JP2002516274A - ＩｇＥ影響特性を有する化合物 - Google Patents

ＩｇＥ影響特性を有する化合物

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JP2002516274A
JP2002516274A JP2000550473A JP2000550473A JP2002516274A JP 2002516274 A JP2002516274 A JP 2002516274A JP 2000550473 A JP2000550473 A JP 2000550473A JP 2000550473 A JP2000550473 A JP 2000550473A JP 2002516274 A JP2002516274 A JP 2002516274A
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リチャーズ，マーク・エル
キャンプベル，マイケル・ジィ
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アバニール・ファーマシューティカルズ
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Abstract

(57)【要約】 この発明は、アレルギーおよび／または喘息またはＩｇＥが病原性であるいかなる疾病の治療にも有用であるアレルギーに対するＩｇＥ応答の低分子阻害剤に向けられる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
この発明は、ＩｇＥが病原であるアレルギーおよび／または喘息またはその他
の疾病の治療に有用な、アレルゲンに対するＩｇＥ応答の低分子阻害剤に関する
。
【０００２】 米国においては推定１０００万人、すなわち人口の約５％が喘息を有する。米
国における喘息に対する推定出費は６０億ドルを超える。緊急介護を要する喘息
患者の約２５％は入院を必要とし、喘息に対する単一の直接的な医療支出のうち
最大のものは入院患者の病院サービス（緊急介護）であり、その費用は１６億ド
ル以上である。処方投薬の費用は１９８５年から１９９０年の間に５４％増加し
、その費用は１１億ドルに迫っている（ケリー（Kelly）、薬物療法（Pharmacot
herapy）12：13S-21S（1997））。
【０００３】 国の外来医学介護調査（National Ambulatory Medical Care Survey）による
と、喘息はすべての外来介護患者の１％を占めており、この疾病は子供たちが学
校に行けない重要な原因であり続けている。この疾病のプロセスに対する理解が
改善し、よりよい薬があるにもかかわらず、米国および世界における喘息の罹病
率および死亡率は上昇し続けている（米国厚生省；１９９１年、出版番号９１−
３０４２）。したがって喘息は人々の公共衛生における重大な問題である。
【０００４】 喘息の症状発現の徴候を伴う病態生理プロセスは本質的に２つの時期に分ける
ことができ、そのどちらも笛音、胸郭緊張および呼吸困難の原因となる気管支収
縮を特徴とする。第１の、初期の喘息応答は、アレルゲン、刺激原または運動に
よって誘発される。アレルゲンは肥満細胞の受容体に結合する免疫グロブリンＥ
（ＩｇＥ）分子を架橋し、ヒスタミンを含むいくつかの予め形成された炎症媒体
を放出させる。付加的な誘発には、運動または冷たく乾燥した空気の吸入後の、
気道組織における浸透の変化が含まれる。続いて起こる第２の、後期の応答は、
活性化された好酸球およびその他の炎症細胞の気道組織への浸潤、上皮の落屑、
および気道中に粘性の高い粘液が存在することを特徴とする。この炎症応答によ
る損傷は気道を「準備された」または感作された状態にし、より小さい誘発によ
ってその後の喘息の症状が顕在化されるようになる。
【０００５】 喘息の一時抑えの治療に対してはいくつかの薬が入手可能である。しかし、そ
れらの効果には著しいばらつきがある。長い間喘息治療の頼みの綱であった短時
間作用性のβ2−アドレナリン様アゴニスト、テルブタリンおよびアルブテロー
ルは、初期に主に気管支拡張薬として作用する。より新しい長時間作用性のβ2
−アゴニスト、サルメテロール（salmeterol）およびホルモテロール（formoter
ol）は、後期応答における気管支収縮化合物を減少させるのかもしれない。しか
しβ2−アゴニストは顕著な抗炎症活性を持たないため、これらは気管支の過剰
反応に対する効果を有さない。
【０００６】 その他多数の薬が、初期または後期喘息応答の特定の局面を標的とする。たと
えばロラタジン（loratadine）などの抗ヒスタミンは、初期のヒスタミンの介在
する炎症応答を阻害する。アゼラスチン（azelastine）およびケトティフェン（
ketotifen）など、いくつかの新しい抗ヒスタミンは抗炎症効果および弱い気管
支拡張効果の両方を有する可能性があるが、それらは目下喘息の治療に対する確
立された効力を有さない。テオフィリン／キサンチンなどのホスホジエステラー
ゼ阻害剤は後期の炎症応答を和らげる可能性があるが、これらの化合物が気管支
の過剰反応を減少させることは証明されていない。臭化イプラトピウム（iprato
pium bromide）などの抗コリン作用剤は、急性喘息の場合の猛烈な気管支収縮を
阻害するために用いられるが、これらは初期および後期の炎症に対する効果がな
く、気管支の過剰反応にも影響しないため、本質的に慢性の治療に役立たない。
【０００７】 ブデソニド（budesonide）などのコルチコステロイド薬は最も有効な抗炎症剤
である。クロモリンおよびネドクロミル（nedocromil）などの炎症媒体放出阻害
剤は、肥満細胞を安定化し、アレルゲンに対する後期炎症応答を阻害することに
よって作用する。したがってクロモリン、ネドクロミルおよびコルチコステロイ
ドはいずれも気道に損傷を与える炎症の感作効果を最小化することによって気管
支の過剰反応を減少させる。残念なことに、これらの抗炎症剤は気管支拡張を起
こさない。
【０００８】 喘息による炎症の特定の局面を阻害するいくつかの新しい薬剤が目下開発され
ている。たとえば、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＩＣＩ−２０４，２
１９、部分的に重なる）は、ロイコトリエンの介在する作用を特異的に阻害する
。ロイコトリエンは気道の炎症および気管支収縮の両方に関係する。
【０００９】 喘息の治療のために多数の薬が目下入手可能であるが、これらの化合物は主に
一時抑えのものであり、および／または顕著な副作用を有する。したがって症状
のカスケードではなく根本的な原因を標的とする新しい治療のアプローチが非常
に望まれている。喘息とアレルギーとは共通してＩｇＥに介在される事象に依存
する。実際に、ＩｇＥの過剰生産は一般的なアレルギーおよび特にアレルギー性
喘息の根本的な原因であることが公知である（デュプランティエ（Duplantier）
およびチェン（Cheng）、Ann. Rep. Med. Chem. 29:73-81（1994））。したがっ
て、喘息およびアレルギーの根本的な原因の治療には、ＩｇＥレベルを低くする
化合物が有効であろう。
【００１０】 目下の治療法には、過剰の循環ＩｇＥをなくすものはない。血漿のＩｇＥを低
くすることによってアレルギー応答が減少するのではないかという仮説は、キメ
ラの抗ＩｇＥ抗体、ＣＧＰ−５１９０１および人体に適応させた組換モノクロー
ナル抗体、ｒｈｕＭＡＢ−Ｅ２５を用いた最近の臨床結果により確認された。実
際に、タノックスバイオシステム社（Tanox Biosystems, Inc.）、ジェネンテッ
ク社（Genentech Inc.）およびノバルティス（Novartis）ＡＧ社の３社が共同で
、過剰のＩｇＥを中和することによってアレルギーおよび喘息を治療する、人体
に適応させた抗ＩｇＥ抗体（バイオワールド（BioWorld）（登録商標）トゥデイ
、１９９７年２月２６日、頁２）を開発中である。タノックス社は既に抗ＩｇＥ
抗体ＣＧＰ−５１９０１の試験に成功しており、これは１５５人の患者のフェー
ズＩＩ試験（書類番号２０８０、１９９５年１１月２４日、頁２６）において、
アレルギー性鼻炎の鼻部の症状の苦しさおよび継続時間を減少させた。ジェネン
テック社は最近、人体に適用させた組換モノクローナル抗体ｒｈｕＭＡＢ−Ｅ２
５の、５３６人の患者のフェーズＩＩ／ＩＩＩ試験から得られたポジティブな結
果を発表した（バイオワールド（登録商標）トゥデイ、１９９８年１１月１０日
、頁１）。この抗体ｒｈｕＭＡＢ−Ｅ２５を注射により投与することで（必要に
応じて２から４週間ごとに最大３００ｍｇ）、偽薬に比較して患者が付加的な「
救助」薬（抗ヒスタミンおよび鬱血除去剤）を必要とする日数が５０％減少した
。この生成物に対するＮＤＡファイリングが２０００年中に計画されている。こ
の抗ＩｇＥ抗体試験のポジティブな結果は、ＩｇＥのダウンレギュレーションを
標的とした治療戦略が効果的であり得ることを示唆する。
【００１１】
【発明の概要】
この発明は、アレルゲンおよびその他の刺激に対するＩｇＥ応答のダウンレギ
ュレーション活性を有するいくつかの化合物を開示する。化合物の１つは過剰の
ＩｇＥレベルに関する状態の治療における用法のために開示される。その化合物
は次の化学式を有する。
【００１２】
【化２７】
【００１３】 ｎは１から３であり、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アミノアルキル、アル
キルアミノアルキル、置換されたアリールまたはヒドロキシアルキルである。Ｘ
、ＹおよびＺは、Ｈ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アミン、アルキルアミノ、シク
ロアルキルアミン、モルフォリン、チオモルフォリン、アルコキシカルボニル、
ヒドロキシ、シアノ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、置換されたア
リール、置換されたヘテロアリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、ニトロ、ハロゲン、チオアルキル、スルホキシアルキルおよびスルホニルア
ルキルからなる群より独立に選択される。
【００１４】 この発明に従って、過剰のＩｇＥレベルに関する状態の治療に用いるための別
の化合物が開示される。その化合物は次の化学式を有する。
【００１５】
【化２８】
【００１６】 ＸおよびＹは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ
アルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、カルボキシ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシアルキル、ニ
トロ、シアノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド
、アミノ、アルキルアミノ、モルフォリン、チオモルフォリン、アルキルチオ、
スルホキシアルキルおよびスルホニルアルキルからなる群より独立に選択される
。Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシ、カ
ルボキシアルキルおよびカルボキシアリールからなる群より独立に選択される。
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アリール、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリールおよびＣＯ
−へテロアリールからなる群より選択される。
【００１７】 この発明に従って、過剰のＩｇＥレベルに関する状態の治療に用いるための別
の化合物が開示される。その化合物は次の化学式を有する。
【００１８】
【化２９】
【００１９】 Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシ、カ
ルボキシアルキルおよびカルボキシアリールからなる群より独立に選択される。
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アリール、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ジアルキ
ルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、置換されたアリール
、置換されたヘテロアリールおよびＣＯ−ヘテロアリールからなる群より選択さ
れ、Ｒは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリールおよび置換され
たヘテロアリールからなる群より選択される。
【００２０】 この発明に従って、過剰のＩｇＥレベルに関する状態の治療に用いるための別
の化合物が開示される。その化合物は次の化学式を有する。
【００２１】
【化３０】
【００２２】 ＸおよびＹは、独立のＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルコキシアル
キル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリ
ール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、
アシルアミノまたはアルキルアミノである。Ｒ、Ｒ′、Ｒ"およびＲ"′は、独立
のＨ、アルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり、
Ｒ"およびＲ"′は独立にハロゲンであってもよい。
【００２３】 上述のシクロプロピル置換型化合物の好ましい修正形は次の化学式によって例
示される。
【００２４】
【化３１】
【００２５】 Ｚは、Ｈ2またはＯである。ＸおよびＹは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコ
キシ、アルコキシアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、
置換されたヘテロアリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア
ノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノおよびアルキルアミノからなる群より独立に
選択される。Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、ジアルキル
アミノアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換
されたアリール、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールからなる群よ
り独立に選択されてもよい。
【００２６】 この発明に従って、過剰のＩｇＥレベルに関する状態の治療に用いるための関
連化合物が開示される。その化合物は次の化学式を有する。
【００２７】
【化３２】
【００２８】 Ｚは、Ｈ2またはＯである。ＸおよびＹは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコ
キシ、アルコキシアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、
置換されたヘテロアリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア
ノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノおよびアルキルアミノからなる群より独立に
選択される。Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、ジアルキル
アミノアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換
されたアリール、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールからなる群よ
り独立に選択される。
【００２９】 この発明に従って、過剰のＩｇＥレベルに関する状態の治療に用いるための別
の化合物が開示される。その化合物は次の化学式を有する。
【００３０】
【化３３】
【００３１】 ＸおよびＹは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ア
ルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、モルフォリン、チオモルフォリン、ヒド
ロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、トリフルオロメ
チルおよびトリフルオロメトキシからなる群より独立に選択される。Ｒ、Ｒ′、
Ｒ"およびＲ"′は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、置換されたシク
ロアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ジアル
キルアミノアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より独立に選択される
。
【００３２】 この発明に従って、過剰のＩｇＥレベルに関する状態の治療に用いるための別
の化合物が開示される。その化合物は次の化学式を有する。
【００３３】
【化３４】
【００３４】 Ｒは、脂肪族、芳香族、ヘテロ環、置換された芳香族および置換されたヘテロ
環からなる群より選択される。ＸおよびＹは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコ
キシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリ
ール、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび
シアノからなる群より独立に選択される。
【００３５】 この発明に従って、過剰のＩｇＥレベルに関する状態の治療に用いるための別
の化合物が開示される。その化合物は次の化学式を有する。
【００３６】
【化３５】
【００３７】 Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ
Ｆ3、ＯＣＦ3およびヒドロキシからなる群より選択される。Ｒ2は、Ｈ、アルキ
ルおよびアミノアルキルからなる群より選択され、Ｒ3はＨまたはアルキルであ
り、Ｒ4およびＲ5は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換されたア
リール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、アミノシクロ
アルキル、ヒドロキシアルキルおよび置換されたアリールからなる群より独立に
選択される。
【００３８】 この発明に従って、過剰のＩｇＥレベルに関する状態の治療に用いるための別
の化合物が開示される。その化合物は次の化学式を有する。
【００３９】
【化３６】
【００４０】 ＲおよびＲ′は、Ｈ、メチル、アルキル、アリールおよび置換されたアリール
からなる群より独立に選択される。Ｘ、ＹおよびＺは、Ｈ、ハロゲン、アルキル
、アルコキシ、ベンゾ、縮合ヘテロ環、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＨおよび
ＣＯＯＲ"からなる群より独立に選択される。
【００４１】 この発明に従って、過剰のＩｇＥレベルに関する状態の治療に用いるための別
の化合物が開示される。その化合物は次の化学式を有する。
【００４２】
【化３７】
【００４３】 ヘテロ環は、ピリジン、キノリン、置換されたピリジンおよび置換されたキノ
リンからなる群より選択される。ＲおよびＲ′は、Ｈ、メチル、アルキル、アリ
ールおよび置換されたアリールからなる群より独立に選択される。
【００４４】 この発明に従って、過剰のＩｇＥレベルに関する状態の治療に用いるための別
の化合物が開示される。その化合物は次の化学式を有する。
【００４５】
【化３８】
【００４６】 ＸおよびＹは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、置換された
アリール、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、モルフォリ
ン、チオモルフォリン、ニトロ、シアノ、ＣＦ3およびＯＣＦ3からなる群より独
立に選択される。Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7およびＣ4Ｈ9からなる群よ
り選択され、Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、メチル、エチル、ブチル、ベンジル、置換さ
れたベンジル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、シクロアルキル、置換さ
れたシクロアルキル、ポリシクロアルキル、置換された縮合シクロアルキル、ア
リール、置換されたアリール、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリール
からなる群より独立に選択される。
【００４７】 この発明に従って、過剰のＩｇＥレベルに関する状態の治療に用いるための別
の化合物が開示される。その化合物は次の化学式を有する。
【００４８】
【化３９】
【００４９】 ＸおよびＹは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、
ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ2、
ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＲ3、ＮＲ3Ｒ4およびＣＮからなる群より独立に選
択される。Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−Ｒ′である。Ｒは、Ｈ、アルキル、ハ
ロゲン、アルコキシ、ＣＦ3およびＯＣＦ3からなる群より選択される。Ｒ′は、
Ｈ、アルキル、アミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群よ
り選択され、Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミ
ノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、オキ
サシクロアルキルおよびチオシクロアルキルからなる群より独立に選択される。
【００５０】 過剰なＩｇＥレベルに関連づけられる条件の治療において用いるための別の化
合物がこの発明に従って開示される。この化合物は以下の化学式を有する：
【００５１】
【化４０】
【００５２】 式中、Ｒ1およびＲ2はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアル
キルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される。ＸはＨ
、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮおよびＯＣＦ3からな
る群から選択される。Ｒ3およびＲ4はＨ、アルキル、シクロアルキル、オキサシ
クロアルキルおよびチオシクロアルキルからなる群から独立して選択される。
【００５３】 過剰なＩｇＥレベルに関連する条件の治療において用いるための他の化合物が
この発明に従って示される。この化合物は以下の化学式を有する：
【００５４】
【化４１】
【００５５】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はＨ、アルキル、シクロアルキル、オ
キサシクロアルキル、チオシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアルキル、置換されたアリールおよび置換されたヘテロアリ
ールからなる群から独立して選択される。
【００５６】 過剰なＩｇＥレベルに関連づけられる条件の治療において用いるための別の化
合物がこの発明に従って開示される。この化合物は以下の化学式を有する：
【００５７】
【化４２】
【００５８】 式中、Ｒ1およびＲ2はＨ、アルキル、アリール、アルキルアリール、置換された
アルキル、置換されたアリールアルキル、ジアルキルおよびアミノアルキルから
なる群から独立して選択される。Ｒ3はＨ、アルキル、アリール、ハロゲン、Ｃ
Ｆ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＲ、カルボキシ、カルボキシアルキル
、アルコキシ、ヘテロアリール、縮合アリールおよび縮合ヘテロアリールからな
る群から選択される。
【００５９】 哺乳類における過剰なＩｇＥに関連づけられる疾病条件を治療するための方法
が開示される。この方法は、上に開示される低分子のファミリーから少なくとも
１つのＩｇＥ抑制化合物を含むＩｇＥ抑制量の医薬組成物を哺乳類に投与するス
テップを含む。この治療法のある変形に従うと、低分子のＩｇＥ抑制化合物を少
なくとも１つの付加的な試薬と関連づけて投与してもよいが、それはアレルギー
反応に関連づけられる症状を低減することにおいて活性なものである。１つの実
施例では、低分子の阻害剤を、少なくとも１つの付加的な活性の成分と混合する
ことにより、医薬組成物を形成してもよい。代替的に、低分子の阻害剤を少なく
とも１つの付加的な活性試薬とともに同時にまたは異なる治療法に従ってともに
投与してもよい。
【００６０】 この少なくとも１つの付加的な活性成分は、テルブタリン（terbutaline）お
よびアルブテロール（albuterol）からなる群から選択される短時間作用β2−ア
ドレナリン様アゴニスト；サルメテロール（salmeterol）およびホルモテロール
（formoterol）からなる群から選択される長時間作用β2−アドレナリン様アゴ
ニスト；ロラタジン（laratadine）、アゼラスチン（azelastine）およびケトテ
ィフェン（ketotifen）からなる群から選択される抗ヒスタミン；ホスホジエス
テラーゼ阻害剤、抗コリン作用試薬、コルチコステロイド、炎症媒体放出阻害剤
またはロイコトリエン受容体アンタゴニストであってもよい。
【００６１】 低分子のＩｇＥ阻害化合物を１日につき１ｋｇ体重につき約０．０１ｍｇ〜約
１００ｍｇの投与量で好ましくは少なくとも２日連続して定期的な周期的間隔に
て分割して投与した。
【００６２】 哺乳類における過剰なＩｇＥに関連づけられる疾病条件を治療するための方法
であって、さらに、以下の化合物の群から選択される少なくとも１つの化合物を
含むＩｇＥ抑制量の医薬組成物を哺乳類に投与するステップを含む方法が開示さ
れる：
【００６３】
【化４３】
【００６４】
【化４４】
【００６５】
【化４５】
【００６６】
【化４６】
【００６７】
【化４７】
【００６８】
【化４８】
【００６９】
【化４９】
【００７０】
【化５０】
【００７１】 式中、ＺはＮＨ、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒ’からなる群から選択され； Ｒ′はＨ、アルキル、アミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルから
なる群から選択され； Ｒ1はＨ、ＣｌおよびＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3からなる群から選択され； Ｒ2はＨ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨおよびＣＦ3からなる群から選択さ
れ、
【００７２】
【化５１】
【００７３】
【化５２】
【００７４】 この発明の範囲内における他の変形物は以下の詳細な記載を参照することによ
り、より十分に理解され得る。
【００７５】
【好ましい実施例の詳細な説明】
この発明は、ＩｇＥが病原であるアレルギーおよび／または喘息またはあらゆ
る疾病の治療に有用なＩｇＥの低分子阻害剤（合成および／または解離）に向け
られる。ここに開示される特定の化合物はex vivoアッセイおよびin vivoアッセ
イの両方においてＩｇＥレベルを抑制するそれらの能力により同定された。臨床
治療法の開発および最適化が、当業者によって、以下に記載されるex vivoアッ
セイおよびin vivoアッセイを参照することにより監視され得る。
【００７６】 ex vivoアッセイ このアッセイはin vivo抗原プライミングで始まって、in vitroでの第２の抗
体応答を測定する。その基本的なプロトコルは以下を含む範囲のパラメータに対
して文書化され最適化された：プライミングに対する抗原投与量およびプライミ
ングに続く時間スパン、in vitroで培養される細胞数、in vitroでの第２のＩｇ
Ｅ（および他のＩｇ）応答を顕在化するための抗原濃度、in vitroでの最適Ｉｇ
Ｅ応答を可能にするウシの胎児の血清（ＦＢＳ）バッチ、プライミングされたＣ
Ｄ４＋Ｔ細胞およびハプテン特異的Ｂ細胞の重要性、ならびにＩｇＥに対するＥ
ＬＩＳＡアッセイの特異性（MarcellettiおよびKatz、Cellular Immnology 135:
471-439（1991）；ここに引用により援用）。
【００７７】 このプロジェクトに対して用いられた実際のプロトコルはより高いスループッ
ト分析に対して採用された。ＢＡＬＢ／ｃＢｙｊマウスをｉ．ｐ．４ｍｇのミョ
ウバン上に吸収された１０μｇのＤＮＰ−ＫＬＨで免疫化し、１５日後に殺した
。脾臓を摘出して組織グラインダで均質化し、２回洗浄して、１０％のＦＢＳ、
１００Ｕｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび０．
０００５％の２−メルカプトエタノールを補われたＤＭＥＭ中に維持した。脾臓
細胞培養物をＤＮＰ−ＫＬＨ（１０ｎｇ／ｍｌ）の存在または非存在下にて確立
した（２００万〜３００万個の細胞／ｍｌ、０．２ｍｌ／ウェル４回、９６ウェ
ルプレート）。試験化合物（２μｇ／ｍｌおよび５０ｎｇ／ｍｌ）を抗原を含む
脾臓細胞培養物に添加して３７℃で８時間の間１０％のＣＯ2の雰囲気下でイン
キューベートした。
【００７８】 培養液の沈殿物を８日後に集めてＩｇをMarcelettiおよびKatz（上述）により
記載される特定的アイソタイプ選択的ＥＬＩＳＡアッセイの変形によって測定し
た。このアッセイは高いスループットを容易にするよう修飾された。ＥＬＩＳＡ
プレートは、一晩ＤＮＰ−ＫＬＨでコーティングすることにより調製された。ウ
シ血清アルブミン（ＢＳＡ）でのブロッキングの後、各培養沈殿物の分注物を希
釈し（ＢＳＡ、アジ化ナトリウムおよびツイン２０を伴うリン酸緩衝生理食塩水
（ＰＢＳ）において１：４）、ＥＬＩＳＡプレートに添加して、加湿された箱の
中で４℃で一晩インキュベートした。ビオチニル化されたヤギ抗マウスＩｇＥ（
ｂ−ＧＡＭＥ）、ＡＰ−ストレプタビジンおよび基質の連続培養の後ＩｇＥレベ
ルを定量した。
【００７９】 抗原特異的ＩｇＧ１を同様に測定したが、ただし、培養沈殿物は２００倍に希
釈されビオチニル化されたヤギ抗マウスＩｇＧ１（ｂ−ＧＡＭＧ１）をｂ−ＧＡ
ＭＥに対して置換した。ＩｇＧ２ａの測定を、培養沈殿物の１：２０の希釈およ
びビオチニル化されたヤギの抗マウスＩｇＧ２ａ（ｂ−ＧＡＭＧ２ａ）での培養
の後ＤＮＰ−ＫＬＨでコーティングされたＥＬＩＳＡプレートにて行なった。各
アイソタイプの定量は標準曲線と比較して判断された。すべての抗体の検出レベ
ルは約２００〜４００ｐｇ／ｍｌであり、ＩｇＥに対するＥＬＩＳＡにおける任
意の他のＩｇアイソタイプとの交差反応性は０．００１％未満であった。
【００８０】 in vivoアッセイ ex vivoアッセイ（上記）において活性であるとわかった化合物を、さらに、i
n vivoにおけるＩｇＥ応答を抑制するそれらの活性に対して試験を行なった。担
体の免疫化の前に低濃度放射を受けたマウスは７日後に抗原感作に対する改善さ
れたＩｇＥ応答を示した。抗原感作直前および直後の試験化合物の投与は、Ｉｇ
Ｅ応答を抑制するその薬剤の能力を測定した。血清におけるＩｇＥ、ＩｇＥ１お
よびＩｇＧ２ａのレベルを比較した。
【００８１】 雌のＢＡＬＢ／ｃＢｙｊマウスに対し、日常の光サイクルの開始後に２５０ラ
ドで７時間照射を行なった。２時間後のそれらのマウスをｉ．ｐ．４ｍｇのミョ
ウバンにおいて２μｇのＫＬＨで免疫化した。６日後、１日１回または２回、２
〜７日間連続して薬剤注入を開始した。典型的には、注入物または経口胃管栄養
物を、１０％のエタノールおよび０．２５％のメチルセルロースを伴った塩水に
おける懸濁物（１５０μｌ／注入）として投与した。各処理群は５〜６匹のマウ
スからなった。薬剤投与の２日目に、朝の薬剤注入直後に、２μｇのＤＮＰ−Ｋ
ＬＨをｉ．ｐ．４ｍｇのミョウバン中にて投与した。ＤＮＰ−ＫＬＨ攻撃の後７
〜２１日間マウスから採血した。
【００８２】 抗原特異的ＩｇＥ、ＩｇＧ１およびＩｇＧ２ａ抗体をＥＬＩＳＡで測定した。
眼窩の採血を１４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、沈殿物を塩水で５倍に
希釈し、再び遠心分離した。各採血の抗体濃度を４つの希釈液のＥＬＩＳＡで判
断し（３回）標準曲線と比較した：抗ＤＮＰ ＩｇＥ（１：１００〜１：８００
）、抗ＤＮＰ ＩｇＧ２ａ（１：１００〜１：８００）および抗ＤＮＰ ＩｇＧ
１（１：１６００〜１：１２８００）。
【００８３】 この発明の活性化合物 以下の一連の化合物はex-vivoモデルおよびin-vivoモデルの両方において有効
なＩｇＥの阻害剤であると見出された。
【００８４】 この発明に従う低分子のＩｇＥ阻害剤の１ファミリーは置換されたベンズアニ
リドを含み、これは化学式Ｉで規定される：
【００８５】
【化５３】
【００８６】 式中、ｎは１〜３であり、ＲはＨ、アルキル、アリール、アミノアルキル、アル
キルアミノアルキル、置換されたアリールまたはヒドロキシアルキルであり、Ｘ
、ＹおよびＺはＨ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロ
アリール、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アミン、アルキルアミノ、シクロ
アルキルアミン、モルフォリン、チオモルフォリン、アルコキシカルボニル、ヒ
ドロキシ、シアノ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、置換されたアリ
ール、置換されたヘテロアリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
、ニトロ、ハロゲン、チオアルキル、スルホキシアルキル、スルホニルアルキル
などからなる群から独立して選択される。
【００８７】 化学式Ｉの規定内に包含される１つの化合物、これはＩｇＥを抑制することに
おいて活性であるが、それは化学式Ｉ．１によって表現される：
【００８８】
【化５４】
【００８９】 化学式Ｉの化合物は以下の反応によって合成され得る：
【００９０】
【化５５】
【００９１】 これらの反応物はAldrich Chemical Companyのカタログ番号Ｔ６，９８０−９お
よび１９，３２３−２などからの市場における供給者から入手可能である。化学
式Ｉによって示唆される変形物は当業界において周知の従来の反応によって調整
され得る。
【００９２】 低分子のＩｇＥ阻害剤の別のファミリーは以下の一般的な化学式ＩＩ（１）に
よって規定される：
【００９３】
【化５６】
【００９４】 式中、Ｘは４〜６炭素を有するシクロアルキルまたは置換されたシクロアルキル
であり、Ｒ1およびＲ2は独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、カ
ルボキシ、カルボキシアルキルおよびカルボキシアリールであり、Ｒ3はＨ、ア
ルキル、アリール、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ジアルキルアミノアルキ
ル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、置換されたアリール、置換されたヘ
テロアリールおよびＣＯ−ヘテロアリールであり、Ｒは、Ｈ、アリール、ヘテロ
アリール、置換されたアリール、置換されたヘテロアリールなどである。
【００９５】 より好ましくは、この属は化学式ＩＩ（２）で表現される。
【００９６】
【化５７】
【００９７】 式中、ＸおよびＹは、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキ
ル、ヒドロキシアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、
カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキ
シアルキル、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アミ
ノ、アルキルアミノ、モルフォリン、チオモルフォリン、アルキルチオ、スルホ
キシアルキルおよびスルホニルアルキルであり、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ
、アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシ、カルボキシアルキルおよ
びカルボキシアリールであり、Ｒ3はＨ、アルキル、アリール、ＣＯ−アルキル
、ＣＯ−アリールまたはＣＯ−ヘテロアリールである。
【００９８】 この属内の以下の化合物が合成され、ＩｇＥを抑制することにおいて活性であ
ることが見出された：
【００９９】
【化５８】
【０１００】
【化５９】
【０１０１】 化学式ＩＩの化合物は当業界において公知の任意の従来の反応によって合成さ
れてもよい。合成の例は以下の反応を含む： ＭｅＯＨ（７．０ｍｌ）中のＤＬ−α−メチル−ベンジルアミン（２．０ｇ、
０．０１７モル）およびＭｅＯＨ（７．０ｍｌ）中のエピクロロヒドリン（１．
５３ｇ、０．０１７モル）の溶液を室温でしばらくの間攪拌し次いで約４５〜５
０℃で３日間加熱した。この反応混合物を１０％ＮａＯＨ溶液で塩基性にし次い
でエーテル（２×２５ｍｌ）で抽出し、エーテル層を塩水で洗浄し、濃縮し蒸留
した。産出物は１．５０７ｇ、ｂ．ｐ．１１６〜１２０℃であった。
【０１０２】 ７．０ｍｌのＭｅＯＨ中のＲ−（＋）−１−フェニルエチルアミン（２．０ｇ
、０．０１７モル）の溶液をＭｅＯＨ（７．０ｍｌ）中のエピクロロヒドリン（
１．５３ｇ、０．０１７モル）とともに攪拌することにより立体化学変形を達成
した。その反応を上記に詳細に示したように実施した。
【０１０３】 反応物はAldrich Chemical Companyのカタログ番号１６，８５４−８などの市
場における供給者から得られ得る。化学式ＩＩ（１−２）によって示唆される変
形は当業界において周知の従来の反応によって調整され得る。
【０１０４】 アシルアミド基を伴う置換されたベンゼン環も、一般的な化学式ＩＩＩによっ
て記載されるように、この発明に従って目的とされる：
【０１０５】
【化６０】
【０１０６】 ＸおよびＹは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルコキシア
ルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロア
リール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ
、アシルアミノまたはアルキルアミノであり、Ｒ、Ｒ′、Ｒ"およびＲ"′は、独
立して、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルで
あり、Ｒ"およびＲ"′は独立してさらにハロゲンであってもよい。
【０１０７】 化合物ＩＩＩ上における好ましい変形は以下の化学式で表わされる：
【０１０８】
【化６１】
【０１０９】 ＺはＨ2またはＯであり；ＸおよびＹは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、
アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリ
ール、置換されたヘテロアリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノおよびアルキルアミノからなる群から
選択され；Ｒ1およびＲ2は独立してＨ、アルキル、アルコキシアルキル、ジアル
キルアミノアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、
置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールからな
る群から選択されてもよい。
【０１１０】 化学式ＩＩＩ（１）の以下の種が合成され、ＩｇＥを抑制することにおいて活
性であることがわかった（表１を参照のこと）。
【０１１１】
【表１】
【０１１２】 属内の以下の対称シクロプロピル化合物は、ＩｇＥを抑制するのに特に活性で
あることがわかった。
【０１１３】
【化６２】
【０１１４】 上記のシクロプロピル置換された化合物を続いて調製した。第１に、２，２−
ジメチル−１，３−プロパン−ジトシレートを、０℃のｐ−トルエンスルホニル
クロライド（１０００ｇ、５．２５ｍｏｌ）を５００ｍｌピリジン中のネオペン
チルグリコール（２１８ｇ、２．１ｍｏｌ）の溶液に添加し撹拌することによっ
て合成した。混合物を１．５時間撹拌し、次に１５００ｍｌの水にゆっくりとし
た流れで注入し、その一方で激しく撹拌した。これをさらに１．５時間の間撹拌
してから濾過した。アセトン（２．０Ｌ）から粗固体を再結晶化し、濾過し、水
（２ｘ０．５Ｌ）、ヘキサン（１ｘ０．５Ｌ）で洗浄し乾かした。純白の固体（
８１４ｇ）はｍ．ｐ．が１２０〜１２１℃であった。
【０１１５】 ２，２−ジメチル−シクロプロピルニトリルは、２．０Ｌのエチレングリコー
ル中でＫＣＮ（１９５．４ｇ、３．０ｍｏｌ）と上記調製した２，２−ジメチル
−１，３−プロパン−ジトシレートを撹拌し加熱することによって合成した（E.
R.Nelson et al.，ＪＡＣＳ、１９５７、ｐ．３４６７）。約８０℃で、澄んだ
溶液が形成された。所望の生成物は、約１７５℃で蒸留され始めた。温度が２０
０℃に達するまで蒸留を続けた。蒸留物（３００ｍｌ）は、２つの層を形成した
。上層を分離し、下層をヘキサン（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。組合わされた
抽出物をＮａ2ＣＯ3で乾燥させ、濃縮し、通常の圧力で再蒸留した。収率は、４
１．７ｇ（４３．８％）、ｂ．ｐ．は１５１〜１５２℃であった。
【０１１６】 ２，２−ジメチル−シクロプロピルカルボン酸を、２，２−ジメチル−シクロ
プロピルニトリル（４１．７ｇ、０．４３ｍｏｌ）を水（１００ｍｌ）およびメ
タノール（５０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（４４ｇ、１．０５ｍｏｌ）と混合
することによって調製した。澄んだ溶液が形成されるまで、混合物を加熱し４８
時間還流させた。メタノールを蒸留させ、水性部分をエーテル（５０ｍｌ）で抽
出し、水性の層を水（５００ｍｌ）で希釈し、高濃度ＨＣｌで注意深く酸性にし
た。酸性にされた混合物をエーテル（５ｘ３００ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｘ３０
０ｍｌ）で抽出した。抽出物は蒸発させられ液体を生じ、これは０．３ｍｍでｂ
．ｐ．が５５〜５７℃の４４．９ｇ（９１．６％）の油を得るよう蒸留された。
【０１１７】 塩化２，２−ジメチル−シクロプロピルカルボン酸を、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍ
ｌ）中の２，２−ジメチル−シクロプロピルカルボン酸（２０．０ｇ、０．１８
ｍｏｌ）を４５．７ｇ（０．３６ｍｏｌ、３１．４ｍｌ）の塩化オキサリルと混
合することによって調製した。混合物を１．０時間の間撹拌してから、小量のＤ
ＭＦを添加して、反応の完了を確実にした。混合物を次に蒸留して、所望の生成
物を１７．８ｇ（７５％）得た。ｂ．ｐ．は８４〜８７℃であった。
【０１１８】 化合物ＩＩＩ．１、ビス−［４−（２′，２′−ジメチル−シクロプロピルカ
ルボキシ−アミドフェノール）］−メタンを、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のジイソプ
ロピル−エチル−アミン（１．９４ｇ、２．６１ｍｌ、０．０１９ｍｏｌ）およ
び４，４′−メチレンジアニリン（０．６７ｇ、３．４ｍｏｌ）の溶液を組合せ
ることによって調製した。混合物を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の塩化２，２−ジメ
チル−シクロプロピルカルボン酸（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液でゆっく
りと処理した。反応混合物を１．０時間の間撹拌し、次に水（２５０ｍｌ）で分
解した。沈殿した固体を濾過し、１０％のＨＣｌ（１０ｍｌ）、１０％の水酸化
ナトリウム（１０ｍｌ）、水およびエーテルで洗浄した。収率は、１．２ｇ、ｍ
．ｐ．２０７〜２１０℃であった。
【０１１９】 属内の関連した混合物は、上記の反応の後に合成可能である。一般的な合成方
法を以下に略述する。
【０１２０】
【化６３】
【０１２１】 反応物は、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー（Aldrich Chemical Company
）、カタログ番号１３，２４５−４などの商業的供給業者から得ることが可能で
あり、ジアルキルシクロプロパンカルボキシレートは、日本国、スミトモ（Sumi
tomo）から利用可能である。式ＩＩＩ（１〜４）によって示唆される修飾は、こ
の技術分野では周知の従来の反応によって調製可能である。
【０１２２】 化合物の密接に関連した属はまた、ＩｇＥレベルをダウンレギュレーションす
るのに活性であることがわかった。化合物のこのクラスは、式ＩＶによって表わ
される。
【０１２３】
【化６４】
【０１２４】 式中、Ｚは、Ｈ2またはＯであり、ＸおよびＹは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、
アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリ
ール、置換されたヘテロアリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノおよびアルキルアミノからなるグルー
プから独立して選択される。Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキ
ル、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、
アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールな
どからなるグループから独立して選択され得る。
【０１２５】 Ｚ＝Ｈ2、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝ＨおよびＲ1＝Ｒ2＝ジメチル−シクロプロピルである
種は、ＴＨＦ中のジ−イソプロピル−エチルアミン（２．６ｍｌ）の存在下で３
，６−チオキサンテンジアミン−１０，１０−ジオキシド（０．８９ｇ）および
１．０ｇの２，２−ジメチル−シクロプロピルカルボキシルクロリン（上記参照
）から調製された。収率は、１．４ｇ、ｍ．ｐ．２７３〜２７５℃であった。
【０１２６】 この発明に従ってＩｇＥ応答をダウンレギュレーションする化合物の別のクラ
スは、式Ｖによって例示される。
【０１２７】
【化６５】
【０１２８】 式中、ＸおよびＹは、独立の、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリー
ル、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、モルフォリン、チオモル
フォリン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり、Ｒ、Ｒ′、Ｒ"および
Ｒ"′は、独立の、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキル、置
換されたシクロアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアル
キル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよび関連する基である
。
【０１２９】 式Ｖによって定義されるファミリー内に包含される以下の化合物が、調製され
、ＩｇＥを抑制するのに活性であることがわかった。
【０１３０】
【化６６】
【０１３１】
【化６７】
【０１３２】
【化６８】
【０１３３】 式Ｖの化合物は、先行技術に公知のいかなる従来の反応によっても合成可能で
ある。上記の種Ｖ．１〜７は、以下の反応によって合成され、式中、ベンゼン環
は、Ｘ（たとえばＶ．２中のような臭素）によって示されるとおり、置換可能で
あり、アミドは変形されて所望の化合物を生じる。
【０１３４】
【化６９】
【０１３５】 反応物は、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー、カタログ番号１９，１６９
−８などの商業的供給業者から得られた。修飾は、この技術分野では周知の従来
の反応によって調製可能である。
【０１３６】 化合物の別の有用なクラスは、式ＶＩによって表わされる。
【０１３７】
【化７０】
【０１３８】 式中、Ｒは、脂肪族、芳香族、ヘテロ環、置換された芳香族、置換されたヘテ
ロ環などであり、ＸおよびＹは、独立の、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ
、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール
、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノな
どである。カルボン酸をテトラゾールおよびテトラゾールアミドなどの他の生体
等配電子（bioisosteric）の基と置き換えることもまた、この発明に従って企図
される。
【０１３９】 式ＶＩによって定義されるファミリー内に包含される以下の化合物が調製され
、ＩｇＥを抑制するのに活性であることがわかった。
【０１４０】
【化７１】
【０１４１】
【化７２】
【０１４２】 式ＶＩの化合物は、先行技術に公知のいかなる従来の反応によっても合成され
得る。合成反応の一例を、以下に示す。
【０１４３】
【化７３】
【０１４４】 式中、反応物は、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー、カタログ番号Ｂ４６
０−０および１０，０８０−３などの商業的供給業者から得ることが可能である
。修飾は、この技術分野では周知の従来の反応によって調製可能である。
【０１４５】 ＩｇＥを抑制するのに活性である他の低分子は、式ＶＩＩによって表わされる
ものを含む。
【０１４６】
【化７４】
【０１４７】 式中、Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ニトロ、シアノ、アミ
ノ、ＣＦ3、ＯＣＦ3またはヒドロキシであり、Ｒ2は、Ｈ、アルキルまたはアミ
ノアルキルであり、Ｒ3は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ4およびＲ5は、独立の
、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリール、置換された
ヘテロアリール、シクロアルキル、アミノシクロアルキル、アリール、ヒドロキ
シアルキル、置換されたアリールなどである。
【０１４８】 式ＶＩＩによって定義されるファミリー内に包含される以下の化合物が調製さ
れ、ＩｇＥを抑制するのに活性であることがわかった。
【０１４９】
【化７５】
【０１５０】
【化７６】
【０１５１】
【化７７】
【０１５２】 式ＶＩＩの化合物は、先行技術に公知のいかなる従来の反応によっても合成さ
れ得る。上記の化合物（ＶＩＩ．１〜６）は、以下に例示される反応に従って調
製された。式中、Ｘは、ベンゼン環上の異なった置換を表す。
【０１５３】
【化７８】
【０１５４】 反応物は、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー、カタログ番号１９，３７４
−２およびＴ８，３８０−１などの商業的供給業者から得ることが可能である。
修飾は、この技術分野では周知の従来の反応によって調製可能である。
【０１５５】 この発明に従って企図される他の置換されたベンゼン環分子は、式ＶＩＩＩ（
１）によって例示される。
【０１５６】
【化７９】
【０１５７】 式中、ＲおよびＲ′は、Ｈ、メチル、アルキル、アリール、置換されたアリー
ル、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールからなるグループから独立
して選択され、Ｘ、ＹおよびＺは、独立の、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキ
シ、ベンゾ、縮合ヘテロ環、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ニトロ、ＣＯＯＨまたはＣ
ＯＯＲ"である。
【０１５８】 式ＶＩＩＩ（１）によって包含される化合物が調製され、ＩｇＥを抑制するの
に活性であることがわかった。これらは、式ＶＩＩＩ．１およびＶＩＩＩ．２に
よって表わされる。
【０１５９】
【化８０】
【０１６０】 この発明に従う化合物の別の有用なクラスは、式ＶＩＩＩ（１）の修飾を表わ
し、ベンゼン環はヘテロ環と置換えられる。これらの化合物は、式ＶＩＩＩ（２
）によって表わされる。
【０１６１】
【化８１】
【０１６２】 式中、ヘテロ環は、ピリジン、キノリン、置換されたピリジン、置換されたキ
ノリンまたは他のヘテロ環化合物であり、ＲおよびＲ′は、独立の、Ｈ、メチル
、アルキル、アリールまたは置換されたアリールである。
【０１６３】 式ＶＩＩＩの化合物は、先行技術に公知のいかなる従来の反応によっても合成
され得る。合成反応の一例を以下に示す。
【０１６４】
【化８２】
【０１６５】 式中、反応物は、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー、カタログ番号１２，
２１３−０などの商業的供給業者から得ることが可能である。修飾は、この技術
分野では周知の従来の反応によって調製可能である。
【０１６６】 ＩｇＥ応答を抑制するのに活性である化合物の別のファミリーは、式ＩＸ（１
）によって表わされる。
【０１６７】
【化８３】
【０１６８】 式中、ＸおよびＹは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリ
ール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｎ
Ｏ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＲ3、ＮＲ3Ｒ4およびＣＮからなるグループ
から独立して選択される。Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−Ｒ′である。Ｒは、Ｈ
、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ＣＦ3およびＯＣＦ3からなるグループから
選択される。Ｒ′は、Ｈ、アルキル、アミノアルキルおよびジアルキルアミノア
ルキルからなるグループから選択され、Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アルキル、アミノ
アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキ
ル、シクロアルキル、オキサシクロアルキルおよびチオシクロアルキルからなる
グループから独立して選択される。
【０１６９】 式ＩＸ（１）によって定義される広いファミリー内に包含されるいくつかの化
合物（ＩＸ．１〜９）が調製され、ＩｇＥを抑制するのに活性であることがわか
った。これらは、式ＩＸ（２）によって定義され、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、表２
に特定される。
【０１７０】
【化８４】
【０１７１】
【表２】
【０１７２】 式ＩＸの化合物は、先行技術に公知のいかなる従来の反応によっても合成され
得る。合成反応の一例を以下に示す。
【０１７３】
【化８５】
【０１７４】 反応物は、モルキュラー・プローブス・インコーポレイテッド（Molecular Pr
obes Inc.）、カタログ番号Ｄ−１４２１およびアルドリッチ・ケミカル・カン
パニー、カタログ番号３９，８９８−５などの商業的供給業者から得ることが可
能である。修飾は、この技術分野では周知の従来の反応によって調製可能である
。
【０１７５】 ３−（６′−メチル−２′ベンゾオキサゾリル）−７−ジエチルアミノ−２Ｈ
−１−ベンゾ−ピラン−２−オン（Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝６−ＣＨ3およびＸ＝Ｏ）を
うまく生成するために用いられた別の合成は、７−ジエチルアミノ−２−オキソ
−２Ｈ−１ベンゾピラン−３−カルボン酸（２．５ｇ、９．５７ｍｏｌ）［CIBA
Ltd., British Patent 914719; Chem Abs. 61（1964）3242e; Ayyangar et al.
, Dyes & Pigments, 13:301-316（1990）］、２−ヒドロキシ−４−メチルアニ
リン（１．１８ｇ、９．５７ｍｏｌ）およびＰＰＡ（２５ｍｌ）を混合する。混
合物を１８０℃で５．０時間の間撹拌し、次に氷水（４００ｍｌ）に注ぎ、１０
％のＮａＯＨおよび１０％のＮａＨＣＯ3でｐＨ８．５に中和し、ＣＨＣｌ3（４
ｘ４００ｍｌ）で抽出した。クロロホルム抽出物を乾燥させ木炭で処理し、濾過
し濃縮させた。残さをヘキサンおよびＣＨ2Ｃｌ2（１：１）から再結晶化して、
１．７５ｇ、ｍ．ｐ．１８９〜１９１℃を得た。
【０１７６】 種ＩＸ．１〜９の各々について上述したように、７−ジエチルアミノ−２−オ
キソ−２Ｈ−１ベンゾピラン−３−カルボン酸、適切な置換されたｏ−アミノフ
ェノールまたはｏ−フェニレンジアミンおよびＰＰＡの混合物を１８０℃で数時
間の間撹拌した。
【０１７７】 ＩｇＥ応答を抑制するのに活性である化合物の別のグループを以下に表わす。
特に、置換された１，３，５−トリアジン化合物がＸ（１）に例示される。
【０１７８】
【化８６】
【０１７９】 式中、Ｒ1およびＲ2は、独立の、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、
アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、Ｘは、Ｈ、ハロゲン、
アルコキシ、アルキル、ＣＦ3ＮＯ2、ＣＮまたはＯＣＦ3であり、Ｒ3およびＲ4
は、独立の、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、オキサシクロアルキルまたはチオ
シクロアルキルである。
【０１８０】 この発明において有用である、１，２，３−トリアジン環の一般的な修飾は、
式Ｘ（２）によって表わされる。
【０１８１】
【化８７】
【０１８２】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、同じかまたは異なっており、アルキル
、シクロアルキル、オキサシクロアルキル、チオシクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換されたアリー
ルおよび置換されたヘテロアリールからなるグループから独立して選択される。
【０１８３】 式Ｘによって包含されるある化合物が調製され、ＩｇＥを抑制するのに活性で
あることがわかった。これは、式Ｘ．１によって表わされる。
【０１８４】
【化８８】
【０１８５】 式Ｘの化合物は、先行技術に公知のいかなる従来の反応によっても合成され得
る。合成反応の一例を以下に示す。
【０１８６】
【化８９】
【０１８７】 反応物は、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー、カタログ番号Ｃ９，５５０
−１などの商業的供給業者から得ることが可能である。修飾は、従来の反応によ
って調製可能である。
【０１８８】 ex vivoアッセイおよびin vivoアッセイにおいてＩｇＥ応答を阻害するのに活
性である化合物の別のグループは、式ＸＩによって表わされる。
【０１８９】
【化９０】
【０１９０】 式中、Ｒ1およびＲ2は、独立の、Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール
、置換されたアルキル、置換されたアリールアルキル、ジアルキルおよびアミノ
アルキルであり、Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アリール、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3
、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＲ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ
、ヘテロアリール、縮合アリール、縮合へテロアリールなどである。
【０１９１】 式ＸＩの定義内に包含される一連の化合物は、以下の反応に従って合成され、
化合物は表３に与えられる置換によって定義される。
【０１９２】 −５℃のＤＭＦ（４０ｍｌ）中の４−（１−アダマンチル）−フェノール（１
０ｇ、０．０４４ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．８ｇ、０．０７７
ｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）を添加した。気体の放出がやんだ後、エピク
ロロヒドリンを滴状に添加し撹拌した。反応混合物を４８時間の間撹拌してから
、冷水（５００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＨ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ
、濃縮して、所望のエポキシドの８．１ｇを得た。純度は、ＧＣによって９４．
１％であると測定された。
【０１９３】 エポキシド（１．０ｇ）を、過剰の第３−ブチルアミンと６０℃で２４時間の
間反応させ、上述したように調製し、所望の生成物の１．１ｇ、ｍ．ｐ．９４〜
９６℃を得た。
【０１９４】
【表３】
【０１９５】 式ＸＩによって包含される化合物が調製され、ＩｇＥを抑制するのに活性であ
ることがわかった。これらは、式ＸＩ．１〜４によって表わされる。
【０１９６】
【化９１】
【０１９７】 式ＸＩの化合物は、先行技術に公知のいかなる従来の反応によって合成されて
もよい。上記の化合物は、以下に例示される反応に従って合成された。
【０１９８】
【化９２】
【０１９９】 反応物は、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー、カタログ番号３９，３４７
−９などの商業的供給業者から得ることが可能である。修飾は、従来の反応によ
って調製可能である。
【０２００】 ＩｇＥ応答の抑圧 この発明の低分子の阻害活性は、上述したように、ex vivoアッセイおよびin
vivoアッセイの両方を用いてアッセイされた。上に提示された化合物のすべてが
、ＩｇＥ応答を抑制するのに活性であった。ex vivoアッセイにおいては、Ｉ族
〜ＸＩ族における化合物は、１ｐＭから１０μＭの範囲にわたる濃度で５０％の
阻害を示した。in vivoアッセイにおいては、化合物は、分けた量で（たとえば
１日に２から４回）少なくとも２から７日間連続して投与されると、約０．０１
ｍｇ／ｋｇ／日未満から約２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にわたる濃度で有効であっ
た。したがって、この発明の低分子の阻害剤は、ＩｇＥ濃度における抗原に誘導
される増加を低下させ、したがって一般的にはアレルギーおよび特定的にはアレ
ルギー性喘息などのＩｇＥ依存性プロセスの治療において有効であるものと開示
される。
【０２０１】 治療法 特定のアレルギーまたは状態を治療するのに有効であり得るＩｇＥ阻害剤化合
物の量は、疾患の性質に依存し、標準の臨床技術によって決定され得る。所与の
状況において採用されるべき正確な量はまた、化合物の選択および状態の重症度
に依存し、開業医の判断および各患者の状況に従って決定されるべきである。適
当な投与量は患者のＩｇＥレベル間の投与量応答関係と、肺の変化および血流の
変化の標準指標とに基づいて開業医によって決定および調整可能である。さらに
、当業者は、投与量範囲が、ex vivoおよびin vivoスクリーニングについてここ
に開示されるプロトコル（たとえば、ナフタレン誘導体によるＩｇＥ抑制につい
ての投与量応答関係を決定するために同様のex vivoアッセイおよびin vivoアッ
セイを採用する、Hasegawa et al., J. Med. Chem. 40: 395-407 (1997) and Oh
mori et al., Int. J. Immunopharmacol. 15:573-579 (1993)参照、これはここ
に引用により援用される）に従うことによって不当な実験なしに決定可能である
ことを認めるであろう。
【０２０２】 初期には、化合物の好適な投与量は、一般的には、分けた量で日当りｋｇ体重
当り約０．００１ｍｇから約３００ｍｇの範囲であり、より好ましくは、分けた
量で日当りｋｇ体重当り約０．０１ｍｇと１００ｍｇとの間であろう。化合物は
、好ましくは、経口、エーロゾル、静脈、皮下などの経路、または、活性化合物
を系統的に投与するのに有効であろういかなる他の経路にも適切な医薬処方とし
て全身に投与される。医薬処方の構成もまた、先行技術に周知である。治療法は
好ましくは、定期的投与を伴う。さらに、アレルギー反応が抗原への連続的な接
触によって引き起こされたように思われるような場合には、長期療法が必要とさ
れるかもしれない。毎日または１日２回の投与が、２から７日間連続して行なわ
れたとき動物における単一の抗原攻撃に対するＩｇＥ応答を抑制するのに有効で
あった。したがって、好ましい実施例では、化合物は、定期的な間隔で少なくと
も２日間連続して投与される。しかしながら、投与の回数および治療の期間を含
む治療法は、開業医によって決定可能であり、アレルギーの性質、投与量、回数
および抗原接触の期間および、標準の臨床的指標に従って、最適なＩｇＥのダウ
ンレギュレーションを与える必要に応じて変形され得る。
【０２０３】 この発明のある実施例では、ＩｇＥ抑制化合物は、患者のＩｇＥ応答の最適な
ダウンレギュレーションを生むために、開示される１つ以上の他の低分子阻害剤
と関連づけて投与可能である。さらに、この発明の１つ以上の化合物は、根底に
ある原因およびアレルギーまたは喘息の急性症状の治療のために既に公知である
または後に発見される他の薬と関連づけて投与可能であることが想定される。こ
の発明の範囲内にあると想定されるそのような組合せの療法は、疾病の状態の少
なくとも１つの徴候を低減するのに有効であるとわかっている１つ以上の付加的
な成分と、１つ以上の低分子のＩｇＥ阻害剤を混合することを含む。変形では、
ここに開示される低分子のＩｇＥ阻害剤は、付加的な薬とは別個に投与可能であ
るが、病状の経過が同じであれば、ＩｇＥ阻害剤および待期的化合物の両方をそ
の独立した有効な治療法に従って投与する。
【０２０４】 この発明の多数の好ましい実施例およびその変形が詳細に記載されたが、他の
変形および使用の方法が当業者には容易に明らかとなるであろう。したがって、
さまざまな応用、変形および置換が、この発明の精神またはクレームの範囲から
逸脱することなしに等価とされ得ることが理解されるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/397 Ａ６１Ｋ 31/397 ４Ｃ２０４ 31/4035 31/4035 ４Ｃ２０６ 31/4045 31/4045 31/4184 31/4184 31/42 31/42 31/423 31/423 31/445 31/445 31/451 31/451 31/53 31/53 Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 37/08 37/08 Ｃ０７Ｄ 251/70 Ｃ０７Ｄ 251/70 Ｚ 319/18 319/18 // Ｃ０７Ｄ 205/04 205/04 209/16 209/16 209/48 211/46 211/46 211/52 211/52 261/12 261/12 405/04 405/04 413/04 413/04 209/48 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 リチャーズ，マーク・エル アメリカ合衆国、92121 カリフォルニア 州、サン・ディエゴ、ソレント・バレー・ ロード、11388、アバニール・ファーマシ ューティカルズ内 (72)発明者 キャンプベル，マイケル・ジィ アメリカ合衆国、92121 カリフォルニア 州、サン・ディエゴ、ソレント・バレー・ ロード、11388、アバニール・ファーマシ ューティカルズ内 (72)発明者 メイジャー，マイケル・ダブリュ アメリカ合衆国、92121 カリフォルニア 州、サン・ディエゴ、ソレント・バレー・ ロード、11388、アバニール・ファーマシ ューティカルズ内 Ｆターム(参考） 4C022 KA04 4C054 AA02 CC02 DD01 DD04 DD08 EE01 FF08 FF24 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE02 FA02 FA03 FA04 FA07 FA08 FA16 FA17 FB05 4C063 AA01 BB01 CC79 DD26 DD52 DD62 EE01 4C086 AA01 AA02 BA15 BB01 BC02 BC11 BC13 BC21 BC39 BC64 BC69 BC70 BC84 MA01 MA02 MA04 ZA25 ZA59 ZA61 ZB11 ZB13 ZC13 ZC20 ZC42 4C204 BB01 CB03 CB04 DB13 DB30 EB02 EB03 FB01 FB11 GB01 GB03 GB21 GB24 GB25 4C206 AA01 AA02 FA17 GA31 JA13 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA25 ZA59 ZA61 ZB11 ZB13 ZC13 ZC20 ZC42

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の化合物のいずれか１つまたはそれ以上を含む医薬組成物
    であって、 【化１】 ｎは１から３であり、 Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、
    置換されたアリールまたはヒドロキシアルキルであり、 Ｘ、ＹおよびＺは、Ｈ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アリール、
    ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アミン、アルキルアミノ、
    シクロアルキルアミン、モルフォリン、チオモルフォリン、アルコキシカルボニ
    ル、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アルキルスル
    ホンアミド、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、トリフルオロメ
    チル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ハロゲン、チオアルキル、スルホキシア
    ルキルおよびスルホニルアルキルからなる群より独立に選択され、 【化２】 Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシ、カ
    ルボキシアルキルおよびカルボキシアリールからなる群より独立に選択され、 Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アリール、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ジアル
    キルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、置換されたアリー
    ル、置換されたヘテロアリールおよびＣＯ−ヘテロアリールからなる群より選択
    され、 Ｒは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリールおよび置換された
    ヘテロアリールからなる群より選択され、 【化３】 Ｚは、Ｈ2またはＯであり、 ＸおよびＹは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、
    アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、
    トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシル
    アミノおよびアルキルアミノからなる群より独立に選択され、 Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノアル
    キル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリ
    ール、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールからなる群より独立に選
    択され、 【化４】 Ｚは、Ｈ2またはＯであり、 ＸおよびＹは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、
    アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、
    トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシル
    アミノおよびアルキルアミノからなる群より独立に選択され、 Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノアル
    キル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリ
    ール、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールからなる群より独立に選
    択され、 【化５】 ＸおよびＹは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ア
    ルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、モルフォリン、チオモルフォリン、ヒド
    ロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、トリフルオロメ
    チルおよびトリフルオロメトキシからなる群より独立に選択され、 Ｒ、Ｒ′、Ｒ"およびＲ"′は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、置
    換されたシクロアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアル
    キル、ジアルキルアミノアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より独立
    に選択され、 【化６】 Ｒは、脂肪族、芳香族、ヘテロ環、置換された芳香族および置換されたヘテロ
    環からなる群より選択され、 ＸおよびＹは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、置換された
    アリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、
    トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびシアノからなる群より独立に
    選択され、 【化７】 Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ
    Ｆ3、ＯＣＦ3およびヒドロキシからなる群より選択され、 Ｒ2は、Ｈ、アルキルおよびアミノアルキルからなる群より選択され、 Ｒ3は、Ｈまたはアルキルであり、 Ｒ4およびＲ5は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリ
    ール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、アミノシクロア
    ルキル、ヒドロキシアルキルおよび置換されたアリールからなる群より独立に選
    択され、 【化８】 ＲおよびＲ′は、Ｈ、メチル、アルキル、アリールおよび置換されたアリール
    からなる群より独立に選択され、 Ｘ、ＹおよびＺは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ベンゾ、縮合ヘテ
    ロ環、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＲ"からなる群より独立に
    選択され、 【化９】 ＸおよびＹは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、
    ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ2、
    ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＲ3、ＮＲ3Ｒ4およびＣＮからなる群より独立に選
    択され、 Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−Ｒ′からなる群より選択され、 Ｒ′は、Ｈ、アルキル、アミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルか
    らなる群より選択され、 Ｒは、Ｈ、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ＣＦ3およびＯＣＦ3からなる群
    より選択され、 Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル
    、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、オキサシクロア
    ルキルおよびチオシクロアルキルからなる群より独立に選択され、 【化１０】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、オキ
    サシクロアルキル、チオシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ
    アリールおよびヘテロアルキルからなる群より独立に選択され、 【化１１】 Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、置換されたア
    ルキルおよび置換されたアリールアルキルからなる群より独立に選択され、 Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アリール、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、
    ＮＨ2、ＮＨＲ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ、ヘテロアリー
    ル、縮合アリールおよび縮合ヘテロアリールからなる群より選択される、医薬組
    成物。
  2. 【請求項２】 化合物は属Ａからのものである、請求項１に記載の医薬組成
    物。
  3. 【請求項３】 化合物は 【化１２】 である、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 化合物は属Ｂである、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 化合物は、 【化１３】 からなる群より選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 化合物は属Ｃである、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 化合物は 【化１４】 である、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 化合物は属Ｅである、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】 化合物は、 【化１５】 【化１６】 【化１７】 からなる群より選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 化合物は属Ｆである、請求項１に記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 化合物は、 【化１８】 【化１９】 からなる群より選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 化合物は属Ｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 化合物は、 【化２０】 【化２１】 からなる群より選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 化合物は属Ｈである、請求項１に記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 化合物は、 【化２２】 からなる群より選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 化合物は属Ｉである、請求項１に記載の医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 化合物は 【化２３】 であって、ここでＺは、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒ′からなる群より選択され、 Ｒ′は、Ｈ、アルキル、アミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルか
    らなる群より選択され、 Ｒ1は、Ｈ、ＣｌおよびＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3からなる群より選択され、 Ｒ2は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨおよびＣＦ3からなる群より選択
    される、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 化合物は属Ｊである、請求項１に記載の医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 化合物は 【化２４】 である、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 化合物は属Ｋである、請求項１に記載の医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 化合物は、 【化２５】 【化２６】 からなる群より選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 過剰のＩｇＥに関する疾病状態の治療に用いるための、請
    求項１から２１のいずれかに記載の医薬組成物。
  23. 【請求項２３】 過剰のＩｇＥに関する疾病状態に関する少なくとも１つの
    症状を減少させる活性を有する少なくとも１つの付加的な成分をさらに含む、請
    求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 【請求項２４】 前記少なくとも１つの付加的な成分は、短時間作用性のβ 2 −アドレナリン様アゴニスト、長時間作用性のβ2−アドレナリン様アゴニスト
    、抗ヒスタミン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗コリン作用剤、コルチコステ
    ロイド、炎症媒体放出阻害剤およびロイコトリエン受容体アンタゴニストからな
    る群より選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 過剰のＩｇＥに関する疾病状態の治療のための薬の調製に
    おける、請求項１から２１のいずれかに記載の医薬組成物の用法。
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