JP2006503048A - IgEを調節し、細胞増殖を阻害するためのフェニル−アザ−ベンゾイミダゾール化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、アレルゲンに対するIgE応答小分子阻害剤を対象とし、この阻害剤は、アレルギーおよび/または喘息、あるいはIgEが病原であるどの病気の治療にも有用である。本発明はまた、細胞増殖阻害剤であり、したがって抗癌剤として有用であるフェニル−アザ−ベンゾイミダゾール分子に関する。本発明は、さらに、サイトカインおよび白血球を抑制する小分子にも関する。
Description
本発明は、アレルギーおよび/または喘息、あるいはIgEが病原である病気いずれの治療にも有用である、IgEのアレルゲンに対する反応の小分子阻害剤に関する。また、本発明は、増殖阻害剤であり、したがって抗癌剤として有用な小分子に関する。本発明は、さらに、サイトカインおよび白血球を抑制する小分子に関する。
アレルギーおよび喘息
米国では、人口の約5%、推定1000万人が喘息を持っている。米国における喘息の推定費用は60億ドルを上回る。救急医療を求める喘息患者の約25%は入院が必要であり、喘息についての最大の個々の直接医療費は、入院医療サービス(救急医療)であり、16億ドルを上回る費用である。処方薬の費用は、1985年から1990年の間に54%増加し、11億ドルに迫った(Kelly、Pharmacotherapy、第12巻、第13S〜21S頁(1997年))。
米国では、人口の約5%、推定1000万人が喘息を持っている。米国における喘息の推定費用は60億ドルを上回る。救急医療を求める喘息患者の約25%は入院が必要であり、喘息についての最大の個々の直接医療費は、入院医療サービス(救急医療)であり、16億ドルを上回る費用である。処方薬の費用は、1985年から1990年の間に54%増加し、11億ドルに迫った(Kelly、Pharmacotherapy、第12巻、第13S〜21S頁(1997年))。
全米外来診療調査によれば、喘息は全外来診療の1%を占め、この疾患は児童の学校欠席の重大な原因であり続けている。この疾患プロセスの理解の向上および薬物の向上にもかかわらず、喘息の罹患率および死亡率は、この国および世界中で、増加し続けている(米国保健社会福祉省、1991年、広報、第91−3042号)。したがって、喘息は重大な国民全体の健康問題となっている。
喘息症状の発症に伴う病態生理学的プロセスは、共に、喘鳴、胸部圧迫感、および呼吸困難を引き起こす気管支収縮によって特徴付けられる2相に分類することができる。第1の初期相喘息反応は、アレルゲン、刺激物、または運動によって誘発される。アレルゲンは、肥満細胞上の受容体に結合した免疫グロブリンE(IgE)分子を架橋させ、これらにヒスタミンを含む多くの前炎症性メディエータを放出させる。付加的な誘因としては、運動、または低温乾燥空気の吸入に続く気道組織での浸透圧変化が挙げられる。続く第2の後期相反応は、活性化した好酸球や他の炎症性細胞の気道組織への浸潤、上皮細胞剥離、および気道内における高粘性の粘液の存在を特徴とする。この炎症反応によって生じた損傷によって気道は「刺激され」または感作された状態になり、小さな誘因があれば続いて喘息症状が引き出される。
喘息の待期療法には、多くの薬物を利用することができるが、その効力は著しく異なる。短時間作用型β2−アドレナリンアゴニストであるテルブタリンおよびアルブテロールは、長く喘息治療の主要薬剤であり、気管支拡張薬として主として初期相中に作用する。新たな長時間作用型β2−アゴニストであるサルメテロールおよびフォルモテロールは、後期反応の気管支収縮成分を減少させることができる。しかしながら、このβ2−アゴニストは顕著な抗炎症活性を持たないので、これらは気管支過敏性に対して効果がない。
多数の他の薬物は、初期または後期喘息反応の特定の態様をターゲットとする。たとえば、ロラタジンと同様に抗ヒスタミン薬は、初期のヒスタミンを介した炎症反応を阻害する。アゼラスチンやケトチフェンなどの新しい抗ヒスタミン薬のいくつかは、抗炎症性作用および弱い気管支拡張性作用の両方を有しているが、現在これらは喘息治療においてどんな効力も確認されていない。テオフィリン/キサンチンのようなホスホジエステラーゼ阻害剤は、後期炎症反応を弱めることができるが、これらの化合物が気管支過敏性を低減させる証拠は全くない。重い気管支収縮を抑えるために急性喘息の場合に使用される臭化イプラトピウムのような抗コリン作用薬は、初期または後期相炎症に対して効果がなく、気管支過敏性に対しても効果がなく、したがって、長期療法には本質的にまったく役に立たない。
ブデソニドのようなコルチコステロイド薬は、最も強力な抗炎症剤である。クロモリンやネドクロミルのような炎症性メディエータ遊離抑制剤は、肥満細胞を安定させ、それによってアレルゲンに対する後期相炎症反応を阻害することによって作用する。したがって、クロモリン、ネドクロミル、およびコルチコステロイドは全て、気道に対する炎症性損傷の感作効果を最小限度に抑えることによって気管支過敏性を低減させる。遺憾ながら、これらの抗炎症剤は気管支を拡張しない。
喘息性炎症の特定の態様を阻害するいくつかの新しい薬剤が開発されている。たとえば、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト(ICI−204,219、アコレート)は、ロイコトリエンを介する作用を特に阻害する。ロイコトリエンは、気道の炎症および気管支収縮の両方の発生に関係している。
このように、現在、多数の薬物を喘息の治療に利用することができるが、これらの化合物は、主として一時的な緩和剤である、および/または、重大な副作用を有する。したがって、症状のカスケードよりはむしろ、根本的な原因をターゲットとする新規な治療手法が非常に望まれている。喘息およびアレルギーは、IgEを介する事象に対する共通の依存性を共に有している。実際、過剰なIgE生成が、アレルギー一般、特にアレルギー性喘息の根本原因であることは知られている(DuplantierおよびCheng、Ann.Rep.Med.Chem.、第29巻、第73〜81頁(1994年))。したがって、IgE濃度を減少させる化合物は、喘息およびアレルギーの根本原因を治療するのに有効であり得る。
現在の治療のどれも過剰な循環IgEを除去しない。血漿IgEを低下させることによってアレルギー反応を低減できるという仮説は、キメラ抗IgE抗体CGP−51901、および組換えヒト化単クローン抗体rhuMAB−E25を用いた最近の臨床結果によって確認された。実際、Tanox Biosystems、Inc.、Genentech Inc.、およびNovartis AGの3社は、ヒト化抗IgE抗体の開発において共同研究を行っており(BioWorld(登録商標)Today、1997年2月26日,第2頁)、この抗体は過剰なIgEを無力化することによってアレルギーおよび喘息を治療する。既に、Tanox社は、抗IgE抗体CGP−51901を好結果で試験し、この抗体は、155人の患者で、第II相試験においてアレルギー性鼻炎の鼻の症状の重症度および持続時間を低減させた(Scrip #2080、1995年11月24日,第26頁)。最近では、Genentech社が、その組換えヒト化単クローン抗体rhuMAB−E25の536人の患者での第II/III相試験から肯定的な結果を示した(BioWorld(登録商標)Today、1998年11月10日,第1頁)。注射によって投与した(必要に応じて2〜4週間毎に最高用量300mg)抗体rhuMAB−E25によって、患者が追加の「救済」薬(抗ヒスチミン剤および鬱血除去剤)を必要とした日数はプラシーボと比べて50%減少した。より最近では、米国コロラド州デンバーにある国立ユダヤ医学研究センター(National Jewish Medical and Research Center)のHenry Milgrom博士らが、中程度から重度の喘息患者でのrhuMAB−25の臨床試験結果(317人の患者に12週間、2週間毎に静脈注射(iv注射)した)を発表し、この薬物が「突破口になる」と結論付けた(New England Journal of Medicine、1999年12月23日)。この製品の生物製剤承認申請(Biologics
License Application;BLA)は、2000年6月にNovartis Pharmaceuticals Corporation、Tanox Inc.、およびGenentech、Inc.により共同でFDAに提出されている。抗IgE抗体試験の肯定的な結果によって、IgEのダウンレギュレーションを狙った治療戦略が有効であることが示唆されている。
現在の治療のどれも過剰な循環IgEを除去しない。血漿IgEを低下させることによってアレルギー反応を低減できるという仮説は、キメラ抗IgE抗体CGP−51901、および組換えヒト化単クローン抗体rhuMAB−E25を用いた最近の臨床結果によって確認された。実際、Tanox Biosystems、Inc.、Genentech Inc.、およびNovartis AGの3社は、ヒト化抗IgE抗体の開発において共同研究を行っており(BioWorld(登録商標)Today、1997年2月26日,第2頁)、この抗体は過剰なIgEを無力化することによってアレルギーおよび喘息を治療する。既に、Tanox社は、抗IgE抗体CGP−51901を好結果で試験し、この抗体は、155人の患者で、第II相試験においてアレルギー性鼻炎の鼻の症状の重症度および持続時間を低減させた(Scrip #2080、1995年11月24日,第26頁)。最近では、Genentech社が、その組換えヒト化単クローン抗体rhuMAB−E25の536人の患者での第II/III相試験から肯定的な結果を示した(BioWorld(登録商標)Today、1998年11月10日,第1頁)。注射によって投与した(必要に応じて2〜4週間毎に最高用量300mg)抗体rhuMAB−E25によって、患者が追加の「救済」薬(抗ヒスチミン剤および鬱血除去剤)を必要とした日数はプラシーボと比べて50%減少した。より最近では、米国コロラド州デンバーにある国立ユダヤ医学研究センター(National Jewish Medical and Research Center)のHenry Milgrom博士らが、中程度から重度の喘息患者でのrhuMAB−25の臨床試験結果(317人の患者に12週間、2週間毎に静脈注射(iv注射)した)を発表し、この薬物が「突破口になる」と結論付けた(New England Journal of Medicine、1999年12月23日)。この製品の生物製剤承認申請(Biologics
License Application;BLA)は、2000年6月にNovartis Pharmaceuticals Corporation、Tanox Inc.、およびGenentech、Inc.により共同でFDAに提出されている。抗IgE抗体試験の肯定的な結果によって、IgEのダウンレギュレーションを狙った治療戦略が有効であることが示唆されている。
癌および過剰増殖疾患
細胞増殖は、ほとんどの生物学的プロセスの正常な機能に欠かせない、正常なプロセスである。細胞増殖は、生物全てにおいて起こり、2つの主要なプロセス:核分裂(有糸分裂)および細胞質分裂を伴う。生物は絶えず成長し、細胞を交換しているので、細胞増殖は健康な細胞の活力に不可欠である。正常な細胞増殖の崩壊は、様々な疾患を引き起こす結果になり得る。たとえば、細胞の過剰増殖は、乾癬、血栓症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、心筋梗塞、脳卒中、平滑筋新生物(腫瘍)、子宮筋腫または線維腫、ならびに人工血管および移植臓器の閉塞性疾患を引き起こすことがある。異常細胞増殖は、最も一般的には、腫瘍形成および癌に関連付けられる。
細胞増殖は、ほとんどの生物学的プロセスの正常な機能に欠かせない、正常なプロセスである。細胞増殖は、生物全てにおいて起こり、2つの主要なプロセス:核分裂(有糸分裂)および細胞質分裂を伴う。生物は絶えず成長し、細胞を交換しているので、細胞増殖は健康な細胞の活力に不可欠である。正常な細胞増殖の崩壊は、様々な疾患を引き起こす結果になり得る。たとえば、細胞の過剰増殖は、乾癬、血栓症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、心筋梗塞、脳卒中、平滑筋新生物(腫瘍)、子宮筋腫または線維腫、ならびに人工血管および移植臓器の閉塞性疾患を引き起こすことがある。異常細胞増殖は、最も一般的には、腫瘍形成および癌に関連付けられる。
癌は、深刻な病気であり、米国において、および世界で主要な死亡原因の1つである。実際、癌は、米国では第2位の死亡原因である。国立医療研究所(National Institute of Health)によれば、癌についての年間費用は全体で約1070億ドルであり、この費用には直接医療費370億ドル、病気のために失われた生産性に関しての間接的費用110億ドル、および早すぎる死のために失われた生産性に関しての間接的費用590億ドルが含まれる。驚くことではないが、この甚大な被害をもたらす病気に対処するための新規な治療法および予防方法を開発するために相当な努力が行われている。
現在、癌は、主として手術、放射線療法、および化学療法の組合せを使用して治療される。化学療法は、癌細胞の複製および代謝を撹乱するための化学薬品の使用を伴う。現在、癌を治療するのに使用されている化学療法薬は、5つの主要なグループ:天然物およびその誘導体;アンタサイクリン(anthacycline);アルキル化剤;抗増殖剤;およびホルモン剤に分類することができる。
本発明のいくつかの実施形態の一目的は、IgEを調節するためのアザ−ベンゾイミダゾール化合物およびその方法を提供することである。別の目的は、細胞増殖を阻害するためのアザ−ベンゾイミダゾール組成物およびその方法を提供することである。本発明のいくつかの実施形態のさらに別の目的は、IL−4、IL−5、好酸球、およびリンパ球を含むが、これらに限定されないサイトカインおよび白血球を阻害することである。
副題、上位属(Supragenus)A−D、属(Genus)A1−A5、B1−B4、C1−C4、およびD1−D4において特定した以下の一連の化合物は、ex vivoモデルおよびin vivoモデルにおいて強力なIgE阻害剤であることが見出された。これらの化合物は抗増殖作用も示し、そのようなものとして、癌を含む過剰増殖疾患を治療する薬剤として使用することができる。
小分子IgE阻害剤の群(Families)は、上位属(Supragenus)A[属(Genera)A1−A5]、上位属(Supragenus)B[属(Genera)B1−B4]、上位属(Supragenus)C[属(Genera)C1−C4]、および上位属(Supragenus)D[属(Genera)D1−D4]を含む次の上位属(supragenera)で規定される。
Aは、H、ハロゲン、およびCONHR1からなる群より選択され、
nは1〜4の数であり、
LおよびMは、それぞれ独立に、H、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CF3、OCF3、CONH2、CONHR、およびNHCOR1からなる群より選択され、
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
好ましい実施形態としては、R1およびR2が脂肪族基である種が挙げられる。好ましい実施形態としては、式S−1〜S−25で示されるような上位属(Supragenera)AおよびDの種が挙げられる。
いくつかの実施形態の小分子の一群(family)は、次の属(Genus A1)で規定される。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
好ましい実施形態の小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus A2)で規定される。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
好ましい実施形態の小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus A3)で規定される。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
好ましい実施形態の小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus A4)で規定される。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
好ましい実施形態の小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus A5)で規定される。
Aは、H、およびハロゲンからなる群より選択され、
nは1〜4の数であり、
LおよびMは、それぞれ独立に、H、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CF3、OCF3、CONH2、CONHR、およびNHCOR1からなる群より選択され、
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
好ましい実施形態の小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus B1)で規定される。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
好ましい実施形態の小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus B2)で規定される。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
好ましい実施形態の小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus B3)で規定される。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
好ましい実施形態の小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus B4)で規定される。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
好ましい実施形態の小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus C1)で規定される。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
好ましい実施形態の小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus C2)で規定される。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
好ましい実施形態の小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus C3)で規定される。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
好ましい実施形態の小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus C4)で規定される。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
好ましい実施形態の小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus D1)で規定される。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
好ましい実施形態の小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus D2)で規定される。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
好ましい実施形態の小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus D3)で規定される。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
好ましい実施形態の小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus D4)で規定される。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
好ましい実施形態の一つの亜属は、亜属(Subgenus)D2aとして示される、次の化合物のいずれか1種以上を含む。
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
好ましい実施形態の他の亜属は、亜属(Subgenus)D1aとして示される、次の化合物のいずれか1種以上を含む。
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
好ましい実施形態の他の亜属は、亜属(Subgenus)D4aとして示される、次の化合物のいずれか1種以上を含む。
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
好ましい実施形態の他の亜属は、亜属(Subgenus)B1aとして示される、次の化合物のいずれか1種以上を含む。
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
好ましい実施形態の他の亜属は、亜属(Subgenus)A1aとして示される、次の化合物のいずれか1種以上を含む。
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
本明細書で開示した各化学構造について、明確にするために、ヘテロ原子上の水素原子は省略している。ヘテロ原子上に結合していない原子価が示されている場合、これらの原子価は水素原子が結合しているとみなされる。
哺乳動物における過剰なIgEおよび/または異常細胞増殖(たとえば癌)に関係する病状を治療する方法も開示する。一態様では、この方法は、先に開示した小分子の群(family)の少なくとも1種のアザ−ベンゾイミダゾール化合物を含む製剤(調合薬)を、IgEを抑制する量または細胞増殖を妨げる量で、哺乳動物に投与する工程を含む。
治療方法の変更形態によれば、小分子IgE抑制化合物は、アレルギー反応に伴う症状の低減に活性である追加薬剤少なくとも1種と併せて投与することができる。一実施形態では、小分子阻害剤は少なくとも1種の追加活性成分と混合して、薬剤組成物を形成することができる。あるいは、小分子阻害剤は、少なくとも1種の追加活性剤と同時に、または異なる治療法に従って共に投与することができる。
少なくとも1種の追加活性成分は、テルブタリンおよびアルブテロールからなる群より選択される短時間作用型β2−アドレナリンアゴニスト;サルメテロールおよびフォルモテロールからなる群より選択される長時間作用型β2−アドレナリンアゴニスト;ロラタジン、アゼラスチン、およびケトチフェンからなる群より選択される抗ヒスタミン薬;ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗コリン作用剤、コルチコステロイド、炎症性メディエータ遊離抑制剤、または、ロイコトリエン受容体アンタゴニストであってよい。
別の実施形態では、アザ−ベンゾイミダゾール化合物を少なくとも1種の追加活性剤と併せて投与することができる。これらの活性剤としては、抗真菌薬、抗ウイルス剤、抗生物質、抗炎症剤、および抗癌剤が挙げられる。抗癌剤としては、それだけに限定されないが、アルキル化剤[ロムスチン、カルムスチン、ストレプトゾシン、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルナイトロジェンマスタード、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、チオテパ、ダカーバジン、プロカルバジン、ヘキサメチルメラミン、トリエチレンメラミン、ブスルファン、ピポブロマン、およびミトーテン]、代謝拮抗物質[メトトレキサート、トリメトレキサート、ペントスタチン、シタラビン、アラ−CMP、リン酸フルダラビン、ヒドロキシ尿素、フルオロウラシル、フロクスウリジン、クロロデオキシアデノシン、ゲムシタビン、チオグアニン、および6−メルカプトプリン]、DNA切断剤[ブレオマイシン]、トポイソメラーゼI阻害剤[トポテカン、イリノテカンおよびカンプトセシン]、トポイソメラーゼII阻害剤[ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、テニポシド、およびエトポシド]、DNA結合剤[ダクチノマイシンおよびミトラマイシン]、および紡錘体毒[ビンブラスチン、ビンクリスチン、ナベルビン、パクリタキセル、およびドセタキセル]が挙げられる。
別の実施形態では、1種以上の他の治療と併せて、好ましい実施形態のアザ−ベンゾイミダゾール化合物を投与する。この治療としては、それだけに限定されないが、放射線療法、免疫療法、遺伝子治療、および手術が挙げられる。これらの併用療法は、同時にまたは連続的に施してよい。たとえば、放射線療法をアザ−ベンゾイミダゾール化合物の投与と共に施すことができるし、また、放射線療法をアザ−ベンゾイミダゾール化合物の投与の前あるいは後のいつでも施すことができる。
1日当たり体重1kgにつき約0.01mg〜約100mgの用量の小分子IgE阻害化合物を毎日、分割用量で投与することが好ましい。
上位属(Supragenera)A−Dから選択される少なくとも1種の化合物を含む製剤を、治療量で、哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における過剰なIgEまたは異常細胞増殖に関係する病状を治療する方法も開示する。
本明細書で規定される、癌などの望ましくない、無制御または異常な細胞増殖が介在する病気およびプロセスを治療する方法は、細胞増殖を阻害するために、哺乳動物に、本明細書で開示したアザ−ベンゾイミダゾール化合物の組成物を投与することを伴う。この方法は、腫瘍の形成および進行を予防または治療するのに特に有用である。好ましい実施形態では、開示した化合物および方法は、エストロゲン受容体陽性乳癌およびエストロゲン受容体陰性乳癌を治療するのに特に有用である。
本発明の範囲内の他の変形形態は、以下の詳細な説明を参照することによって、より十分に理解することができる。
好ましい実施形態は、アレルギーおよび/または喘息、あるいはIgEが病原である病気いずれの治療にも有用である小分子IgE阻害剤を対象とする。阻害剤は、IgEの合成、活性、放出、代謝、分解、除去および/または薬物動態学に影響を及ぼすことができる。本明細書で開示した特定の化合物は、ex vivoアッセイおよびin vivoアッセイの両方においてIgE濃度を抑制する能力で確認した。好ましい実施形態で開示した化合物は、腫瘍の発生および癌などの他の増殖性疾患、炎症性疾患、循環器系疾患を含むが、それだけには限られない異常細胞増殖に関係する病気の治療にも有用である。臨床治療法の開発および最適化は、以下に記載したex vivoアッセイおよびin vivoアッセイを参照することによって当業者はモニターすることができる。さらに、本発明のいくつかの実施形態は、IL−4、IL−5、好酸球、およびリンパ球を含むが、それだけには限られないサイトカインおよび白血球を阻害するアザ−ベンゾイミダゾール化合物を対象とする。
Ex Vivoアッセイ
この系は、in vivoでの抗原のプライミングから始まり、in vitroでの2次抗体反応を測定する。以下のものを含むパラメータの範囲について基本プロトコルを記録し、最適化した:プライミングのための抗原の用量およびプライミング後のタイムスパン、in vitroで培養する細胞の数、in vitroで2次IgE(および他のIgの)応答を引き出すための抗原の濃度、in vitroで最適なIgE応答を可能にするウシ胎仔血清(FBS)バッチ、プライミングしたCD4+T細胞およびハプテン特異的B細胞の重要性、およびIgEについてのELISAアッセイの特異性(MarcellettiおよびKatz、Cellular Immunology、第135巻、第471〜489頁(1991年)、参照により本明細書に含まれる)。
この系は、in vivoでの抗原のプライミングから始まり、in vitroでの2次抗体反応を測定する。以下のものを含むパラメータの範囲について基本プロトコルを記録し、最適化した:プライミングのための抗原の用量およびプライミング後のタイムスパン、in vitroで培養する細胞の数、in vitroで2次IgE(および他のIgの)応答を引き出すための抗原の濃度、in vitroで最適なIgE応答を可能にするウシ胎仔血清(FBS)バッチ、プライミングしたCD4+T細胞およびハプテン特異的B細胞の重要性、およびIgEについてのELISAアッセイの特異性(MarcellettiおよびKatz、Cellular Immunology、第135巻、第471〜489頁(1991年)、参照により本明細書に含まれる)。
このプロジェクトのために使用した実際のプロトコルは、よりハイスループット分析に適合させた。BALB/cByjマウスは、ミョウバン4mgに吸着させたDNP−KLH10μgの腹腔内投与で免疫化し、15日後に屠殺した。脾臓を切り取り、組織グラインダーで均質化し、2度洗浄し、10%FBS、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、および0.0005%の2−メルカプトエタノールを加えたDMEM中で保存した。脾臓細胞培養はDNP−KLH(10ng/ml)の存在下または非存在下で確立させた(96ウェルプレート4個1組で200万〜300万細胞/ml、0.2ml/ウェル)。抗原を含む脾臓細胞培養物に試験化合物(2μg/mlおよび50ng/ml)を加え、10%CO2雰囲気下、37℃で8日間培養した。
8日後に培養上清を集め、MarcellettiおよびKatz(上記)が記載した特異的アイソタイプ選択性ELISAアッセイを変更したものによってIgを測定した。ハイスループットを促進するために、このアッセイに変更を加えた。DNP−KLHまたはDNP−OVAを一晩中コーティングすることによってELISAプレートを調製した。ウシ血清アルブミン(BSA)でブロッキングした後、各培養上清のアリコートは希釈し(BSA、アジ化ナトリウム、およびTween20を含むリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で1:4)、ELISAプレートに加え、4℃の加湿容器内で終夜培養した。ビオチン化ヤギ抗マウスIgE(b−GAME)、AP−ストレプトアビジン、および基質で連続して培養した後、IgE濃度を定量した。
培養上清を200倍に希釈し、ビオチン化ヤギ抗マウスIgG1(b−GAMG1)をb−GAMEの代わりに用いたことを除き、同様にして、抗原特異的IgG1を測定した。培養上清を1:20で希釈し、ビオチン化ヤギ抗マウスIgG2a(b−GAMG2a)で培養した後、DNP−KLHでコーティングしたELISAプレートでIgG2aを測定した。各アイソタイプの定量は、検量線との比較によって決定した。全抗体の検出レベルは約200〜400pg/mlであり、IgE用ELISA中の他のどんなIgアイソタイプとの交差反応性も0.001%未満であった。
In Vivoアッセイ
ex vivoアッセイ(上記)において活性であることが判明した化合物は、さらに、in vivoでIgE応答を抑制する活性について試験した。保菌者で免疫化する前に低線量の放射線照射を受けたマウスは、7日後に抗原による攻撃に対して高いIgE応答を示した。抗原感作の直前および直後に試験化合物を投与することによって、その薬物のIgE応答抑制能力を測定した。血清中の抗原特異的IgE、IgG1、およびIgG2aの濃度を比較した。
ex vivoアッセイ(上記)において活性であることが判明した化合物は、さらに、in vivoでIgE応答を抑制する活性について試験した。保菌者で免疫化する前に低線量の放射線照射を受けたマウスは、7日後に抗原による攻撃に対して高いIgE応答を示した。抗原感作の直前および直後に試験化合物を投与することによって、その薬物のIgE応答抑制能力を測定した。血清中の抗原特異的IgE、IgG1、およびIgG2aの濃度を比較した。
雌のBALB/cByjマウスを、毎日の光サイクル開始後、250ラドで7時間照射した。2時間後に、ミョウバン4mg中のKLH2μgの腹腔内投与でマウスを免疫化した。6日後に、2日から7日連続して薬物注射を1日1回または2回のどちらかすることを開始した。典型的には、腹腔内注射および経口投入は、10%エタノールおよび0.25%メチルセルロースを含む生理食塩水の懸濁液(150μl/注射)として施した。各治療グループは、5〜6匹のマウスから構成した。薬物投与2日目、朝の薬物注射の直後に、ミョウバン4mg中のDNP−KLH2μgを腹腔内投与した。DNP−KLHの攻撃後、マウスを7〜21日間飼育した。
抗原特異的IgE、IgG1、およびIgG2a抗体をELISAによって測定した。眼窩周囲出血を14,000rpmで10分間遠心分離し、上清を生理食塩水で5倍に希釈し、再度遠心分離した。各血液の抗体濃度は4種の希釈液(3通り)のELISAによって測定し、検量線:抗DNP IgE(1:100〜1:800)、抗DNP IgG2a(1:100〜1:800)、および抗DNP IgG1(1:1600〜1:12800)と比較した。
好ましい実施形態の活性化合物
副題、上位属(Supragenus)A−D、属(Genus)A1−A5、B1−B4、C1−C4、およびD1−D4において特定した以下の一連の化合物は、ex vivoモデルおよびin vivoモデルにおいて強力なIgE阻害剤であることが見出された。これらの化合物は抗増殖作用も示し、そのようなものとして、癌を含む過剰増殖疾患を治療する薬剤として使用することができる。
副題、上位属(Supragenus)A−D、属(Genus)A1−A5、B1−B4、C1−C4、およびD1−D4において特定した以下の一連の化合物は、ex vivoモデルおよびin vivoモデルにおいて強力なIgE阻害剤であることが見出された。これらの化合物は抗増殖作用も示し、そのようなものとして、癌を含む過剰増殖疾患を治療する薬剤として使用することができる。
小分子IgE抑制剤の群(Families)は、上位属(Supragenus)A[属(Genus)A1−A5]、上位属(Supragenus)B[属(Genus)B1−B4]、上位属(Supragenus)C[属(Genus)C1−C4]、および上位属(Supragenus)D[属(Genus)D1−D4]を含む次の上位属(supragenera)で規定される。
Aは、H、ハロゲン、およびCONHR1からなる群より選択され、
nは1〜4の数であり、
LおよびMは、それぞれ独立に、H、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CF3、OCF3、CONH2、CONHR、およびNHCOR1からなる群より選択され、
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
属(Genus)A1の化合物
小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus A1)で規定される。
小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus A1)で規定される。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
好ましい実施形態の他の亜属は、亜属(Subgenus)A1aとして示される、次の化合物のいずれか1種以上を含む。
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
属(Genus)A1の化合物は、当技術分野において知られている従来のどんな反応によっても合成することができる。合成例としては、合成スキーム(Synthetic
Scheme)1および2と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
Scheme)1および2と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
合成スキーム1および2は、属(Genus)A1の化合物を調製するために使用できる方法を示す。属(Genus)A1の化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームを使用できることは当業者には理解されよう。さらに、同等の結果を得るために、合成反応において多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を使用できることは当業者には理解されよう。
当業者は、シーケンスの変動を理解し、さらに、合成スキーム1および2の化合物を製造するためには、上記のプロセスで適当に使用できることが示されている、あるいは、知られている類似の反応から適当な反応条件の変化を認識されよう。
本明細書に記載した、好ましい実施形態の合成スキーム1および2の化合物を調製する方法においては、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によって十分に認識され、したがって、そのような基は特に例示しないかもしれないが、適当な保護基の使用は本明細書のスキームの方法によって必然的に含意されている。そのような適当な保護基の導入および除去は、有機化学の当技術分野においてよく知られており、たとえば、T.W.Greene、“Protective Groups in Organic Synthesis”、Wiley(ニューヨーク)、1981年を参照されたい。
本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって単離する。
本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、公知であるか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
上記の合成スキーム1および2の化合物の塩は、適当な塩基または酸と化学量論当量の合成スキーム1および2の化合物とを反応させることによって調製される。
属(Genus)A2の化合物
小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus A2)で規定される。
小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus A2)で規定される。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
属(Genus)A2の化合物は、当技術分野において知られている従来のどんな反応によっても合成することができる。合成例としては、合成スキーム(Synthetic
Scheme)3および4と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
Scheme)3および4と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
合成スキーム3および4は、属(Genus)A2の化合物を調製するために使用できる方法を示す。属(Genus)A2の化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームを使用できることは当業者には理解されよう。さらに、同等の結果を得るために、合成反応において多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を使用できることは当業者には理解されよう。
当業者は、シーケンスの変動を理解し、さらに、合成スキーム3および4の化合物を製造するためには、上記のプロセスで適当に使用できることが示されている、あるいは、知られている類似の反応から適当な反応条件の変化を認識されよう。
本明細書に記載した、好ましい実施形態の合成スキーム3および4の化合物を調製する方法においては、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によって十分に認識され、したがって、そのような基は特に例示しないかもしれないが、適当な保護基の使用は本明細書のスキームの方法によって必然的に含意されている。そのような適当な保護基の導入および除去は、有機化学の当技術分野においてよく知られており、たとえば、T.W.Greene、“Protective Groups in Organic Synthesis”、Wiley(ニューヨーク)、1981年を参照されたい。
本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって単離する。
本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、公知であるか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
上記の合成スキーム3および4の化合物の塩は、適当な塩基または酸と化学量論当量の合成スキーム3および4の化合物とを反応させることによって調製される。
属(Genus)A2の化合物の例を配列で以下に示す。好ましい化合物は上記の方法によって合成することができる。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
属(Genus)A3の化合物は、当技術分野において知られている従来のどんな反応によっても合成することができる。合成例としては、合成スキーム(Synthetic
Scheme)5および6と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
Scheme)5および6と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
合成スキーム5および6は、属(Genus)A3の化合物を調製するために使用できる方法を示す。属(Genus)A3の化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームを使用できることは当業者には理解されよう。さらに、同等の結果を得るために、合成反応において多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を使用できることは当業者には理解されよう。
当業者は、シーケンスの変動を理解し、さらに、合成スキーム5および6の化合物を製造するためには、上記のプロセスで適当に使用できることが示されている、あるいは、知られている類似の反応から適当な反応条件の変化を認識されよう。
本明細書に記載した、好ましい実施形態の合成スキーム5および6の化合物を調製する方法においては、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によって十分に認識され、したがって、そのような基は特に例示しないかもしれないが、適当な保護基の使用は本明細書のスキームの方法によって必然的に含意されている。そのような適当な保護基の導入および除去は、有機化学の当技術分野においてよく知られており、たとえば、T.W.Greene、“Protective Groups in Organic Synthesis”、Wiley(ニューヨーク)、1981年を参照されたい。
本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって単離する。
本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、公知であるか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
上記の合成スキーム5および6の化合物の塩は、適当な塩基または酸と化学量論当量の合成スキーム5および6の化合物とを反応させることによって調製される。
属(Genus)A4の化合物
小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus A4)で規定される。
小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus A4)で規定される。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
属(Genus)A4の化合物は、当技術分野において知られている従来のどんな反応によっても合成することができる。合成例としては、合成スキーム(Synthetic
Scheme)7および8と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
Scheme)7および8と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
合成スキーム7および8は、属(Genus)A4の化合物を調製するために使用できる方法を示す。属(Genus)A4の化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームを使用できることは当業者には理解されよう。さらに、同等の結果を得るために、合成反応において多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を使用できることは当業者には理解されよう。
当業者は、シーケンスの変動を理解し、さらに、合成スキーム7および8の化合物を製造するためには、上記のプロセスで適当に使用できることが示されている、あるいは、知られている類似の反応から適当な反応条件の変化を認識されよう。
本明細書に記載した、好ましい実施形態の合成スキーム7および8の化合物を調製する方法においては、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によって十分に認識され、したがって、そのような基は特に例示しないかもしれないが、適当な保護基の使用は本明細書のスキームの方法によって必然的に含意されている。そのような適当な保護基の導入および除去は、有機化学の当技術分野においてよく知られており、たとえば、T.W.Greene、“Protective Groups in Organic Synthesis”、Wiley(ニューヨーク)、1981年を参照されたい。
本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって単離する。
本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、公知であるか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
上記の合成スキーム7および8の化合物の塩は、適当な塩基または酸と化学量論当量の合成スキーム7および8の化合物とを反応させることによって調製される。
属(Genus)A5の化合物
小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus A5)で規定される。
小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus A5)で規定される。
Aは、H、およびハロゲンからなる群より選択され、
nは1〜4の数であり、
LおよびMは、それぞれ独立に、H、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CF3、OCF3、CONH2、CONHR、およびNHCOR1からなる群より選択され、
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
属(Genus)A5の化合物は、当技術分野において知られている従来のどんな反応によっても合成することができる。合成例としては、合成スキーム(Synthetic
Scheme)9および10と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
Scheme)9および10と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
合成スキーム9および10は、属(Genus)A5の化合物を調製するために使用できる方法を示す。属(Genus)A5の化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームを使用できることは当業者には理解されよう。さらに、同等の結果を得るために、合成反応において多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を使用できることは当業者には理解されよう。
当業者は、シーケンスの変動を理解し、さらに、合成スキーム9および10の化合物を製造するためには、上記のプロセスで適当に使用できることが示されている、あるいは、知られている類似の反応から適当な反応条件の変化を認識されよう。
本明細書に記載した、好ましい実施形態の合成スキーム9および10の化合物を調製する方法においては、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によって十分に認識され、したがって、そのような基は特に例示しないかもしれないが、適当な保護基の使用は本明細書のスキームの方法によって必然的に含意されている。そのような適当な保護基の導入および除去は、有機化学の当技術分野においてよく知られており、たとえば、T.W.Greene、“Protective Groups in Organic Synthesis”、Wiley(ニューヨーク)、1981年を参照されたい。
本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって単離する。
本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、公知であるか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
上記の合成スキーム9および10の化合物の塩は、適当な塩基または酸と化学量論当量の合成スキーム9および10の化合物とを反応させることによって調製される。
属(Genus)B1の化合物
小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus B1)で規定される。
小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus B1)で規定される。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
好ましい実施形態の他の亜属は、亜属(Subgenus)B1aとして示される、次の化合物のいずれか1種以上を含む。
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
属(Genus)B1の化合物は、当技術分野において知られている従来のどんな反応によっても合成することができる。合成例としては、合成スキーム(Synthetic
Scheme)11および12と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
Scheme)11および12と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
合成スキーム11および12は、属(Genus)B1の化合物を調製するために使用できる方法を示す。属(Genus)B1の化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームを使用できることは当業者には理解されよう。さらに、同等の結果を得るために、合成反応において多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を使用できることは当業者には理解されよう。
当業者は、シーケンスの変動を理解し、さらに、合成スキーム11および12の化合物を製造するためには、上記のプロセスで適当に使用できることが示されている、あるいは、知られている類似の反応から適当な反応条件の変化を認識されよう。
本明細書に記載した、好ましい実施形態の合成スキーム11および12の化合物を調製する方法においては、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によって十分に認識され、したがって、そのような基は特に例示しないかもしれないが、適当な保護基の使用は本明細書のスキームの方法によって必然的に含意されている。そのような適当な保護基の導入および除去は、有機化学の当技術分野においてよく知られており、たとえば、T.W.Greene、“Protective Groups in Organic Synthesis”、Wiley(ニューヨーク)、1981年を参照されたい。
本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって単離する。
本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、公知であるか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
上記の合成スキーム11および12の化合物の塩は、適当な塩基または酸と化学量論当量の合成スキーム11および12の化合物とを反応させることによって調製される。
属(Genus)B2の化合物
小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus B2)で規定される。
小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus B2)で規定される。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
属(Genus)B2の化合物は、当技術分野において知られている従来のどんな反応によっても合成することができる。合成例としては、合成スキーム(Synthetic
Scheme)13および14と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
Scheme)13および14と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
合成スキーム13および14は、属(Genus)B2の化合物を調製するために使用できる方法を示す。属(Genus)B2の化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームを使用できることは当業者には理解されよう。さらに、同等の結果を得るために、合成反応において多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を使用できることは当業者には理解されよう。
当業者は、シーケンスの変動を理解し、さらに、合成スキーム13および14の化合物を製造するためには、上記のプロセスで適当に使用できることが示されている、あるいは、知られている類似の反応から適当な反応条件の変化を認識されよう。
本明細書に記載した、好ましい実施形態の合成スキーム13および14の化合物を調製する方法においては、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によって十分に認識され、したがって、そのような基は特に例示しないかもしれないが、適当な保護基の使用は本明細書のスキームの方法によって必然的に含意されている。そのような適当な保護基の導入および除去は、有機化学の当技術分野においてよく知られており、たとえば、T.W.Greene、“Protective Groups in Organic Synthesis”、Wiley(ニューヨーク)、1981年を参照されたい。
本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって単離する。
本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、公知であるか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
上記の合成スキーム13および14の化合物の塩は、適当な塩基または酸と化学量論当量の合成スキーム13および14の化合物とを反応させることによって調製される。
属(Genus)B3の化合物
小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus B3)で規定される。
小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus B3)で規定される。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
属(Genus)B3の化合物は、当技術分野において知られている従来のどんな反応によっても合成することができる。合成例としては、合成スキーム(Synthetic
Scheme)15および16と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
Scheme)15および16と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
合成スキーム15および16は、属(Genus)B3の化合物を調製するために使用できる方法を示す。属(Genus)B3の化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームを使用できることは当業者には理解されよう。さらに、同等の結果を得るために、合成反応において多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を使用できることは当業者には理解されよう。
当業者は、シーケンスの変動を理解し、さらに、合成スキーム15および16の化合物を製造するためには、上記のプロセスで適当に使用できることが示されている、あるいは、知られている類似の反応から適当な反応条件の変化を認識されよう。
本明細書に記載した、好ましい実施形態の合成スキーム15および16の化合物を調製する方法においては、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によって十分に認識され、したがって、そのような基は特に例示しないかもしれないが、適当な保護基の使用は本明細書のスキームの方法によって必然的に含意されている。そのような適当な保護基の導入および除去は、有機化学の当技術分野においてよく知られており、たとえば、T.W.Greene、“Protective Groups in Organic Synthesis”、Wiley(ニューヨーク)、1981年を参照されたい。
本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって単離する。
本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、公知であるか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
上記の合成スキーム15および16の化合物の塩は、適当な塩基または酸と化学量論当量の合成スキーム15および16の化合物とを反応させることによって調製される。
属(Genus)B4の化合物
小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus B4)で規定される。
小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus B4)で規定される。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
属(Genus)B4の化合物は、当技術分野において知られている従来のどんな反応によっても合成することができる。合成例としては、合成スキーム(Synthetic
Scheme)17および18と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
Scheme)17および18と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
合成スキーム17および18は、属(Genus)B4の化合物を調製するために使用できる方法を示す。属(Genus)B4の化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームを使用できることは当業者には理解されよう。さらに、同等の結果を得るために、合成反応において多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を使用できることは当業者には理解されよう。
当業者は、シーケンスの変動を理解し、さらに、合成スキーム17および18の化合物を製造するためには、上記のプロセスで適当に使用できることが示されている、あるいは、知られている類似の反応から適当な反応条件の変化を認識されよう。
本明細書に記載した、好ましい実施形態の合成スキーム17および18の化合物を調製する方法においては、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によって十分に認識され、したがって、そのような基は特に例示しないかもしれないが、適当な保護基の使用は本明細書のスキームの方法によって必然的に含意されている。そのような適当な保護基の導入および除去は、有機化学の当技術分野においてよく知られており、たとえば、T.W.Greene、“Protective Groups in Organic Synthesis”、Wiley(ニューヨーク)、1981年を参照されたい。
本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって単離する。
本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、公知であるか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
上記の合成スキーム17および18の化合物の塩は、適当な塩基または酸と化学量論当量の合成スキーム17および18の化合物とを反応させることによって調製される。
属(Genus)C1の化合物
小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus C1)で規定される。
小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus C1)で規定される。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
属(Genus)C1の化合物は、当技術分野において知られている従来のどんな反応によっても合成することができる。合成例としては、合成スキーム(Synthetic
Scheme)19および20と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
Scheme)19および20と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
合成スキーム19および20は、属(Genus)C1の化合物を調製するために使用できる方法を示す。属(Genus)C1の化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームを使用できることは当業者には理解されよう。さらに、同等の結果を得るために、合成反応において多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を使用できることは当業者には理解されよう。
当業者は、シーケンスの変動を理解し、さらに、合成スキーム19および20の化合物を製造するためには、上記のプロセスで適当に使用できることが示されている、あるいは、知られている類似の反応から適当な反応条件の変化を認識されよう。
本明細書に記載した、好ましい実施形態の合成スキーム19および20の化合物を調製する方法においては、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によって十分に認識され、したがって、そのような基は特に例示しないかもしれないが、適当な保護基の使用は本明細書のスキームの方法によって必然的に含意されている。そのような適当な保護基の導入および除去は、有機化学の当技術分野においてよく知られており、たとえば、T.W.Greene、“Protective Groups in Organic Synthesis”、Wiley(ニューヨーク)、1981年を参照されたい。
本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって単離する。
本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、公知であるか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
上記の合成スキーム19および20の化合物の塩は、適当な塩基または酸と化学量論当量の合成スキーム19および20の化合物とを反応させることによって調製される。
属(Genus)C2の化合物
小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus C2)で規定される。
小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus C2)で規定される。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
属(Genus)C2の化合物は、当技術分野において知られている従来のどんな反応によっても合成することができる。合成例としては、合成スキーム(Synthetic
Scheme)21および22と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
Scheme)21および22と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
合成スキーム21および22は、属(Genus)C2の化合物を調製するために使用できる方法を示す。属(Genus)C2の化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームを使用できることは当業者には理解されよう。さらに、同等の結果を得るために、合成反応において多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を使用できることは当業者には理解されよう。
当業者は、シーケンスの変動を理解し、さらに、合成スキーム21および22の化合物を製造するためには、上記のプロセスで適当に使用できることが示されている、あるいは、知られている類似の反応から適当な反応条件の変化を認識されよう。
本明細書に記載した、好ましい実施形態の合成スキーム21および22の化合物を調製する方法においては、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によって十分に認識され、したがって、そのような基は特に例示しないかもしれないが、適当な保護基の使用は本明細書のスキームの方法によって必然的に含意されている。そのような適当な保護基の導入および除去は、有機化学の当技術分野においてよく知られており、たとえば、T.W.Greene、“Protective Groups in Organic Synthesis”、Wiley(ニューヨーク)、1981年を参照されたい。
本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって単離する。
本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、公知であるか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
上記の合成スキーム21および22の化合物の塩は、適当な塩基または酸と化学量論当量の合成スキーム21および22の化合物とを反応させることによって調製される。
属(Genus)C3の化合物
小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus C3)で規定される。
小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus C3)で規定される。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
属(Genus)C3の化合物は、当技術分野において知られている従来のどんな反応によっても合成することができる。合成例としては、合成スキーム(Synthetic
Scheme)23および24と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
Scheme)23および24と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
合成スキーム23および24は、属(Genus)C3の化合物を調製するために使用できる方法を示す。属(Genus)C3の化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームを使用できることは当業者には理解されよう。さらに、同等の結果を得るために、合成反応において多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を使用できることは当業者には理解されよう。
当業者は、シーケンスの変動を理解し、さらに、合成スキーム23および24の化合物を製造するためには、上記のプロセスで適当に使用できることが示されている、あるいは、知られている類似の反応から適当な反応条件の変化を認識されよう。
本明細書に記載した、好ましい実施形態の合成スキーム23および24の化合物を調製する方法においては、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によって十分に認識され、したがって、そのような基は特に例示しないかもしれないが、適当な保護基の使用は本明細書のスキームの方法によって必然的に含意されている。そのような適当な保護基の導入および除去は、有機化学の当技術分野においてよく知られており、たとえば、T.W.Greene、“Protective Groups in Organic Synthesis”、Wiley(ニューヨーク)、1981年を参照されたい。
本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって単離する。
本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、公知であるか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
上記の合成スキーム23および24の化合物の塩は、適当な塩基または酸と化学量論当量の合成スキーム23および24の化合物とを反応させることによって調製される。
属(Genus)C4の化合物
小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus C4)で規定される。
小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus C4)で規定される。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
属(Genus)C4の化合物は、当技術分野において知られている従来のどんな反応によっても合成することができる。合成例としては、合成スキーム(Synthetic
Scheme)25および26と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
Scheme)25および26と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
合成スキーム25および26は、属(Genus)C4の化合物を調製するために使用できる方法を示す。属(Genus)C4の化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームを使用できることは当業者には理解されよう。さらに、同等の結果を得るために、合成反応において多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を使用できることは当業者には理解されよう。
当業者は、シーケンスの変動を理解し、さらに、合成スキーム25および26の化合物を製造するためには、上記のプロセスで適当に使用できることが示されている、あるいは、知られている類似の反応から適当な反応条件の変化を認識されよう。
本明細書に記載した、好ましい実施形態の合成スキーム25および26の化合物を調製する方法においては、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によって十分に認識され、したがって、そのような基は特に例示しないかもしれないが、適当な保護基の使用は本明細書のスキームの方法によって必然的に含意されている。そのような適当な保護基の導入および除去は、有機化学の当技術分野においてよく知られており、たとえば、T.W.Greene、“Protective Groups in Organic Synthesis”、Wiley(ニューヨーク)、1981年を参照されたい。
本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって単離する。
本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、公知であるか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
上記の合成スキーム25および26の化合物の塩は、適当な塩基または酸と化学量論当量の合成スキーム25および26の化合物とを反応させることによって調製される。
属(Genus)D1の化合物
小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus D1)で規定される。
小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus D1)で規定される。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
好ましい実施形態の他の亜属は、亜属(Subgenus)D1aとして示される、次の化合物のいずれか1種以上を含む。
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
属(Genus)D1の化合物は、当技術分野において知られている従来のどんな反応によっても合成することができる。合成例としては、合成スキーム(Synthetic
Scheme)27および28と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
Scheme)27および28と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
合成スキーム27および28は、属(Genus)D1の化合物を調製するために使用できる方法を示す。属(Genus)D1の化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームを使用できることは当業者には理解されよう。さらに、同等の結果を得るために、合成反応において多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を使用できることは当業者には理解されよう。
当業者は、シーケンスの変動を理解し、さらに、合成スキーム27および28の化合物を製造するためには、上記のプロセスで適当に使用できることが示されている、あるいは、知られている類似の反応から適当な反応条件の変化を認識されよう。
本明細書に記載した、好ましい実施形態の合成スキーム27および28の化合物を調製する方法においては、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によって十分に認識され、したがって、そのような基は特に例示しないかもしれないが、適当な保護基の使用は本明細書のスキームの方法によって必然的に含意されている。そのような適当な保護基の導入および除去は、有機化学の当技術分野においてよく知られており、たとえば、T.W.Greene、“Protective Groups in Organic Synthesis”、Wiley(ニューヨーク)、1981年を参照されたい。
本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって単離する。
本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、公知であるか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
上記の合成スキーム27および28の化合物の塩は、適当な塩基または酸と化学量論当量の合成スキーム27および28の化合物とを反応させることによって調製される。
属(Genus)D2の化合物
小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus D2)で規定される。
小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus D2)で規定される。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
好ましい実施形態の一つの亜属は、亜属(Subgenus)D2aとして示される、次の化合物のいずれか1種以上を含む。
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
属(Genus)D2の化合物は、当技術分野において知られている従来のどんな反応によっても合成することができる。合成例としては、合成スキーム(Synthetic
Scheme)29および30と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
Scheme)29および30と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
合成スキーム29および30は、属(Genus)D2の化合物を調製するために使用できる方法を示す。属(Genus)D2の化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームを使用できることは当業者には理解されよう。さらに、同等の結果を得るために、合成反応において多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を使用できることは当業者には理解されよう。
当業者は、シーケンスの変動を理解し、さらに、合成スキーム29および30の化合物を製造するためには、上記のプロセスで適当に使用できることが示されている、あるいは、知られている類似の反応から適当な反応条件の変化を認識されよう。
本明細書に記載した、好ましい実施形態の合成スキーム29および30の化合物を調製する方法においては、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によって十分に認識され、したがって、そのような基は特に例示しないかもしれないが、適当な保護基の使用は本明細書のスキームの方法によって必然的に含意されている。そのような適当な保護基の導入および除去は、有機化学の当技術分野においてよく知られており、たとえば、T.W.Greene、“Protective Groups in Organic Synthesis”、Wiley(ニューヨーク)、1981年を参照されたい。
本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって単離する。
本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、公知であるか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
上記の合成スキーム29および30の化合物の塩は、適当な塩基または酸と化学量論当量の合成スキーム29および30の化合物とを反応させることによって調製される。
属(Genus)D2の化合物の例を配列で以下に示す。好ましい化合物は上記の方法によって合成することができる。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
属(Genus)D3の化合物は、当技術分野において知られている従来のどんな反応によっても合成することができる。合成例としては、合成スキーム(Synthetic
Scheme)31および32と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
Scheme)31および32と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
合成スキーム31および32は、属(Genus)D3の化合物を調製するために使用できる方法を示す。属(Genus)D3の化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームを使用できることは当業者には理解されよう。さらに、同等の結果を得るために、合成反応において多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を使用できることは当業者には理解されよう。
当業者は、シーケンスの変動を理解し、さらに、合成スキーム31および32の化合物を製造するためには、上記のプロセスで適当に使用できることが示されている、あるいは、知られている類似の反応から適当な反応条件の変化を認識されよう。
本明細書に記載した、好ましい実施形態の合成スキーム31および32の化合物を調製する方法においては、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によって十分に認識され、したがって、そのような基は特に例示しないかもしれないが、適当な保護基の使用は本明細書のスキームの方法によって必然的に含意されている。そのような適当な保護基の導入および除去は、有機化学の当技術分野においてよく知られており、たとえば、T.W.Greene、“Protective Groups in Organic Synthesis”、Wiley(ニューヨーク)、1981年を参照されたい。
本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって単離する。
本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、公知であるか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
上記の合成スキーム31および32の化合物の塩は、適当な塩基または酸と化学量論当量の合成スキーム31および32の化合物とを反応させることによって調製される。
属(Genus)D4の化合物
小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus D4)で規定される。
小分子IgE抑制剤の一群(family)は、次の属(Genus D4)で規定される。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
好ましい実施形態の他の亜属は、亜属(Subgenus)D4aとして示される、次の化合物のいずれか1種以上を含む。
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
属(Genus)D4の化合物は、当技術分野において知られている従来のどんな反応によっても合成することができる。合成例としては、合成スキーム(Synthetic
Scheme)33および34と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
Scheme)33および34と呼ぶ以下の反応が挙げられる。
合成スキーム33および34は、属(Genus)D4の化合物を調製するために使用できる方法を示す。属(Genus)D4の化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームを使用できることは当業者には理解されよう。さらに、同等の結果を得るために、合成反応において多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を使用できることは当業者には理解されよう。
当業者は、シーケンスの変動を理解し、さらに、合成スキーム33および34の化合物を製造するためには、上記のプロセスで適当に使用できることが示されている、あるいは、知られている類似の反応から適当な反応条件の変化を認識されよう。
本明細書に記載した、好ましい実施形態の合成スキーム33および34の化合物を調製する方法においては、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によって十分に認識され、したがって、そのような基は特に例示しないかもしれないが、適当な保護基の使用は本明細書のスキームの方法によって必然的に含意されている。そのような適当な保護基の導入および除去は、有機化学の当技術分野においてよく知られており、たとえば、T.W.Greene、“Protective Groups in Organic Synthesis”、Wiley(ニューヨーク)、1981年を参照されたい。
本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって単離する。
本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、公知であるか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
上記の合成スキーム33および34の化合物の塩は、適当な塩基または酸と化学量論当量の合成スキーム33および34の化合物とを反応させることによって調製される。
好ましい実施形態としては、R1およびR2が脂肪族基である種が挙げられる。上位属(Supragenera)A−Dにおいて、好ましいR1およびR2の置換基は、それぞれ独立に、次のものより選択される。
次の具体的な化合物は合成され、in vivoアッセイおよびex vivoアッセイにおいて活性であることが見出だされた。それらは、上位属(Supragenera)AおよびDの範囲内に包含される。
〔実施例1〕
好ましい実施形態の合成
好ましい実施形態の合成
2−クロロ3,5−ジニトロピリジン(2g、9.83mmol)をEtOH(15mL)中に懸濁させ、室温で撹拌しながらNH4OH(28%水溶液、6mL)を20分かけて滴下した。混合物を室温でさらに20分間撹拌し、次いで、氷浴中で0℃まで冷却した。得られた黄色の固体を濾過によって集め、真空中、80℃で乾燥して、黄色の固体1.745g(9.5mmol、97%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 8.69(br s,1H),8.96(d,J=2.83Hz,1H),9.17(d,J=2.06Hz,1H),9.26(br s,1H)。EIMS M+1 185.6。
2,3−ジアミノ−5−ニトロピリジン(3)
撹拌した2−アミノ−3,5−ジニトロピリジン(2)(1.62g、8.8mmol)のMeOH(75mL)懸濁液に、室温で(NH4)2Sの水溶液(20%、15mL、44mmol)を20分かけて滴下した。混合物を室温でさらに30分間撹拌し、次いで、30分間還流しながら加熱した。溶液を室温まで冷却し、固体を濾過によって集め、冷MeOH(2×20mL)で洗浄し、真空中、室温で乾燥して、赤色の固体として3を得た(0.812g、5.27mmol、60%)。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 5.31(s,2H),6.98(s,2H),7.35(d,J=2.55Hz,1H),8.28(d,J=2.91Hz,1H)。EIMS M+1 155.1。
撹拌した2−アミノ−3,5−ジニトロピリジン(2)(1.62g、8.8mmol)のMeOH(75mL)懸濁液に、室温で(NH4)2Sの水溶液(20%、15mL、44mmol)を20分かけて滴下した。混合物を室温でさらに30分間撹拌し、次いで、30分間還流しながら加熱した。溶液を室温まで冷却し、固体を濾過によって集め、冷MeOH(2×20mL)で洗浄し、真空中、室温で乾燥して、赤色の固体として3を得た(0.812g、5.27mmol、60%)。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 5.31(s,2H),6.98(s,2H),7.35(d,J=2.55Hz,1H),8.28(d,J=2.91Hz,1H)。EIMS M+1 155.1。
6−ニトロ−2−(4−ニトロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5]ピリジン(4)
撹拌した2,3−ジアミノ−5−ニトロピリジン(3)(400mg、2.6mmol)のニトロベンゼン(50mL)溶液に4−ニトロベンズアルデヒド(393mg、2.6mmol)を加え、混合物を175℃で24時間加熱した。減圧下、蒸留によって溶媒を除去し、得られたオレンジ色の固体を、CH3CNを用いた濾過によって集めた。濾過ケーキをエーテルで洗浄し、風乾して、オレンジ色の固体として4を得た(0.614g、2.1mmol、83%)。これを、さらに精製することなく、そのまま使用した。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 14.58(br s,1H),9.28(見かけ(apparent) d,1H),8.88(br s,1H),8.51(d,J=8.39Hz,2H),8.45(d,J=8.28Hz,2H)。EIMS M−1 284.3。Rf=0.55(シリカ,19:1 DCM/MeOH)。
撹拌した2,3−ジアミノ−5−ニトロピリジン(3)(400mg、2.6mmol)のニトロベンゼン(50mL)溶液に4−ニトロベンズアルデヒド(393mg、2.6mmol)を加え、混合物を175℃で24時間加熱した。減圧下、蒸留によって溶媒を除去し、得られたオレンジ色の固体を、CH3CNを用いた濾過によって集めた。濾過ケーキをエーテルで洗浄し、風乾して、オレンジ色の固体として4を得た(0.614g、2.1mmol、83%)。これを、さらに精製することなく、そのまま使用した。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 14.58(br s,1H),9.28(見かけ(apparent) d,1H),8.88(br s,1H),8.51(d,J=8.39Hz,2H),8.45(d,J=8.28Hz,2H)。EIMS M−1 284.3。Rf=0.55(シリカ,19:1 DCM/MeOH)。
N−[2−(4−シクロヘキシルアミノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−シクロヘキシルアミド(5)
アルゴンでパージした、冷却器を備えたフラスコ中の撹拌した6−ニトロ−2−(4−ニトロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5]ピリジン(4)(101mg、0.353mmol)のEtOH(10mL)懸濁液にPd/C(10%パラジウム担持カーボン、20mg)を加え、装置を排気し、H2ガスでパージした。H2雰囲気中、混合物を80℃で3時間加熱し、次いで、セライトのパッドで熱濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、緑色の油を得た(88mg、0.35mmol)。これは、速やかに酸化されるという理由から、それを分析することなく、そのまま使用した。緑色の油を乾燥DMF(5ml)およびピリジン(10当量、0.3g、3.8mmol、0.31mL)に溶解し、シクロヘキサンカルボニルクロライド(2.2当量、0.836mmol、122.6mg、112μL)を注射器により加え、混合物を室温で15時間撹拌した。この溶液にH2O(50mL)を加え、混合物を15分間撹拌した。得られた固体を濾過によって集め、CH2Cl2/MeOHを用い、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。結晶化により、白色の固体として5が得られた(28mg、0.063mmol、17%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 13.06(apparent d,1H),10.00(m,2H),8.33(m,2H),8.12(d,J=8.7Hz,2H),8.06(d,J=8.7Hz,2H),7.78(m,2H),2.37(m,2H),1.79(m,7H),1.66(m,2H),1.44(m,4H),1.28(m,6H)。TLC Rf=0.35(シリカ,19:1 DCM/MeOH)。EIMS m/z M+1 446.4。分析(C26H31N5O2+0.19CH3OH+0.0002H2O)。
アルゴンでパージした、冷却器を備えたフラスコ中の撹拌した6−ニトロ−2−(4−ニトロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5]ピリジン(4)(101mg、0.353mmol)のEtOH(10mL)懸濁液にPd/C(10%パラジウム担持カーボン、20mg)を加え、装置を排気し、H2ガスでパージした。H2雰囲気中、混合物を80℃で3時間加熱し、次いで、セライトのパッドで熱濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、緑色の油を得た(88mg、0.35mmol)。これは、速やかに酸化されるという理由から、それを分析することなく、そのまま使用した。緑色の油を乾燥DMF(5ml)およびピリジン(10当量、0.3g、3.8mmol、0.31mL)に溶解し、シクロヘキサンカルボニルクロライド(2.2当量、0.836mmol、122.6mg、112μL)を注射器により加え、混合物を室温で15時間撹拌した。この溶液にH2O(50mL)を加え、混合物を15分間撹拌した。得られた固体を濾過によって集め、CH2Cl2/MeOHを用い、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。結晶化により、白色の固体として5が得られた(28mg、0.063mmol、17%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 13.06(apparent d,1H),10.00(m,2H),8.33(m,2H),8.12(d,J=8.7Hz,2H),8.06(d,J=8.7Hz,2H),7.78(m,2H),2.37(m,2H),1.79(m,7H),1.66(m,2H),1.44(m,4H),1.28(m,6H)。TLC Rf=0.35(シリカ,19:1 DCM/MeOH)。EIMS m/z M+1 446.4。分析(C26H31N5O2+0.19CH3OH+0.0002H2O)。
2−クロロ3,5−ジニトロピリジン(5.38、26.4mmol)をEtOH(75mL)中に懸濁させ、室温で撹拌しながらNH4OH(28%水溶液、30mL)を20分かけて滴下した。混合物を室温でさらに20分間撹拌し、次いで、氷浴中で0℃まで冷却した。得られた黄色の固体を濾過によって集め、真空中、80℃で乾燥して、黄色の固体4.42g(26mmol、98%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 8.69(br s,1H),8.96(d,J=2.83Hz,1H),9.17(d,J=2.06Hz,1H),9.26(br s,1H)。EIMS M+1 185.6。
2,3−ジアミノ−5−ニトロピリジン(3)
撹拌した2−アミノ−3,5−ジニトロピリジン(2)(2g、10.8mmol)のMeOH(75mL)懸濁液に、室温で(NH4)2Sの水溶液(20%、19mL)を20分かけて滴下した。混合物を室温でさらに30分間撹拌し、次いで、30分間還流しながら加熱した。溶液を室温まで冷却し、固体を濾過によって集め、冷MeOH(2×20mL)で洗浄し、真空中、室温で乾燥して、赤色の固体として3を得た(1.31g、8.5mmol、79%)。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 5.31(s,2H),6.98(s,2H),7.35(d,J=2.55Hz,1H),8.28(d,J=2.91Hz,1H)。EIMS M+1 155.1。
撹拌した2−アミノ−3,5−ジニトロピリジン(2)(2g、10.8mmol)のMeOH(75mL)懸濁液に、室温で(NH4)2Sの水溶液(20%、19mL)を20分かけて滴下した。混合物を室温でさらに30分間撹拌し、次いで、30分間還流しながら加熱した。溶液を室温まで冷却し、固体を濾過によって集め、冷MeOH(2×20mL)で洗浄し、真空中、室温で乾燥して、赤色の固体として3を得た(1.31g、8.5mmol、79%)。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 5.31(s,2H),6.98(s,2H),7.35(d,J=2.55Hz,1H),8.28(d,J=2.91Hz,1H)。EIMS M+1 155.1。
N−(2−アミノ−5−ニトロピリジン−3−イル)−4−ニトロベンズアミド(6)
2,3−ジアミノ−5−ニトロピリジン(3)の乾燥ピリジン(85mL)溶液に4−ニトロベンゾイルクロライド(0.875g、4.7mmol)を加え、混合物を室温で20時間撹拌した。次いで、混合物をH2O(250mL)中に注ぎ、30分間撹拌した。得られた黄色の固体を濾過によって集め、ピリジンが残存しなくなるまでH2Oで洗浄した。固体を真空中、80℃で乾燥して、黄色の固体として6を得た(1.15g、3.8mmol、81%)。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 10.12(br s,1H),8.83(d,J=2.55Hz,1H),8.84(d,J=8.5Hz,2H),8.35(d,J=2.45Hz,2H),8.24(d,J=8.7Hz,2H),7.62(br s,2H)。EIMS M−1 302.3。
2,3−ジアミノ−5−ニトロピリジン(3)の乾燥ピリジン(85mL)溶液に4−ニトロベンゾイルクロライド(0.875g、4.7mmol)を加え、混合物を室温で20時間撹拌した。次いで、混合物をH2O(250mL)中に注ぎ、30分間撹拌した。得られた黄色の固体を濾過によって集め、ピリジンが残存しなくなるまでH2Oで洗浄した。固体を真空中、80℃で乾燥して、黄色の固体として6を得た(1.15g、3.8mmol、81%)。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 10.12(br s,1H),8.83(d,J=2.55Hz,1H),8.84(d,J=8.5Hz,2H),8.35(d,J=2.45Hz,2H),8.24(d,J=8.7Hz,2H),7.62(br s,2H)。EIMS M−1 302.3。
6−ニトロ−2−(4−ニトロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(4)
撹拌したN−(2−アミノ−5−ニトロピリジン−3−イル)−4−ニトロベンズアミド(6)(1.15g、3.8mmol)のエチレングリコール(75mL)懸濁液に濃塩酸(3滴)を加え、混合物を160℃で6時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、H2O(200mL)中に注ぎ、得られた固体を濾過によって集め、H2Oで洗浄し、真空中、80℃で乾燥して、薄黄色の固体として4を得た(1g、3.5mmol、92%)。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 14.58(br s,1H),9.28(apparent d,1H),8.88(br s,1H),8.51(d,J=8.39Hz,2H),8.45(d,J=8.28Hz,2H)。EIMS M−1 284.3。Rf=0.55(シリカ,19:1 DCM/MeOH)。
撹拌したN−(2−アミノ−5−ニトロピリジン−3−イル)−4−ニトロベンズアミド(6)(1.15g、3.8mmol)のエチレングリコール(75mL)懸濁液に濃塩酸(3滴)を加え、混合物を160℃で6時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、H2O(200mL)中に注ぎ、得られた固体を濾過によって集め、H2Oで洗浄し、真空中、80℃で乾燥して、薄黄色の固体として4を得た(1g、3.5mmol、92%)。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 14.58(br s,1H),9.28(apparent d,1H),8.88(br s,1H),8.51(d,J=8.39Hz,2H),8.45(d,J=8.28Hz,2H)。EIMS M−1 284.3。Rf=0.55(シリカ,19:1 DCM/MeOH)。
6−アミノ−2−(4−アミノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(5)
撹拌した6−ニトロ−2−(4−ニトロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(4)(0.5g、1.75mmol)のEtOH(40mL)懸濁液にラネーニッケル(1g、H2Oのスラリー)を加え、続いてヒドラジン水和物(2mL)を5分かけて滴下した。反応が止むまで、反応混合物を室温で撹拌し、次いで100℃で1時間加熱した。熱い溶液をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に水を加えると、灰色がかった白色の固体が生成し、それを濾過によって集め、H2Oで洗浄し、風乾した。次いで、固体を真空中、室温で乾燥して、淡黄褐色の固体として5を得た(0.318g、1.4mmol、81%)。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 12.27(apparent d,1H),7.77(br s,2H),7.70(br s,1H),6.97(br s,1H),6.63(d,J=8.51Hz,2H),5.57(br s,2H),4.97(br s,2H)。
撹拌した6−ニトロ−2−(4−ニトロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(4)(0.5g、1.75mmol)のEtOH(40mL)懸濁液にラネーニッケル(1g、H2Oのスラリー)を加え、続いてヒドラジン水和物(2mL)を5分かけて滴下した。反応が止むまで、反応混合物を室温で撹拌し、次いで100℃で1時間加熱した。熱い溶液をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に水を加えると、灰色がかった白色の固体が生成し、それを濾過によって集め、H2Oで洗浄し、風乾した。次いで、固体を真空中、室温で乾燥して、淡黄褐色の固体として5を得た(0.318g、1.4mmol、81%)。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 12.27(apparent d,1H),7.77(br s,2H),7.70(br s,1H),6.97(br s,1H),6.63(d,J=8.51Hz,2H),5.57(br s,2H),4.97(br s,2H)。
N−[2−(4−ベンゾイルアミドフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]ベンジルアミド(7)
6−アミノ−2−(4−アミノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(5)(100mg、0.444mmol)の乾燥DMF(15mL)溶液に、ピリジン(10当量、179μL)およびモレキュラーシーブを加えた。塩化ベンゾイル(2.2当量、1.0mmol、141mg、116μL)を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物をH2O(150mL)中に注ぎ、固体を濾過によって集めた。得られた濾過ケーキを熱THF(25mL)に溶解し、濾過してモレキュラーシーブを取り除いた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2/MeOH/THFから結晶化して、白色の固体として7を得た(26.8mg、0.062mmol、14%)。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 13.22(apparent d,J=210.95Hz,1H),10.48(m,1H),8.63(dd,J=15.4Hz,1.5Hz,1H),8.47(apparent d,J=46.47Hz,1H),8.23(d,J=8.58Hz,1H),8.18(d,J=8.36Hz,1H),8.00(m,6H),7.60(m,6H)。EIMS M+1 434.4。Rf=0.50(シリカ,10:1 DCM/MeOH)。分析 C26H19O2N5+2.734H2O。
6−アミノ−2−(4−アミノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(5)(100mg、0.444mmol)の乾燥DMF(15mL)溶液に、ピリジン(10当量、179μL)およびモレキュラーシーブを加えた。塩化ベンゾイル(2.2当量、1.0mmol、141mg、116μL)を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物をH2O(150mL)中に注ぎ、固体を濾過によって集めた。得られた濾過ケーキを熱THF(25mL)に溶解し、濾過してモレキュラーシーブを取り除いた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2/MeOH/THFから結晶化して、白色の固体として7を得た(26.8mg、0.062mmol、14%)。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 13.22(apparent d,J=210.95Hz,1H),10.48(m,1H),8.63(dd,J=15.4Hz,1.5Hz,1H),8.47(apparent d,J=46.47Hz,1H),8.23(d,J=8.58Hz,1H),8.18(d,J=8.36Hz,1H),8.00(m,6H),7.60(m,6H)。EIMS M+1 434.4。Rf=0.50(シリカ,10:1 DCM/MeOH)。分析 C26H19O2N5+2.734H2O。
以下の化合物は、(5)から出発して、同様にして合成した。
N−[2−(4−アダマンチルアミノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−アダマンチルアミド
白色の固体(20mg,0.036mmol,9%)。融点:400℃。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 13.05(apparent d,1H),9.31(m,2H),8.48(apparent d,2H),8.33(apparent d,2H),8.33(s,1H),8.23(s,1H),8.11(dd,J=8.15Hz,23.4Hz,2H),7.87(m,2H),2.04(m,8H),1.95(m,6H),1.73(m,7H)。TLC Rf=0.35(シリカ,19:1 DCM/MeOH)。EIMS m/z M+1 550.8。分析(C34H39N5O2+1.5H2O+0.2CH3OH)。
白色の固体(20mg,0.036mmol,9%)。融点:400℃。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 13.05(apparent d,1H),9.31(m,2H),8.48(apparent d,2H),8.33(apparent d,2H),8.33(s,1H),8.23(s,1H),8.11(dd,J=8.15Hz,23.4Hz,2H),7.87(m,2H),2.04(m,8H),1.95(m,6H),1.73(m,7H)。TLC Rf=0.35(シリカ,19:1 DCM/MeOH)。EIMS m/z M+1 550.8。分析(C34H39N5O2+1.5H2O+0.2CH3OH)。
N−[2−(4−シクロヘプチルアミノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−シクロヘプチルアミド
白色の固体(100mg,0.212mmol,48%)。融点:374℃。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 13.06(apparent d,1H),9.98(apparent d,2H),8.38(m,2H),8.27(s,1H),8.12(dd,J=8.3Hz,25.8Hz,4H),7.77(t,4H),1.95−1.4(連続したm,22H)。TLC Rf=0.35(シリカ,19:1 DCM/MeOH)。EIMS m/z M+1 474.6。分析(C28H35N5O2+0.27H2O)。
白色の固体(100mg,0.212mmol,48%)。融点:374℃。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 13.06(apparent d,1H),9.98(apparent d,2H),8.38(m,2H),8.27(s,1H),8.12(dd,J=8.3Hz,25.8Hz,4H),7.77(t,4H),1.95−1.4(連続したm,22H)。TLC Rf=0.35(シリカ,19:1 DCM/MeOH)。EIMS m/z M+1 474.6。分析(C28H35N5O2+0.27H2O)。
N−[2−(4−(3,4−ジクロロフェニル)アミノ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−3,4−ジクロロ−ベンズアミド
灰色がかった白色の固体(150mg,0.26mmol,65%)。融点:372−374℃。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 13.29(apparent d,2H),10.64(apparent d,2H),8.63(m,1H),8.46(m,1H),8.29(m,4H),8.24(m,1H),8.00(m,5H),7.88(m,3H)。EIMS m/z M−1 571.3。分析(C26H15Cl4N5O2+2.05H2O+0.1DMF)。
灰色がかった白色の固体(150mg,0.26mmol,65%)。融点:372−374℃。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 13.29(apparent d,2H),10.64(apparent d,2H),8.63(m,1H),8.46(m,1H),8.29(m,4H),8.24(m,1H),8.00(m,5H),7.88(m,3H)。EIMS m/z M−1 571.3。分析(C26H15Cl4N5O2+2.05H2O+0.1DMF)。
N−[2−(4−(4−クロロフェニル)アミノ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−(4−クロロフェニル)−ベンズアミド
白色の固体(42mg,0.084mmol,19%)。融点:>400℃。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 13.24(apparent d,2H),10.54(m,2H),8.62(m,2H),8.44(apparent d,2H),8.20(dd,J=8.7Hz,24.8Hz,4H),8.02(m,6H),8.03(d,J=8.45Hz,4H)。EIMS m/z M+1 502.8。分析(C26H17Cl2N5O2+0.385H2O+0.01DMF)。
白色の固体(42mg,0.084mmol,19%)。融点:>400℃。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 13.24(apparent d,2H),10.54(m,2H),8.62(m,2H),8.44(apparent d,2H),8.20(dd,J=8.7Hz,24.8Hz,4H),8.02(m,6H),8.03(d,J=8.45Hz,4H)。EIMS m/z M+1 502.8。分析(C26H17Cl2N5O2+0.385H2O+0.01DMF)。
N−[2−(4−(4−メトキシフェニル)アミノ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−(4−メトキシフェニル)−ベンズアミド
白色の固体(118mg,0.24mmol,54%)。融点:332℃。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 13.17(apparent d,2H),10.30(apparent d,4H),8.61(d,J=15Hz,2H),8.44(apparent d,2H),8.18(dd,J=8.25Hz,24.65Hz,4H),8.00(m,6H),7.08(d,4H),3.86(s,3H)。EIMS m/z M+1 494.6。分析(C28H23Cl2N5O4+0.29H2O+0.1DMF)。
白色の固体(118mg,0.24mmol,54%)。融点:332℃。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 13.17(apparent d,2H),10.30(apparent d,4H),8.61(d,J=15Hz,2H),8.44(apparent d,2H),8.18(dd,J=8.25Hz,24.65Hz,4H),8.00(m,6H),7.08(d,4H),3.86(s,3H)。EIMS m/z M+1 494.6。分析(C28H23Cl2N5O4+0.29H2O+0.1DMF)。
2−クロロ−4−ニトロアミノピリジン(2):
2−クロロ−4−アミノピリジン1(15g)を0℃で濃硫酸(30ml)にゆっくりと加えた。次いで、濃硫酸と発煙硝酸の混合物(12ml+12ml)を40分かけてゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、砕氷中に注ぎ、pH3.0まで28%NH4OHで処理した。黄色がかった固体を濾過し、冷水で洗浄し、風乾した(2、17.6g、89%)
1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 8.40(1H,d,J=5.5Hz);7.52(1H,brs),7.39(1H,dd,J=5.5Hz、1.6Hz);EIMS m/z:196(M+Na+)、173(M+)。
2−クロロ−4−アミノピリジン1(15g)を0℃で濃硫酸(30ml)にゆっくりと加えた。次いで、濃硫酸と発煙硝酸の混合物(12ml+12ml)を40分かけてゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、砕氷中に注ぎ、pH3.0まで28%NH4OHで処理した。黄色がかった固体を濾過し、冷水で洗浄し、風乾した(2、17.6g、89%)
1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 8.40(1H,d,J=5.5Hz);7.52(1H,brs),7.39(1H,dd,J=5.5Hz、1.6Hz);EIMS m/z:196(M+Na+)、173(M+)。
4−アミノ−2クロロ−3−ニトロピリジン(3)および4−アミノ−2−クロロ−5−ニトロピリジン(4):
細かく粉砕した2−クロロ−4−ニトロアミン2(12.5g)を濃硫酸(100ml)に注意深く溶解し、100℃で1時間加熱した。溶液を室温まで冷却した後、砕氷(0.300g)中に注ぎ、pH3まで28%NH4OHで処理した。アセトン−ドライアイス浴で温度を20℃以下に保った。黄色の固体を濾過し、冷氷水で洗浄し、風乾した(11g、89%)。乾燥した生成物を、撹拌を続けながら、C6H6(0.500L)と共に煮沸した。溶液を5時間で室温まで冷却し、黄色の固体の主要異性体3を濾過した(6.0g、55%)。
1H−NMR(DMSO−d6;500MHz):δ 7.89(1H,d,J=6.10Hz),7.33(1H,brs),6.82(1H,d,J=6.10Hz);EIMS:172.9(M−1)。
細かく粉砕した2−クロロ−4−ニトロアミン2(12.5g)を濃硫酸(100ml)に注意深く溶解し、100℃で1時間加熱した。溶液を室温まで冷却した後、砕氷(0.300g)中に注ぎ、pH3まで28%NH4OHで処理した。アセトン−ドライアイス浴で温度を20℃以下に保った。黄色の固体を濾過し、冷氷水で洗浄し、風乾した(11g、89%)。乾燥した生成物を、撹拌を続けながら、C6H6(0.500L)と共に煮沸した。溶液を5時間で室温まで冷却し、黄色の固体の主要異性体3を濾過した(6.0g、55%)。
1H−NMR(DMSO−d6;500MHz):δ 7.89(1H,d,J=6.10Hz),7.33(1H,brs),6.82(1H,d,J=6.10Hz);EIMS:172.9(M−1)。
母液を、トルエン−EtOAc(85:15)で溶出することにより、SiO2ゲルカラム(30g)で精製すると、所望の微量異性体4が得られた(1.0g、9%)。
1H−NMR(DMSO−d6;500MHz):δ 8.83(1H,s),8.10(1H,brs),6.95(1H,s);EIMS m/z:174.8(M+1),172.8(M−1)。
1H−NMR(DMSO−d6;500MHz):δ 8.83(1H,s),8.10(1H,brs),6.95(1H,s);EIMS m/z:174.8(M+1),172.8(M−1)。
2,4−ジアミノ−5−ニトロピリジン(5):
4−アミノ−2−クロロ−5−ニトロピリジン(4)(1.0g、5.76mmol)の28%NH4OH50ml溶液を、封管中、120℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却すると、橙赤色の固体5が得られた(0.770g、77%)。
1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 8.66(1H,s),7.35(1H,brs),6.73(1H,brs),5.67(1H,s);EIMS m/z:155.2(M+1),153.2(M−1)。
4−アミノ−2−クロロ−5−ニトロピリジン(4)(1.0g、5.76mmol)の28%NH4OH50ml溶液を、封管中、120℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却すると、橙赤色の固体5が得られた(0.770g、77%)。
1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 8.66(1H,s),7.35(1H,brs),6.73(1H,brs),5.67(1H,s);EIMS m/z:155.2(M+1),153.2(M−1)。
2,4,5−トリアミノピリジン(6):
5(0.540g、3.5mmol)のEtOH(50ml)溶液およびラネーニッケル(0.600ml)を、H2雰囲気中、室温で3時間撹拌した。セライトで濾過して生成物から触媒を取り除くと、6が得られた(0.428g、98%)。
1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 7.11(1H,s),5.65(1H,s),5.12(2H,brs),4.64(2H,brs),3.34(2H,brs);EIMS m/z:125(M+1)。
この生成物をそのまま次の工程で使用した。
5(0.540g、3.5mmol)のEtOH(50ml)溶液およびラネーニッケル(0.600ml)を、H2雰囲気中、室温で3時間撹拌した。セライトで濾過して生成物から触媒を取り除くと、6が得られた(0.428g、98%)。
1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 7.11(1H,s),5.65(1H,s),5.12(2H,brs),4.64(2H,brs),3.34(2H,brs);EIMS m/z:125(M+1)。
この生成物をそのまま次の工程で使用した。
2,4,5−トリアミノピリジン(6、0.660g、5.32mmol)、p−ニトロ安息香酸(7、0.888mg、5.32mmol)をPPA(30g)に入れ、180℃で7時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、砕氷中に注いだ。発泡が止むまで、固体K2CO3を少しずつ(注意)加えることによって、過剰のPPAを注意深く中和した。茶色がかった緑色の沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。固体を(CH2Cl2:MeOH:THF:NH4OH 50:30:17:3)混合物に入れ、濾過した(このプロセスを3〜4回繰り返した)。溶媒を除去し、EtOAcでニトロアミンを沈殿させると、8が得られた(0.575g、56%)。
1H−NMR(DMSO−d6;500MHz):δ 11.10(1H,brs),8.77(1H,s),8.45−8.25(4H,m),6.50(1H,s),5.67(2H,brs);EIMS m/z:256.4(M+1)、290(M+Cl−)。
シクロヘキサンカルボン酸[2−(4−ニトロ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]−アミド(9):
撹拌した8(0.116g、0.45mmol)の乾燥THFおよびピリジン(10ml/0.300ml)溶液にシクロヘキサンカルボニルクロライド(0.100ml、0.68mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。水を添加して反応をクエンチし、黄色の固体を濾過し、風乾し、EtOAcに溶解してSiO2ゲル層に通した。EtOAcで溶出すると、所望の生成物9が得られた(0.095g、58%)。
1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 13.49(1H,s),10.38(1H,s,NH),8.76(1H,s),8.41(4H,dd,J=15Hz、5Hz),8.34(1H,s),2.53(1H,m),1.80−1.20(10,m);MS m/z:366(M+1),364(M−1)。
この生成物を次の工程に使用した。
撹拌した8(0.116g、0.45mmol)の乾燥THFおよびピリジン(10ml/0.300ml)溶液にシクロヘキサンカルボニルクロライド(0.100ml、0.68mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。水を添加して反応をクエンチし、黄色の固体を濾過し、風乾し、EtOAcに溶解してSiO2ゲル層に通した。EtOAcで溶出すると、所望の生成物9が得られた(0.095g、58%)。
1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 13.49(1H,s),10.38(1H,s,NH),8.76(1H,s),8.41(4H,dd,J=15Hz、5Hz),8.34(1H,s),2.53(1H,m),1.80−1.20(10,m);MS m/z:366(M+1),364(M−1)。
この生成物を次の工程に使用した。
シクロヘキサンカルボン酸[2−(4−アミノ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]−アミド(10):
9(0.095g、0.26mmol)のEtOH(10ml)溶液を、ラネーニッケル(0.300ml)と共に、水素雰囲気中、80℃で30分間撹拌した。TLCは出発物質をまったく示さず、セライトで濾過して生成物から触媒を取り除くと、アミン10が得られた(0.080g、92%)。この生成物をそのまま次の工程に使用した。
9(0.095g、0.26mmol)のEtOH(10ml)溶液を、ラネーニッケル(0.300ml)と共に、水素雰囲気中、80℃で30分間撹拌した。TLCは出発物質をまったく示さず、セライトで濾過して生成物から触媒を取り除くと、アミン10が得られた(0.080g、92%)。この生成物をそのまま次の工程に使用した。
シクロヘキサンカルボン酸[2−(4−シクロヘキサンカルボニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]−アミド(11):
撹拌した10(0.080g、0.24mmol)の乾燥THF/ピリジン(10ml/0.300ml)溶液にシクロヘキサンカルボニルクロライド(0.060ml、0.38mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。水で反応混合物をクエンチし、30分間撹拌した。黄色の固体を濾過し、乾燥し、SiO2ゲル層に通して精製した。酢酸エチルで溶出すると、淡黄色の固体0.055g(51%)として所望の生成物11が得られた。
融点:235℃;1H−NMR(DMSO−d;500MHz):δ 12.99(1H,brs,NH),10.27(1H,brs,NH),10.07(1H,brs,NH),8.61(1H,brs),8.27(1H,brs),8.07(2H,d,J=8.0Hz),7.79(2H,d,J=9.0Hz),2.52(1H,m),2.36(1H,m),1.83−1.17(20H,m);EIMS m/z:446.5(M+1),444.6(M−1);分析(C26H31N5O2.0.91H2O)C,H,N。
撹拌した10(0.080g、0.24mmol)の乾燥THF/ピリジン(10ml/0.300ml)溶液にシクロヘキサンカルボニルクロライド(0.060ml、0.38mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。水で反応混合物をクエンチし、30分間撹拌した。黄色の固体を濾過し、乾燥し、SiO2ゲル層に通して精製した。酢酸エチルで溶出すると、淡黄色の固体0.055g(51%)として所望の生成物11が得られた。
融点:235℃;1H−NMR(DMSO−d;500MHz):δ 12.99(1H,brs,NH),10.27(1H,brs,NH),10.07(1H,brs,NH),8.61(1H,brs),8.27(1H,brs),8.07(2H,d,J=8.0Hz),7.79(2H,d,J=9.0Hz),2.52(1H,m),2.36(1H,m),1.83−1.17(20H,m);EIMS m/z:446.5(M+1),444.6(M−1);分析(C26H31N5O2.0.91H2O)C,H,N。
シクロヘキサンカルボン酸[2−(4−シクロヘキサンカルボニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]−アミドジメタンスルホンアミド塩(12):
11(0.100g、0.225mmol)のMeOH(5ml)溶液にメタンスルホン酸(0.050ml)を加え、室温で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、アセトンおよびエーテルを加えた。固体を濾過によって集めて、生成物12を得た(0.075g、52%)。
融点:258−268℃;1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 11.49(1H,brs,NH),10.25(1H,brs,NH),8.79(1H,s),8.165(2H,d,J=9.0Hz),7.87(2H,d,J=9.0Hz),8.78(1H,s),2.40(6H,s),2.37(2H,m),1.91−1.20(20H,m);EIMS m/z:541.1(M+CH3SO3H),446.5(M+1);分析(C28H39N5O8S2×2.20H2O)C,H,N,S。
11(0.100g、0.225mmol)のMeOH(5ml)溶液にメタンスルホン酸(0.050ml)を加え、室温で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、アセトンおよびエーテルを加えた。固体を濾過によって集めて、生成物12を得た(0.075g、52%)。
融点:258−268℃;1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 11.49(1H,brs,NH),10.25(1H,brs,NH),8.79(1H,s),8.165(2H,d,J=9.0Hz),7.87(2H,d,J=9.0Hz),8.78(1H,s),2.40(6H,s),2.37(2H,m),1.91−1.20(20H,m);EIMS m/z:541.1(M+CH3SO3H),446.5(M+1);分析(C28H39N5O8S2×2.20H2O)C,H,N,S。
撹拌したニトロアミン8(0.240g、0.94mmol)の乾燥THF−ピリジン(15ml/0.400ml)溶液にアダマンタンカルボニルクロライド(0.280g、1.41mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。水を添加して反応をクエンチし、得られた黄色の固体を濾過し、溶出剤としてEtOAcを用いてSiO2ゲルに通すと、13(0.265g、67%)が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 13.51(1H,brs,NH),9.60(1H,brs,NH),8.78(1H,s),8.45−8.40(4H,m),8.32(1H,s),2.00−1.60(15H,m);EIMS m/z:418.5(M+1)、416(M−1)。
アダマンタンカルボン酸[2−(4−アミノ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]−アミド(14):
13(0.200g、0.48mmol)およびラネーニッケル(0.200ml)のEtOH(10ml)溶液を、H2雰囲気中、80℃で90分間撹拌した。TLCは出発物質をまったく示さなかった。セライトパッドで濾過して生成物から触媒を取り除き、蒸発乾固すると、次の工程に使用するアミン14が得られた(0.200g、100%)。
13(0.200g、0.48mmol)およびラネーニッケル(0.200ml)のEtOH(10ml)溶液を、H2雰囲気中、80℃で90分間撹拌した。TLCは出発物質をまったく示さなかった。セライトパッドで濾過して生成物から触媒を取り除き、蒸発乾固すると、次の工程に使用するアミン14が得られた(0.200g、100%)。
アダマンタン−1−カルボン酸[2−(4−アダマンタンカルボニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]−アミド(15):
アミン14(0.200g、0.50mmol)の乾燥THF−ピリジン(10ml/0.400ml)溶液にアダマンタンカルボニルクロライド(0.150g、0.75mmol)を加え、アルゴン中、室温で一晩撹拌した。水で反応をクエンチし、室温で30分間撹拌した。黄色の固体を濾過し、溶出剤としてCH2Cl2:MeOH(95:5)を用いてSiO2ゲルに通すと、所望の生成物15が得られた(0.150g、50%)。
融点:265℃;1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 13.02(1H,brs,NH),9.48(1H,brs,NH),9.37(1H,brs,NH),8.64(1H,s),8.24(1H,s),8.08(2H,d,J=5.0Hz),7.88(2H,d,J=5.0Hz),2.03−1.60(30H,m);EIMS m/z:449.6(M+1);分析(C34H39N5O2×0.85H2O)C,H,N。
アミン14(0.200g、0.50mmol)の乾燥THF−ピリジン(10ml/0.400ml)溶液にアダマンタンカルボニルクロライド(0.150g、0.75mmol)を加え、アルゴン中、室温で一晩撹拌した。水で反応をクエンチし、室温で30分間撹拌した。黄色の固体を濾過し、溶出剤としてCH2Cl2:MeOH(95:5)を用いてSiO2ゲルに通すと、所望の生成物15が得られた(0.150g、50%)。
融点:265℃;1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 13.02(1H,brs,NH),9.48(1H,brs,NH),9.37(1H,brs,NH),8.64(1H,s),8.24(1H,s),8.08(2H,d,J=5.0Hz),7.88(2H,d,J=5.0Hz),2.03−1.60(30H,m);EIMS m/z:449.6(M+1);分析(C34H39N5O2×0.85H2O)C,H,N。
アダマンタン−1−カルボン酸[2−(4−(4−ケトアダマンタンカルボニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−アミド(16):
アミン14(0.110g、0.28mmol)の乾燥ピリジン(10ml)溶液に、室温で、4−ケトアダマンタンカルボニルクロライド(0.090g、0.42mmol)を加え、アルゴン中、室温で一晩撹拌した。通常の処理(15で述べた通り)により、所望の生成物16が得られた(0.025g、16%)。
融点:250℃;1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 13.05(1H,brs,NH),9.56(1H,brs,NH),9.46(1H,brs,NH),8.26(1H,brs),8.24(1H,brs),8.11(2H,d,J=10.0Hz),7.87(2H,d,J=10.0Hz),2.20−1.80(28H,m);EIMS m/z:564(M+1);分析(C34H37N5O3×1.36H2O)。
アミン14(0.110g、0.28mmol)の乾燥ピリジン(10ml)溶液に、室温で、4−ケトアダマンタンカルボニルクロライド(0.090g、0.42mmol)を加え、アルゴン中、室温で一晩撹拌した。通常の処理(15で述べた通り)により、所望の生成物16が得られた(0.025g、16%)。
融点:250℃;1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 13.05(1H,brs,NH),9.56(1H,brs,NH),9.46(1H,brs,NH),8.26(1H,brs),8.24(1H,brs),8.11(2H,d,J=10.0Hz),7.87(2H,d,J=10.0Hz),2.20−1.80(28H,m);EIMS m/z:564(M+1);分析(C34H37N5O3×1.36H2O)。
アダマンタン−1−カルボン酸[2−(4−(4−ヒドロキシアダマンタンカルボニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−アミド(17):
16(0.065mg、0.115mmol)のEtOH(10ml)溶液にNaBH4(0.020g、0.53mmol)を加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。エタノールを除去し、残渣を水で洗浄した。生成物をMeOHおよびTHFに溶解し、濾過して無機固体をすべて除去した。MeOHおよびEtOAcを用いて、生成物17を白色の固体として沈殿させ、濾過した(0.011mg、14%)。
1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 13.05(1H,brs,NH),9.36(2H,brs,NH),8.59(1H,brs),8.29(1H,brs),8.10(2H,d,J=8.3Hz),7.85(2H,brd,J=8.3Hz),4.70(1H,brs,OH),3.72−3.60(1H,brs),2.20−1.40(28H,m);EIMS m/z:566.6(M+1),601.5(M+Cl−);分析(C34H39N5O3×3.5H2O)C,H,N。
16(0.065mg、0.115mmol)のEtOH(10ml)溶液にNaBH4(0.020g、0.53mmol)を加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。エタノールを除去し、残渣を水で洗浄した。生成物をMeOHおよびTHFに溶解し、濾過して無機固体をすべて除去した。MeOHおよびEtOAcを用いて、生成物17を白色の固体として沈殿させ、濾過した(0.011mg、14%)。
1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 13.05(1H,brs,NH),9.36(2H,brs,NH),8.59(1H,brs),8.29(1H,brs),8.10(2H,d,J=8.3Hz),7.85(2H,brd,J=8.3Hz),4.70(1H,brs,OH),3.72−3.60(1H,brs),2.20−1.40(28H,m);EIMS m/z:566.6(M+1),601.5(M+Cl−);分析(C34H39N5O3×3.5H2O)C,H,N。
アミン8(0.200g、0.78mmol)の乾燥ピリジン(5ml)溶液およびシクロヘプタンカルボニルクロライド(0.200ml、1.24mmol)を80℃で2時間加熱した。水を添加して反応をクエンチし、黄色の生成物を濾過し、風乾し、SiO2ゲルカラムに通した。ヘキサン:EtOAc(6:4)で溶出すると、所望の生成物18が得られた(0.088g、30%)。
1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 10.38(1H,brs,NH),8.76(1H,brs,NH),8.44−8.39(4H,m),8.33(1H,brs),2.92(1H,m),1.86−145(12H,m);EIMS m/z:380(M+1),739.1(M+)。
シクロヘプタンカルボン酸[2−(4−アミノ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]−アミド(19):
18(0.138g、0.36mmol)およびラネーニッケル(0.400ml)のEtOH(20ml)溶液を、H2雰囲気中、80℃で90分間加熱した。TLCは出発物質をまったく示さず、セライトパッドで濾過してアミン19から触媒を取り除き、溶媒を蒸発させると、固体0.094g(75%)が得られた。それをそのまま次の工程に使用した。
18(0.138g、0.36mmol)およびラネーニッケル(0.400ml)のEtOH(20ml)溶液を、H2雰囲気中、80℃で90分間加熱した。TLCは出発物質をまったく示さず、セライトパッドで濾過してアミン19から触媒を取り除き、溶媒を蒸発させると、固体0.094g(75%)が得られた。それをそのまま次の工程に使用した。
シクロヘプタンカルボン酸[2−(4−シクロヘプタンカルボニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]−アミド(20):
アミン19(0.094g、0.27mmol)を乾燥ピリジン(5ml)に入れ、シクロヘプタンカルボニルクロライド(0.100ml、0.622mmol)を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。水を加え、続いて飽和NaHCO3溶液を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。固体を濾過し、乾燥し、SiO2ゲルカラムに通し、酢酸エチルで溶出すると、白色の固体20が得られた(0.050g、39%)。
融点:194℃;1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 13.40(1H,brs,NH),10.09(2H,s,NH),8.81(1H,brs),8.145(2H,d,J=9.0MHz),7.82(2H,d,J=9.0Hz),2.74(1H,m),2.49(1H,m),1.91−1.25(24H,m);EIMS m/z:474.4(M+1),472.6(M−1);分析(C28H35N5O2)C,H,N。
アミン19(0.094g、0.27mmol)を乾燥ピリジン(5ml)に入れ、シクロヘプタンカルボニルクロライド(0.100ml、0.622mmol)を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。水を加え、続いて飽和NaHCO3溶液を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。固体を濾過し、乾燥し、SiO2ゲルカラムに通し、酢酸エチルで溶出すると、白色の固体20が得られた(0.050g、39%)。
融点:194℃;1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 13.40(1H,brs,NH),10.09(2H,s,NH),8.81(1H,brs),8.145(2H,d,J=9.0MHz),7.82(2H,d,J=9.0Hz),2.74(1H,m),2.49(1H,m),1.91−1.25(24H,m);EIMS m/z:474.4(M+1),472.6(M−1);分析(C28H35N5O2)C,H,N。
アミン8(0.145g、0.57mmol)および塩化ピコリノイル塩酸塩(0.180g、1.01mmol)の乾燥ピリジン(5ml)溶液を室温で一晩撹拌した。水を添加した後、褐色の固体を濾過し、SiO2ゲルに通し、CH2Cl2:MeOH(100:5)で溶出すると、所望の生成物21が得られた(0.065g、31%)。
ピリジン−2−カルボン酸[2−(4−アミノ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]−アミド(22):
アミド21(0.80g、0.222mmol)のTHF/MeOH(5ml/15ml)溶液を、ラネーニッケル(0.150ml)と共に、H2雰囲気中、室温で2時間撹拌した。セライトで濾過してアミンから触媒を取り除くと、22が得られた(0.065g、88%)。これを乾燥して、そのまま次の工程に使用した。
アミド21(0.80g、0.222mmol)のTHF/MeOH(5ml/15ml)溶液を、ラネーニッケル(0.150ml)と共に、H2雰囲気中、室温で2時間撹拌した。セライトで濾過してアミンから触媒を取り除くと、22が得られた(0.065g、88%)。これを乾燥して、そのまま次の工程に使用した。
ピリジン−2−カルボン酸[2−(4−シクロヘキサンカルボニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]−アミド(23):
アミン22(0.040g、0.12mmol)およびシクロヘキサンカルボニルクロライド(0.100ml、0.68mmol)の乾燥THF−ピリジン(10ml/0.300ml)溶液を室温で一晩撹拌した。前に記載した通常の処理により、ジアミド23が得られた(0.025g、47%)。
融点:258℃;1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 13.5(1H,brs,NH),10.60(1H,brs,NH),10.13(1H,brs,NH),8.78(1H,d,J=5.0Hz),8.74(1H,brs),8.46(1H,brs),8.24(1H,d,J=12.5Hz),8.115(2H,d,J=8.0Hz),7.81(2H,d,J=8.0Hz),7.74(1H,dt,J=10.0Hz、13.5Hz),2.37(1H,m),1.84−1.18(10H,m);EIMS m/z:441.4(M+1),439.6(M−1);分析(C25H24N6O2×1.10H2O)C,H,N。
アミン22(0.040g、0.12mmol)およびシクロヘキサンカルボニルクロライド(0.100ml、0.68mmol)の乾燥THF−ピリジン(10ml/0.300ml)溶液を室温で一晩撹拌した。前に記載した通常の処理により、ジアミド23が得られた(0.025g、47%)。
融点:258℃;1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 13.5(1H,brs,NH),10.60(1H,brs,NH),10.13(1H,brs,NH),8.78(1H,d,J=5.0Hz),8.74(1H,brs),8.46(1H,brs),8.24(1H,d,J=12.5Hz),8.115(2H,d,J=8.0Hz),7.81(2H,d,J=8.0Hz),7.74(1H,dt,J=10.0Hz、13.5Hz),2.37(1H,m),1.84−1.18(10H,m);EIMS m/z:441.4(M+1),439.6(M−1);分析(C25H24N6O2×1.10H2O)C,H,N。
ピリジン−2−カルボン酸[2−(4−アダマンタンカルボニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]−アミド(24):
22(0.065g、0.197mmol)、アダマンタンカルボニルクロライド(0.060g、0.30mmol)の乾燥ピリジン(5ml)溶液を80℃で2時間撹拌した。通常の処理後、固体を10%K2CO3で1時間処理した。固体を濾過し、SiO2ゲルに通し、EtOAcで溶出すると、ジアミド24が得られた(0.039g、40%)。
融点:305℃;1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 13.19(1H,brs,NH),10.47(1H,brs,NH),9.39(1H,brs),8.765(1H,d,J=4.5Hz),8.73(1H,brs),8.45(1H,brs),8.24(1H,d,J=8.0Hz),8.14−8.09(2H,m),7.89(2H,d,J=8.5Hz),7.72(1H,dt,J=5.0Hz、7.5Hz),2.0(3H,brs),1.92(6H,brs),1.72(6H,brs);EIMS m/z:493.5(M+1);分析(C29H28N6O2×1.23H2O)C,H,N。
22(0.065g、0.197mmol)、アダマンタンカルボニルクロライド(0.060g、0.30mmol)の乾燥ピリジン(5ml)溶液を80℃で2時間撹拌した。通常の処理後、固体を10%K2CO3で1時間処理した。固体を濾過し、SiO2ゲルに通し、EtOAcで溶出すると、ジアミド24が得られた(0.039g、40%)。
融点:305℃;1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 13.19(1H,brs,NH),10.47(1H,brs,NH),9.39(1H,brs),8.765(1H,d,J=4.5Hz),8.73(1H,brs),8.45(1H,brs),8.24(1H,d,J=8.0Hz),8.14−8.09(2H,m),7.89(2H,d,J=8.5Hz),7.72(1H,dt,J=5.0Hz、7.5Hz),2.0(3H,brs),1.92(6H,brs),1.72(6H,brs);EIMS m/z:493.5(M+1);分析(C29H28N6O2×1.23H2O)C,H,N。
ピリジン−2−カルボン酸[2−(4−(4−ケトアダマンタンカルボニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−アミド(25):
22(0.077g、0.234mmol)、4−ケトアダマンタンカルボニルクロライド(0.098g、0.46mmol)の乾燥ピリジン(5ml)溶液を室温で一晩撹拌した。通常の処理後、固体を飽和NaHCO3で処理した。固体を焼結ガラス漏斗で濾過し、MeOH/酢酸エチルおよびヘキサンで沈殿させると、固体25が得られた(0.085g、70%)。
融点:235℃;1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 13.19(1H,brs,NH),10.48(1H,brs,NH),9.57(1H,brs,NH),8.765(1H,d,J=5.0Hz),8.72(1H,brs),8.46(1H,brs),8.24(1H,d,J=7.5Hz),8.12(2H,d,J=8.0Hz),7.87(2H,d,J=8.0Hz),7.72(1H,t,J=6.5Hz),2.24−1.90(13H,m);EIMS m/z:507.5(M+1),529.5(M+1+Na+),505.6(M−1);分析(C29H26N6O3×1.05H2O)C,H,N。
22(0.077g、0.234mmol)、4−ケトアダマンタンカルボニルクロライド(0.098g、0.46mmol)の乾燥ピリジン(5ml)溶液を室温で一晩撹拌した。通常の処理後、固体を飽和NaHCO3で処理した。固体を焼結ガラス漏斗で濾過し、MeOH/酢酸エチルおよびヘキサンで沈殿させると、固体25が得られた(0.085g、70%)。
融点:235℃;1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 13.19(1H,brs,NH),10.48(1H,brs,NH),9.57(1H,brs,NH),8.765(1H,d,J=5.0Hz),8.72(1H,brs),8.46(1H,brs),8.24(1H,d,J=7.5Hz),8.12(2H,d,J=8.0Hz),7.87(2H,d,J=8.0Hz),7.72(1H,t,J=6.5Hz),2.24−1.90(13H,m);EIMS m/z:507.5(M+1),529.5(M+1+Na+),505.6(M−1);分析(C29H26N6O3×1.05H2O)C,H,N。
ピリジン−2−カルボン酸[2−(4−(4−ヒドロキシアダマンタンカルボニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−アミド(26):
25(0.057g、0.112mmol)のEtOH(10ml)溶液にNaBH4(0.020g、0.53mmol)を加え、溶液を80℃で2時間撹拌した。通常の処理(前述のもの)後、白色の固体0.045g(79%)としてヒドロキシル化合物26が得られた。
融点:260℃;1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 3.24および13.19(1H,それぞれ,brs,NH),10.48および10.42(1H,それぞれ,brs,NH),9.39および9.33(1H,それぞれ,brs,NH),8.77(1H,d,J=5.0Hz),8.72(1H,brs),8.64(1H,s),8.49および8.46(1H,それぞれ,s),8.245(1H,d,J=8.0Hz),8.15−8.11(4H,m),7.90−7.87(4H,m),7.73(2H,m),4.67(1H,それぞれ,s,OH),3.72および3.64(1H,それぞれ,brs),2.49−1.38(26Hz,m);EIMS m/z:509.6(M+1),507.6(M−1);分析(C29H28N6O3×1.77H2O)C,H,N。
25(0.057g、0.112mmol)のEtOH(10ml)溶液にNaBH4(0.020g、0.53mmol)を加え、溶液を80℃で2時間撹拌した。通常の処理(前述のもの)後、白色の固体0.045g(79%)としてヒドロキシル化合物26が得られた。
融点:260℃;1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 3.24および13.19(1H,それぞれ,brs,NH),10.48および10.42(1H,それぞれ,brs,NH),9.39および9.33(1H,それぞれ,brs,NH),8.77(1H,d,J=5.0Hz),8.72(1H,brs),8.64(1H,s),8.49および8.46(1H,それぞれ,s),8.245(1H,d,J=8.0Hz),8.15−8.11(4H,m),7.90−7.87(4H,m),7.73(2H,m),4.67(1H,それぞれ,s,OH),3.72および3.64(1H,それぞれ,brs),2.49−1.38(26Hz,m);EIMS m/z:509.6(M+1),507.6(M−1);分析(C29H28N6O3×1.77H2O)C,H,N。
6−アミノ−5−ニトロ−ニコチン酸(2)
6−アミノニコチン酸(1、15g、109mmol)の濃硫酸(30ml)溶液に、濃硫酸(7.5ml)/濃硝酸(7.5ml)の溶液を1時間かけて滴下した。この間に、溶液は濃い乳白色に変化した。室温で1.5時間撹拌を続けた後、混合物を氷/H2O(1L)中に注ぎ、20分間撹拌し、その後、沈殿させた。白色の固体を濾過によって集め、H2Oで洗浄し、乾燥して、白色の固体18.7グラムを得た。
この固体を濃硫酸(60ml)中に懸濁させ、100℃で1.5時間加熱した。NaOH水溶液を用い、赤色の溶液をpH約3〜4に調整し、黄色の固体を濾過によって集め、真空中で乾燥して、黄色の固体として生成物を得た(15.2g、82.5mmol、76%)。これを、さらに精製することなく、そのまま使用した。
6−アミノ−5−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル(3)
6−アミノ−5−ニトロ−ニコチン酸(2)(15.2g、82.5mmol)のMeOH(250ml)溶液および濃硫酸(25ml)を5時間還流しながら加熱した。溶液を真空中で濃縮し、残渣を、わずかに塩基性になるまで、飽和NaHCO3水溶液で処理した。得られた固体を濾過によって集め、H2Oで洗浄し、真空中で乾燥して、黄色の固体として生成物を得た(4.8g、25mmol、30%)。これを、さらに精製することなく、そのまま使用した。DCM/MeOH(19:1)中の固体のTLCは、ベースラインの出発物質に比べて、Rf=0.5で極性の低い化合物を示した。
6−アミノ−5−ニトロ−ニコチン酸(2)(15.2g、82.5mmol)のMeOH(250ml)溶液および濃硫酸(25ml)を5時間還流しながら加熱した。溶液を真空中で濃縮し、残渣を、わずかに塩基性になるまで、飽和NaHCO3水溶液で処理した。得られた固体を濾過によって集め、H2Oで洗浄し、真空中で乾燥して、黄色の固体として生成物を得た(4.8g、25mmol、30%)。これを、さらに精製することなく、そのまま使用した。DCM/MeOH(19:1)中の固体のTLCは、ベースラインの出発物質に比べて、Rf=0.5で極性の低い化合物を示した。
5,6−ジアミノ−ニコチン酸メチルエステル(4)
6−アミノ−5−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル(3)(5g、25mmol)のMeOH(150ml)懸濁液にラネーニッケルを加えた。混合物を5回真空、H2でパージし、H2雰囲気中、80℃で4時間加熱した。溶液をセライトで濾過し、真空中で濃縮して、褐色の固体として生成物を得た(3.2g、19mmol、76%)。これを、さらに精製することなく、使用した。DCM/MeOH(19:1)中の生成物のTLCは、Rf=0.026で、より極性の高いスポットを示した。
6−アミノ−5−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル(3)(5g、25mmol)のMeOH(150ml)懸濁液にラネーニッケルを加えた。混合物を5回真空、H2でパージし、H2雰囲気中、80℃で4時間加熱した。溶液をセライトで濾過し、真空中で濃縮して、褐色の固体として生成物を得た(3.2g、19mmol、76%)。これを、さらに精製することなく、使用した。DCM/MeOH(19:1)中の生成物のTLCは、Rf=0.026で、より極性の高いスポットを示した。
6−アミノ−5−(4−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−ニコチン酸メチルエステル(5)
5,6−ジアミノ−ニコチン酸メチルエステル(4)(3.22g、19mmol)の乾燥ピリジン(100ml)溶液に4−ニトロベンゾイルクロライド(3.5g、19mmol)を加え、混合物を18時間撹拌した。混合物をH2O中に注ぎ、得られた固体を濾過によって集め、真空中で乾燥して、黄色の固体として生成物を得た(4.05g、13mmol、66%)。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 9.98(s,1H),8.47(s,1H),8.36(d,J=8.7Hz,2H),8.23(d,J=8.7Hz,2H),8.0(s,1H),6.92(s,2H),3.79(s,3H)。EIMS m/z M−1 315.4。
5,6−ジアミノ−ニコチン酸メチルエステル(4)(3.22g、19mmol)の乾燥ピリジン(100ml)溶液に4−ニトロベンゾイルクロライド(3.5g、19mmol)を加え、混合物を18時間撹拌した。混合物をH2O中に注ぎ、得られた固体を濾過によって集め、真空中で乾燥して、黄色の固体として生成物を得た(4.05g、13mmol、66%)。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 9.98(s,1H),8.47(s,1H),8.36(d,J=8.7Hz,2H),8.23(d,J=8.7Hz,2H),8.0(s,1H),6.92(s,2H),3.79(s,3H)。EIMS m/z M−1 315.4。
2−(4−ニトロ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(6)
6−アミノ−5−(4−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−ニコチン酸メチルエステル(5)(4.05g、13mmol)のエチレングリコール(300mL)懸濁液に濃塩酸(20滴)を加え、混合物を160℃で5時間加熱した。DCM/MeOH(19:1)中のTLCは、出発物質がないことを示す。溶液を冷却し、H2O中に注ぎ、固体を濾過によって集め、風乾した。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 14.08(br s,1H),8.97(s,1H),8.51(br s,1H),8.49(d,J=8.7Hz,2H),8.43(d,J=8.7Hz,2H),3.92(s,3H)。EIMS m/z M−1 297.3。
6−アミノ−5−(4−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−ニコチン酸メチルエステル(5)(4.05g、13mmol)のエチレングリコール(300mL)懸濁液に濃塩酸(20滴)を加え、混合物を160℃で5時間加熱した。DCM/MeOH(19:1)中のTLCは、出発物質がないことを示す。溶液を冷却し、H2O中に注ぎ、固体を濾過によって集め、風乾した。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 14.08(br s,1H),8.97(s,1H),8.51(br s,1H),8.49(d,J=8.7Hz,2H),8.43(d,J=8.7Hz,2H),3.92(s,3H)。EIMS m/z M−1 297.3。
湿った固体をEtOH(200ml)中に懸濁させ、NaOH(水溶液、3%、100ml)を加え、溶液を3時間還流しながら加熱した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸で酸性化した。得られた固体を集め、真空中で乾燥して、淡黄色の固体として生成物を得た(2.7g、9.6mmol、75%)。これを、さらに精製することなく、そのまま使用した。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 8.97(d,J=1.43Hz,1H),8.51(m,3H),8.45(d,J=8.82Hz,2H)。EIMS m/z M−1 283.4。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 8.97(d,J=1.43Hz,1H),8.51(m,3H),8.45(d,J=8.82Hz,2H)。EIMS m/z M−1 283.4。
2−{4−[(アダマンタン−1−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸ピリジン−2−イルアミド(7)
2−(4−ニトロ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(500mg、1.8mmol)の乾燥CH2Cl2(200ml)溶液に(COCl)2(3当量、5.4mmol、463μl)を加え、溶液を室温で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮すると、残渣として酸塩化物が得られた。
2−(4−ニトロ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(500mg、1.8mmol)の乾燥CH2Cl2(200ml)溶液に(COCl)2(3当量、5.4mmol、463μl)を加え、溶液を室温で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮すると、残渣として酸塩化物が得られた。
残渣の乾燥ピリジン(25ml)溶液に2−アミノピリジン(1.8mmol、166mg)を固体として加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をH2O(200ml)中に注ぎ、15分間撹拌した。得られた固体を濾過によって集め、乾燥して、粗製の不純な固体を得た。これを、さらに精製することなく、次の還元反応で使用した。
粗製残渣のMeOH/THF溶液にラネーニッケルを加えた。溶液を5回真空、H2でパージし、H2雰囲気中、80℃で18時間加熱した。溶液をセライトで濾過し、濃縮して、黄色の固体として粗生成物を得た(208mg、0.63mmol)。これを、精製することなく、次の反応で使用した。
粗製アミンの乾燥ピリジン(15ml)溶液にアダマンタン1−カルボニルクロライド(1.2当量、0.76mmol、151mg)を加え、溶液を室温で18時間撹拌した。溶液をH2O中に注ぎ、15分間撹拌した。得られた固体を濾過によって集め、風乾した。溶出剤としてDCM/MeOHを用い、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、薄黄色の固体/粉末として生成物が得られた(21mg、0.043mmol、4工程で2.4%)。
融点:394−396℃。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 13.56(apparent d,2H),11.01(s,1H),9.43(s,1H),8.95(s,1H),8.59(m,1H),8.415(m,1H),8.21(m,3H),7.88(m,3H),7.19(dd,J=6Hz,7.2Hz,1H),2.04(s,3H),1.95(s,6H),1.72(s,6H)。EIMS m/z M+1 493,6。分析(C29H28N6O2+0.4H2O)。
融点:394−396℃。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 13.56(apparent d,2H),11.01(s,1H),9.43(s,1H),8.95(s,1H),8.59(m,1H),8.415(m,1H),8.21(m,3H),7.88(m,3H),7.19(dd,J=6Hz,7.2Hz,1H),2.04(s,3H),1.95(s,6H),1.72(s,6H)。EIMS m/z M+1 493,6。分析(C29H28N6O2+0.4H2O)。
2,3,6−トリアミノピリジン(2)
水素化反応器中のフェナゾピリジン(1、12.5g、50mmol)の濃塩酸(25ml)およびH2O(100ml)溶液にPt/C(2.5g)を加え、混合物を、H2(50psi)中、35分間振盪させた。混合物を50mlまで減圧下で濃縮し、室温で18時間、固体を結晶化させた。固体を集め、定沸点のHCl(HClの21%水溶液)から再結晶させると、薄紫色の固体として生成物が得られた(4g、32.5mmol、65%)。この固体を、さらに精製することなく、そのまま使用した。
2−(4−ニトロ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イルアミン(3)
2,3,6−トリアミノピリジン(2、2g、1.6mmol)と4−ニトロ安息香酸(2.7g、1.6mmol)とを混合し、フラスコ中に導入した。この固体混合物にPPA(40g)を加え、混合物を180℃で4時間加熱した。この塊を氷冷した10%Na2CO3水溶液(1000ml)中に注ぎ、得られた固体を濾過によって集めた。得られた黒色/赤色の固体をDMF/H2Oから結晶化し、濾過後、H2Oで洗浄した。湿った固体を真空中で乾燥すると、赤褐色の固体として生成物が得られた(2.61g、1.02mmol、64%)。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 13.10(幅の広い(broad) s,1H),11.12(broad s,1H),8.32(m,2H),7.08(dd,J=8.67Hz,636Hz,4H),6.16(broad s,1H)。EIMS m/z M+1 256.3。
2,3,6−トリアミノピリジン(2、2g、1.6mmol)と4−ニトロ安息香酸(2.7g、1.6mmol)とを混合し、フラスコ中に導入した。この固体混合物にPPA(40g)を加え、混合物を180℃で4時間加熱した。この塊を氷冷した10%Na2CO3水溶液(1000ml)中に注ぎ、得られた固体を濾過によって集めた。得られた黒色/赤色の固体をDMF/H2Oから結晶化し、濾過後、H2Oで洗浄した。湿った固体を真空中で乾燥すると、赤褐色の固体として生成物が得られた(2.61g、1.02mmol、64%)。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 13.10(幅の広い(broad) s,1H),11.12(broad s,1H),8.32(m,2H),7.08(dd,J=8.67Hz,636Hz,4H),6.16(broad s,1H)。EIMS m/z M+1 256.3。
N−[2−(4−シクロヘキシルアミノ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル]−シクロヘキシルアミド(7)
2−(4−ニトロ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イルアミン(3)(255mg、1mmol)のピリジン(25ml)溶液にシクロヘキサンカルボン酸クロライド(1当量、1mmol、135μl)を加え、混合物を125℃で18時間加熱した。溶液を冷却し、H2O(300ml)中に注いだ。得られた緑色の固体を濾過によって集め、真空中で乾燥して、緑色の固体として生成物を得た(248mg)。この固体を、さらに精製することなく、そのまま使用した。
2−(4−ニトロ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イルアミン(3)(255mg、1mmol)のピリジン(25ml)溶液にシクロヘキサンカルボン酸クロライド(1当量、1mmol、135μl)を加え、混合物を125℃で18時間加熱した。溶液を冷却し、H2O(300ml)中に注いだ。得られた緑色の固体を濾過によって集め、真空中で乾燥して、緑色の固体として生成物を得た(248mg)。この固体を、さらに精製することなく、そのまま使用した。
シクロヘキサンカルボン酸[2−(4−ニトロ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル]−アミド(0.68mmol、248mg)のメタノール/THF溶液にラネーニッケルを加え、混合物を、H2雰囲気中、80℃で1.5時間加熱した。DCM/メタノール(95/5)中のTLCは、もはや出発物質がなく、より極性の高い蛍光スポットを示した。混合物をセライトで濾過し、濃縮すると、褐色の油が得られた。
褐色の油を乾燥ピリジンに溶解し、シクロヘキサンカルボン酸クロライド(100μl、109mg)を加え、混合物を室温で4時間撹拌し、H2O中に注ぎ、得られた固体を濾過によって集めた。溶出剤としてDCM/メタノール(95/5)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、わずかに紫色/褐色の固体として生成物が得られた(54mg、0.12mmol、18%)。
融点:332−334℃。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 12.93(apparent d,1H),10.14(m,2H),8.09(m,1H),7.93(m,2H),7.75(m,2H),2.36(m,1H),1.8−1.1(m,14H)。EIMS m/z M+1 446.5。分析(C26H31N5O2+0.1H2O+0.51CH3OH)。
融点:332−334℃。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 12.93(apparent d,1H),10.14(m,2H),8.09(m,1H),7.93(m,2H),7.75(m,2H),2.36(m,1H),1.8−1.1(m,14H)。EIMS m/z M+1 446.5。分析(C26H31N5O2+0.1H2O+0.51CH3OH)。
溶媒として水100mlを用いる10gスケールによる1の還元により、NMRによれば不純物を含まない2が得られた。
2から4へのワンポットニトロ化および転位は、大量の硫酸の処理を避けるために、9:1のTFA:トリフルオロメタンスルホン酸中で試みた。ニトロ化は成功したが、転位は起こらなかった。Yb(OTr)3の添加は役立たなかった。(Leslie Deady、Australian Journal of Chemistry、1982年、第35巻、第20525−20534頁を参照。)。
2から4へのワンポット変換は、1当量のHNO3および非常に少量のH2SO4(1gの2につき、H2SO4が7ml)を用いて成し遂げられた。この方法を用い、1.76gの2から2.30gの4が得られ、得られた4は、NMRによれば、約85%の純度であった。純度は、正確な化学量論量を測定できるように、ニトロ化剤としてKNO3を使用することにより、改善できるであろう。
200−gスケールによる4の還元(Pd/C、H2、HOAc、40℃、2時間)により、5が不純物を含まずに得られた。
〔実施例2〕
IgE反応抑制
好ましい実施形態の小分子の阻害活性を上記のex vivoアッセイおよびin vivoアッセイの両方を使用して検定した。上記の化合物はすべて、IgE反応の抑制に活性であった。ex vivoアッセイにおいて、上位属(Supragenera)A〜Dの化合物は1pM〜100μMの範囲の濃度で50%阻害をもたらした。in vivoアッセイにおいて、この化合物は、少なくとも2日〜7日間連続で分割用量(たとえば、1日に2〜4回)で投与したとき、約0.01mg/kg/日未満〜約100mg/kg/日の範囲の濃度で有効であった。したがって、好ましい実施形態の小分子阻害剤は、抗原誘発IgE濃度上昇を低下させるのに有用である、その結果として、アレルギー一般、特にアレルギー性喘息などのIgE依存性プロセスの治療に有用であるとして、開示される。
IgE反応抑制
好ましい実施形態の小分子の阻害活性を上記のex vivoアッセイおよびin vivoアッセイの両方を使用して検定した。上記の化合物はすべて、IgE反応の抑制に活性であった。ex vivoアッセイにおいて、上位属(Supragenera)A〜Dの化合物は1pM〜100μMの範囲の濃度で50%阻害をもたらした。in vivoアッセイにおいて、この化合物は、少なくとも2日〜7日間連続で分割用量(たとえば、1日に2〜4回)で投与したとき、約0.01mg/kg/日未満〜約100mg/kg/日の範囲の濃度で有効であった。したがって、好ましい実施形態の小分子阻害剤は、抗原誘発IgE濃度上昇を低下させるのに有用である、その結果として、アレルギー一般、特にアレルギー性喘息などのIgE依存性プロセスの治療に有用であるとして、開示される。
〔実施例3〕
細胞増殖に対する作用
細胞増殖に対するフェニル−アザ−ベンゾイミダゾール化合物の作用を判定する目的で、様々な実験を実施した。これらの実験では、最終的に、増殖性細胞DNAに組み込まれた3H−チミジンを測定した。特定の手順は、細胞および刺激物によって変化した。マウスの脾臓に由来する細胞を1ml当たり300万個培養した。細胞株は、1ml当たり10万〜100万個播種された。脾臓B細胞をT細胞の枯渇によって単離し、ホルボールミリスチン酸アセタート(PMA)(10ng/ml)にイオノマイシン(100nM)を加えたもの、またはIL−4(10ng/ml)に抗CD40 Ab(100ng/ml)を加えたもので刺激した。まず抗Thy1腹水(10%)、抗CD4 Ab(0.5μg/ml)、および抗CD8 Ab(0.5μg/ml)の混合物(cocktail)と共に、続いてモルモット補体(吸着させた)と共に脾臓細胞を培養することにより、培養前にT細胞を枯渇させた。細胞株を刺激せず、または、ヒト上皮細胞成長因子(EGF)(100ng/ml)によって刺激した。細胞は全て、96ウェルプレートで2〜3日間培養し、3H−チミジン(50μCi/ml)50μlで6〜14時間パルスした。
細胞増殖に対する作用
細胞増殖に対するフェニル−アザ−ベンゾイミダゾール化合物の作用を判定する目的で、様々な実験を実施した。これらの実験では、最終的に、増殖性細胞DNAに組み込まれた3H−チミジンを測定した。特定の手順は、細胞および刺激物によって変化した。マウスの脾臓に由来する細胞を1ml当たり300万個培養した。細胞株は、1ml当たり10万〜100万個播種された。脾臓B細胞をT細胞の枯渇によって単離し、ホルボールミリスチン酸アセタート(PMA)(10ng/ml)にイオノマイシン(100nM)を加えたもの、またはIL−4(10ng/ml)に抗CD40 Ab(100ng/ml)を加えたもので刺激した。まず抗Thy1腹水(10%)、抗CD4 Ab(0.5μg/ml)、および抗CD8 Ab(0.5μg/ml)の混合物(cocktail)と共に、続いてモルモット補体(吸着させた)と共に脾臓細胞を培養することにより、培養前にT細胞を枯渇させた。細胞株を刺激せず、または、ヒト上皮細胞成長因子(EGF)(100ng/ml)によって刺激した。細胞は全て、96ウェルプレートで2〜3日間培養し、3H−チミジン(50μCi/ml)50μlで6〜14時間パルスした。
脾臓細胞では、好ましい実施形態のある種の化合物は、in vitroでのIL−4/抗CD40 Abに対するIgE応答を抑制したのとほぼ同じ効力で、PMA/イオノマイシンおよびIL−4/抗CD40 Abに対するB細胞増殖応答を抑制した。好ましい実施形態のある種の化合物について、ConA刺激T細胞増殖およびLPS刺激B細胞増殖(MDS Pharmaにより前もって形成)において、同様の阻害効力が得られ、このことは、これらの薬物の作用に特異性がないことを示唆している。一方、好ましい実施形態のある種の化合物を用いて実施した一連の免疫試験では、ConA刺激サイトカイン放出の阻害以外の他の作用は小さいことが実証された。
腫瘍細胞では、脾臓リンパ球での結果から、これらの薬物の存在下での腫瘍細胞の増殖を測定することにより、細胞増殖をさらに分析した。初期分析は、刺激していない、またはIL−4/抗CD40 Abで刺激したマウスM12.4.1リンパ腫細胞を用いて実施した。好ましい実施形態のある種の化合物は、M12.4.1細胞の増殖を抑制したが、刺激した脾臓細胞で観察された効力よりも低い効力でであった。しかしながら、好ましい実施形態の化合物の効力は、細胞をIL−4/抗CD40 Abで培養したときに、増大した。この刺激は、M12.4.1細胞におけるNF−κBの活性を誘発することが知られている。
大部分がヒト起源である様々な組織に由来する一連の腫瘍系を試験することにより抗増殖活性の選択性を確認するために、同様の方法を使用した。選択した各組織から少なくとも2種の細胞系の増殖データを得ることを試みた。100nM以下の各化合物によっては少量の細胞系のみしか阻害されず、多くの細胞系では細胞のバランスに遥かに高い濃度が必要とされた。いくつかの試験した細胞系の公知の特性、および以前のこれらの化合物のウェスタンブロットの結果のために、NF−κB阻害とこれらの薬物の作用との関連を示唆する証拠が存在する。乳癌細胞は、この現象を試験するための良好なモデルを与える。なぜなら、乳癌細胞は主として2型、つまりエストロゲン受容体(ER)陽性およびER陰性があるからである。後者の細胞は、あまり分化せず、EGF受容体の発現密度がより高く、治療に対して回復がより早い傾向がある。ER陰性/EGFR陽性細胞の増殖はまたNF−κBによって駆動される傾向があり、したがってin vitroでの薬物に対する増殖応答について、これらの細胞の選択性を試験した。すべてのEGF応答細胞系の増殖は、in vitroで、好ましい実施形態の化合物によって強力に阻害された。逆に、5つのER陽性細胞系のうち2つだけが、薬物によって強力に阻害された。
好ましい実施形態のある種の化合物は、in vitroで、様々な免疫原性刺激に曝露したTおよびBリンパ球に対して抗増殖活性を示す。これらの作用は非常に強力であり、そのIgE抑制活性と一致している。この作用のメカニズムは解明されていないが、IL−4/抗CD40 Ab誘発IgE生産のメカニズムについては多くが知られている。この応答の主要因子は、転写活性化剤NF−κBである。この因子は多くの腫瘍細胞の増殖に関係があり、したがって、in vitroで様々な腫瘍細胞系の増殖に対する活性について、これらの薬物を試験した。本発明者らの実験によって、多くの腫瘍細胞系は好ましい実施形態の化合物の作用に対して感受性があり、多くの感受性の系の増殖はNF−κB因子によって駆動され得ることが明らかになった。しかしながら、NF−κB以外の因子によって駆動されることが知られている他の細胞系(たとえば、ER陽性HCC1500およびZR−75−1)。したがって、好ましい実施形態のある種の化合物は、ある種の腫瘍細胞に選択的に作用すると思われる。本発明に従って開示した他の化合物、特に好ましい実施形態のある種の化合物に構造的に類似する化合物も類似の特性を示すことが予想される。
治療レジメン
特定のアレルギーを治療するのに有効である、または抗増殖剤として使用することができるアザ−ベンゾイミダゾール化合物の量は疾患の種類に依存し、標準的な臨床技術によって決定することができる。所定の状態で使用される正確な用量は、化合物の選択および病気の重症度にも依存し、開業医の判断および各患者の状況によって決定するべきである。
特定のアレルギーを治療するのに有効である、または抗増殖剤として使用することができるアザ−ベンゾイミダゾール化合物の量は疾患の種類に依存し、標準的な臨床技術によって決定することができる。所定の状態で使用される正確な用量は、化合物の選択および病気の重症度にも依存し、開業医の判断および各患者の状況によって決定するべきである。
抗アレルギー療法なので、患者のIgE濃度および肺変化と血行動態変化の標準指数の間の用量の応答関係に基づいて、開業医が適当な用量を決定し、調整することができる。さらに、ex vivoスクリーニングおよびin vivoスクリーニングのために本明細書で開示したプロトコルに従うことによって、過度の実験をすることなく、用量範囲を決定できることを当業者なら理解するであろう(たとえば、Hasegawaら、J.Med.Chem.、第40巻、第395〜407頁(1997年)およびOhmoriら、Int.J.Immunopharmacol.、第15巻、第573〜579頁(1993年)を参照のこと。これは、ナフタレン誘導体によるIgE抑制に関する用量応答関係を決定するために、同様のex vivoアッセイおよびin vivoアッセイを使用する。参照により本明細書に組み込む)。
初めに、抗アレルギー作用または抗喘息作用を発揮するためには、これらの化合物の適当な用量は、一般に、分割用量で1日当たり体重1kgにつき約0.001mg〜約300mgの範囲であり、分割用量で1日当たり体重1kgにつき約0.01mg〜100mgの範囲がより好ましい。これらの化合物は、経口経路、エアロゾル経路、静脈内経路、皮下経路などの経路に適した製剤として、または活性化合物の全身投薬を行うことに有効である他のいずれの経路によって、全身に投与することが好ましい。製剤組成物は当技術分野においてよく知られている。治療レジメンは、周期投与を含むことが好ましい。さらに、アレルゲンへの連続曝露によってアレルギー反応が誘発されると思われる長期療法を示すことができる。2〜7日間連続して継続的に実施する場合、毎日1回の投与または1日2回の投与が、動物での単一抗原攻撃に対するIgE応答を抑制するのに有効であった。したがって、好ましい実施形態では、少なくとも2日間連続して一定間隔で化合物を投与する。しかしながら、投薬頻度および治療継続期間を含む治療レジメンは、アレルゲンの種類、用量、頻度、およびアレルゲンへの曝露時間、ならびに標準的な臨床指数に応じて、熟練の開業医が決定し、最適なIgEダウンレギュレーションを得るために必要に応じて変更することができる。
好ましい実施形態では、患者のIgE応答を最適にダウンレギュレーションするために、1種以上の開示した他の小分子阻害剤と併せてIgE抑制化合物を投与することができる。さらに、1種以上の好ましい実施形態の化合物は、アレルギーまたは喘息の根本原因および急性の症状の治療を目的として、既に知られている、または後に発見される他の薬物と組み合わせて投与できることが考えられる。本発明の範囲内で想定される、このような併用療法は、1種以上の小分子IgE阻害剤と、病状の少なくとも1種の症状を緩和するのに有効であることが知られている1種以上の追加成分とを一緒に混合することを含む。変更形態では、同じ病状経過中を除いて、本明細書に開示した小分子IgE阻害剤を追加薬物とは別々に投与することができ、その際、それらの独立した有効な治療レジメンに従ってIgE阻害剤および緩和化合物の両方を投与する。
抗増殖療法として、本明細書で開示したアザ−ベンゾイミダゾール化合物の適当な用量は当業者が決定することができる。薬理学者および腫瘍学者なら、過度の実験をすることなく、他の抗増殖剤および化学療法薬について使用される標準的な治療技術に基づいて、個々の患者ごとに必要とされる適当な用量を容易に決定することができる。
初めに、抗増殖アザ−ベンゾイミダゾール化合物の適当な用量は、一般に、分割用量で1日当たり体重1kgにつき約0.001mg〜約300mgの範囲であり、分割用量で1日当たり体重1kgにつき約0.01mg〜100mgの範囲がより好ましい。抗癌作用を発揮するためには、用量は1日当たり体重1kgにつき約1mg〜100mgの範囲であることが最も好ましい。これらの化合物は、経口経路、エアロゾル経路、静脈内経路、皮下経路などの経路に適した製剤として、または活性化合物の全身投薬を行うことに有効である他のいずれの経路によって、全身に投与することが好ましい。
理想的には、当業者によって決定されるように、1種以上の好ましい実施形態のアザ−ベンゾイミダゾール化合物は、活性剤のピーク血漿濃度を達成するように投与すべきである。適切な血漿濃度を実現するためには、製剤は生理食塩水などの適当な溶液に含めて静脈内に注入することができ、または活性成分の巨丸剤として投与することができる。
好ましい実施形態に従って使用される治療レジメンは、周期投与を含むことが好ましい。さらに、他の化学療法薬と同様に、長期療法も示すことができる。一部の患者には、1〜3年間、毎週、毎日、または1日2回の投与が必要になるかもしれない。したがって、好ましい実施形態では、少なくとも6ヵ月間一定間隔で化合物を投与する。しかしながら、投薬頻度および治療継続期間を含む治療レジメンは、病気の種類、異常細胞増殖の程度、癌のタイプ、罹患組織、および標準的な臨床指数に応じて、熟練の開業医が決定し、最適の抗増殖作用を得るために必要に応じて変更することができる。
製剤中の抗増殖化合物の理想的な濃度は、薬物の吸収速度、不活性化速度、代謝速度、およびクリアランス速度など、いくつかの薬物動態パラメータ、ならびに他の公知の要因に依存することは当業者なら理解されよう。その濃度は治療する病気の重症度によって変化することも当業者なら理解されよう。治療用量に影響を及ぼす他の要因としては、腫瘍部位、患者の年齢および性別、他の病気、以前の他の薬物への曝露などが挙げられる。どの特定の患者についても、特定の治療レジメンは、個々の患者の必要にしたがって、および治療を施す開業医の専門家としての判断にしたがって、時間とともに評価され、調整されることになることは当業者なら理解されよう。
好ましい一実施形態では、化合物は経口投与される。経口製剤は不活性希釈剤または食用担体を含むことが好ましい。経口投薬量は、ゼラチンカプセル中に入れてもよいし、また、錠剤に成形してもよい。顆粒、粒子あるいは粉末、シロップ、懸濁液、または溶液を使用することによって経口投与を実施することもできる。好ましい実施形態にしたがって多くの許容される経口組成物を使用できることは当業者なら理解されよう。たとえば、この活性化合物を標準的な賦形剤、アジュバント、滑剤、甘味剤、腸溶コーティング、緩衝剤、安定剤などと組み合わせることができる。
別の実施形態では、活性部位に化合物を向かわせ、または集中させるターゲッティング部分を含むように活性化合物を変える。ターゲッティング部分としては、それだけに限定されないが、抗体、抗体フラグメントあるいは誘導体、サイトカイン、および治療する細胞で発現する受容体リガンドが挙げられる。
好ましい実施形態では、アザ−ベンゾイミダゾール化合物の作用を補う、あるいは促進する、または他の独立した改善効果を引き起こす他の活性剤と併せて化合物を投与する。これらの追加活性剤としては、それだけに限定されないが、抗真菌薬、抗ウイルス剤、抗生物質、抗炎症剤、および抗癌剤が挙げられる。急速な代謝、分解または除去から活性ベンゾイミダゾール化合物を保護する担体または薬剤を含む保護剤も使用することができる。好ましい実施形態にしたがって、放出制御製剤を使用することもできる。
別の実施形態では、最適の抗増殖作用を得るために、1種以上の他の抗癌剤または治療と併せて1種以上の抗増殖化合物を投与することができる。抗癌剤としては、それだけに限定されないが、アルキル化剤[ロムスチン、カルムスチン、ストレプトゾシン、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルナイトロジェンマスタード、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、チオテパ、ダカーバジン、プロカルバジン、ヘキサメチルメラミン、トリエチレンメラミン、ブスルファン、ピポブロマン、およびミトーテン]、代謝拮抗物質[メトトレキサート、トリメトレキサート、ペントスタチン、シタラビン、アラ−CMP、リン酸フルダラビン、ヒドロキシ尿素、フルオロウラシル、フロクスウリジン、クロロデオキシアデノシン、ゲムシタビン、チオグアニン、および6−メルカプトプリン]、DNA切断剤[ブレオマイシン]、トポイソメラーゼI阻害剤[トポテカン、イリノテカンおよびカンプトセシン]、トポイソメラーゼII阻害剤[ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、テニポシド、およびエトポシド]、DNA結合剤[ダクチノマイシンおよびミトラマイシン]、および紡錘体毒[ビンブラスチン、ビンクリスチン、ナベルビン、パクリタキセル、およびドセタキセル]が挙げられる。
さらに、癌を含む過剰増殖疾患を治療するために、放射線療法、免疫療法、遺伝子治療、および/または手術などの他の治療と組み合わせて、1種以上の好ましい実施形態の化合物を投与することができると想定される。本発明の範囲内で想定される、このような併用療法は、1種以上のアザ−ベンゾイミダゾール化合物と、病状の少なくとも1種の症状を緩和するのに有効であることが知られている1種以上の追加成分とを一緒に混合することを含む。変更形態では、同じ病状経過中を除いて、本明細書に開示したアザ−ベンゾイミダゾール化合物を追加薬物とは別々に投与することができ、その際、それらの独立した有効な治療レジメンに従ってアザ−ベンゾイミダゾール化合物および緩和化合物の両方を投与する。
多くの好ましい実施形態およびその変更形態を詳細に記載してきたが、他の変更形態および使用方法も当業者には容易に理解できるであろう。したがって、本発明の趣旨または特許請求の範囲から逸脱することなしに、様々な適用例、変更形態、および代替物が同等物であることが理解されるものとする。
Claims (67)
- 哺乳動物においてIgE濃度の上昇に関連するアレルギー反応を治療または予防する、または、細胞増殖を阻害するための薬剤組成物であって、
以下の化合物のいずれか1種以上を含む組成物。
Q、T、XおよびZは、それぞれ独立に、NまたはCより選択され、Q、T、XおよびZの1つはNであり、
Aは、H、ハロゲン、およびCONHR1からなる群より選択され、
nは1〜4の数であり、
LおよびMは、それぞれ独立に、H、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CF3、OCF3、CONH2、CONHR、およびNHCOR1からなる群より選択され、
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。) - 前記上位属(Supragenus)A−Dが次式で表される、請求項1に記載の薬剤組成物。
Q、T、XおよびZは、それぞれ独立に、NまたはCより選択され、Q、T、XおよびZの1つはNであり、
Aは、H、およびハロゲンからなる群より選択され、
nは1〜4の数であり、
LおよびMは、それぞれ独立に、H、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CF3、OCF3、CONH2、CONHR、およびNHCOR1からなる群より選択され、
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。) - 前記多環式脂肪族基が、アダマンチル、ビシクロヘプチル、カンホリル、ビシクロ[2,2,2]オクタニル、およびノルボルニルからなる群より選択される、請求項1に記載の薬剤組成物。
- 前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールが、ピリジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、ピロール、ピリダジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、ピラゾール、イミダゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾチオフィン、ベンゾフラン、パラチアジン、ピラン、クロメン、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、および対応する複素環からなる群より選択される、請求項1に記載の薬剤組成物。
- さらに、前記アレルギー反応に伴う症状少なくとも1種、細胞増殖を低減する、および/または、サイトカインあるいは白血球の阻害に活性である追加成分を少なくとも1種含む、請求項1に記載の薬剤組成物。
- 化合物S−1〜S−25からなる群より選択される化合物を含む、請求項1に記載の薬剤組成物。
- 哺乳動物においてIgE濃度の上昇に関連するアレルギー反応を治療または予防する、または、細胞増殖を阻害するための薬剤組成物であって、
以下の化合物のいずれか1種以上を含む組成物。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。) - 化合物S−4、S−5、S−6、S−7、S−8、S−11、S−13、S−15、およびS−16からなる群より選択される化合物を含む、請求項8に記載の薬剤組成物。
- 化合物S−7を含む、請求項9に記載の薬剤組成物。
- 哺乳動物においてIgE濃度の上昇に関連するアレルギー反応を治療または予防する、または、細胞増殖を阻害するための薬剤組成物であって、
以下の化合物のいずれか1種以上を含む組成物。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。) - 化合物S−17、S−19、S−20、およびS−21からなる群より選択される化合物を含む、請求項11に記載の薬剤組成物。
- 哺乳動物においてIgE濃度の上昇に関連するアレルギー反応を治療または予防する、または、細胞増殖を阻害するための薬剤組成物であって、
以下の化合物のいずれか1種以上を含む組成物。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。) - 化合物S−24を含む、請求項13に記載の薬剤組成物。
- 哺乳動物においてIgE濃度の上昇に関連するアレルギー反応を治療または予防する、または、細胞増殖を阻害するための薬剤組成物であって、
以下の化合物のいずれか1種以上を含む組成物。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。) - 化合物S−25を含む、請求項15に記載の薬剤組成物。
- 哺乳動物においてIgE濃度の上昇に関連するアレルギー反応を治療または予防する、または、細胞増殖を阻害するための薬剤組成物であって、
以下の化合物のいずれか1種以上を含む組成物。
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。) - アレルギー反応を起こしている、または起こしやすい哺乳動物を治療するための、および/または、哺乳動物においてサイトカインまたは白血球を阻害するための薬剤を調製するための、少なくとも1種の請求項1に記載の化合物の使用。
- さらに、前記アレルギー反応に伴う症状少なくとも1種の低減に活性である追加成分を少なくとも1種投与することを含む、請求項18に記載の使用。
- 前記少なくとも1種の追加成分が、短時間作用型β2−アドレナリンアゴニスト、長時間作用型β2−アドレナリンアゴニスト、抗ヒスタミン薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗コリン作用剤、コルチコステロイド、炎症性メディエータ遊離抑制剤、およびロイコトリエン受容体アンタゴニストからなる群より選択される、請求項19に記載の使用。
- 前記少なくとも1種の追加成分が、薬剤として許容される希釈剤中で前記少なくとも1種の化合物と組み合わせられ、哺乳動物に同時投与される、請求項19に記載の使用。
- 前記少なくとも1種の化合物を1日当たり体重1kgにつき約0.01mg〜約100mgの用量で投与する、請求項18〜21のいずれか一項に記載の使用。
- 前記用量を一定間隔をあけて分割用量で投与する、請求項22に記載の使用。
- 前記一定間隔が一日である、請求項23に記載の使用。
- 喘息に罹患している、または罹患しやすい哺乳動物を治療するための薬剤を調製するための、少なくとも1種の請求項1に記載の化合物の使用。
- さらに、前記喘息に伴う症状少なくとも1種の低減に活性である追加成分を少なくとも1種投与することを含む、請求項25に記載の使用。
- 前記追加成分が、短時間作用型β2−アドレナリンアゴニスト、長時間作用型β2−アドレナリンアゴニスト、抗ヒスタミン薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗コリン作用剤、コルチコステロイド、炎症性メディエータ遊離抑制剤、およびロイコトリエン受容体アンタゴニストからなる群より選択される、請求項26に記載の使用。
- 少なくとも1種の請求項1に記載の化合物をある量で投与することを含む、哺乳動物において細胞増殖を阻害するための使用。
- さらに、前記細胞増殖に伴う症状少なくとも1種の低減に活性である追加成分を少なくとも1種投与することを含む、請求項28に記載の使用。
- 前記少なくとも1種の追加成分が、抗真菌薬、抗ウイルス剤、抗生物質、抗炎症剤、および抗癌剤からなる群より選択される、請求項29に記載の使用。
- 前記少なくとも1種の追加成分が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、DNA切断剤、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、DNA結合剤、および紡錘体毒からなる群より選択される、請求項29に記載の使用。
- 前記少なくとも1種の追加成分が、薬剤として許容される希釈剤中で前記少なくとも1種の請求項1に記載の化合物と組み合わせられ、哺乳動物に同時投与される、請求項29〜31のいずれか一項に記載の使用。
- 前記少なくとも1種の請求項1に記載の化合物を1日当たり体重1kgにつき約0.01mg〜約100mgの用量で投与する、請求項28〜32のいずれか一項に記載の使用。
- 前記用量を一定間隔をあけて分割用量で投与する、請求項33に記載の使用。
- 前記一定間隔が一日である、請求項34に記載の使用。
- さらに、細胞過剰増殖に伴う症状少なくとも1種を改善するのに有効な他の療法少なくとも1種を施すことを含む、請求項28に記載の使用。
- 前記療法が、抗癌療法である、請求項34に記載の使用。
- 前記療法が、放射線療法、免疫療法、遺伝子治療、および手術からなる群より選択される、請求項36に記載の使用。
- 哺乳動物においてアレルギー反応を治療または予防する、および/または、サイトカインあるいは白血球を阻害する方法であって、
以下の化合物のいずれか1種以上を有効量投与することを含む方法。
Q、T、XおよびZは、それぞれ独立に、NまたはCより選択され、Q、T、XおよびZの1つはNであり、
Aは、H、ハロゲン、およびCONHR1からなる群より選択され、
nは1〜4の数であり、
LおよびMは、それぞれ独立に、H、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CF3、OCF3、CONH2、CONHR、およびNHCOR1からなる群より選択され、
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。) - さらに、前記アレルギー反応に伴う症状少なくとも1種の低減に活性である追加成分を少なくとも1種投与することを含む、請求項39に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の追加成分が、短時間作用型β2−アドレナリンアゴニスト、長時間作用型β2−アドレナリンアゴニスト、抗ヒスタミン薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗コリン作用剤、コルチコステロイド、炎症性メディエータ遊離抑制剤、およびロイコトリエン受容体アンタゴニストからなる群より選択される、請求項40に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の追加成分が、薬剤として許容される希釈剤中で前記化合物と組み合わせられ、哺乳動物に同時投与される、請求項41に記載の方法。
- 前記化合物を1日当たり体重1kgにつき約0.01mg〜約100mgの用量で投与する、請求項39に記載の方法。
- 前記用量を一定間隔をあけて分割用量で投与する、請求項43に記載の方法。
- 前記一定間隔が一日である、請求項44に記載の方法。
- 哺乳動物において喘息を治療または予防する方法であって、
以下の化合物のいずれか1種以上を、IgEを抑制する量、投与することを含む方法。
Q、T、XおよびZは、それぞれ独立に、NまたはCより選択され、Q、T、XおよびZの1つはNであり、
Aは、H、ハロゲン、およびCONHR1からなる群より選択され、
nは1〜4の数であり、
LおよびMは、それぞれ独立に、H、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CF3、OCF3、CONH2、CONHR、およびNHCOR1からなる群より選択され、
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。) - さらに、前記喘息に伴う症状少なくとも1種の低減に活性である追加成分を少なくとも1種投与することを含む、請求項46に記載の方法。
- 前記追加成分が、短時間作用型β2−アドレナリンアゴニスト、長時間作用型β2−アドレナリンアゴニスト、抗ヒスタミン薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗コリン作用剤、コルチコステロイド、炎症性メディエータ遊離抑制剤、およびロイコトリエン受容体アンタゴニストからなる群より選択される、請求項47に記載の方法。
- 哺乳動物において細胞増殖を阻害する方法であって、
以下の化合物のいずれか1種以上をある量で投与することを含む方法。
Q、T、XおよびZは、それぞれ独立に、NまたはCより選択され、Q、T、XおよびZの1つはNであり、
Aは、H、ハロゲン、およびCONHR1からなる群より選択され、
nは1〜4の数であり、
LおよびMは、それぞれ独立に、H、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CF3、OCF3、CONH2、CONHR、およびNHCOR1からなる群より選択され、
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。) - さらに、前記細胞増殖に伴う症状少なくとも1種の低減に活性である追加成分を少なくとも1種投与することを含む、請求項49に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の追加成分が、抗真菌薬、抗ウイルス剤、抗生物質、抗炎症剤、および抗癌剤からなる群より選択される、請求項50に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の追加成分が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、DNA切断剤、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、DNA結合剤、および紡錘体毒からなる群より選択される、請求項50に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の追加成分が、薬剤として許容される希釈剤中で前記化合物と組み合わせられ、哺乳動物に同時投与される、請求項50に記載の方法。
- 前記化合物を1日当たり体重1kgにつき約0.01mg〜約100mgの用量で投与する、請求項49に記載の方法。
- 前記用量を一定間隔をあけて分割用量で投与する、請求項54に記載の方法。
- 前記一定間隔が一日である、請求項55に記載の方法。
- さらに、細胞過剰増殖に伴う症状少なくとも1種を改善するのに有効な他の療法少なくとも1種を施すことを含む、請求項49に記載の方法。
- 前記療法が、抗癌療法である、請求項57に記載の方法。
- 前記療法が、放射線療法、免疫療法、遺伝子治療、および手術からなる群より選択される、請求項57に記載の方法。
- 次式で表される化合物またはその塩の調製方法であって、
Q、T、XおよびZは、それぞれ独立に、NまたはCより選択され、Q、T、XおよびZの1つはNであり、
Aは、H、ハロゲン、およびCONHR1からなる群より選択され、
nは1〜4の数であり、
LおよびMは、それぞれ独立に、H、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CF3、OCF3、CONH2、CONHR、およびNHCOR1からなる群より選択され、
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される)
式:
式:
式:
酸を使用して式:
式:
式:
- 次式で表される化合物またはその塩の調製方法であって、
Q、T、XおよびZは、それぞれ独立に、NまたはCより選択され、Q、T、XおよびZの1つはNであり、
Aは、H、ハロゲン、およびCONHR1からなる群より選択され、
nは1〜4の数であり、
LおよびMは、それぞれ独立に、H、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CF3、OCF3、CONH2、CONHR、およびNHCOR1からなる群より選択され、
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される)
式:
式:
式:
式:
式:
- 次式で表される化合物またはその塩の調製方法であって、
Q、T、XおよびZは、それぞれ独立に、NまたはCより選択され、Q、T、XおよびZの1つはNであり、
LおよびMは、それぞれ独立に、H、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CF3、OCF3、CONH2、CONHR、およびNHCOR1からなる群より選択され、
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される)
式:
式:
式:
式:
- 次式で表される化合物またはその塩の調製方法であって、
Q、T、XおよびZは、それぞれ独立に、NまたはCより選択され、Q、T、XおよびZの1つはNであり、
LおよびMは、それぞれ独立に、H、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CF3、OCF3、CONH2、CONHR、およびNHCOR1からなる群より選択され、
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される)
式:
式:
式:
- 次式で表される化合物またはその塩の調製方法であって、
Q、T、XおよびZは、それぞれ独立に、NまたはCより選択され、Q、T、XおよびZの1つはNであり、
LおよびMは、それぞれ独立に、H、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CF3、OCF3、CONH2、CONHR、およびNHCOR1からなる群より選択され、
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される)
式:
式:
式:
酸を使用して式:
式:
式:
- 次式で表される化合物またはその塩の調製方法であって、
Q、T、XおよびZは、それぞれ独立に、NまたはCより選択され、Q、T、XおよびZの1つはNであり、
LおよびMは、それぞれ独立に、H、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CF3、OCF3、CONH2、CONHR、およびNHCOR1からなる群より選択され、
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される)
式:
式:
式:
式:
式:
- 次式で表される化合物またはその塩の調製方法であって、
Q、T、XおよびZは、それぞれ独立に、NまたはCより選択され、Q、T、XおよびZの1つはNであり、
LおよびMは、それぞれ独立に、H、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CF3、OCF3、CONH2、CONHR、およびNHCOR1からなる群より選択され、
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される)
式:
式:
式:
酸を使用して式:
式:
式:
- 次式で表される化合物またはその塩の調製方法であって、
Q、T、XおよびZは、それぞれ独立に、NまたはCより選択され、Q、T、XおよびZの1つはNであり、
LおよびMは、それぞれ独立に、H、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CF3、OCF3、CONH2、CONHR、およびNHCOR1からなる群より選択され、
Rは、H、C1〜C5アルキル、ベンジル、p−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記C1〜C5アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を1〜3個含み、前記置換基は、H、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボニル、OH、OCH3、COOH、COOR’COR’、CN、CF3、OCF3、NO2、NR’R’、NHCOR’、およびCONR’R’からなる群より選択され、かつ
R’は、H、アルキル、置換アルキル、C3〜C9シクロアルキル、置換C3〜C9シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を1〜3個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される)
式:
式:
式:
式:
式:
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