JP4609691B2 - 複素環化合物及びその医薬用途 - Google Patents

Description

発明の背景
本発明は各種炎症性疾患の治療剤に関する。
各種の炎症性疾患、リウマチ、免疫反応性疾患、癌転移、ウイルス性疾患は、炎症性サイトカインやマトリックスメタロプロテアーゼの異常産生、炎症性細胞接着因子の発現増加などによって引き起こされる事が知られている。これらの疾患に対する薬剤はこれまで多くの物が開発されてきてはいるが、さらに薬効が高く、副作用の少ない安全性の高い薬剤が求められていた。
各種の慢性炎症性疾患は、細胞外からの持続的刺激により、様々なサイトカイン（特に炎症性のものとして、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦなど）や接着因子、組織破壊酵素（マトリックスメタロプロテアーゼなど）などの炎症メディエーターが持続的に生産され、その結果病態が形成されていると考えられている。
これらの炎症メディエーターは細胞外からの刺激により、それらの遺伝子発現が活性化されて生産されるが、そのときに最も重要な役割を担うものが、ＡＰ−１またはＮＦ−ｋａｐｐａＢとして知られる転写因子（ＴＦ）であり、ＡＰ−１またはＮＦ−ｋａｐｐａＢの活性化を止めることができれば、炎症の増大化・慢性化を防ぐことができ、関節リウマチや種々の自己免疫疾患などの炎症性疾患の有望な治療法となることが予想される。
実際、細胞内のＡＰ−１またはＮＦ−ｋａｐｐａＢの活性化を強く阻害するグルココルチコイドホルモン（ＧＣ）が強力な抗炎症剤ならびに免疫抑制剤として用いられているが、ＧＣはホルモン作用からなる多彩な副作用及びリバウンド現象があり、医薬品としての使用は制限されるのが実状である。
発明の開示
本発明は、薬効が高く、副作用が少ない、慢性炎症性疾患の治療用に有効な新規化合物を提供する事を目的とする。
本発明は、又、該新規化合物を含有する医薬組成物を提供する事を目的とする。
本発明者らは慢性炎症性疾患の治療薬として有用な、強力なＡＰ−１またはＮＦ−ｋａｐｐａＢ活性化阻害活性を持つ化合物を鋭意検討した結果、一般式（Ｉ）で示される化合物が存在することを見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される複素環化合物、または製薬学的に許容されるその塩を提供する。

〔式中、Ｒ^１はシクロアルキル基、置換基を有するシクロアルキル基、シクロアルケニル基、または置換基を有するシクロアルケニル基を、Ｒ^２、Ｒ^３は水素原子、またはアルキル基を示し、Ｒ^４はアルキル基、置換基を有するアルキル基、アルケニル基、置換基を有するアルケニル基、シクロアルキル基、置換基を有するシクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換基を有するシクロアルケニル基、アリール基、置換基を有するアリール基、環内に１以上のヘテロ原子を有する芳香族複素環基、または置換基を有し環内に１以上のヘテロ原子を有する芳香族複素環基を示し、Ａは複素環または置換基を有する複素環を示し、Ｂは芳香環、置換基を有する芳香環、複素環、または置換基を有する複素環を示し、ｎは０〜６から選ばれる整数を示し、−Ｙ−は原子間結合、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ^５−、−ＣＳ−ＮＲ^６−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−（ここで、Ｒ^５、Ｒ^６は水素原子またはアルキル基を示す）を示し、−Ｘ−は原子間結合、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＲ^７−、−ＣＨＲ^８−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＳ−、−ＣＳ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｓ−ＣＨＲ^９−、−ＣＨＲ^１０−Ｓ−、−Ｓ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＳ−、−ＣＳ−Ｓ−、−ＳＯ_２−ＮＲ^１１−、−ＮＲ^１２−ＳＯ_２−、−ＮＲ^１３−、−ＮＲ^１４−ＣＨＲ^１５−、−ＣＨＲ^１６−ＮＲ^１７−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１８）−、−Ｃ（＝ＣＨＲ^１９）−、−ＣＯ−ＣＨＲ^２０−、−ＣＨＲ^２１−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ^２２−、−ＮＲ^２３−ＣＯ−、−ＣＲ^２４Ｒ^２５−、−ＣＨＲ^２６−ＣＨＲ^２７−、−ＣＲ^２８＝ＣＲ^２９−、−Ｏ−ＣＨＲ^３０−ＣＨＲ^３１−（ここで、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２４、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３１は水素原子、またはアルキル基のいずれかを示し、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２２、Ｒ^２３は水素原子、アルキル基、またはアシル基のいずれかを示し、Ｒ^２６、Ｒ^２７は水素原子、水酸基、またはアルキル基のいずれかを示し、Ｒ^２５は水素原子、水酸基、アルキル基、置換基を有するアルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノ保護基で置換されたアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、またはシアノ基を示す）を示す〕
また、本発明は上記複素環化合物またはその製薬学的に許容されるその塩を有効成分とするＡＰ−１またはＮＦ−ｋａｐｐａＢ活性化阻害剤、炎症性サイトカイン産生阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼの産生阻害剤、炎症性細胞接着因子発現阻害剤であり、抗炎症剤、抗リウマチ剤、免疫抑制剤、癌転移抑制剤、抗ウイルス剤または動脈硬化治療薬として用いることができる。
なお、上記化合物中のＲ^１が置換基を有するシクロアルキル基である本発明の複素環化合物または製薬学的に許容されるその塩の効果が高い。中でも特にＲ^１が置換基を有するシクロプロピル基、なかでも２，２−ジメチルシクロプロピル基または２，２−ジクロロシクロプロピル基のいずれかである場合に効果が高い。そのなかでもＲ^４が２，２−ジメチルシクロプロピル基または２，２−ジクロロシクロプロピル基のいずれかであり、−Ｙ−が−ＣＯ−であり、ｎ＝０である化合物、Ｒ^４がアリール基または置換基を有するアリール基であり、−Ｙ−が−ＣＯ−であり、ｎ＝１である化合物、Ｒ^４がアリール基または置換基を有するアリール基であり、−Ｙ−が原子間結合であり、ｎが１または２である化合物の効果が高い。
発明を実施するための最良の形態
本発明におけるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子があげられる。
アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を示し、具体的には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基などがあげられ、好ましくはメチル基、エチル基などがあげられる。
アルケニル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基を示し、具体的には例えばビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基などがあげられる。
シクロアルキル基とは、炭素数３〜６の環状のアルキル基を示し、具体的には例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などがあげられ、より好ましくはシクロプロピル基である。
シクロアルケニル基とは、炭素数３〜６の環状のアルケニル基を示し、具体的には例えば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などがあげられる。
ヘテロ原子とは、具体的には例えば酸素原子、硫黄原子、窒素原子などがあげられ、より好ましくは窒素原子である。
アリール基とは、具体的には例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基などがあげられ、好ましくはフェニル基があげられる。
環内に１以上のヘテロ原子を有する芳香族複素環基とは、具体的には例えば、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、インドリル基などがあげられ、好ましくはピリジル基、ピリミジル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基であり、より好ましくはピリジル基である。
アシル基とは、ホルミル基、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するアシル基、または置換されていてもよいアリール基を有するアシル基であり、具体的には例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、バレロイル基、イソバレロイル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基などがあげられる。
アシルオキシ基とは、ホルミルオキシ基、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するアシルオキシ基、または置換されていてもよいアリール基を有するアシルオキシ基を示し、具体的には例えばホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチロイルオキシ基、イソブチロイルオキシ基、バレロイルオキシ基、イソバレロイルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、アクリロイルオキシ基、メタクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基、イソクロトノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基などがあげられる。
アルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシ基を示し、具体的には例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などがあげられ、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基などがあげられる。
アルキルチオ基とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状または環状のアルキル基を有するアルキルチオ基を示し、具体的には例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロブチルチオ基などがあげられる。
アルキルアミノ基とは、アルキル基で一置換もしくは二置換されたアミノ基であり、そのアルキル基の例は前記「アルキル基」で示したものがあげられる。具体的には例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチルエチルアミノ基などがあげられる。
アミノ保護基とは、通常用いられる保護基であり、アミノ基を諸反応から保護するものであれば特に限定されない。具体的には、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基などのアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、（フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基などがあげられる。
アルコキシカルボニル基とは、具体的には例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などがあげられる。
Ｒ^１における「置換基を有するシクロアルキル基」、「置換基を有するシクロアルケニル基」、「置換基を有するシクロプロピル基」の「置換基を有する」とは、少なくとも１個以上の置換基により置換されていることを示し、該置換基は同一または異なっていてもよく、また置換基の位置は任意であって、特に限定されるものではない。具体的には例えば、ハロゲン原子、アルキル基、置換されたアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、アルキルアミノ基、またはアミノ保護基で置換されたアミノ基などを示す。
Ｒ^４における「置換基を有するアルキル基」の「置換基を有する」とは、少なくとも１個以上の置換基により置換されていることを示し、該置換基は同一または異なっていてもよく、また置換基の位置は任意であって、特に限定されるものではない。具体的には例えば、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、アルキルアミノ基、またはアミノ保護基で置換されたアミノ基などを示す。
Ｒ^４における「置換基を有するシクロアルキル基」、「置換基を有するシクロアルケニル基」の「置換基を有する」とは、少なくとも１個以上の置換基により置換されていることを示し、該置換基は同一または異なっていてもよく、また置換基の位置は任意であって、特に限定されるものではない。具体的には例えば、ハロゲン原子、アルキル基、置換されたアルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、アルキルアミノ基、またはアミノ保護基で置換されたアミノ基などを示す。
Ｒ^４における「置換基を有するアリール基」、「置換基を有する１以上のヘテロ原子を有する芳香族複素環基」の「置換基を有する」とは、環上に１〜３個の置換基を有することを示し、該置換基は同一または異なっていてもよく、また置換基の位置は任意であって、特に限定されるものではない。具体的には例えば、ハロゲン原子、アルキル基、置換されたアルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、アルキルアミノ基、またはアミノ保護基で置換されたアミノ基などを示す。
Ａにおける「複素環または置換基を有する複素環」、Ｂにおける「複素環、または置換基を有する複素環」の「複素環」とは、炭素および窒素、酸素、イオウなどで構成される５〜７員の単環または２つの環からなる複素環をあらわし、具体的には例えば、ピリジン、ジヒドロピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラザン、チアジアゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ピラゾロピリジン、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、ベンゾジアゼピンなどがあげられる。好ましくは下図で表される複素環であり、より好ましくはピリジンである。なおＡ，Ｂにおける両側の結合、すなわちＡにおけるＮＲ^２およびＸとの結合、ＢにおけるＸおよびＮＲ^３との結合の結合位置は任意であって、特に限定されるものではない。

上記式中、最初の２つが好ましい。
Ａにおける「芳香族複素環または置換基を有する芳香族複素環」、Ｂにおける「芳香族複素環、または置換基を有する芳香族複素環」の「芳香族複素環」とは、炭素および窒素、酸素、イオウなどで構成される５〜７員の単環または２つの環からなる不飽和の芳香族複素環をあらわし、具体的には例えば、ピリジン、ジヒドロピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラザン、チアジアゾール、インドール、ベンゾピラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ピラゾロピリジン、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、ベンゾジアゼピンなどがあげられる。
Ｂにおける「芳香環、置換基を有する芳香環」の「芳香環」とは、炭素原子で構成される単環または２つの環からなる芳香環をあらわし、具体的には例えばベンゼン、ナフタレン、インデン、ナフタレンなどがあげられ、好ましくはベンゼンがあげられる。なおＢの両側の結合、すなわちＸおよびＮＲ^３との結合の結合位置は任意であって、特に限定されるものではない。
Ａにおける「置換基を有する複素環」、Ｂにおける「置換基を有する芳香環」の「置換基を有する」とは、環上に１〜３個の置換基を有することを示し、該置換基は同一または異なっていてもよく、また置換基の位置は任意であって、特に限定されるものではない。具体的には例えば、ハロゲン原子、アルキル基、置換されたアルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、アルキルアミノ基、またはアミノ保護基で置換されたアミノ基などを示す。
本発明において、一般式（Ｉ）で表される請求項１記載の複素環化合物または製薬学的に許容されるその塩としては、式中、Ｂがフェニレン基、Ｒ^１が置換基を有するシクロアルキル基、または置換基を有するシクロアルケニル基を、Ｒ^２が水素原子、またはアルキル基を示し、Ｒ^３が水素原子、またはアルキル基を示し、Ｒ^４は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有する芳香族複素環基を示し、−Ｘ−は−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＲ^７−、−ＣＨＲ^８−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＳ−、−ＣＳ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｓ−ＣＨＲ^９−、−ＣＨＲ^１０−Ｓ−、−Ｓ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＳ−、−ＣＳ−Ｓ−、−ＳＯ_２−ＮＲ^１１−、−ＮＲ^１２−ＳＯ_２−、−ＮＲ^１３−、−ＮＲ^１４−ＣＨＲ^１５−、−ＣＨＲ^１６−ＮＲ^１７−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１８）−、−Ｃ（＝ＣＨＲ^１９）−、−ＣＯ−ＣＨＲ^２０−、−ＣＨＲ^２１−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ^２２−、−ＮＲ^２３−ＣＯ−、−ＣＲ^２４Ｒ^２５−、−ＣＨＲ^２６−ＣＨＲ^２７−、または−ＣＲ^２８＝ＣＲ^２９−（ここで、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２４、Ｒ^２８、Ｒ^２９は水素原子、またはアルキル基のいずれかを示し、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２２、Ｒ^２３は水素原子、アルキル基、またはアシル基のいずれかを示し、Ｒ^１５、Ｒ^１６は水素原子、またはアルキル基のいずれかを示し、Ｒ^２６、Ｒ^２７は水素原子、水酸基、またはアルキル基のいずれかを示し、Ｒ^２５は水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルキル基もしくはアミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、またはシアノ基を示す）を示し、ｎは０〜６から選ばれる整数を示し、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−を示し、Ａは少なくとも一つ以上の窒素原子を含む芳香族複素環を示すものがあげられる。
本発明では、又、一般式（Ｉ）で表される請求項１記載の複素環化合物または製薬学的に許容されるその塩としては、式中、次のものが好ましい。
Ｒ^１としては、置換基を有するシクロアルキル基が好ましく、置換基を有するシクロプロピル基がより好ましく、２，２−ジメチルシクロプロピル基、２，２−ジクロロシクロプロピル基、２，２−ジフルオロシクロプロピル基、または２，２−ジブロモシクロプロピル基のいずれかがさらに好ましい。又、２，２−ジメチルシクロプロピル基と２，２−ジクロロシクロプロピル基が特に好ましい。
Ｒ^１が置換基を有する２，２−ジメチルシクロプロピル基である場合、シクロプロピル基上のカルボニル基の隣の炭素原子の絶対配置がＳであるのが好ましい。
Ｒ^２としては、水素原子又はメチル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
Ｒ^３としては、水素原子又はメチル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
Ｒ^４としては、置換基を有するシクロアルキル基又は置換基を有するアリール基が好ましく、置換基を有するシクロプロピル基がより好ましく、２，２−ジメチルシクロプロピル基、２，２−ジクロロシクロプロピル基、２，２−ジフルオロシクロプロピル基、または２，２−ジブロモシクロプロピル基のいずれかがさらに好ましい。又、２，２−ジメチルシクロプロピル基と２，２−ジクロロシクロプロピル基が特に好ましい。
Ｒ^４が置換基を有する２，２−ジメチルシクロプロピル基である場合、シクロプロピル基上のカルボニル基の隣の炭素原子の絶対配置がＳであるのが好ましい。
さらに、Ｒ^１およびＲ^４が置換基を有する２，２−ジメチルシクロプロピル基である場合、Ｒ^１のシクロプロピル基上のカルボニル基の隣の炭素原子の絶対配置が両方ともＳであるのが好ましい。
Ａとしては、芳香族複素環または置換基を有する芳香族複素環のいずれかが好ましく、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、置換基を有するピリジン、置換基を有するピリダジン、置換基を有するピリミジンのいずれかがより好ましい。
Ｂとしては、芳香環、置換基を有する芳香環、芳香族複素環、または置換基を有する芳香族複素環のいずれかが好ましく、ベンゼン環または置換基を有するベンゼン環がより好ましい。
Ｘとしては、原子間結合、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＲ^７−、−ＣＨＲ^８−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^１３−、−ＣＲ^２４Ｒ^２５−、または−Ｏ−ＣＨＲ^３０−ＣＨＲ^３１−（ここで、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^２４、Ｒ^３０，Ｒ^３１は水素原子、またはアルキル基のいずれかを示し、Ｒ^１３は水素原子、アルキル基、またはアシル基のいずれかを示し、Ｒ^２５は水素原子、水酸基、アルキル基、置換基を有するアルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノ保護基で置換されたアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、またはシアノ基を示す）が好ましく、−Ｘ−が、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＲ^７−、−ＣＨＲ^８−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^１３−、または−ＣＲ^２４Ｒ^２５−（ここで、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^２４は水素原子、またはアルキル基のいずれかを示し、Ｒ^１３は水素原子、アルキル基、またはアシル基のいずれかを示し、Ｒ^２５は水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルキル基もしくはアミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、またはシアノ基を示す）がより好ましい。
Ｙとしては、原子間結合、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^５−、−ＣＳＮＲ^６−、または−ＳＯ_２−（ここで、Ｒ^５、Ｒ^６は水素原子またはアルキル基を示す）が好ましく、−ＣＯ−がより好ましい。
本発明では、さらに、Ｒ^１とＲ^４がそれぞれ同じでも異なってもよく、２，２−ジメチルシクロプロピル基、２，２−ジクロロシクロプロピル基、２，２−ジフルオロシクロプロピル基、または２，２−ジブロモシクロプロピル基のいずれかであり、−Ｙ−が−ＣＯ−であり、ｎ＝０であるのが好ましい。
本発明では、又、Ｒ^１が２，２−ジメチルシクロプロピル基、２，２−ジクロロシクロプロピル基、２，２−ジフルオロシクロプロピル基、または２，２−ジブロモシクロプロピル基のいずれかであり、Ｒ^４がアリール基または置換基を有するアリール基であり、−Ｙ−が−ＣＯ−であり、ｎが１〜３から選ばれる整数であるのが好ましい。
本発明では、又、Ｒ^１が２，２−ジメチルシクロプロピル基、２，２−ジクロロシクロプロピル基、２，２−ジフルオロシクロプロピル基、または２，２−ジブロモシクロプロピル基のいずれかであり、Ｒ^４がアリール基または置換基を有するアリール基であり、−Ｙ−が原子間結合であり、ｎが２〜４から選ばれる整数であるのが好ましい。
本発明では、さらに、下記の式で示される化合物のいずれかである複素環化合物または製薬学的に許容されるその塩が好ましい。

製薬学的に許容される塩とは、具体的には例えば十分に酸性である本発明化合物についてはそのアンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩などが例示され、これらが好ましい）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩などが例示され、これらが好ましい）、有機塩基の塩としてはたとえばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカン塩、ヒドラバミン塩、アルギニンまたはリジンのようなアミノ酸の塩などが挙げられる。さらに十分に塩基性である本発明化合物ついてはその酸付加塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸、りん酸などの無機酸塩、または酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、モノメチル硫酸等の有機酸塩などが挙げられる。また、場合によっては含水物あるいは水和物であってもよい。
なお本発明は、全ての光学異性体及び幾何異性体などの異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶形を包含するものである。
本発明の化合物は以下の方法により合成することができる。
例えば本発明の化合物（Ｉ）において、Ｘが酸素原子で、Ｙがカルボニル基で、ｎ＝０で、Ａがピリジンで、Ｂがベンゼンで、Ｒ^１およびＲ^４が同一のものは、下記に示すように対応するジアミン化合物を先に合成し、これを原料としてそれぞれ対応する２当量以上の酸クロライド等の酸ハライドを塩基存在下反応させるか、または２当量以上のカルボン酸を縮合剤存在下反応させることにより目的とする化合物を得ることができる。

（Ｒは置換基を有するシクロアルキル基、または置換基を有するシクロアルケニル基を、Ｚはハロゲン原子を示す。）
また上記の反応を応用することにより、Ｘが窒素原子、硫黄原子の化合物、Ａがピリジン以外の複素環である化合物、Ｂがベンゼン環以外の芳香環または複素環である化合物も合成することができる。
例えば本発明の化合物（Ｉ）において、Ｘが炭素原子、Ｙがカルボニル基で、ｎ＝０で、Ａがピリジンで、Ｂがベンゼンで、Ｒ^１およびＲ^４が同一のものは、下記に示すように対応するジアミン化合物を先に合成し、これを原料としてそれぞれ対応する２当量以上の酸クロライド等の酸ハライドを塩基存在下反応させるか、または２当量以上のカルボン酸を縮合剤存在下反応させることによりケトン体に導き、これをさらに還元してアルコール体に、さらに還元してメチレン体を合成することができる。

（Ｒは置換基を有するシクロアルキル基、または置換基を有するシクロアルケニル基を、Ｚはハロゲン原子を示す。）
また本反応において例えば（ＸＩ）以降の手順を変更し、加水分解を先に行いアミン体を生成しこれを先にアシル化するなど、アミド置換基を順次導入することにより、化合物の両端のアミド置換基が異なる化合物を合成することもできる。
例えば本発明の化合物（Ｉ）において、−Ｘ−が−ＯＣＨ_２−で、Ｙがカルボニル基で、ｎ＝０で、Ａがピリジンで、Ｂがベンゼンで、Ｒ^１およびＲ^４が同一のものは、下記に示すように対応するジアミン化合物を先に合成し、これを原料としてそれぞれ対応する２当量以上の酸クロライド等の酸ハライドを塩基存在下反応させるか、または２当量以上のカルボン酸を縮合剤存在下反応させることにより目的とする化合物を得ることができる。

（Ｒは置換基を有するシクロアルキル基、または置換基を有するシクロアルケニル基を、Ｘはハロゲン原子などの脱離基を、Ｚはハロゲン原子を示す。）
また上記の反応を応用することにより、−Ｘ−が−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＳＣＨ_２−である化合物などを合成することができる。
例えば本発明の化合物（Ｉ）において、−Ｘ−が−ＣＨ_２−で、Ｙがカルボニル基で、ｎ＝０で、Ａがチアゾールで、Ｂがベンゼンで、Ｒ^１およびＲ^４が同一のものは、下記に示すように対応するジアミン化合物を先に合成し、これを原料としてそれぞれ対応する２当量以上の酸クロライド等の酸ハライドを塩基存在下反応させるか、または２当量以上のカルボン酸を縮合剤存在下反応させることにより目的とする化合物を得ることができる。

（Ｒは置換基を有するシクロアルキル基、または置換基を有するシクロアルケニル基を、Ｚはハロゲン原子を示す。）
例えば本発明の化合物（Ｉ）において、−Ｘ−が−ＣＨ_２−で、Ｙがカルボニル基で、ｎ＝０で、Ａがピペリジン、Ｂがベンゼンで、Ｒ^１およびＲ^４が同一のものは、下記に示すように対応するジアミン化合物を先に合成し、これを原料としてそれぞれ対応する２当量以上の酸クロライド等の酸ハライドを塩基存在下反応させるか、または２当量以上のカルボン酸を縮合剤存在下反応させることにより目的とする化合物を得ることができる。

（Ｒは置換基を有するシクロアルキル基、または置換基を有するシクロアルケニル基を、Ｘはハロゲン原子などの脱離基を、Ｚはハロゲン原子を示す。）
また上記の反応を応用することにより、−Ｘ−が−ＣＨ_２ＣＨ_２−である化合物などを合成することができる。
例えば本発明の化合物（Ｉ）において、Ｘが酸素原子で、Ｙがカルボニル基で、ｎ＝０で、Ａがピリジンで、Ｂがベンゼンで、Ｒ^１およびＲ^４が異なるものは、たとえば下記に示すように、対応するジアミン化合物を原料とし、それぞれ対応する酸クロライド等の酸ハライドをジアミン化合物に対して約１当量、塩基存在下反応させるか、またはカルボン酸をジアミン化合物に対して約１当量、縮合剤存在下反応させることにより、ジアミン化合物の片端に置換基を導入し、さらに前段階で用いた酸ハライドまたはカルボン酸とは異なる構造を有する、酸ハライドまたはカルボン酸を同様に反応させ目的とする化合物を得ることができる。

（Ｒ１はアルキル基、置換基を有するアルキル基、シクロアルキル基、置換基を有するシクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換基を有するシクロアルケニル基、アリール基、置換基を有するアリール基、１以上のヘテロ原子を有する複素環、または置換基を有する１以上のヘテロ原子を有する複素環を、Ｒ２は置換基を有するシクロアルキル基、または置換基を有するシクロアルケニル基を、Ｚはハロゲン原子を示す。）
また上記以外の方法、たとえば下記に示すように段階的にアシル基を導入することによっても、Ｒ^１およびＲ^４が異なるものを合成することができる。

（Ｒ１はアルキル基、置換基を有するアルキル基、シクロアルキル基、置換基を有するシクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換基を有するシクロアルケニル基、アリール基、置換基を有するアリール基、１以上のヘテロ原子を有する複素環、または置換基を有する１以上のヘテロ原子を有する複素環を、Ｒ２は置換基を有するシクロアルキル基、または置換基を有するシクロアルケニル基を、Ｚはハロゲン原子を示す。）
さらに、たとえば下記に示すように中間体としてアミン保護体を合成することによりＲ１の置換基を最後に導入する方法を用いても、Ｒ^１およびＲ^４が異なるものを合成することができる。

（Ｒ１はアルキル基、置換基を有するアルキル基、シクロアルキル基、置換基を有するシクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換基を有するシクロアルケニル基、アリール基、置換基を有するアリール基、１以上のヘテロ原子を有する複素環、または置換基を有する１以上のヘテロ原子を有する複素環を、Ｒ２は置換基を有するシクロアルキル基、または置換基を有するシクロアルケニル基を、Ｚはハロゲン原子を、Ｐはアミノ保護基を示す。）
例えば本発明の化合物（Ｉ）において、Ｘが酸素原子で、Ｙが原子間結合で、ｎ＝２で、Ａがピリジンで、Ｂがベンゼンで示されるものは、たとえば下記に示すようにモノアミド化合物を原料とし、それぞれ対応するハロゲン化アルキル等のアルキル化剤を塩基存在下反応させることにより目的とする化合物を得ることができる。

（Ｒ１はアルキル基、置換基を有するアルキル基、シクロアルキル基、置換基を有するシクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換基を有するシクロアルケニル基、アリール基、置換基を有するアリール基、１以上のヘテロ原子を有する複素環、または置換基を有する１以上のヘテロ原子を有する複素環を、Ｒ２は置換基を有するシクロアルキル基、または置換基を有するシクロアルケニル基を示す。）
例えば本発明の化合物（Ｉ）において、Ｘが酸素原子で、−Ｙ−が−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ_２−、または−ＣＯＯ−で、ｎ＝０で、Ａがピリジンで、Ｂがベンゼンで示されるものは、たとえば下記に示すようにモノアミド化合物を原料とし、それぞれ対応するイソシアネート、ハロゲン化スルホニル、またはクロロ炭酸エステルを反応させることにより目的とする化合物を得ることができる。

（Ｒ１はアルキル基、置換基を有するアルキル基、シクロアルキル基、置換基を有するシクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換基を有するシクロアルケニル基、アリール基、置換基を有するアリール基、１以上のヘテロ原子を有する複素環、または置換基を有する１以上のヘテロ原子を有する複素環を、Ｒ２は置換基を有するシクロアルキル基、または置換基を有するシクロアルケニル基を示す。）
また上記と同様の反応を用いることにより、−Ｙ−が−ＣＳＮＨ−または−ＳＯ−である化合物などを合成することができる。
なお、上記の方法で得られる本発明の化合物は、通常有機合成で用いられる、抽出、蒸留、結晶化、カラムクロマトグラフィー等の手法を用いて精製することができる。
得られた本発明の化合物は後述するように、ＡＰ−１またはＮＦ−ｋａｐｐａＢ活性化阻害活性を有し、これら転写因子を介した炎症性疾患に対する治療を行うのに有用である。すなわち、複数の炎症性サイトカイン、マトリックスメタロプロテアーゼ及び炎症性細胞接着因子などの遺伝子の転写を阻害し、ホルモン作用などの副作用がない抗炎症剤、抗リウマチ剤、免疫抑制剤、癌転移抑制剤、抗ウイルス剤または動脈硬化治療剤として有用である。
本発明の化合物を抗炎症剤等として使用する場合、経口投与、静脈内投与、経皮投与、点眼投与することができる。投与量は投与する患者の症状、年齢、投与方法によって異なるが、通常１〜３０００ｍｇ／ｋｇ／日である。
本発明の化合物は常法により製剤化することができる。製剤の形としては注射剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、クリーム剤、座薬などが挙げられ、製剤用担体としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、澱粉、結晶セルロース、炭酸カルシウム、カオリン、デンプン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、エタノール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム塩、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アセチルセルロース、白糖、酸化チタン、安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、アラビアゴム、トラガント、メチルセルロース、卵黄、界面活性剤、白糖、単シロップ、クエン酸、蒸留水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、ブドウ糖、塩化ナトリウム、フェノール、チメロサール、パラオキシ安息香酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム等があり、製剤の形に応じて、本発明の化合物と混合して使用される。
さらに、本発明の製剤中における本発明の有効成分の含有量は、製剤の形によって大きく変動し、特に限定されるものではないが、通常は、組成物全量に対して０．０１〜１００重量％、好ましくは１〜１００重量％である。
次に、実施例により本発明をさらに詳細に述べるが、これに限定されるものではない。
（実施例１）
工程１：ジアミン体（４）の合成
２−クロロ−５−ニトロピリジン（１）（３１．７ｇ，０．２ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェノール（２）（３３．４ｇ，０．２ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（５５．２ｇ，０．４ｍｏｌ）を加え室温で１８時間攪拌した。反応終了後、反応液を１．５リットルの水に注ぎ、析出した固体をろ過、乾燥しジニトロ体（３）（４８．２ｇ，９２％）を得た。得られたジニトロ体（３）（２６．１ｇ，０．１ｍｏｌ）をメタノール（１．７５リットル）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０％含水）（２．６１ｇ）を加え水素ガスを吹き込み、常圧にて還元を行った。反応終了後、セライト濾過によりパラジウム炭素を除去し、溶媒留去後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン、メタノール）で精製しジアミン体（４）（１５．８ｇ、７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０２（Ｍ＋Ｈ）^＋．
工程２：実施例１化合物（５：Ｒ＝２，２−ジメチルシクロプロパン）の合成
工程１で得られたジアミン体（４）（２．０３５ｇ，１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（４ｍｌ，２９ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルシクロプロパンカルボニルクロライド（３．３７ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１４時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、ヘキサン）で精製し目的とする実施例１化合物（２．７７ｇ、７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７５−０．８２（２Ｈ，ｍ），０．９６−１．０１（２Ｈ，ｍ），１．１３−１．１８（１２Ｈ，ｍ），１．６１−１．６８（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０．０７（１Ｈ，ｓ），１０．２２（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９４（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例２）
実施例１と同様の方法に従い、４−ニトロベンゼンチオールと２−クロロ−５−ニトロピリジンを原料として実施例２化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．８２−０．８６（２Ｈ，ｍ），１．１７−１．２６（１４Ｈ，ｍ），１．４１−１．４５（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５２−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例３）
２−クロロ−５−ニトロピリジン（１）（９．５ｇ，６０ｍｍｏｌ）、パラフェニレンジアミン塩酸塩（１０．９ｇ，６０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）にトリエチルアミン（３５ｍｌ）を加え室温で１４時間攪拌した。反応終了後水に注ぎ、得られた固体を濾取し、Ｎ−（５−ニトロピリジン−２−イル）パラフェニレンジアミンを褐色固体として得た。これをエタノール（８００ｍｌ）に溶解し、５％−パラジウム炭素（２ｇ）を加え水素置換を行い、常圧下７０℃にて６時間還元を行った。反応終了後、セライト濾過によりパラジウム炭素を除去し、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒により洗浄し、Ｎ−（５−アミノピリジン−２−イル）パラフェニレンジアミン（８．８ｇ、７５％）を得た。 以下、実施例１の工程２と同様の方法に従い、上記アミン体を原料として実施例３化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７０−０．８０（２Ｈ，ｍ），０．９３−０．９９（２Ｈ，ｍ），１．１５（１２Ｈ，ｓ），１．５８−１．６６（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｓ），９．８６（１Ｈ，ｓ），９．９２（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例４）
工程１：２−アセトアミド−５−トリメチルスタニルピリジン（６）の合成
２−アミノ−５−ブロモピリジン（１ｇ，５．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１ｍｌ，７．２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．６ｍｌ，６．３ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）を加え室温で１５時間攪拌した。反応終了後、溶媒留去後に塩酸で酸性にした後に酢酸エチルで抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮し２−アセトアミド−５−ブロモピリジン（８０８ｍｇ，６５％）を白色結晶として得た。この２−アセトアミド−５−ブロモピリジン（３０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジチン（１１０ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）溶液をアルゴン雰囲気下１００℃にて１８時間攪拌した。反応終了後、固形物を濾別し、濾液を酢酸エチルで抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル，ヘキサン）で精製し２−アセトアミド−５−トリメチルスタニルピリジン（６）（１０ｍｇ，２３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．３２（９Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋．
工程２：パラジウム錯体（７）の合成
４−ニトロベンゾイルクロライド（９２６ｍｇ，５ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．８９ｇ，２．５ｍｍｏｌ）のベンゼン（５０ｍｌ）溶液を室温で６時間攪拌した。反応終了後、溶媒留去後にエーテルで洗浄しパラジウム錯体（７）を淡橙色結晶（２．０８ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２１−７．３９（１８Ｈ，ｍ），７．５９−７．７１（１４Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
工程３：実施例４化合物（１１：Ｒ＝２，２−ジメチルシクロプロパン）の合成 工程１で得られた２−アセトアミド−５−トリメチルスタニルピリジン（６）（１００ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）と工程２で得られたパラジウム錯体（７）（３９０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液をアルゴン雰囲気下１００℃で２時間攪拌した。反応終了後、希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル，ヘキサン）で精製し、目的とする２−アセトアミド−５−（４−ニトロフェニルカルボニル）ピリジン（８）を淡黄色結晶（１８ｍｇ，２０％）として得た。
得られた２−アセトアミド−５−（４−ニトロフェニルカルボニル）ピリジン（８）（１８ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）と硫酸第１鉄・７水和物（２００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を水（４ｍｌ）とエタノール（０．５ｍｌ）の混合溶媒中、１０分間加熱環流した。アンモニア水を１００ｍｇ加えてさらに２０分間環流した。反応終了後、固形物を濾別し、濾液を酢酸エチルで抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮して２−アセトアミド−５−（４−アミノフェニルカルボニル）ピリジンを黄色油状物（１１ｍｇ）として得た。
得られた２−アセトアミド−５−（４−アミノフェニルカルボニル）ピリジン（２０ｍｇ）を４Ｍ塩酸（３ｍｌ）中７０℃で２時間攪拌した。反応終了後に酢酸エチル抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し２−アミノ−５−（４−アミノフェニルカルボニル）ピリジン（９）（５ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
得られた２−アミノ−５−（４−アミノフェニルカルボニル）ピリジン（９）（５ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍｌ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．５ｍｇ）および２，２−ジメチルシクロプロパンカルボニルクロライド（２８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応終了後酢酸エチル抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮し目的とするジアミド体（１０：Ｒ＝２，２−ジメチルシクロプロパン）を黄色油状物（１５ｍｇ）として得た。
得られたジアミド体（１０：Ｒ＝２，２−ジメチルシクロプロパン）（１４ｍｇ）のエタノール（３ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３ｍｇ）を加え室温で２時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル，ヘキサン）で精製し目的とする実施例４化合物であるアルコール体（１１：Ｒ＝２，２−ジメチルシクロプロパン）（５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．８０−０．９２（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．２４（１４Ｈ，ｍ），１．３７−１．４７（２Ｈ，ｍ），５．８０（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３５−７．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６０−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１９−８．２３（１Ｈ，ｍ），８．３０−８．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０８（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例５）
実施例４で得られたアルコール体（１１：Ｒ＝２，２−ジメチルシクロプロパン）（３ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍｌ）に２０％−水酸化パラジウム炭素（１ｍｇ）、４Ｍ塩酸（５０ｍｇ）を加え、水素置換をして５０℃で４時間攪拌した。反応終了後、固形物を濾別し、濾液を酢酸エチルで抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル，ヘキサン）で精製し目的とする実施例５化合物であるメチレン体（１２：Ｒ＝２，２−ジメチルシクロプロパン）（１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．８０−０．９０（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．２８（１４Ｈ，ｍ），１．３４−１．４２（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｓ），７．０６−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．４０−７．４９（４Ｈ，ｍ），８．０６−８．１２（１Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例６）
工程１：５−アセトアミド−２−トリメチルスタニルピリジンの合成
２−ブロモ−５−ニトロピリジン（３ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）、鉄（２５ｇ，４４６ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（８０ｍｌ）を室温で１５時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮し５−アミノ−２−ブロモピリジン（２．２６ｇ，８９％）を白色結晶として得た。
得られた５−アミノ−２−ブロモピリジン（１．７５ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）の無水酢酸溶液（１．５ｍｌ）にピリジン（３ｍｌ）を加え室温で６時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮し５−アセトアミド−２−ブロモピリジン（２．１３５ｇ，９８％）を白色結晶として得た。
得られた５−アセトアミド−２−ブロモピリジン（１．３ｇ，６ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジチン（５ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液をアルゴン雰囲気下１００℃にて６時間攪拌した。反応終了後、固形物を濾別し、濾液を酢酸エチルで抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル，ヘキサン）で精製し、５−アセトアミド−２−トリメチルスタニルピリジン（１．４５ｇ，８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．３３（９Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋．
以下、実施例４の工程３と同様の方法に従い、上記５−アセトアミド−２−トリメチルスタニルピリジンと実施例４の工程２化合物で得られたパラジウム錯体（７）を原料として、実施例６化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．７８−０．９１（２Ｈ，ｍ），１．１６−１．２６（１４Ｈ，ｍ），１．３６−１．４６（２Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｓ），７．０３−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．９４−８．０２（１Ｈ，ｍ），８．５１−８．５７（１Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０８（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例７）
実施例５と同様の方法に従い、実施例６化合物を原料として実施例７化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．７８−０．９２（２Ｈ，ｍ），１．１６−１．２８（１４Ｈ，ｍ），１．３５−１．４６（２Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２７−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．５０（３Ｈ，ｍ），８．０２−８．０９（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例８）
工程１：３−アミノ−６−（４−ニトロフェノキシ）ピリダジンの製造
３−アミノ−６−クロロピリダジン（５２０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、パラニトロフェノール（１．３９ｇ，１０ｍｍｏｌ）を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）に懸濁し、封管反応装置中１６０℃にて１８時間加熱した。反応終了後ジクロロメタン（３０ｍｌ）を加えて抽出し、有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルＴＬＣプレート（ジクロロメタン、メタノール）にて精製し３−アミノ−６−（４−ニトロフェノキシ）ピリダジン（６９ｍｇ，７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．４２（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３３（Ｍ＋Ｈ）^＋．
工程２：３−アミノ−６−（４−アミノフェノキシ）ピリダジンの製造
工程１で選られたピリダジン（４６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍｌ）水（５ｍｌ）混合溶媒中に硫酸第１鉄・７水和物（８３４ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて１０分間加熱攪拌し、室温に冷却後アンモニア水（０．２５ｍｌ）を加えた。得られた黒色タール状物質より酢酸エチルにてデカントを行い（５ｍｌラ５回）、酢酸エチル溶液を集めて水洗い後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルＴＬＣプレート（ジクロロメタン、メタノール）にて精製し３−アミノ−６−（４−アミノフェノキシ）ピリダジン（２３ｍｇ，５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝４．９２（２Ｈ，ｓ），６．０５（２Ｈ，ｓ），６．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０３（Ｍ＋Ｈ）^＋，４０５（２Ｍ＋Ｈ）^＋．
工程３：実施例８化合物の合成
工程２で得られたジアミン体（２３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液に氷水冷下ピリジン（０．０５ｍｌ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、さらに２，２−ジメチルシクロプロパンカルボニルクロリド（４５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた後室温にて１５分間攪拌した。水（０．０３ｍｌ）を加えた後、溶媒を留去し、シリカゲルＴＬＣプレート（ジクロロメタン、メタノール）で精製し実施例８化合物（３０ｍｇ，７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７９−０．８９（２Ｈ，ｍ），０．９７−１．０５（２Ｈ，ｍ），１．１７−１．２１（１２Ｈ），１．６６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．１Ｈｚ），１．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．７Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．４Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１０．１２（１Ｈ，ｓ），１１．１３（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９５（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例９）
工程１：
２−アミノ−５−ニトロピリミジン（７０３ｍｇ，５ｍｍｏｌ）、１−ヨード−４−ニトロベンゼン（１．２５ｇ，５ｍｍｏｌ）、銅（３４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ，１０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）懸濁液を１００℃にて１３時間攪拌した。反応終了後、ジクロロメタン（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）を加えて抽出し、有機層を水（１００ｍｌ）で３回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。濃縮物をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解させた後濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）、ｎ−ヘキサン（２０ｍｌ）を加えて結晶化させ、ジニトロ体（０．９０ｇ，６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），９．３５（２Ｈ，ｓ），１１．４１（１Ｈ，ｓ）．
工程２：
ジニトロ体（５０６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解し、１０％−パラジウム炭素（２８３ｍｇ）と混合し水素置換を行い、常圧にて還元を行った。反応終了後、セライト濾過によりパラジウム炭素を除去し、溶媒を留去してジアミン体（０．３８ｇ，９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝４．５６（２Ｈ，ｂｒｓ），４．５７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ）．
工程３：
ジアミン体（１０２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に氷水冷下ピリジン（０．１０ｍｌ，１ｍｍｏｌ）を加え、さらに２，２−ジメチルシクロプロパンカルボニルクロリド（１４３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた後室温にて２０時間攪拌した。水（１ｍｌ）を加えた後、溶媒を留去し、シリカゲルＴＬＣプレート（ジクロロメタン、メタノール）で精製し実施例９化合物（１５０ｍｇ，７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），０．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），０．９３−１．０１（２Ｈ，ｍ），１．１４−１．１９（１２Ｈ，ｓ），１．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．６１（２Ｈ，ｓ），９．４０（１Ｈ，ｓ），９．９１（１Ｈ，ｓ），１０．０７（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９４（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例１０）
工程１：１−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）−２−プロパノンの合成
４−ニトロフェニル酢酸（１．００ｇ，６ｍｍｏｌ）を塩化オキサリルのジクロロメタン溶液（１１ｍｍｏｌ、１１ｍｌ）に加え、室温から４０℃で４．５時間攪拌した。溶媒を留去して得た酸クロリドの結晶に、トリス（トリメチルシリロキシ）エチレン（４．６ｍｌ，１４ｍｍｏｌ）を加え、さらに水冷下塩化第二スズを６滴加えて室温で１５時間攪拌した。これに１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）および１Ｍ塩酸（５ｍｌ）を加え室温で３０分間、９０℃で３０分間攪拌した。放冷後ジクロロメタン（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）を加えて洗浄し、さらに有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。また、各水層をジクロロメタン（２０ｍｌ）で１回ずつ再抽出して有機層と混ぜた。回収した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、１−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）−２−プロパノン（５７９ｍｇ，５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝２．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
工程２：１−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）−２−プロパノン（１９）の合成
工程１で得られた化合物（１２０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）溶液に水冷下ピリジン（０．０５５ｍｌ，０．７ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．０４５ｍｌ，０．７ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアルデヒド１滴を加え、室温から４０℃で３時間攪拌した後、さらにピリジン（０．０２５ｍｌ，０．３ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．０２０ｍｌ，０．３ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、シリカゲルＴＬＣプレート（ｎ−ヘキサン、酢酸エチル）で精製し１−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）−２−プロパノン（１９：１１５ｍｇ，８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．０７（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１２（Ｍ−Ｈ）⁻．
工程３：２−アミノ−５−（４−ニトロベンジル）チアゾール（２０）の合成工程２で得られたクロロ体（１９）（１５０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）のエタノール（９ｍｌ）懸濁液にチオ尿素（５４ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を加え、室温から６０℃で７時間攪拌した。溶媒を留去した後、得られた結晶をアセトニトリルで洗浄して２−アミノ−５−（４−ニトロフェニルベンジル）チアゾール（２０）（１３５ｍｇ，８２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝４．０４（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３６（Ｍ＋Ｈ）^＋．
工程４：２−アミノ−５−（４−アミノベンジル）チアゾール（２１）の合成１Ｍ塩酸で洗浄して活性化させた亜鉛（１．０３ｇ，１６ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍｌ）懸濁液に工程３で得られたチアゾール（２０）（１２３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え室温にて３０分間攪拌した。亜鉛を濾別後、濾液を氷水冷下ジクロロメタン（１００ｍｌ）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７８ｍｌ）中に注いだ。この有機層と、水層をジクロロメタン（計１０５ｍｌ）で再抽出することにより得た有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して２−アミノ−５−（４−アミノベンジル）チアゾール（２１）（８９ｍｇ，８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．５２（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｓ），６．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０６（Ｍ＋Ｈ）^＋．
工程５：実施例１０化合物の合成
工程４で得られたチアゾール（２１）（６０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍｌ）懸濁液に水冷下ピリジン（０．０６０ｍｌ，０．７ｍｍｏｌ）を加え、さらに２，２−ジメチルシクロプロパンカルボニルクロリド（１４６ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた後室温にて攪拌した。３時間後水（１０ｍｌ）を加えて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得たオイルをシリカゲルＴＬＣプレート（ｎ−ヘキサン、酢酸エチル）で精製し実施例１０化合物（６０ｍｇ，５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．６Ｈｚ），０．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．９Ｈｚ），０．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．６Ｈｚ），０．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．６Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｓ），１．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．４Ｈｚ），１．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．４Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．９６（１Ｈ，ｓ），１２．１５（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９８（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例１１）
実施例１の工程２と同様の方法に従い、５−アミノ−２−（４−アミノフェニル）ピリジンを原料として実施例１１化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．８０−０．９１（２Ｈ，ｍ），１．１６−１．３０（１４Ｈ，ｍ），１．３８−１．４８（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．７２（５Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２２−８．３０（１Ｈ，ｍ），８．５２−８．５５（１Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７８（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例１２）
２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（１３）（７００ｍｇ，５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（２４０ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）を加え、さらに４−ニトロベンジルブロマイド（１４：Ｘ＝Ｂｒ）（１．０８ｇ，５ｍｍｏｌ）を加え室温にて２０時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン、酢酸エチル）で精製し目的とするジニトロ体（１５）を得た。これをエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、５％−パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え水素置換を行い、常圧にて還元を行った。反応終了後、セライト濾過によりパラジウム炭素を除去し、溶媒留去後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製しジアミン体（１６）（４３０ｍｇ，４０％）を得た。
以下、実施例１の工程２と同様の方法に従い、上記ジアミン体（１６）を原料として実施例１２化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７３−０．８０（２Ｈ，ｍ），０．９０−１．００（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．１９（１２Ｈ，ｍ），１．５０−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．６８（１Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．０Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），９．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０８（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例１３）
実施例１２と同様の方法に従い、２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジンと２−（４−ニトロフェニル）エチルブロマイドを原料として用い、実施例１３化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７３−０．８０（２Ｈ，ｍ），０．９０−０．９９（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．１８（１２Ｈ，ｍ），１．５０−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．６７（１Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．０Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），９．７５（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２２（Ｍ＋Ｈ）^＋．（実施例１４）
工程１：
２−メルカプト−５−ニトロピリジン（１．５６ｇ，１０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に６０％水素化ナトリウム（４４６ｍｇ，１１ｍｍｏｌ）を加え、さらに１−ブロモメチル−４−ニトロベンゼン（２．１４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた後室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）に加えて析出した固体を濾過した。固体にジクロロメタン（１００ｍｌ）を加えて溶解させ、水（６０ｍｌ）で洗浄した。この有機層と、水層をジクロロメタン（２０ｍｌ）で２回抽出することにより得た有機層を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去してジニトロ体（２．５１ｇ，８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝４．６８（２Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）．
工程２：
１Ｍ塩酸で洗浄して活性化させた亜鉛（１．３６ｇ，２１ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍｌ）懸濁液にジニトロ体（２１８ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）溶液を加え室温にて１６時間攪拌した。亜鉛を濾別後、濾液を氷水冷下酢酸エチル（１００ｍｌ）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１１０ｍｌ）中に注いだ。有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。濃縮物にジクロロメタン（５０ｍｌ）を加えて溶解させ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、シリカゲルＴＬＣプレート（ヘキサン、酢酸エチル）で精製しジアミン体を含む混合物を得た。この混合物（６６ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に氷水冷下トリエチルアミン（０．０８５ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、さらに２，２−ジメチルシクロプロパンカルボニルクロリド（８５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた後室温にて１７時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を加えた後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、シリカゲルＴＬＣプレート（ジクロロメタン、メタノール）で精製し目的とする実施例１４化合物（１８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７３−０．８４（２Ｈ，ｍ），０．９３−１．０２（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．１８（１２Ｈ，ｓ），１．５９−１．６８（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０．０３（１Ｈ，ｓ），１０．２３（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例１５）
工程１：
４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（１００ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１５０ｍｇ，１．５ｍｏｌ）、２，２−ジメチルシクロプロパンカルボニルクロライド（１５９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１４時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル，ヘキサン）で精製して、４−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボニルアミノ）−１−ベンジルピペリジンの白色結晶を得た。これをエタノール（１０ｍｌ）−酢酸エチル（１ｍｌ）混合溶媒に溶解し、５％パラジウム炭素（１５０ｍｇ）、ギ酸（１６０ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解して滴下し、アルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した。パラジウムを濾過し、溶媒を留去し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＞１３としたのち、ジクロロメタンで抽出、飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮し、４−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボニルアミノ）ピペリジン（２３：Ｒ＝２，２−ジメチルシクロプロパン）（１１．２ｍｇ，１１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．６８−０．７２（１Ｈ，ｍ），１．０６−１．０９（１Ｈ，ｍ），１．１３−１．３８（７Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｓ），１．８８−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．０６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３．３，１２．６Ｈｚ），３．８８−３．９５（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １９７（Ｍ＋Ｈ）^＋．
工程２：
工程１で得られたピペリジン（２３）（１００ｍｇ，０．５ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、４−ニトロベンジルブロマイド（２４：Ｘ＝Ｂｒ）（１１０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５２ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）、よう化ナトリウム（７６．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で２時間撹した。さらに７０℃で１時間撹拌し、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）混合溶媒で抽出、水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮し、４−ニトロベンジルピペラジン体（２５：Ｒ＝２，２−ジメチルシクロプロパン）を黄色結晶（９５ｍｇ，５７％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．６９−０．７３（１Ｈ，ｍ），１．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｓ），１．１９−１．２４（１Ｈ，ｍ），１．４１−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｂｒｓ），２．１２−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．７５−３．８８（１Ｈ，ｍ），５．４２−５．４６（２Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３２（Ｍ＋Ｈ）^＋．
工程３：
工程２で得られた４−ニトロベンジルピペリジン体（２５）（６５．８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍｌ）溶液に、亜鉛３００ｍｇを０℃で少量ずつ加えた。室温で２時間撹拌した後、濾取し、溶媒を留去し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させた後減圧濃縮し、４−アミノベンジルピペリジン体（２６：Ｒ＝２，２−ジメチルシクロプロパン）を黄色油状物（５０ｍｇ，８５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．６７−０．７３（１Ｈ，ｍ），１．０７−１．２５（８Ｈ，ｍ），１．４４−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｂｒｓ），２．０５−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｓ），３．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４８（１Ｈ，ｓ），６．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０２（Ｍ＋Ｈ）^＋．
工程４：
工程３で得られた４−アミノベンジルピペリジン体（２６）（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１の工程２と同様に反応を行い、実施例１５化合物（２７：Ｒ＝２，２−ジメチルシクロプロパン）を黄白色結晶（１４．９ｍｇ，２２％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．６８−０．７２（１Ｈ，ｍ），０．８１−０．８５（１Ｈ，ｍ），１．０４−１．０９（１Ｈ，ｍ），１．０９−１．２３（１４Ｈ，ｍ），１．４０−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．７４−３．８５（１Ｈ，ｍ），５．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．５５（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９８（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例１６）
工程１：
実施例１５の工程１で得られたピペリジン体（２３：Ｒ＝２，２−ジメチルシクロプロパン）（５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液に、２−（４−Ｂｏｃアミノフェニル）エタノール パラトルエンスルホン酸エステル（５７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、よう化ナトリウム（２ｍｇ）を加え、１００℃で２時間加熱還流した。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させた後減圧濃縮し、シリカゲルＴＬＣプレート（クロロホルム、メタノール）で分離精製し、フェネチルピペリジン体（３１ｍｇ，２９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．６９−０．７４（１Ｈ，ｍ），１．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｓ），１．６６（３Ｈ，ｓ），１．２０−１．２６（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），２．１７−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．９４−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．８８（１Ｈ，ｍ），５．４５−５．４８（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ）．
工程２：
工程１で得られたフェネチルピペリジン（３０．９ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、４Ｍ塩酸−ジオキサン１ｍｌを滴下し、室温で３時間攪拌した。さらに４Ｍ塩酸−ジオキサン１ｍｌを追加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した後減圧濃縮して、脱保護体を淡黄色結晶（９．７ｍｇ，４１％）としてを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．６９−０．７４（１Ｈ，ｍ），１．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｓ），１．６７（３Ｈ，ｓ），１．２０−１．２６（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），２．１９−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５８−３．７８（１Ｈ，ｍ），５．４５−５．４８（１Ｈ，ｍ），６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１６（Ｍ＋Ｈ）^＋．
工程３：
工程２で得られた脱保護体を原料として用い、実施例１の工程２と同様に反応を行い、実施例１６化合物を黄白色結晶（３．８ｍｇ，３１％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．６９−０．７４（１Ｈ，ｍ），０．８１−０．８６（１Ｈ，ｍ），１．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．１３−１．２６（１４Ｈ，ｍ），１．３７−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．００（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．０１−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．８８（１Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１２（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例１７）
実施例１と同様の方法に従い、３−ニトロフェノールと２−クロロ−５−ニトロピリジンを原料として、実施例１７化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７４−０．８４（２Ｈ，ｍ），０．９４−１．０２（２Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｓ），１．１５（６Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｓ），１．６０−１．６７（２Ｈ，ｍ），６．７０−６．７６（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２４−７．４４（３Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９４（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例１８）
実施例１と同様の方法に従い、２−ニトロフェノールと２−クロロ−５−ニトロピリジンを原料として、実施例１８化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．８２−０．８７（２Ｈ，ｍ），０．９８−１．０３（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．１８（１４Ｈ，ｍ），１．６４−１．７０（２Ｈ，ｍ），６．９６−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．０Ｈｚ），８．２７−８．３１（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），９．４２（１Ｈ，ｓ），１０．２２（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９４（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例１９）
実施例１２と同様の方法に従い、２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジンと３−ニトロベンジルブロマイドを原料として実施例１９化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７４−０．８０（２Ｈ，ｍ），０．９０−１．０２（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．２８（１２Ｈ，ｓ），１．５２−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．６８（１Ｈ，ｍ），４．９６−５．１３（２Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），９．８３（１Ｈ，ｓ），１０．０８（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０８（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例２０）
実施例１２と同様の方法に従い、２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジンと２−ニトロベンジルブロマイドを原料として実施例２０化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７６−０．８５（２Ｈ，ｍ），０．９２−１．００（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．２０（１２Ｈ，ｓ），１．６８−１．７２（２Ｈ，ｍ），５．０２−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２２−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．０Ｈｚ），７．７７−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１０．０２（１Ｈ，ｓ），１０．３９（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０８（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例２１）
実施例８に従い、３−アミノ−６−クロロピリダジンと３−ニトロフェノールを原料として用い実施例２１化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３．９Ｈｚ），０．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３．９Ｈｚ），０．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４．５Ｈｚ），１．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４．２Ｈｚ），１．１１−１．２０（１２Ｈ，ｓ），１．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，５．４Ｈｚ），１．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，５．７Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），１０．２０（１Ｈ，ｓ），１１．１６（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９５（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例２２）
実施例１と同様の方法に従い、２−クロロ−５−ニトロピリジンと３−メチル−４−ニトロフェノールを原料として実施例２２化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７５−０．８１（２Ｈ，ｍ），０．９７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０，１０．２Ｈｚ），１．１６（１２Ｈ），１．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．１７（３Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９２−６．９７（２Ｈ），７．３０（１Ｈ，ｄ，８．４Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．４１（１Ｈ，ｓ），１０．２（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０８（Ｍ＋Ｈ）^＋，４０６（Ｍ−Ｈ）⁻．
（実施例２３）
実施例１と同様の方法に従い、２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジンと４−ニトロフェノールを原料として実施例２３化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７５−０．８１（２Ｈ，ｍ），０．９８−１．００（２Ｈ，ｍ），１．１４（６Ｈ，ｓ），１．１７（６Ｈ，ｓ），１．５９−１．７３（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０８（Ｍ＋Ｈ）^＋，４０６（Ｍ−Ｈ）⁻．
（実施例２４）
実施例１と同様の方法に従い、２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジンと３−メチル−４−ニトロフェノールを原料として実施例２４化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．８２−０．９０（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．３０（１４Ｈ），１．４２−１．５６（２Ｈ，ｍ），２．２８（６Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０９（２Ｈ，ｂｒｓ），７．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２２（Ｍ＋Ｈ）^＋，４２０（Ｍ−Ｈ）⁻．
（実施例２５）
実施例１の工程２と同様の方法に従い、６−（５−アミノ−２−ピリジルチオ）−３−ピリジルアミンを原料として実施例２５化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７８−０．８５（２Ｈ，ｍ），０．９７−１．０５（２Ｈ，ｍ），１．１４（６Ｈ，ｍ），１．１６（６Ｈ，ｓ），１．６４−１．６９（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ），８．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０．３７（２Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１１（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例２６）
実施例１の工程２と同様の方法に従い、２，２−ジクロロシクロプロパンカルボニルクロライドを原料として実施例２６化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．５０（２Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．７Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１０．６（１Ｈ，ｓ），１０．８（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７６（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例２７）
実施例１の工程２と同様の方法に従い、２−メチルシクロプロパンカルボニルクロライドを原料として実施例２７化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．５８−０．６６（２Ｈ，ｍ），０．７６−１．００（２Ｈ，ｍ），１．０７（３Ｈ，ｓ），１．０８（３Ｈ，ｓ），１．１６−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．４９（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０．１（１Ｈ，ｓ），１０．２（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６６（Ｍ＋Ｈ）^＋，３６４（Ｍ−Ｈ）⁻．
（実施例２８）
実施例１の工程２と同様の方法に従い、シクロヘキサンカルボニルクロライドを原料として実施例２８化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．１７−１．１４（１０Ｈ，ｍ），１．６６−１．８２（１０Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｂｒ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．７Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），９．８０（１Ｈ，ｓ），９．９３（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２２（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例２９）
実施例１の工程２と同様の方法に従い、２−メチルシクロヘキサンカルボニルクロライドを原料として実施例２９化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．８２−０．９０（６Ｈ，ｍ），１．２９−１．５１（１２Ｈ，ｍ），１．６４−１．６９（４Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｂｒｓ），２．４９−２．５３（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．７Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），９．７４（１Ｈ，ｓ），９．８６（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５０（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例３０）
実施例１の工程２と同様の方法に従い、３−シクロヘキセンカルボニルクロライドを原料として実施例３０化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．５５−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．１３（８Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．４９−２．５５（４Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．７Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），９．９１（１Ｈ，ｓ），１０．０（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例３１）
工程１：
水（１００ｍｌ）、ジオキサン（１００ｍｌ）の混合溶液に水酸化ナトリウム（１０ｇ）を溶解し、氷冷下４−ヒドロキシアニリン（１０．９ｇ，０．１ｍｏｌ）を加え、さらにＢｏｃ_２Ｏ（２７．３ｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、０℃にて４時間攪拌した。反応終了後に溶媒を減圧留去し、塩化アンモニウム水溶液にて中和し、酢酸エチルで抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル、ヘキサン）で精製し目的とする４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェノール（３７）を白色結晶（１２．３ｇ，５８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．５３（９Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
工程２：
工程１で得られた４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェノール（３７）（８．３６ｇ，４０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ニトロピリジン（３６）（６．２４ｇ，４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．０４ｇ，８０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中、８０℃にて３時間加熱攪拌した。反応終了後に溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後、エタノールと酢酸エチル混合溶媒で再結晶し目的とするエーテル体（３８）を黄色結晶（１１．８８ｇ，９０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．５５（９Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
工程３：
工程２で得られたエーテル体（３８）（２ｇ，６．６ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）、ジオキサン（２０ｍｌ）混合溶媒に、１０％−パラジウム炭素（１ｇ）を加え、５気圧の水素圧にて室温１５時間で還元を行った。反応終了後、固形物を濾別し、濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル、ヘキサン）で精製し目的とする還元体（３９）（１．９０ｇ，９３％）を得た
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．５５（９Ｈ，ｂｒｓ），６．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．０Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）．
工程４：
工程３で得られた還元体（３９）（１．６ｇ，５．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｇ，２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、２，２−ジメチルシクロプロパンカルボニルクロライド（１．０５ｍｇ，８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を加え、室温で４時間攪拌した。反応終了後に溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル，ヘキサン）で精製し目的とするアミド体（４０：Ｒ２＝２，２−ジメチルシクロプロパン）を白色結晶（１．９５ｇ，６７％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７６−０．８３（１Ｈ，ｍ），０．９５−１．０２（１Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ），１．５５（９Ｈ，ｂｒｓ），１．６０−１．６６（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），９．３３（１Ｈ，ｓ），１０．２０（１Ｈ，ｓ）．
工程５：
工程４で得られたアミド体（４０：Ｒ２＝２，２−ジメチルシクロプロパン）（８ｇ，２０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液（２０ｍｌ）を加え室温にて２０時間攪拌した。反応終了後に溶媒を減圧留去し、さらにジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加えて結晶化させ、目的とするアミン体（４１：Ｒ２＝２，２−ジメチルシクロプロパン）の塩酸塩を褐色結晶（７．２４ｇ，２塩酸塩として収率９８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．９Ｈｚ），０．９４−０．９８（１Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｓ），１．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．１Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０．００−１０．０６（２Ｈ，ｂｒ），１０．３６（１Ｈ，ｓ）．
工程６：
工程５で得られたアミン体（４１：Ｒ２＝２，２−ジメチルシクロプロパン）の塩酸塩（１１１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｍｌ）にトリエチルアミン（２０２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え，氷浴にて冷却し，ベンゾイルクロライド（７２ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５ｍｌ）を滴下した。反応終了後，濃縮，塩化メチレンで抽出し，常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン，メタノール）により精製し実施例化合物３１（１１７ｍｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７９−０．８３（１Ｈ，ｍ），０．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．６６（１Ｈ，ｔ，６．５Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，６．５Ｈｚ），７．５１−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，６．５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．２Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０．２（１Ｈ，ｓ），１０．４（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例３２）
実施例３１の工程６と同様の方法に従い、フェニルアセチルクロライドと実施例３１の工程５で得られたアミン体（４１）の塩酸塩を原料として、実施例３２化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７９−０．８３（１Ｈ，ｍ），０．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．２１−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｄ，６．５Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．２Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０．２（２Ｈ，ｄ，６．０Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋Ｈ）^＋
（実施例３３）
実施例３１の工程６と同様の方法に従い、４−クロロフェニルアセチルクロライドと実施例３１の工程５で得られたアミン体（４１）の塩酸塩を原料として、実施例３３化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７６−０．８３（１Ｈ，ｍ），０．９５−１．０２（１Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ），１．６０−１．６６（１Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３４−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１０．２０（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５０（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例３４）
実施例３１の工程６と同様の方法に従い、４−メトキシフェニルアセチルクロライドと実施例３１の工程５で得られた（４１）の塩酸塩を原料として、実施例３４化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．７２−０．７６（１Ｈ，ｍ），１．１７−１．２２（７Ｈ，ｍ），１．３８−１．４９（１Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．７９−６．９０（４Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２６−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例３５）
実施例３１の工程６と同様の方法に従い、３、４−ジメトキシフェニルアセチルクロライドと実施例３１の工程５で得られた（４１）の塩酸塩を原料として、実施例３５化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７９−０．８３（１Ｈ，ｍ），０．９８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．６６（１Ｈ，ｔ，６．５Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．７７（６Ｈ，ｓ），６．６５（２Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，６．５Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．２Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０．２（１Ｈ，ｓ），１０．４（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０６（Ｍ＋Ｈ）^＋
（実施例３６）
実施例３１の工程６と同様の方法に従い、３、４、５−トリメトキシフェニルアセチルクロライドと実施例３１の工程５で得られた（４１）の塩酸塩を原料として、実施例３６化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７９−０．８３（１Ｈ，ｍ），０．９８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．７１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．８３−６．９５（５Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０．１（１Ｈ，ｓ），１０．２（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７６（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例３７）
実施例３１の工程５で得られたアミン体（４１）の塩酸塩（２５４ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｍｌ）にトリエチルアミン０．１５ｍｌを加え，氷浴にて冷却し，４−フェニルブタン酸（１４４ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１７３ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を加え，室温で一晩撹拌した。反応終了後，濃縮，シリカゲル薄層クロマトグラフィーにより分離精製を行い，実施例３７化合物（２７７ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７９−０．８３（１Ｈ，ｍ），０．９８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．８６−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．１７−７．２４（５Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），９．８９（１Ｈ，ｓ），１０．２（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４４（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例３８）
実施例３１の工程５で得られたアミン体（４１）の塩酸塩（１２０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）にトリエチルアミン（５０μｌ，０．３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０５ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ），２−ブロモエチルベンゼン（５８μｌ，０．４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（８９ｍｇ，０．５９ｍｏｌ）を加え９０℃で反応させた。反応終了後，塩化メチレンで抽出，飽和食塩水で洗浄，濃縮後，シリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製した。これをエーテル溶媒中４Ｍ−ＨＣｌ酢酸エチル溶液を用い、塩酸塩として実施例３８化合物（１３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７８−０．８４（１Ｈ，ｍ），０．９４−１．００（１Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．６３−１．６８（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（４Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９−７．３２（７Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），１０．７（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋Ｈ）^＋，４００（Ｍ−Ｈ）⁻．
（実施例３９）
実施例３８と同様の方法に従い、３−フェニルプロピルブロミドと実施例３１の工程５で得られたアミン体（４１）の塩酸塩を原料として、実施例３９化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７８−０．８４（１Ｈ，ｍ），０．９４−１．００（１Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｓ），１．６３−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．９２−２．００（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．７１（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．２８（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１３−７．２３（５Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．７Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），１０．３（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋Ｈ）^＋，４１４（Ｍ−Ｈ）⁻．
（実施例４０）
実施例３１の工程５で得られたアミン体（４１）の塩酸塩（１１１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）にトリエチルアミン（１０１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、フェニルイソシアネート（６０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え室温で２０時間攪拌した。生じた沈殿を濾取し、ウレア化合物である実施例４０化合物を（２３ｍｇ，１８％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７６−０．８２（１Ｈ，ｍ），０．９７−１．００（１Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｓ），１．６２−１．６６（１Ｈ，ｍ），６．９２−７．０５（４Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｓ），１０．２０（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１５（Ｍ−Ｈ）⁻．
（実施例４１）
実施例３１の工程５で得られたアミン体（４１）の塩酸塩（１１１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）にトリエチルアミン（１０１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、フェニルイソチアシアネート（６８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え室温で２０時間攪拌した。反応終了後，濃縮，塩化メチレンで抽出し，常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、ヘキサン）により精製し実施例４１化合物を（８３ｍｇ，６４％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７９−０．８３（１Ｈ，ｍ），０．９７−１．００（１Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｓ），１．６２−１．６７（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５−７．５１（４Ｈ，，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．７６（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），１０．２２（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３１（Ｍ−Ｈ）⁻．
（実施例４２）
実施例３１の工程５で得られたアミン体（４１）の塩酸塩（１１１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）にトリエチルアミン（２０２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニルクロライド（８８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え室温で２０時間攪拌した。反応終了後，濃縮，塩化メチレンで抽出し，常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、ヘキサン）により精製し実施例４２化合物を（４３ｍｇ，３３％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７８−０．８２（１Ｈ，ｍ），０．９６−１．００（１Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｓ），１．６１−１．６６（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．９７（３Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１０．２０（２Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（実施例４３）
実施例１と同様の方法に従い、工程２で（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボニルクロライドを用いることにより実施例４３化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７５−０．８３（２Ｈ，ｍ），０．９６−１．０１（２Ｈ，ｍ），１．１３−１．１８（１２Ｈ，ｍ），１．６０−１．６８（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０．０７（１Ｈ，ｓ），１０．２０（１Ｈ，ｓ）． ［α］Ｄ＝＋１２３．７°（ｃ＝０．３，ＭｅＯＨ）．
（実施例４４）
実施例３１と同様の方法に従い、工程４で（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボニルクロライドを用い、さらに工程６で（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボニルクロライドを用いることにより実施例４４化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７５−０．８２（２Ｈ，ｍ），０．９６−１．０１（２Ｈ，ｍ），１．１３−１．１８（１２Ｈ，ｍ），１．６１−１．６８（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０．０７（１Ｈ，ｓ），１０．２１（１Ｈ，ｓ）．
（実施例４５）
実施例３１と同様の方法に従い、工程４で（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボニルクロライドを用い、さらに工程６で（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボニルクロライドを用いることにより実施例４５化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７５−０．８２（２Ｈ，ｍ），０．９６−１．０１（２Ｈ，ｍ），１．１３−１．１８（１２Ｈ，ｍ），１．６１−１．６８（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０．０７（１Ｈ，ｓ），１０．２０（１Ｈ，ｓ）．
（実施例４６）
実施例１と同様の方法に従い、工程２で（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボニルクロライドを用いることにより実施例４６化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７５−０．８２（２Ｈ，ｍ），０．９６−１．００（２Ｈ，ｍ），１．１３−１．１８（１２Ｈ，ｍ），１．６１−１．６８（２Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０．０６（１Ｈ，ｓ），１０．１９（１Ｈ，ｓ）． ［α］Ｄ＝−１４６．５°（ｃ：０．１７，ＭｅＯＨ）． 以下に実施例１から実施例４６で合成した化合物を示す。

（実施例４７）
ＮＦ−ｋａｐｐａＢ阻害評価
ＳＶ４０大型Ｔ抗原にて不死化させたヒト正常さい帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）に、免疫グロブリンカッパ軽鎖エンハンサー由来のＮＦ−ｋａｐｐａＢ結合配列を６回タンデムに並べたものを融合したＳＶ４０最小プロモーターによりドライブされる大腸菌β−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓｅ（β−ｇａｌ）遺伝子を安定的に導入した細胞を用いた。細胞は１０％ＦＢＳを添加したＲＰＭＩ培地にて継代培養し、実験開始日の前日に、１ｘ１０^４／ｗｅｌｌの濃度で９６ｗｅｌｌプレートにまいた。本発明の化合物はＤＭＳＯに適当な濃度で溶解し、９６ｗｅｌｌプレートに、ＤＭＳＯの最終濃度が１％以下となるように添加した。化合物添加後の３０分に最終濃度５０ｎｇ／ｍｌとなるようにそれぞれのｗｅｌｌに１ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１βでＮＦ−ｋａｐｐａＢ活性を誘導し、１６時間後にβ−ｇａｌ活性を測定した。β−ｇａｌの測定は化学発光基質（Ｇａｌａｃｔｏｎ−Ｌｉｇｈｔ−Ｐｌｕｓ：ベーリンガーマンハイム社）を用い、本試薬に付属のプロトコールに従って行い、測定はルミネッセンサー（アトー社）を用いた。本評価系においては、既存のＮＦ−ｋａｐｐａＢ阻害剤であるグルココルチコイドにより、ＩＬ−１βにより誘導されるβ−ｇａｌ活性はほぼ完全に抑制された。
上記評価にて本発明の化合物は抑制効果を示した。
表１に本発明化合物の評価結果を示す。

（実施例４８）
ＡＰ−１阻害評価
ＳＶ４０大型Ｔ抗原にて不死化させたヒト正常さい帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）に、ヒトＭＭＰ−１遺伝子エンハンサー由来のＡＰ−１結合配列を４回タンデムに並べたものを融合したＳＶ４０最小プロモーターによりドライブされる大腸菌β−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓｅ（β−ｇａｌ）遺伝子を安定的に導入した細胞を用いた。細胞は１０％ＦＢＳを添加したＲＰＭＩ培地にて継代培養し、実験開始日の前日に、１ｘ１０^４／ｗｅｌｌの濃度で９６ｗｅｌｌプレートに撒いた。本発明の化合物はＤＭＳＯに適当な濃度で溶解し、９６ｗｅｌｌプレートに、ＤＭＳＯの最終濃度が１％以下となるように添加した。化合物添加後の３０分に最終濃度５０ｎｇ／ｍｌとなるようにそれぞれのｗｅｌｌにホルボール−１２−ミリステート−１３−アセテート（ＰＭＡ）を添加し、１６時間後にβ−ｇａｌ活性を測定した。β−ｇａｌの測定は化学発光基質（Ｇａｌａｃｔｏｎ−Ｌｉｇｈｔ−Ｐｌｕｓ：ベーリンガーマンハイム社）を用い、本試薬に付属のプロトコールに従って行い、測定はルミネッセンサー（アトー社）を用いた。本評価系においては、既存のＡＰ−１阻害剤であるグルココルチコイドにより、ＰＭＡにより誘導されるβ−ｇａｌ活性はほぼ完全に抑制された。
上記評価にて本発明の化合物は抑制効果を示した。
（実施例４９）
抗体価抑制試験および遅延性過敏症反応抑制試験
アカゲザル（雌、４歳から６歳）に対してＴＴｘ（Ｔｅｔａｎｕｓ Ｔｏｘｏｉｄ）をケタミンの筋肉内投与による麻酔下で、背部皮内および大腿部筋肉内にそれぞれ６Ｌｆずつ感作した。被験薬を投与量は５０ｍｇ／ｋｇ×２回／日、媒体は０．５％Ｔｗｅｅｎ８０水溶液、投与経路は胃ゾンデによる経口、投与回数は１日２回（午前７時および午後７時）の条件にて、ＴＴｘ感作日より４週間投与した。対照群は媒体を被験物質群と同様の方法で投与した。１週間に２回、大腿静脈より１ｍｌ採血し、血清を得てＥＬＩＺＡ法により抗ＴＴｘ抗体価を測定した。抗体価は血清を１００倍より２倍希釈し、免疫前の抗体価の平均＋２×ＳＤに達するまでの希釈度数として求めた。２８日目の午前の最終投与後１時間後に惹起剤としてＴＴｘを胸部皮内（１０，３，１，０．３，０．１，０．０３Ｌｆ／ｍｌ、１０μｌ／部位）に１回投与し、ＴＴｘ投与後２４および４８時間後に投与部位の皮膚反応を観察し、Ｄｒａｉｚｅの皮膚障害判定基準に従って遅延型過敏症反応を評価した。
上記評価にて実施例４３の化合物は抗体価および遅延性過敏症反応ともに抑制効果を示した。
上記の結果からも明らかなように、本発明の化合物はＡＰ−１またはＮＦ−ｋａｐｐａＢ活性化阻害活性を有し、これら転写因子を介した炎症性疾患に対する治療を行うのに有用である。すなわち、複数の炎症性サイトカイン、マトリックスメタロプロテアーゼ及び炎症性細胞接着因子などの遺伝子の転写を阻害し、ステロイドにみられるホルモン性の副作用がない、抗炎症剤、抗リウマチ剤、免疫抑制剤、癌転移抑制剤、抗ウイルス剤、または動脈硬化治療薬として有用である。

Claims (20)

1. 下記一般式（Ｉ）
   

   

   〔式中、Ｒ¹はシクロアルキル基、置換基を有するシクロアルキル基、シクロアルケニル基、または置換基を有するシクロアルケニル基を、Ｒ²、Ｒ³は水素原子、またはアルキル基を示し、Ｒ⁴はアルキル基、置換基を有するアルキル基、アルケニル基、置換基を有するアルケニル基、シクロアルキル基、置換基を有するシクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換基を有するシクロアルケニル基、アリール基、置換基を有するアリール基、環内に１以上のヘテロ原子を有する芳香族複素環基、または置換基を有し環内に１以上のヘテロ原子を有する芳香族複素環基を示し、Ａは複素環または置換基を有する複素環を示し、Ｂは芳香環、置換基を有する芳香環、複素環、または置換基を有する複素環を示し、ｎは０〜６から選ばれる整数を示し、−Ｙ−は原子間結合、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ⁵−、−ＣＳ−ＮＲ⁶−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−（ここで、Ｒ⁵、Ｒ⁶は水素原子またはアルキル基を示す）を示し、−Ｘ−は原子間結合、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＲ⁷−、−ＣＨＲ⁸−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＳ−、−ＣＳ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｓ−ＣＨＲ⁹−、−ＣＨＲ¹⁰−Ｓ−、−Ｓ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＳ−、−ＣＳ−Ｓ−、−ＳＯ₂−ＮＲ¹¹−、−ＮＲ¹²−ＳＯ₂−、−ＮＲ¹³−、−ＮＲ¹⁴−ＣＨＲ¹⁵−、−ＣＨＲ¹⁶−ＮＲ¹⁷−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ¹⁸）−、−Ｃ（＝ＣＨＲ¹⁹）−、−ＣＯ−ＣＨＲ²⁰−、−ＣＨＲ²¹−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ²²−、−ＮＲ²³−ＣＯ−、−ＣＲ²⁴Ｒ²⁵−、−ＣＨＲ²⁶−ＣＨＲ²⁷−、−ＣＲ²⁸＝ＣＲ²⁹−、−Ｏ−ＣＨＲ³⁰−ＣＨＲ³¹−（ここで、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²⁴、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹、Ｒ³⁰、Ｒ³¹は水素原子、またはアルキル基のいずれかを示し、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²²、Ｒ²³は水素原子、アルキル基、またはアシル基のいずれかを示し、Ｒ²⁶、Ｒ²⁷は水素原子、水酸基、またはアルキル基のいずれかを示し、Ｒ²⁵は水素原子、水酸基、アルキル基、置換基を有するアルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノ保護基で置換されたアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、またはシアノ基を示す）を示す〕で示される複素環化合物、または製薬学的に許容されるその塩。
2. 一般式（Ｉ）のＲ¹が置換基を有するシクロアルキル基である請求項１記載の複素環化合物または製薬学的に許容されるその塩。
3. 一般式（Ｉ）のＲ¹が置換基を有するシクロプロピル基である請求項１記載の複素環化合物または製薬学的に許容されるその塩。
4. 一般式（Ｉ）のＲ¹が２，２−ジメチルシクロプロピル基、２，２−ジクロロシクロプロピル基、２，２−ジフルオロシクロプロピル基、または２，２−ジブロモシクロプロピル基のいずれかである請求項１記載の複素環化合物または製薬学的に許容されるその塩。
5. 一般式（Ｉ）のＡが芳香族複素環または置換基を有する芳香族複素環のいずれかであり、Ｂが芳香環、置換基を有する芳香環、芳香族複素環、または置換基を有する芳香族複素環のいずれかである請求項４記載の複素環化合物または製薬学的に許容されるその塩。
6. 一般式（Ｉ）の−Ｙ−が、原子間結合、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ⁵−、−ＣＳＮＲ⁶−、または−ＳＯ₂−（ここで、Ｒ⁵、Ｒ⁶は水素原子またはアルキル基を示す）のいずれかである請求項５記載の複素環化合物または製薬学的に許容されるその塩。
7. 一般式（Ｉ）の−Ｘ−が、原子間結合、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＲ⁷−、−ＣＨＲ⁸−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ¹³−、−ＣＲ²⁴Ｒ²⁵−、または−Ｏ−ＣＨＲ³⁰−ＣＨＲ³¹−（ここで、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ²⁴、Ｒ³⁰，Ｒ³¹は水素原子、またはアルキル基のいずれかを示し、Ｒ¹³は水素原子、アルキル基、またはアシル基のいずれかを示し、Ｒ²⁵は水素原子、水酸基、アルキル基、置換基を有するアルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノ保護基で置換されたアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、またはシアノ基を示す）のいずれかである請求項６記載の複素環化合物または製薬学的に許容されるその塩。
8. 一般式（Ｉ）のＡがピリジン、ピリダジン、ピリミジン、置換基を有するピリジン、置換基を有するピリダジン、置換基を有するピリミジンのいずれかを示し、Ｂがベンゼン環または置換基を有するベンゼン環である請求項７記載の複素環化合物または製薬学的に許容されるその塩。
9. 一般式（Ｉ）のＲ¹、Ｒ⁴がそれぞれ同じでも異なってもよく、２，２−ジメチルシクロプロピル基、２，２−ジクロロシクロプロピル基、２，２−ジフルオロシクロプロピル基、または２，２−ジブロモシクロプロピル基のいずれかであり、−Ｙ−が−ＣＯ−であり、ｎ＝０である請求項８記載の複素環化合物または製薬学的に許容されるその塩。
10. 一般式（Ｉ）のＲ¹が２，２−ジメチルシクロプロピル基、２，２−ジクロロシクロプロピル基、２，２−ジフルオロシクロプロピル基、または２，２−ジブロモシクロプロピル基のいずれかであり、Ｒ⁴がアリール基または置換基を有するアリール基であり、−Ｙ−が−ＣＯ−であり、ｎが１〜３から選ばれる整数である請求項８記載の複素環化合物または製薬学的に許容されるその塩。
11. 一般式（Ｉ）のＲ¹が２，２−ジメチルシクロプロピル基、２，２−ジクロロシクロプロピル基、２，２−ジフルオロシクロプロピル基、または２，２−ジブロモシクロプロピル基のいずれかであり、Ｒ⁴がアリール基または置換基を有するアリール基であり、−Ｙ−が原子間結合であり、ｎが２〜４から選ばれる整数である請求項８記載の複素環化合物または製薬学的に許容されるその塩。
12. 一般式（Ｉ）のＲ¹が置換基を有するシクロプロピル基である場合、シクロプロピル基上のカルボニル基の隣の炭素原子の絶対配置がＳである請求項３乃至１１のいずれか１項記載の複素環化合物または製薬学的に許容されるその塩。
13. 一般式（Ｉ）のＲ¹が置換基を有するシクロプロピル基である場合、シクロプロピル基上のカルボニル基の隣の炭素原子の絶対配置がＲである請求項３乃至１１のいずれか１項記載の複素環化合物または製薬学的に許容されるその塩。
14. 一般式（Ｉ）のＲ¹およびＲ⁴が置換基を有するシクロプロピル基である場合、シクロプロピル基上のカルボニル基の隣の炭素原子の絶対配置がＳである請求項９記載の複素環化合物または製薬学的に許容されるその塩。
15. 一般式（Ｉ）のＲ¹およびＲ⁴が置換基を有するシクロプロピル基である場合、シクロプロピル基上のカルボニル基の隣の炭素原子の絶対配置がＲである請求項９記載の複素環化合物または製薬学的に許容されるその塩。
16. 下記の式で示される化合物のいずれかである複素環化合物または製薬学的に許容されるその塩。
    

    

    

    

    
17. Ｂがフェニレン基、Ｒ¹が置換基を有するシクロアルキル基、または置換基を有するシクロアルケニル基を、Ｒ²が水素原子、またはアルキル基を示し、Ｒ³が水素原子、またはアルキル基を示し、Ｒ⁴は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有する芳香族複素環基を示し、−Ｘ−は−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＲ⁷−、−ＣＨＲ⁸−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＳ−、−ＣＳ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｓ−ＣＨＲ⁹−、−ＣＨＲ¹⁰−Ｓ−、−Ｓ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＳ−、−ＣＳ−Ｓ−、−ＳＯ₂−ＮＲ¹¹−、−ＮＲ¹²−ＳＯ₂−、−ＮＲ¹³−、−ＮＲ¹⁴−ＣＨＲ¹⁵−、−ＣＨＲ¹⁶−ＮＲ¹⁷−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ¹⁸）−、−Ｃ（＝ＣＨＲ¹⁹）−、−ＣＯ−ＣＨＲ²⁰−、−ＣＨＲ²¹−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ²²−、−ＮＲ²³−ＣＯ−、−ＣＲ²⁴Ｒ²⁵−、−ＣＨＲ²⁶−ＣＨＲ²⁷−、または−ＣＲ²⁸＝ＣＲ²⁹−（ここで、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²⁴、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹は水素原子、またはアルキル基のいずれかを示し、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²²、Ｒ²³は水素原子、アルキル基、またはアシル基のいずれかを示し、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶は水素原子、またはアルキル基のいずれかを示し、Ｒ²⁶、Ｒ²⁷は水素原子、水酸基、またはアルキル基のいずれかを示し、Ｒ²⁵は水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルキル基もしくはアミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、またはシアノ基を示す）を示し、ｎは０〜６から選ばれる整数を示し、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−を示し、Ａは少なくとも一つ以上の窒素原子を含む芳香族複素環を示す請求項１記載の複素環化合物または製薬学的に許容されるその塩。
18. 請求項１乃至１７のいずれか１項記載の複素環化合物または製薬学的に許容されるその塩を有効成分とする医薬組成物。
19. 請求項１乃至１７のいずれか１項記載の複素環化合物または製薬学的に許容されるその塩を有効成分とするＮＦ−ｋａｐｐａＢ活性化阻害剤。
20. 請求項１乃至１７のいずれか１項記載の複素環化合物または製薬学的に許容されるその塩を有効成分とする炎症性サイトカイン産生阻害剤。