ＩｇＥのジアシルベンゾイミダゾール阻害剤 以下の一般的化学式で示されるいくつかの種を合成し、ex vivoアッセイおよ
びin vivoアッセイにおいてＩｇＥをダウンレギュレーションすることにおける
それらの効果を評価した。
びin vivoアッセイにおいてＩｇＥをダウンレギュレーションすることにおける
それらの効果を評価した。
【００５５】
【化４９】
【００５６】 ＸおよびＹは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、
ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、Ｏ
ＣＦ3、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲおよびＮＨＣＯＲ1からなる群から独立して選択
される。Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2Ｐｈ、およびＣＨ2
Ｃ6Ｈ4−Ｆ（ｐ−）からなる群から選択される。Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アリール
、置換されたアリール、シクロアリール、置換されたシクロアリール、多環シク
ロアリール、ベンジル、置換されたベンジル、アルキル、シクロアルキル、置換
されたシクロアルキル、多環シクロアルキル、縮合環脂肪族、シクロプロピル、
置換されたシクロプロピル、シクロブチル、置換されたシクロブチル、シクロペ
ンチル、置換されたシクロペンチル、シクロヘキシル、置換されたシクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、置換されたシクロヘプチル、ビシクロヘプチル、ビシクロ
オクチル、ビシクロノニル、置換されたビシクロアルキル、アダマンチル、置換
されたアダマンチルなどからなる群から独立して選択され、Ｒ1およびＲ2の少な
くとも１つは芳香族である。置換は、アルキル、アリール、ＣＦ3、ＣＨ3、ＯＣ
Ｈ3、ＯＨ3、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＯＨなどである。
ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、Ｏ
ＣＦ3、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲおよびＮＨＣＯＲ1からなる群から独立して選択
される。Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2Ｐｈ、およびＣＨ2
Ｃ6Ｈ4−Ｆ（ｐ−）からなる群から選択される。Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アリール
、置換されたアリール、シクロアリール、置換されたシクロアリール、多環シク
ロアリール、ベンジル、置換されたベンジル、アルキル、シクロアルキル、置換
されたシクロアルキル、多環シクロアルキル、縮合環脂肪族、シクロプロピル、
置換されたシクロプロピル、シクロブチル、置換されたシクロブチル、シクロペ
ンチル、置換されたシクロペンチル、シクロヘキシル、置換されたシクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、置換されたシクロヘプチル、ビシクロヘプチル、ビシクロ
オクチル、ビシクロノニル、置換されたビシクロアルキル、アダマンチル、置換
されたアダマンチルなどからなる群から独立して選択され、Ｒ1およびＲ2の少な
くとも１つは芳香族である。置換は、アルキル、アリール、ＣＦ3、ＣＨ3、ＯＣ
Ｈ3、ＯＨ3、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＯＨなどである。
【００５７】 コンビナトリアルライブラリの合成 この発明のジアシルベンゾイミダゾール化合物は以下の合成反応を用いて調製
されるが、そこにおいては、所望の塩酸は表に示されるＲ１基およびＲ２基から
選択される。
されるが、そこにおいては、所望の塩酸は表に示されるＲ１基およびＲ２基から
選択される。
【００５８】
【化５０】
【００５９】 ３の合成：４−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（１０ｇ、６５．３ｍｍ
ｏｌ）および４−アミノ安息香酸（８．９５ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）を丸底フラ
スコに取り、塩化ホスホリル（９５ｍｌ）をゆっくりと添加した。その反応混合
物が還流条件下で撹拌された。１８時間後、その反応物を冷却し次いで激しく撹
拌しながらアーレンマイヤーフラスコ内の氷水混合物中にゆっくりと注いだ。基
緑色の沈殿物が落ち、次いでそれを濾過して大量の水で洗浄した。その残渣を次
いで乾燥させることにより所望の粗生成物を１６．９ｇ得た。質量スペクトル分
析（陽イオン）によって３の存在が示された。
ｏｌ）および４−アミノ安息香酸（８．９５ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）を丸底フラ
スコに取り、塩化ホスホリル（９５ｍｌ）をゆっくりと添加した。その反応混合
物が還流条件下で撹拌された。１８時間後、その反応物を冷却し次いで激しく撹
拌しながらアーレンマイヤーフラスコ内の氷水混合物中にゆっくりと注いだ。基
緑色の沈殿物が落ち、次いでそれを濾過して大量の水で洗浄した。その残渣を次
いで乾燥させることにより所望の粗生成物を１６．９ｇ得た。質量スペクトル分
析（陽イオン）によって３の存在が示された。
【００６０】 ４の合成：ベンゾイダゾール３（８００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をシンチレ
ーションバイアル内において乾燥ピリジン（５ｍｌ）中に溶解し、所望の塩酸（
１．１ｅｑ）をゆっくりと添加した。反応を６０℃のオーブンで実施した。１６
時間後、その反応物を室温にまで冷却してＤＩ水を添加した。沈殿が生じ、それ
を濾過により除去し、水で洗浄して空気乾燥させた。水層をＥｔＯＡｃ（６ｘ５
０ｍｌ）で抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥させて、溶媒をin vacuoで除去
することにより結果として色のついた固体を得た。陽イオンＭＳにより、所望の
モノアシル化生成物が有機層と並んで最初の沈殿に存在することがわかった。し
たがって、得られた固体残渣を組合せてたとえば還元ステップに対して用いた。
ーションバイアル内において乾燥ピリジン（５ｍｌ）中に溶解し、所望の塩酸（
１．１ｅｑ）をゆっくりと添加した。反応を６０℃のオーブンで実施した。１６
時間後、その反応物を室温にまで冷却してＤＩ水を添加した。沈殿が生じ、それ
を濾過により除去し、水で洗浄して空気乾燥させた。水層をＥｔＯＡｃ（６ｘ５
０ｍｌ）で抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥させて、溶媒をin vacuoで除去
することにより結果として色のついた固体を得た。陽イオンＭＳにより、所望の
モノアシル化生成物が有機層と並んで最初の沈殿に存在することがわかった。し
たがって、得られた固体残渣を組合せてたとえば還元ステップに対して用いた。
【００６１】 ４の還元：粗モノアシル化ニトロベンゾイミダゾール４（１．２２ｇ，３．４
０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）において希釈し、最小限量のＴＨＦを添加
することにより完全な溶解を生じさせた。カーボン（Ｃ）上における１０％Ｐｄ
の触媒量を添加して溶液を脱気して３．４ａｔｍ圧でＨ2雰囲気下で４時間撹拌
した。ＴＬＣを介して観察されるとおりの反応の完了後、その反応混合物をセラ
イトを介して濾過し溶媒を減圧下で取除くことにより９７９ｍｇの粗残渣を得た
。
０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）において希釈し、最小限量のＴＨＦを添加
することにより完全な溶解を生じさせた。カーボン（Ｃ）上における１０％Ｐｄ
の触媒量を添加して溶液を脱気して３．４ａｔｍ圧でＨ2雰囲気下で４時間撹拌
した。ＴＬＣを介して観察されるとおりの反応の完了後、その反応混合物をセラ
イトを介して濾過し溶媒を減圧下で取除くことにより９７９ｍｇの粗残渣を得た
。
【００６２】 一般的な有機分析 ギルソン１７０ダイオードアレイＵＶ検出器およびＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ
１００ＬＣ ＭＳベースの検出器を用いるギルソン・セミプレップＨＰＬＣを
用いてＨＰＬＣ／ＭＳデータを得た。Ｗａｔｅｒｓ ４９０ Ｅ ＵＶを用いた
Ｗａｔｅｒｓ ６００ Ｅをさらに用いてＨＰＬＣデータを記録した。化合物を
ＣＨ3ＣＮ（０．００３５％のＴＦＡを伴う）およびＨ2Ｏ（０．０１％のＴＦＡ
伴う）の勾配で溶出した。両方のＨＰＬＣ装置とも、Thomson Instrument Compa
nyからのＡｄｖａｎｔａｇｅ Ｃ １８ ６０Ａ ５μ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ
カラムを用いた。ＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １００ＬＣ ＭＳベースの検出器
上において直接注入およびエレクトロスプレイイオン化により質量スペクトルを
得た。Ｍｅｒｅｋ ６０ｆ−２５４アルミニウム支持の予めコーティングされた
プレートを用いて薄層クロマトグラフィを実施した。EM Scientificから購入さ
れたMerekシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）上にてフラッシュクロマ
トグラフィを実施した。
１００ＬＣ ＭＳベースの検出器を用いるギルソン・セミプレップＨＰＬＣを
用いてＨＰＬＣ／ＭＳデータを得た。Ｗａｔｅｒｓ ４９０ Ｅ ＵＶを用いた
Ｗａｔｅｒｓ ６００ Ｅをさらに用いてＨＰＬＣデータを記録した。化合物を
ＣＨ3ＣＮ（０．００３５％のＴＦＡを伴う）およびＨ2Ｏ（０．０１％のＴＦＡ
伴う）の勾配で溶出した。両方のＨＰＬＣ装置とも、Thomson Instrument Compa
nyからのＡｄｖａｎｔａｇｅ Ｃ １８ ６０Ａ ５μ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ
カラムを用いた。ＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １００ＬＣ ＭＳベースの検出器
上において直接注入およびエレクトロスプレイイオン化により質量スペクトルを
得た。Ｍｅｒｅｋ ６０ｆ−２５４アルミニウム支持の予めコーティングされた
プレートを用いて薄層クロマトグラフィを実施した。EM Scientificから購入さ
れたMerekシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）上にてフラッシュクロマ
トグラフィを実施した。
【００６３】 対称ジアミドの合成 この発明の対称ジアシルベンゾイミダゾール化合物は一般には２−（４−アミ
ノフェニル）−５−アミノベンゾイミダゾールから調製されるが、これは２−（
４−ニトロフェニル）−６−ニトロベンゾイミダゾールの還元によって得られる
。
ノフェニル）−５−アミノベンゾイミダゾールから調製されるが、これは２−（
４−ニトロフェニル）−６−ニトロベンゾイミダゾールの還元によって得られる
。
【００６４】
【化５１】
【００６５】 ジニトロベンゾイミダゾールを以下のように調製した：４−ニトロフェニレン
ジアミン（６．４ｇ、４１．８３ｍｍｏｌ）および４−ニトロ安息香酸（７．８
６ｇ、４７ｍｍｏｌ）の混合物をＰＯＣｌ3（２５０ｍｌ）中にて溶解し加熱し
て２時間還流させた。この反応混合物を冷却し、氷の上に注いで、３０分間撹拌
した。結果として得られた固体を濾過し、メタノールおよび重炭酸ナトリウムで
洗浄することにより未反応の酸を除去し、一晩乾燥させることにより所望の生成
物を茶色の固体（５．８ｇ）として与えた。この生成物を、エレクトロスプレイ
質量分光法（ｍｐ＞３００℃）で特徴付けた。
ジアミン（６．４ｇ、４１．８３ｍｍｏｌ）および４−ニトロ安息香酸（７．８
６ｇ、４７ｍｍｏｌ）の混合物をＰＯＣｌ3（２５０ｍｌ）中にて溶解し加熱し
て２時間還流させた。この反応混合物を冷却し、氷の上に注いで、３０分間撹拌
した。結果として得られた固体を濾過し、メタノールおよび重炭酸ナトリウムで
洗浄することにより未反応の酸を除去し、一晩乾燥させることにより所望の生成
物を茶色の固体（５．８ｇ）として与えた。この生成物を、エレクトロスプレイ
質量分光法（ｍｐ＞３００℃）で特徴付けた。
【００６６】 ２−（４−アミノフェニル）−５−アミノベンゾミイダゾールをＴＨＦ（７５
ｍｌ）における上記の固体（７５ｇ）の懸濁によって調製したが、これにはＰｄ
−カーボン（Ｃ）（重量で１０％のＰｄ）が添加された。そのフラスコを水素で
浄化して水素のバルーン下で一晩撹拌した。ＴＬＣおよびＭＳは開始物質が依然
として存在することを示ししたがってその反応を週末にかけて続けさせた。ＴＬ
Ｃは完全な反応を示し、その反応物をセライトで濾過してメタノールで洗浄した
。溶媒を減圧下で除去することにより、さらなる精製を行なうことなく用いられ
る濃い茶色の固体（０．３７ｇ）を得た。
ｍｌ）における上記の固体（７５ｇ）の懸濁によって調製したが、これにはＰｄ
−カーボン（Ｃ）（重量で１０％のＰｄ）が添加された。そのフラスコを水素で
浄化して水素のバルーン下で一晩撹拌した。ＴＬＣおよびＭＳは開始物質が依然
として存在することを示ししたがってその反応を週末にかけて続けさせた。ＴＬ
Ｃは完全な反応を示し、その反応物をセライトで濾過してメタノールで洗浄した
。溶媒を減圧下で除去することにより、さらなる精製を行なうことなく用いられ
る濃い茶色の固体（０．３７ｇ）を得た。
【００６７】
【化５２】
【００６８】 代替的に、２−（４−アミノフェニル）−５−アミノベンゾイミダゾールをそ
の後の還元によって調製した：２−（４−ニトロフェニル）−６−ニトロベンゾ
イミダゾール（８．９ｇ、３１ｍｍｏｌ）を高濃度のＨＣｌ（１００ｍｌ）中に
て懸濁したが、これには塩化第一錫（４２．３ｇ、１８０ｍｍｏｌ）が添加され
た。反応混合物を加熱して５時間還流させた。この混合物を室温にまで冷却し、
所望の生成物のＨＣｌ塩をエタノールの添加により沈殿させた。結果として得ら
れた固体を濾過し、水中で再び溶解して、その溶液を高濃度の水酸化アンモニウ
ムの添加によって塩基性にした。結果として得られた沈殿を濾過し真空下で一晩
乾燥させることにより所望の生成物を灰色の固体（６．０２３ｇ、２６．９ミリ
モル、８７％）として得た。この生成物を、エレクトロスプレイ質量分光法およ
びＨＰＬＣ（ｍｐ．２２２〜２２７℃）によって特徴付けた。
の後の還元によって調製した：２−（４−ニトロフェニル）−６−ニトロベンゾ
イミダゾール（８．９ｇ、３１ｍｍｏｌ）を高濃度のＨＣｌ（１００ｍｌ）中に
て懸濁したが、これには塩化第一錫（４２．３ｇ、１８０ｍｍｏｌ）が添加され
た。反応混合物を加熱して５時間還流させた。この混合物を室温にまで冷却し、
所望の生成物のＨＣｌ塩をエタノールの添加により沈殿させた。結果として得ら
れた固体を濾過し、水中で再び溶解して、その溶液を高濃度の水酸化アンモニウ
ムの添加によって塩基性にした。結果として得られた沈殿を濾過し真空下で一晩
乾燥させることにより所望の生成物を灰色の固体（６．０２３ｇ、２６．９ミリ
モル、８７％）として得た。この生成物を、エレクトロスプレイ質量分光法およ
びＨＰＬＣ（ｍｐ．２２２〜２２７℃）によって特徴付けた。
【００６９】 ２−（４−アミノフェニル）−５−メトキシベンゾイミダゾールを２−（４−
ニトロフェニル）−５−メトキシベンゾイミダゾールから合成したが、これは以
下のように調整された：１，２−ジアミノ−４−メトキシベンゼン（１．２６ｇ
、１０．０ミリモル）を４−ニトロ安息香酸（１．６７ｇ、９．８ミリモル）と
混合し、ＰＯＣｌ3中にて溶解し、加熱することにより２．５時間還流させた。
この反応混合物を冷却し、慎重に氷の上に注いだ。結果として得られた固体を濾
過し、ＮａＨＣＯ3で洗浄して、さらなる精製なしに用いた。
ニトロフェニル）−５−メトキシベンゾイミダゾールから合成したが、これは以
下のように調整された：１，２−ジアミノ−４−メトキシベンゼン（１．２６ｇ
、１０．０ミリモル）を４−ニトロ安息香酸（１．６７ｇ、９．８ミリモル）と
混合し、ＰＯＣｌ3中にて溶解し、加熱することにより２．５時間還流させた。
この反応混合物を冷却し、慎重に氷の上に注いだ。結果として得られた固体を濾
過し、ＮａＨＣＯ3で洗浄して、さらなる精製なしに用いた。
【００７０】
【化５３】
【００７１】 ２−（４−アミノフェニル）−５−メトキシベンゾイミダゾールの調製を、１
ｇの上記ニトロベンゾイミダゾールを３０％Ｎａ2Ｓ・９Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ）にお
いて室温で２１時間撹拌して溶解することにより行なった。この反応混合物を水
で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。その組合せられた有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥させ真空下で濃縮した。この生成物を質量分光法で特徴付けた。
ｇの上記ニトロベンゾイミダゾールを３０％Ｎａ2Ｓ・９Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ）にお
いて室温で２１時間撹拌して溶解することにより行なった。この反応混合物を水
で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。その組合せられた有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥させ真空下で濃縮した。この生成物を質量分光法で特徴付けた。
【００７２】
【化５４】
【００７３】 ２−（４−アミノフェニル）−５，６−ジクロロベンゾイミダゾールを２−（
４−ニトロフェニル）−５，６−ジクロロベンゾイミダゾールから合成したが、
これは以下のように調整された：１，２−ジアミノ−４，５−ジクロロベンゼン
（１．６８ｇ、１０．０ミリモル）を４−ニトロ安息香酸（１．５８ｇ、９．３
ミリモル）と混合し、ＰＯＣｌ3（１０ｍｌ）中にて溶解し、加熱することによ
り２．５時間還流させた。その反応混合物を冷却し注意深く氷の上に注いだ。結
果として得られた固体を濾過し、ＮａＨＣＯ3で洗浄して、さらなる精製なしに
用いた。
４−ニトロフェニル）−５，６−ジクロロベンゾイミダゾールから合成したが、
これは以下のように調整された：１，２−ジアミノ−４，５−ジクロロベンゼン
（１．６８ｇ、１０．０ミリモル）を４−ニトロ安息香酸（１．５８ｇ、９．３
ミリモル）と混合し、ＰＯＣｌ3（１０ｍｌ）中にて溶解し、加熱することによ
り２．５時間還流させた。その反応混合物を冷却し注意深く氷の上に注いだ。結
果として得られた固体を濾過し、ＮａＨＣＯ3で洗浄して、さらなる精製なしに
用いた。
【００７４】
【化５５】
【００７５】 ２−（４−アミノフェニル）−５，６−ジクロロベンゾイミダゾールの調製を
、１ｇの上記ニトロベンゾイミダゾールを３０％Ｎａ2Ｓ・９Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ）
において室温で２１時間撹拌して溶解することにより行なった。この反応混合物
を水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。その組合せられた有機抽出物を硫酸ナト
リウムを用いて乾燥させ真空下で濃縮した。この生成物を質量分光法で特徴付け
た。
、１ｇの上記ニトロベンゾイミダゾールを３０％Ｎａ2Ｓ・９Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ）
において室温で２１時間撹拌して溶解することにより行なった。この反応混合物
を水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。その組合せられた有機抽出物を硫酸ナト
リウムを用いて乾燥させ真空下で濃縮した。この生成物を質量分光法で特徴付け
た。
【００７６】
【化５６】
【００７７】 ２−（４−アミノフェニル）−７−メチルベンゾイミダゾールを２−（４−ニ
トロフェニル）−７−メチルベンゾイミダゾールから合成したが、この調整は、
１，２−ジアミノ−３−メチルベンゼン（１．２４ｇ、１０．０ミリモル）を４
−ニトロ安息香酸（１．６９ｇ、９．８ミリモル）と混合し、ＰＯＣｌ3（１０
ｍｌ）中にて溶解し、加熱することにより２．５時間還流させて行なわれた。こ
の反応混合物を冷却し慎重に氷の上に注いだ。結果として得られた固体を濾過し
、ＮａＨＣＯ3で洗浄して、さらなる精製なしに用いた。
トロフェニル）−７−メチルベンゾイミダゾールから合成したが、この調整は、
１，２−ジアミノ−３−メチルベンゼン（１．２４ｇ、１０．０ミリモル）を４
−ニトロ安息香酸（１．６９ｇ、９．８ミリモル）と混合し、ＰＯＣｌ3（１０
ｍｌ）中にて溶解し、加熱することにより２．５時間還流させて行なわれた。こ
の反応混合物を冷却し慎重に氷の上に注いだ。結果として得られた固体を濾過し
、ＮａＨＣＯ3で洗浄して、さらなる精製なしに用いた。
【００７８】
【化５７】
【００７９】 ２−（４−アミノフェニル）−７−メチルベンゾイミダゾールの合成を、１ｇ
の上記ニトロベンゾイミダゾールを３０％Ｎａ2Ｓ・９Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ）におい
て室温で４．５時間撹拌して溶解することにより行なった。この反応混合物を水
で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。その組合せられた有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥させ真空下で濃縮した。この生成物を質量分光法で特徴付けた。
の上記ニトロベンゾイミダゾールを３０％Ｎａ2Ｓ・９Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ）におい
て室温で４．５時間撹拌して溶解することにより行なった。この反応混合物を水
で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。その組合せられた有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥させ真空下で濃縮した。この生成物を質量分光法で特徴付けた。
【００８０】
【化５８】
【００８１】 ２−（４−アミノフェニル）−６−メチルベンゾイミダゾールを２−（４−ニ
トロフェニル）−６−メチルベンゾイミダゾールから合成したが、この調整は、
１，２−ジアミノ−４−メチルベンゼン（１．２４ｇ、９．８ミリモル）を４−
ニトロ安息香酸（１．６ｇ、９．９ミリモル）と混合し、ＰＯＣｌ3（１０ｍｌ
）中にて溶解し、加熱することにより２．５時間還流させて行なわれた。この反
応混合物を冷却し慎重に氷の上に注いだ。結果として得られた固体を濾過し、Ｎ
ａＨＣＯ3で洗浄して、さらなる精製なしに用いた。
トロフェニル）−６−メチルベンゾイミダゾールから合成したが、この調整は、
１，２−ジアミノ−４−メチルベンゼン（１．２４ｇ、９．８ミリモル）を４−
ニトロ安息香酸（１．６ｇ、９．９ミリモル）と混合し、ＰＯＣｌ3（１０ｍｌ
）中にて溶解し、加熱することにより２．５時間還流させて行なわれた。この反
応混合物を冷却し慎重に氷の上に注いだ。結果として得られた固体を濾過し、Ｎ
ａＨＣＯ3で洗浄して、さらなる精製なしに用いた。
【００８２】
【化５９】
【００８３】 ２−（４−アミノフェニル）−６−メチルベンゾイミダゾールの合成を、１ｇ
の上記ニトロベンゾイミダゾールを３０％Ｎａ2Ｓ・９Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ）におい
て室温で４．５時間撹拌して溶解することにより行なった。この反応混合物を水
で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。その組合せられた有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥させ真空下で濃縮した。この生成物を質量分光法で特徴付けた。
の上記ニトロベンゾイミダゾールを３０％Ｎａ2Ｓ・９Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ）におい
て室温で４．５時間撹拌して溶解することにより行なった。この反応混合物を水
で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。その組合せられた有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥させ真空下で濃縮した。この生成物を質量分光法で特徴付けた。
【００８４】
【化６０】
【００８５】 ２−（４−アミノフェニル）−５，６−ジメチルベンゾイミダゾールを２−（
４−ニトロフェニル）−５，６−ジメチルベンゾイミダゾールから合成したが、
これは、１，２−ジアミノ−４，５−ジメチルベンゼン（１．３８ｇ、１０．１
ミリモル）を４−ニトロ安息香酸（１．６９ｇ、９．９ミリモル）と混合しＰＯ
Ｃｌ3（１０ｍｌ）中にて溶解し加熱して２．５時間還流させることにより調製
された。その反応混合物を冷却し慎重に氷の上に注いだ。結果として得られた固
体を濾過し、ＮａＨＣＯ3で洗浄して、さらなる精製なしに用いた。
４−ニトロフェニル）−５，６−ジメチルベンゾイミダゾールから合成したが、
これは、１，２−ジアミノ−４，５−ジメチルベンゼン（１．３８ｇ、１０．１
ミリモル）を４−ニトロ安息香酸（１．６９ｇ、９．９ミリモル）と混合しＰＯ
Ｃｌ3（１０ｍｌ）中にて溶解し加熱して２．５時間還流させることにより調製
された。その反応混合物を冷却し慎重に氷の上に注いだ。結果として得られた固
体を濾過し、ＮａＨＣＯ3で洗浄して、さらなる精製なしに用いた。
【００８６】
【化６１】
【００８７】 ２−（４−アミノフェニル）−５，６−ジメチルベンゾイミダゾールの合成を
、１ｇの上記ニトロベンゾイミダゾール（３１．１）を３０％Ｎａ2Ｓ・９Ｈ2Ｏ
（２０ｍｌ）において室温で４．５時間撹拌して溶解することにより行なった。
この反応混合物を水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。その組合せられた有機抽
出物を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ真空下で濃縮した。この生成物を質量分
光法で特徴付けた。
、１ｇの上記ニトロベンゾイミダゾール（３１．１）を３０％Ｎａ2Ｓ・９Ｈ2Ｏ
（２０ｍｌ）において室温で４．５時間撹拌して溶解することにより行なった。
この反応混合物を水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。その組合せられた有機抽
出物を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ真空下で濃縮した。この生成物を質量分
光法で特徴付けた。
【００８８】
【化６２】
【００８９】 この後の対称ジアミドの調製は以下の方法のうちの１つを用いて達成された。 方法Ａ：２−（４−アミノフェニル）−６−アミノベンゾイミダゾール（１ミ
リモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）中にて懸濁しそれにＤＩＥＡ（２．５ミリモル）を
添加して混合物を−７８℃まで冷却した。上記の冷却した混合物に塩酸（２．５
ミリモル）を添加して室温にまで一晩暖めた。水（２ｍｌ）をその反応に添加し
てＥｔＯＡｃで抽出した。この組合された有機抽出物を組合せＮａＨＣＯ3（ａ
ｑ．）で洗浄し減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲル（ヘキ
サン／ＥｔＯＡｃまたはＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）または逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3Ｃ
Ｎ／Ｈ2Ｏ）上で精製した。
リモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）中にて懸濁しそれにＤＩＥＡ（２．５ミリモル）を
添加して混合物を−７８℃まで冷却した。上記の冷却した混合物に塩酸（２．５
ミリモル）を添加して室温にまで一晩暖めた。水（２ｍｌ）をその反応に添加し
てＥｔＯＡｃで抽出した。この組合された有機抽出物を組合せＮａＨＣＯ3（ａ
ｑ．）で洗浄し減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲル（ヘキ
サン／ＥｔＯＡｃまたはＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）または逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3Ｃ
Ｎ／Ｈ2Ｏ）上で精製した。
【００９０】 方法Ｂ：２−（４−アミノフェニル）−６−アミノベンゾイミダゾール（１ミ
リモルおよびＤＭＡＰ（ｃａｔ．）をピリジン（５ｍｌ）中にて溶解した。この
上記の溶液に塩酸（２．５ミリモル）を添加しその反応物を一晩６０℃で攪拌し
た。この反応物を室温にまで冷却し水を添加して生成物を沈殿させた。結果とし
て得られた固体を濾過により集め，その固体をヘキサンおよび水およびＮａＨＣ
Ｏ3（ａｑ．）で洗浄した。結果として得られた残渣をシリカゲル（ヘキサン／
ＥｔＯＡｃまたはＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）または逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2 Ｏ）上で精製した。
リモルおよびＤＭＡＰ（ｃａｔ．）をピリジン（５ｍｌ）中にて溶解した。この
上記の溶液に塩酸（２．５ミリモル）を添加しその反応物を一晩６０℃で攪拌し
た。この反応物を室温にまで冷却し水を添加して生成物を沈殿させた。結果とし
て得られた固体を濾過により集め，その固体をヘキサンおよび水およびＮａＨＣ
Ｏ3（ａｑ．）で洗浄した。結果として得られた残渣をシリカゲル（ヘキサン／
ＥｔＯＡｃまたはＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）または逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2 Ｏ）上で精製した。
【００９１】 方法Ｃ：２−（４−アミノフェニル）−６−アミノベンゾイミダゾール（１ミ
リモル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中にて懸濁しそれに水（０．５ｍｌ）中のＫ2Ｃ
Ｏ3（２．５ミリモル）を添加して混合物を−７８℃まで冷却した。上記の冷却
した混合物に塩酸（２．５ミリモル）を添加して室温にまで一晩暖めた。水（１
０ｍｌ）をその反応に添加してＥｔＯＡｃで抽出した。この組合された有機抽出
物を組合せＮａＨＣＯ3（ａｑ．）で洗浄し減圧下で濃縮した。結果として得ら
れた残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃまたはＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）ま
たは逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）上で精製した。
リモル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中にて懸濁しそれに水（０．５ｍｌ）中のＫ2Ｃ
Ｏ3（２．５ミリモル）を添加して混合物を−７８℃まで冷却した。上記の冷却
した混合物に塩酸（２．５ミリモル）を添加して室温にまで一晩暖めた。水（１
０ｍｌ）をその反応に添加してＥｔＯＡｃで抽出した。この組合された有機抽出
物を組合せＮａＨＣＯ3（ａｑ．）で洗浄し減圧下で濃縮した。結果として得ら
れた残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃまたはＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）ま
たは逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）上で精製した。
【００９２】 方法Ｄ：カルボン酸（２．２ミリモル）、ＥＤＣ（２．２ミリモル）およびＤ
ＭＡＰ（ｃａｔ．）を高温のピリジン中にて溶解した。この上記の溶液に２−（
４−アミノフェニル）−６−アミノベンゾイミダゾール（１ミリモル）を添加し
一晩６０℃にまで加熱した。冷却した反応混合物を水とＥｔＯＡｃ間にて区分け
した。有機層をＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中にて濃縮
した。結果として得られた残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃまたはＭｅ
ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）または逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）上で精製した。
ＭＡＰ（ｃａｔ．）を高温のピリジン中にて溶解した。この上記の溶液に２−（
４−アミノフェニル）−６−アミノベンゾイミダゾール（１ミリモル）を添加し
一晩６０℃にまで加熱した。冷却した反応混合物を水とＥｔＯＡｃ間にて区分け
した。有機層をＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中にて濃縮
した。結果として得られた残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃまたはＭｅ
ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）または逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）上で精製した。
【００９３】 ジアシルベンゾイミダゾール種 以下の開示される一般的な公式に包含される以下の種を合成し，それらのＩｇ
Ｅ抑制能力を試験した。これらの種は上記においてこの発明の概要にて示される
。
Ｅ抑制能力を試験した。これらの種は上記においてこの発明の概要にて示される
。
【００９４】 ＩｇＥダウンレギュレーションの活性 開示された種のすべてを、ex vivoアッセイおよびin vivoアッセイの両方にお
いてＩｇＥを抑制するその能力について試験した。これらはすべて両方のアッセ
イにおいて活性であった。ex vivoアッセイにおける種の活性（ＩＣ50）は、約
１００ｐＭから１ｎＭの範囲であった。in vivoアッセイにおいては、ＩＣ50投
与量は、約１００μｇ／ｋｇ体重／日から約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であ
った。ジアシルベンゾイミダゾール化合物は、一般的には、モノアシル化合物よ
りもより有効であった。
いてＩｇＥを抑制するその能力について試験した。これらはすべて両方のアッセ
イにおいて活性であった。ex vivoアッセイにおける種の活性（ＩＣ50）は、約
１００ｐＭから１ｎＭの範囲であった。in vivoアッセイにおいては、ＩＣ50投
与量は、約１００μｇ／ｋｇ体重／日から約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であ
った。ジアシルベンゾイミダゾール化合物は、一般的には、モノアシル化合物よ
りもより有効であった。
【００９５】 ＩｇＥ応答の抑圧 この発明の低分子阻害活性は、上述したように、ex vivoアッセイおよびin vi
voアッセイの両方を用いてアッセイされた。上に提示された化合物のすべてが、
ＩｇＥ応答を抑制するのに活性であった。ex vivoアッセイにおいては、Ｉ族〜
ＸＩ族における化合物は、１ｐＭから１０μＭの範囲にわたる濃度で５０％の阻
害を示した。in vivoアッセイにおいては、化合物は、分けた量で（たとえば１
日に２から４回）少なくとも２から７日間連続して投与されると、約０．０１ｍ
ｇ／ｋｇ／日未満から約２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にわたる濃度で有効であった
。したがって、この発明の低分子阻害剤は、ＩｇＥ濃度における抗原に誘導され
る増加を低下させ、したがって一般的にはアレルギーおよび特定的にはアレルギ
ー性喘息などのＩｇＥ依存性プロセスの治療において有効であるものと開示され
る。
voアッセイの両方を用いてアッセイされた。上に提示された化合物のすべてが、
ＩｇＥ応答を抑制するのに活性であった。ex vivoアッセイにおいては、Ｉ族〜
ＸＩ族における化合物は、１ｐＭから１０μＭの範囲にわたる濃度で５０％の阻
害を示した。in vivoアッセイにおいては、化合物は、分けた量で（たとえば１
日に２から４回）少なくとも２から７日間連続して投与されると、約０．０１ｍ
ｇ／ｋｇ／日未満から約２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にわたる濃度で有効であった
。したがって、この発明の低分子阻害剤は、ＩｇＥ濃度における抗原に誘導され
る増加を低下させ、したがって一般的にはアレルギーおよび特定的にはアレルギ
ー性喘息などのＩｇＥ依存性プロセスの治療において有効であるものと開示され
る。
【００９６】 治療法 特定のアレルギーまたは状態を治療するのに有効であり得るＩｇＥ阻害剤化合
物の量は、疾患の性質に依存し、標準の臨床技術によって決定され得る。所与の
状況において採用されるべき正確な量はまた、化合物の選択および状態の重症度
に依存し、開業医の判断および各患者の状況に従って決定されるべきである。適
当な投与量は患者のＩｇＥレベル間の投与量応答関係と、肺の変化および血流の
変化の標準指標とに基づいて開業医によって決定および調整可能である。さらに
、当業者は、投与量範囲が、ex vivoおよびin vivoスクリーニングについてここ
に開示されるプロトコル（たとえば、ナフタレン誘導体によるＩｇＥ抑制につい
ての投与量応答関係を決定するために同様のex vivoアッセイおよびin vivoアッ
セイを採用する、Hasegawa et al., J. Med. Chem. 40: 395-407 (1997) and Oh
mori et al., Int. J. Immunopharmacol. 15:573-579 (1993)参照、これはここ
に引用により援用される）に従うことによって不当な実験なしに決定可能である
ことを認めるであろう。
物の量は、疾患の性質に依存し、標準の臨床技術によって決定され得る。所与の
状況において採用されるべき正確な量はまた、化合物の選択および状態の重症度
に依存し、開業医の判断および各患者の状況に従って決定されるべきである。適
当な投与量は患者のＩｇＥレベル間の投与量応答関係と、肺の変化および血流の
変化の標準指標とに基づいて開業医によって決定および調整可能である。さらに
、当業者は、投与量範囲が、ex vivoおよびin vivoスクリーニングについてここ
に開示されるプロトコル（たとえば、ナフタレン誘導体によるＩｇＥ抑制につい
ての投与量応答関係を決定するために同様のex vivoアッセイおよびin vivoアッ
セイを採用する、Hasegawa et al., J. Med. Chem. 40: 395-407 (1997) and Oh
mori et al., Int. J. Immunopharmacol. 15:573-579 (1993)参照、これはここ
に引用により援用される）に従うことによって不当な実験なしに決定可能である
ことを認めるであろう。
【００９７】 初期には、化合物の好適な投与量は、一般的には、分けた量で日当りｋｇ体重
当り約０．００１ｍｇから約３００ｍｇの範囲であり、より好ましくは、分けた
量で日当りｋｇ体重当り約０．０１ｍｇと１００ｍｇとの間であろう。化合物は
、好ましくは、経口、エーロゾル、静脈、皮下などの経路、または、活性化合物
を系統的に投与するのに有効であろういかなる他の経路にも適切な医薬処方とし
て全身に投与される。医薬処方の構成もまた、先行技術に周知である。治療法は
好ましくは、定期的投与を伴う。さらに、アレルギー反応が抗原への連続的な接
触によって引き起こされたように思われるような場合には、長期療法が必要とさ
れるかもしれない。毎日または１日２回の投与が、２から７日間連続して行なわ
れたとき動物における単一の抗原攻撃に対するＩｇＥ応答を抑制するのに有効で
あった。したがって、好ましい実施例では、化合物は、定期的な間隔で少なくと
も２日間連続して投与される。しかしながら、投与の回数および治療の期間を含
む治療法は、開業医によって決定可能であり、アレルギーの性質、投与量、回数
および抗原接触の期間および、標準の臨床的指標に従って、最適なＩｇＥのダウ
ンレギュレーションを与える必要に応じて変形され得る。
当り約０．００１ｍｇから約３００ｍｇの範囲であり、より好ましくは、分けた
量で日当りｋｇ体重当り約０．０１ｍｇと１００ｍｇとの間であろう。化合物は
、好ましくは、経口、エーロゾル、静脈、皮下などの経路、または、活性化合物
を系統的に投与するのに有効であろういかなる他の経路にも適切な医薬処方とし
て全身に投与される。医薬処方の構成もまた、先行技術に周知である。治療法は
好ましくは、定期的投与を伴う。さらに、アレルギー反応が抗原への連続的な接
触によって引き起こされたように思われるような場合には、長期療法が必要とさ
れるかもしれない。毎日または１日２回の投与が、２から７日間連続して行なわ
れたとき動物における単一の抗原攻撃に対するＩｇＥ応答を抑制するのに有効で
あった。したがって、好ましい実施例では、化合物は、定期的な間隔で少なくと
も２日間連続して投与される。しかしながら、投与の回数および治療の期間を含
む治療法は、開業医によって決定可能であり、アレルギーの性質、投与量、回数
および抗原接触の期間および、標準の臨床的指標に従って、最適なＩｇＥのダウ
ンレギュレーションを与える必要に応じて変形され得る。
【００９８】 この発明のある実施例では、ＩｇＥ抑制化合物は、患者のＩｇＥ応答の最適な
ダウンレギュレーションを生むために、開示される１つ以上の他の低分子阻害剤
と関連づけて投与可能である。さらに、この発明の１つ以上の化合物は、根底に
ある原因およびアレルギーまたは喘息の急性症状の治療のために既に公知である
または後に発見される他の薬と関連づけて投与可能であることが想定される。こ
の発明の範囲内にあると想定されるそのような組合せの療法は、疾病の状態の少
なくとも１つの徴候を低減するのに有効であるとわかっている１つ以上の付加的
な成分と、１つ以上の低分子のＩｇＥ阻害剤を混合することを含む。変形では、
ここに開示される低分子のＩｇＥ阻害剤は、付加的な薬とは別個に投与可能であ
るが、病状の経過が同じであれば、ＩｇＥ阻害剤および待期的化合物の両方をそ
の独立した有効な治療法に従って投与する。
ダウンレギュレーションを生むために、開示される１つ以上の他の低分子阻害剤
と関連づけて投与可能である。さらに、この発明の１つ以上の化合物は、根底に
ある原因およびアレルギーまたは喘息の急性症状の治療のために既に公知である
または後に発見される他の薬と関連づけて投与可能であることが想定される。こ
の発明の範囲内にあると想定されるそのような組合せの療法は、疾病の状態の少
なくとも１つの徴候を低減するのに有効であるとわかっている１つ以上の付加的
な成分と、１つ以上の低分子のＩｇＥ阻害剤を混合することを含む。変形では、
ここに開示される低分子のＩｇＥ阻害剤は、付加的な薬とは別個に投与可能であ
るが、病状の経過が同じであれば、ＩｇＥ阻害剤および待期的化合物の両方をそ
の独立した有効な治療法に従って投与する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 405/12 405/12 409/12 409/12 409/14 409/14 //(Ａ６１Ｋ 31/4184 (Ａ６１Ｋ 31/4184 45:00） 45:00） (Ａ６１Ｋ 31/4439 (Ａ６１Ｋ 31/4439 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 リチャーズ，マーク・エル アメリカ合衆国、92121 カリフォルニア 州、サン・ディエゴ、ソレント・バレー・ ロード、11388、アバニール・ファーマシ ューティカルズ内 (72)発明者 キャンプベル，マイケル・ジィ アメリカ合衆国、92121 カリフォルニア 州、サン・ディエゴ、ソレント・バレー・ ロード、11388、アバニール・ファーマシ ューティカルズ内 (72)発明者 メイジャー，マイケル・ダブリュ アメリカ合衆国、92121 カリフォルニア 州、サン・ディエゴ、ソレント・バレー・ ロード、11388、アバニール・ファーマシ ューティカルズ内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB09 CC26 CC92 DD04 DD12 DD26 EE01 4C086 BC39 GA04 GA07 GA08
Claims (7)
- 【請求項１】 次の化合物を含む医薬組成物であって、 【化１】 ＸおよびＹは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、
ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、Ｏ
ＣＦ3、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲおよびＮＨＣＯＲ1からなる群より独立に選択さ
れ、 Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2Ｐｈ、およびＣＨ2Ｃ6Ｈ4
−Ｆ（ｐ−）からなる群より選択され、 Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アリール、置換されたアリール、シクロアリール、置換
されたシクロアリール、多環シクロアリール、ベンジル、置換されたベンジル、
アルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、多環シクロアルキル、
縮合環脂肪族、シクロプロピル、置換されたシクロプロピル、シクロブチル、置
換されたシクロブチル、シクロペンチル、置換されたシクロペンチル、シクロヘ
キシル、置換されたシクロヘキシル、シクロヘプチル、置換されたシクロヘプチ
ル、ビシクロヘプチル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、置換されたビシク
ロアルキル、アダマンチル、置換されたアダマンチルなどからなる群より独立に
選択され、Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つは芳香族基である、医薬組成物。 - 【請求項２】 Ｒ1およびＲ2置換は、アルキル、アリール、ＣＦ3、ＣＨ3、
ＯＣＨ3、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲおよびＣＯＯＨからなる群より選択される、請
求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項３】 化合物は、 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】 【化１２】 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【化１６】 【化１７】 【化１８】 【化１９】 【化２０】 【化２１】 【化２２】 【化２３】 【化２４】 からなる群より選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
- 【請求項４】 過剰のＩｇＥに関する疾病状態の治療に用いるための、請求
項１から３のいずれかに記載の医薬組成物。 - 【請求項５】 過剰のＩｇＥに関する疾病状態に関する少なくとも１つの症
状を減少させる活性を有する少なくとも１つの付加的な成分をさらに含む、請求
項４に記載の医薬組成物。 - 【請求項６】 前記少なくとも１つの付加的な成分は、短時間作用性のβ2
−アドレナリン様アゴニスト、長時間作用性のβ2−アドレナリン様アゴニスト
、抗ヒスタミン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗コリン作用剤、コルチコステ
ロイド、炎症媒体放出阻害剤およびロイコトリエン受容体アンタゴニストからな
る群より選択される、請求項５に記載の医薬組成物。 - 【請求項７】 過剰のＩｇＥに関する疾病状態の治療のための薬の調製にお
ける、請求項１から３のいずれかに記載の医薬組成物の用法。
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