KR20060087386A - 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물 - Google Patents

신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20060087386A
KR20060087386A KR1020050098349A KR20050098349A KR20060087386A KR 20060087386 A KR20060087386 A KR 20060087386A KR 1020050098349 A KR1020050098349 A KR 1020050098349A KR 20050098349 A KR20050098349 A KR 20050098349A KR 20060087386 A KR20060087386 A KR 20060087386A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
benzoimidazole
chloro
phenyl
trifluoromethyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
KR1020050098349A
Other languages
English (en)
Inventor
김지덕
윤홍철
김선영
김인우
김점용
김강필
송연정
최현주
심원조
신경선
현해정
이봉용
Original Assignee
주식회사 대웅제약
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 대웅제약 filed Critical 주식회사 대웅제약
Priority to PT67157776T priority Critical patent/PT1861387E/pt
Priority to PCT/KR2006/000324 priority patent/WO2006080821A1/en
Priority to US11/815,009 priority patent/US9199965B2/en
Priority to EP06715777.6A priority patent/EP1861387B1/en
Priority to ES06715777.6T priority patent/ES2468221T3/es
Priority to JP2007553037A priority patent/JP5137586B2/ja
Priority to NZ556625A priority patent/NZ556625A/en
Priority to CN2006800062016A priority patent/CN101128452B/zh
Priority to PL06715777T priority patent/PL1861387T3/pl
Priority to CA2596013A priority patent/CA2596013C/en
Priority to AU2006209117A priority patent/AU2006209117B2/en
Priority to KR1020077018961A priority patent/KR101099303B1/ko
Publication of KR20060087386A publication Critical patent/KR20060087386A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 바닐로이드 수용체-1(Vanilloid Receptor-1)에 대한 길항제로서 신규한 벤조이미다졸 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 통증, 급성통증, 만성통증, 신경병적통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경손상, 당뇨병성 신경병, 신경병성질환, 신경성 피부질환, 뇌졸중, 방광과민증, 과민성 장증후군, 기침, 천식, 만성폐색성 폐질환등 호흡기 이상, 화상, 건선, 소양증, 구토, 피부, 눈, 점막의 자극, 위-십이지장 궤양, 염증성 장 질환 및 염증성 질환 등의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물을 제공한다.
캡사이신 수용체, 바닐로이드 수용체, 벤조이미다졸 유도체, 통증, 신경병증, 염증, 약제학적 조성물

Description

신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 {NOVEL BENZOIMIDAZOLE DERIVATIVES AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 신규 벤조이미다졸 유도체, 이들의 제조방법, 이들의 용도 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 특히 바닐로이드 수용체(캡사이신 수용체; Transient Receptor Potential Channel, Vanilloid subfamily member 1 ;TRPV-1; Vanilloid receptor-1; VR-1)의 길항제로서의 효능을 특징으로 한다.
바닐로이드 수용체는 고추의 매운 성분인 캡사이신(capsaicin, 트랜스-8-메틸-N-바닐릴-6-노넨아마이드)의 수용체로 오래전부터 그 존재가 추정되어 왔다. 1997년 카테리나 등(Caterina et al.)에 의해 상기 수용체가 클로닝되고, 바닐로이드 수용체 서브타입 1(이하 VR-1 이라 함) 으로 명명되었다(Caterina et al.,Nature, 1997, 389, 816). VR-1은 인체에서 가는 무수신경(C-섬유)과 얇은 유수신경(A-섬유)에 분포하면서 외부 또는 내부의 자극으로부터 활성화되어 칼슘, 나트륨등의 양이온을 신경섬유 말단에 강력하게 유입시킴으로써 통증 자극을 감작하 는 역할을 하는 이온 채널로 알려져 있다. VR-1을 활성화 시키는 외부 자극으로는 바닐로이드계 화합물 뿐 아니라 열자극, 산에 의한 유해성 자극들이 포함되는 것으로 보고되어 있으며(Tominaga et al., Neuron, 1998, 21, 531), 내부 자극으로는 12-하이드로퍼옥시아이코사테트라노익산(12-HPETE)등의 류코트라이엔류 대사체(Hwang at al., PNAS, 2000, 97, 3655)와 아난다마이드등의 아라키돈산 유도체(Premkumar et al., Nature, 2000, 408, 985)가 알려져 있다.
이러한 생리적 작용들에 근거하여 VR1은 생체내에서 다양한 외부의 유해자극을 신경세포내로 전달하는데 중요한 기능을 담당하는 통합적 조절자로서 주목 받아 왔다. 실제 최근에 VR1 유전자가 제거된 녹아웃 마우스가 제조되었는데(Caterina et al., Science, 2000, 288, 306) 일반자극에 대해서는 정상마우스와 큰 차이가 없었으며, 열자극, 열성 통각과민 등에 대해서는 통증반응이 현저히 감약된 결과를 보임으로서 유해자극에 대한 VR1의 중요성이 확인되었다.
생체 내에서 VR1은 1차 감각신경 세포에 많이 발현되며(Caterina et al.,Nature, 1997, 389, 816), 이 감각신경들은 피부, 골조직, 방광, 위장관, 폐 등과 같은 인체 내부 장기의 기능 조절에 필수적인 역할을 한다. 이외에도 VR1은 또한 중추신경계, 신장, 위, T-세포(Nozawa et al., Neuroscience Letter, 2001, 309, 33 ; Yiangou et al., Lancet(North America Edition), 2001, 357, 1338 ; Birder et al., PNAS, 2001, 98, 13396) 를 포함한 다른 신경세포나 전신에 분포하며 세포분열이나 세포신호 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 추정되고 있다.
이와 관련하여 현재 VR1의 활성 조절을 기전으로 하는 적응증으로는 통증, 급성통증, 만성통증, 신경병적 통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경손상, 당뇨병성 신경병, 신경변성 질환, 신경성 피부질환, 뇌졸중, 방광과민증, 과민성 장 증후군, 천식과 만성폐색성 폐질환 등 호흡기 이상, 피부, 눈, 점막의 자극, 소양증, 발열, 위-십이지장궤양, 염증성 장 질환 또는 이들 염증성 질환 및 급박성 요실금 질환(KR 공개 10-2004-0034804), 항비만 효과(Pharmacol. Rev., 1986, 38, 179 ) 등이 언급되고 있다.
약리 기전상 VR1 효현제와 길항제는 모두 위에 언급한 질환들에 대한 치료제로 사용될 수 있다. VR1 효현제에 의한 진통효과는 캡사이신-민감성 감각신경의 탈감작에 기초한 약리기전을 갖는다. 즉, 감각신경에 통증과 자극성을 유발하여 신경세포를 탈감작시킴으로써 다른 유해자극으로 인한 통증을 차단하는 방식으로서, 초기 통증유발이라는 단점 때문에 현재는 국소용 치료제로 제한되어 개발되고 있는 실정이다. 반면, VR1 길항제는 감각신경의 통증신호 인식 단계를 차단하는 기전을 가지므로 초기 통증 및 자극성 유발의 문제가 없어, 전신성 관련 질환 치료를 목적으로 하는 치료제로 주로 연구되고 있다.
VR1의 활성 조절 화합물에 대한 연구 현황은 캡사이신을 비롯한 DA-5018, 레시니페라톡신 등의 효현제가 통증치료제로 사용 혹은 임상 연구중에 있으며(Szallasi, J. Med chem., 2004, 47, 2717), 캡사제핀, 요오드레시니페라톡신 등을 비롯한 20여종의 길항제가 활발히 전임상 연구중에 있다 (WO0208221, WO03062209, WO2004055003, WO2004055004, WO2004002983, WO0216317, WO2004035549, WO2004014871, WO03099284, WO03022809, WO02090326, WO02072536, WO03068749, WO2004033435, WO02076946, WO0.095420, WO03055484, WO03014064, WO03080578, WO03097586, WO03070247, WO03029199).
본 발명에서 제공하는 신규한 벤조이미다졸 유도체는 우수한 VR-1 길항 효과를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물로서 현재까지 보고된 VR1 길항제와는 상이한 화학구조를 가진다.
본 발명에 속하는 화합물들은 주로 그 자체로는 VR1 길항 활성을 가지나, 체내에 흡수된 후 특수한 체내 환경에 의해 혹은 대사과정의 산물 등이 효능제로서 약리작용을 나타낼 가능성도 배제 하지는 않는다.
본 발명자들은 VR-1 의 활성을 조절하는 화합물에 대한 광범위한 연구를 수행하여 왔으며, 그 결과 신규한 벤조이미다졸 유도체가 우수한 VR-1 길항제 임을 밝혀냈다. 또한 동물모델에서 이들 유도체들의 강력한 약리효과(통증,염증 및 항궤양 효과)와 뛰어난 안전성을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 VR-1에 우수한 활성억제 효과를 갖는 신규 벤조이미다졸 유도체 또는 그의 무독성 염 또는 용매 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 벤조이미다졸 유도체 또는 그의 무독성 염 또는 용매 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 벤조이미다졸 유도체 또는 그의 무독성 염 또는 용매 화합물을 유효성분으로 포함하는 VR-1 활성억제 효과를 가지는 약제학적 조성물을 제공 하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여 하나의 양태로서 본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 벤조이미다졸 유도체 화합물을 제공한다.
Figure 112005058930442-PAT00001
상기 식에서
R1은 수소, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 6의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 8의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 하이드록시, 하이드록시메틸, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 알킬로 모노 또는 디 치환되거나 비치환된 아미노, 아마이드이거나, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 6의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 8의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 하이드록시, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 알킬로 모노 또는 디 치환된 아미노, 아마이드로 모노, 디 또는 트리 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 페닐, 벤질, 이미다졸, 모폴린, 벤조다이옥솔, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 인돌, 피라졸론, 티오펜, 퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 트리아졸, 옥소디아졸, 티아디아졸, 인다졸, 피롤리딘, 크로모닐, 피페리딘, 모폴린에틸, 디하이드로피라졸, (CH2)pAr이고;
A는 O, NH, NHCO, CO, CO2, SO. SO2, NHSO2이고;
n은 0 또는 1이고;
W는 N 또는 CR3이고;
X는 N 또는 CR4이고;
Y는 N 또는 CR5이고;
R2는 수소, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 6의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 8의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 하이드록시, 하이드록시메틸, 시아노, 포스포릭산, 포스페이트에스테르, 탄소수 1 내지 6의 알킬로 모노 또는 디 치환되거나 비치환된 아미노, 아마이드, 설파닐기, 설폰기, 설폭사이드기, 설폰아마이드기, 우레아기, 카바메이트기, 카보네이트기, 케톤, 에스테르, 카르복실산, 메톡시에탄올이거나, 수소, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 6의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 8의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 하이드록시, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 알킬로 모노 또는 디 치환되거나 비치환된 아미노, 아마이드, 설파닐기, 설폰기, 설폭사이드기, 설폰아마이드기, 우레아기, 카바메이트기, 카보네이트기, 케톤, 에스테르, 카르복실산로 모노, 디 또는 트리 치환된 시클로알킬, 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 페닐, 벤질, 이미다졸, 모폴린, 벤조다이옥솔, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 인돌, 피라졸론, 티오펜, 퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 트리아졸, 옥소디아졸, 티아디아졸, 인다졸, 피롤리딘, 크로모닐, 피페리딘, 모폴린에틸, 디하이드로피라졸이고;
Q1는 N 또는 CR6이고;
Q2는 N 또는 CR7이고;
Q3는 N 또는 CR8이고;
Q4는 N 또는 CR9이고;
Ar은
Figure 112005058930442-PAT00002
이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R3, R4, R5는 같거나 또는 다른, 수소, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 6의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 하이드록시, 시아노, 설파닐기, 설폰기, 설폭사이드기, 설폰아마이드기, 우레아기, 카바메이트기, 카보네이트기, 케톤, 에스테르, 카르복실산이거나, 탄소수 1 내지 3의 알킬로 모노 또는 디 치환되거나 비치환된 아미노, 아마이드, 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 4의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시, 할로겐 원자로 치환된 페닐, 벤질이거나, R3, R4, R5 중 두 개가 함께 질소, 산소, 황으로 모노, 디, 트리, 테트라 치환된 또는 비치환된 포화, 일부 포화 또는 불포화된 5-, 6- 또는 7-원환의 모노고리 또는 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-원환 바이고리화 화합물을 형성하고;
R6, R7, R8, R9는 같거나 또는 다른, 수소, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 6의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 8의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 하이드록시, 하이드록시메틸, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 알킬로 모노 또는 디 치환되거나 비치환된 아미노, 아마이드, 설파닐기, 설폰기, 설폭사이드기, 설폰아마이드기, 우레아기, 카바메이트기, 카보네이트기, 케톤, 에스테르, 카르복실산이거나, 수소, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 6의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 8의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 하이드록시, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 알킬로 모노 또는 디 치환되거나 비치환된 아미노, 아마이드, 설파닐기, 설폰기, 설폭사이드기, 설폰아마이드기, 우레아기, 카바메이트기, 카보네이트기, 케톤, 에스테르, 카르복실산로 모노, 디 또는 트리 치환된 시클로알킬, 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 페닐, 벤질, 이미다졸, 모폴린, 벤조다이옥솔, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 인돌, 피라졸론, 티오 펜, 퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 트리아졸, 옥소디아졸, 티아디아졸, 인다졸, 피롤리딘, 크로모닐, 피페리딘, 모폴린에틸, 디하이드로피라졸이거나, R6, R7, R8, R9 중 두 개가 함께 질소, 산소, 황으로 모노, 디, 트리, 테트라 치환된 또는 비치환된 포화, 일부 포화 또는 불포화된 5-, 6- 또는 7-원환의 모노고리 또는 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-원환 바이고리화 화합물을 형성하고;
R10, R11, R12는 같거나 또는 다른, 수소, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 시클로알킬, 탄소수 2 내지 6의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시기, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬기, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시기, 할로겐 원자, 니트로, 하이드록시, 하이드록시메틸, 시아노, 설파닐기, 설폰기, 설폭사이드기, 설폰아마이드기, 우레아기, 카바메이트기, 카보네이트기, 케톤, 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 모노 또는 디 치환되거나 비치환된 아미노기, 아마이드기, 카르복실산, 카르복실에스테르기이거나, R10, R11, R12 중 두 개가 함께 헤테로 원자로 치환된 포화 또는 불포화 모노고리 또는 바이고리화 화합물을 형성할 수 있다.
바람직한 양태로서, 본 발명의 신규한 벤조이미다졸 유도체 화합물은 상기 화학식 1의 화합물 또는 그 이성질체를 포함하며, 바람직하게는
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
6-클로로-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-플루오로-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3-클롤로피리딘-2-일)페닐]-6-메톡시-1H-벤조이미다졸
4-클로로-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6,7-디메틸-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-5,7-비스트리플루오 로메틸-1H-벤조이미다졸
N-[4'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드
6-tert-부틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
4-클로로-6-트리플루오로메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
6-클로로-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
4,6-비스트리플루오로메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
6-트리플루오로메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
5,6-디클로로-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-(4-피리딘-2-일페닐)-1H-벤조이미다졸
2-[4-(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-[4-(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)페닐]-5,7-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-1H-벤조이미다졸
4-클로로-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-6-메톡시-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-1H-벤조이미다졸
4-클로로-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
4-클로로-2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-6-메톡시-1H-벤조이미다졸
N-[3,3'-디플루오로-4'-(6-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)비페닐-4-일]메탄설폰아마이드
2-[2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-[2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
6-클로로-2-[2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조 이미다졸
5-클로로-2-[2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
4-클로로-2-[2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
7-클로로-2-[2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-(2-플루오로-4-피리딘-2-일)페닐-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-(2-플루오로-4-피리딘-2-일)페닐-1H-벤조이미다졸
6-클로로-2-(2-플루오로-4-피리딘-2-일)페닐-1H-벤조이미다졸
2-(2-플루오로-4-피리딘-2-일)페닐-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-[2-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
4-클로로-2-[2-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-[2-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-[2-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
4-클로로-2-[2-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-[2-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-[2-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-[2-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
4-클로로-2-[2-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
N-[4'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3'-클로로-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드
N-[3'-클로로-4'-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드
N-[4'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3'-클로로-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드
2-[2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
4-클로로-2-[2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-[2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-[2-클로로-4-(3-메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
6-클로로-2-(2-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-1H-벤조이미다졸
2-(2-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-6-트리플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-(2-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-6-메톡시-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-6-트리플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-tert-부틸-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
N-{4-[4-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)나프탈렌-1-일]-2-플루오로페닐}메탄설폰아마이드
6-트리플루오로메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-(4-피리딘-2-일나프탈렌-1-일)-1H-벤조이미다졸
2-(4-피리딘-2-일나프탈렌-1-일)-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-[3-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
2-[3-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-[3-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
2-[3-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-6-메톡시-1H-벤조이미다졸
2-[3-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-5-메톡시-1H-벤조이미다졸
2-[3-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-[3-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
2-[3-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-메톡시-1H-벤조이미다졸
2-[3-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-5-메톡시-1H-벤조이미다졸
N-[2'-클로로-4'-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드
N-[4'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2'-클로로-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드
2-(3-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-(3-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-1H-벤조이미다졸
6-클로로-2-(3-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-1H-벤조이미다졸
4-클로로-2-(3-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-[3-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-[3-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
6-클로로-2-[3-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
2-[3-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-메톡시-1H-벤조이 미다졸
2-[3-클로로-4-(3-메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
3-클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
3-클로로-6'-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
3-클로로-6'-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
6'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리딘
3,5-디클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
6'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3,5-디클로로-[2,3']비피리딘
3,5-디클로로-6'-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
3,5-디클로로-6'-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
6'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3,5-디클로로-[2,3']비피리딘
6'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-5-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
6'-(6-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-5-트리플루오로메틸-[2,3'] 비피리딘
3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
6'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
6'-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
6'-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
6'-(5-트리플루오로메틸-7-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
6'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
6'-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
6'-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
6'-(6-트리플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-[2,3']비피리딘
6-tert-부틸-2-(6-나프탈렌-1-일피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸
2-(6-나프탈렌-1-일피리딘-3-일)-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-(6-나프탈렌-1-일피리딘-3-일)-5,7-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다 졸
2-(4-피롤-1-일페닐]-6-트리플루오르메틸-1H-벤조이미다졸
2-(4-피롤-1-일페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-클로로-2-(4-피롤-1-일페닐]-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-(4-피롤-1-일페닐]-1H-벤조이미다졸
6-플루오로-2-(4-피롤-1-일페닐]-1H-벤조이미다졸
2-바이페닐-4-일-6-트리플로로메틸-1H-벤조이미다졸
2-바이페닐-4-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-바이페닐-4-일-6-클로로-1H-벤조이미다졸
2-바이페닐-4-일-6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸
2-바이페닐-4-일-6-플루오로-1H-벤조이미다졸
2-바이페닐-4-일-6-메톡시-1H-벤조이미다졸
2-(4-페녹시페닐-6-트리플루오로메틸)-1H-벤조이미다졸
2-(4-페녹시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-클로로-2-(4-페녹시페닐)-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-(4-페녹시페닐)-1H-벤조이미다졸
6-플루오로-2-(4-페녹시페닐)-1H-벤조이미다졸
6-메톡시-2-(4-페녹시페닐)-1H-벤조이미다졸
2-[3-(4-클로로피라졸-1-일메틸)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
6-클로로-2-[3-(4-클로로피라졸-1-일메틸)페닐]-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-[3-(4-클로로피라졸-1-일메틸)페닐]-1H-벤조이미다졸
2-[3-(4-클로로피라졸-1-일메틸)페닐]-6-플루오로-1H-벤조이미다졸
페닐-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)페닐]메탄온
[4-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)페닐]페닐메탄온
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 염산염
6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 염산염
6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸 염산염
6'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로[2,3']비피리딘 염산염
3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 염산염
6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 나트륨염
을 포함한다.
또 다른 양태로서 본 발명은 상기 화학식 1 화합물의 제조방법을 제공하는 것으로, 하기의 반응식들에 도시된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다. 하기의 반응식들은 본 발명의 대표적인 화합물들의 제조방법을 나타내는 것으로 다른 화합물들은 당업자들에 의해 숙지된 시약 및 출발물질의 적당한 변화에 의해 제조될 수 있다.
또한, 상기의 화학식 1의 일부 화합물은 비대칭 중심을 가지므로 상이한 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 화학식 1의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 R 또는 S형 입체 이성질체 및 이들의 혼합물도 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 한다. 본 발명은 라세믹체, 하나 이상의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 부분 입체 이성질체 형태 또는 이들의 혼합물의 용도를 포함하며, 당 업계에서 알려진 이성질체의 분리 방법이나 제조과정을 포함한다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성성분으로써 유효한 양의 상기 화학식 1 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
화학식 1 화합물을 제조하는 방법은 하기 반응식 1에 기재된 바에 의해 설명되어진다.
Figure 112005058930442-PAT00003
상기 반응식 1에서와 같이, 목적화합물인 벤조이미다졸 화합물 1을 얻기 위한벤조산유도체(IX)들은 시판품인 할로겐 화합물(II)을 시판품인 보론산(III, boronic acid)과 팔라듐 촉매와 염기의 존재하의 전통적인 반응조건에서 반응하여 제조할 수 있으며 (Tapolcsanyi et. al., Tetrahedron, 2002, 58, 10137), 극초단파(microwave)를 조사하여 제조할 수 있다.
보론산이 시판품이 아닌 경우에는 메틸보론산(V)을 이용하여 산화반응을 행하여 제조하거나 (Sharma et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 3459-3464), 메틸보론산(V)을 할로겐 화합물(II)과 먼저 반응한 후 산화반응을 행하여 벤조산 유도체(IX)들을 제조할 수 있다.
또는 할로겐화벤조산(VIII)을 시판품인 보론산(VII)과 반응을 행하여 제조하거나, 시판품인 벤조산(X)를 이용할 수 있다.
이와 같이 합성한 또는 시판품인 벤조산 유도체들을 디아민 유도체(IX)와 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로니움 헥사플루오로포스페이트 존재하에서 축합하여 중간체인 아마이드 화합물을 합성한 후, 분리정제 공정 없이 고리화 반응을 행하여 목적 화합물인 벤조이미다졸 화합물 1을 제조할 수 있다. 이 경우 아세트산, 염산수용액 (Roglic et. al., Pharmazie, 2001, 56, 803), POCl3 (Ries, et. al., J.Med. Chem, 1993, 36, 4040), 폴리포스포릭산 (Ries, et. al., J.Med. Chem, 1993, 36, 4040), 피리딘 (Abha et. al., Indian Journal of Chemistry, 2002, 41, 1978) 등의 존재하의 가온상태에서 제조할 수 있으며, 극초단파(microwave)를 조사하여 벤조이미다졸 화합물1을 제조할 수 있다. (Lu, et. al., Syn. Comm. 2002, 32, 3703)
상기에 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 화합물들은 염, 특히 제약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 적합한 제약학적으로 허용가능한 염은 산 부가 염과 같이, 당 업계에서 통상적으로 사용되는 것이고, 문헌(J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1)에 기재된 것을 포함한다.
적합한 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 오르토인산 또는 황산과 같은 무기산, 또는 예를 들어 메탐술폰산, 톨루엔술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 살리실산, 말레산, 글리세로인산 또는 아세틸살리실산과 같은 유기산이 부가된 염을 포함한다.
또한, 염기를 사용하여 제약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약학상 적합하며, 또한 이에 대응하는 온염은 일킬리 금속 또는 알칼리 토금속염을 적당한 온염(예를 들어 질산염)과 반응시켜 얻는다.
제약학적으로 허용가능하지 않은 화학식 1의 화합물의 염 및 (또는) 용매 화합물은 제약학적으로 허용가능한 화학식 1의 화합물의 염 및 (또는) 용매 화합물, 또는 화학식 1의 화합물 자체의 제조에서 중간체로서 유용할 수 있고, 그러한 경우에 본 발명의 또 다른 면을 형성한다.
화학식 1의 화합물은 결정 형태 도는 비결정 형태로 제조될 수 있고, 결정 형태라면 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명의 범위 내에는 화학양론적 수화물 뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함된다.
적합한 용매 화합물은 수화물과 같이 제약학적으로 허용가능한 용매화합물을 포함한다.
용매 화합물은 화학양론적 용매 화합물 및 비화학양론적 용매 화합물을 포함한다.
화학식 1의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용 가능한 염은 바닐로이드 수용체의 길항제 활성을 보유하고 있기에 기재된 장애 등의 특정한 장애의 치료 또는 예방, 또는 그와 관련된 통증의 치료에 사용될 잠재적 가능성이 있는 것으로 생각된다.
장애는 통증, 급성통증, 만성통증, 신경병적통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경손상, 당뇨병성 신경병, 신경병성질환, 신경성 피부질환, 뇌졸중, 방광과민증, 과민성 장증후군, 기침, 천식, 만성폐색성 폐질환등 호흡기 이상, 화상, 건선, 소양증, 구토, 피부, 눈, 점막의 자극, 위-십이지장 궤양, 염증성 장 질환 및 염증성 질환 등을 표현한다.
따라서, 본 발명은 또한 특히 본 발명의 장애의 치료 및 예방에 있어서 활성 치료 물질로 사용되는 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물을 제공한다.
특히, 본 발명은 통증의 치료 또는 예방에 사용되는 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물의 치료적 유효량을, 그것을 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 포유류에서, 바닐로이드 수용체의 길항 작용이 유익한 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 바닐로이드 수용체의 길항 작용이 유익한 장애를 치료 도는 예방하는 의약의 제조에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물을 요법에 사용하기 위하여, 화합물들은 보통 표준 제약학적 실시에 따라 제약 조성물로 제제화된다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물 및 그것을 위한 제약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 희석액 등의 첨가물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물들은 주사 용액의 제조에 통상적으로 사용되는 오일, 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 적당한 담체로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 식물성 오일 및 이소프로필미리스테이트 등이 있다. 국소 작용을 위해서는 본 발명의 화합물을 연고나 크림으로 제형화할 수 있다.
이하, 제형 방법 및 부형제를 설명하지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물들의 약제학적 투여 형태는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 다른 약제학적 활성 화합물들과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 일반적인 식염수, 5% 덱스트로스와 같은 수용성 용매 또는 합성 지방산 글리세라이드, 고급 지방산 에스테르 또는 프로필렌클리콜과 같은 비수용성 용매에 화합물을 용해시키거나, 현탁시키거나 또는 유화시켜 주사제로 제형화 될 수 있다. 본 발명의 제형은 용해제, 등장화제(isotonic agents), 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 방부제와 같은 종래의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당 업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물을 1일 0.0001 내지 100 mg/체중kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 100mg/체중kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회로 나누어 투여할 수도 있다.
투여 방법에 따라, 조성물은 본 발명의 화합물을 0.001 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 60 중량% 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관(intracerbroventricular)주사에 의해 투여될 수 있다.
이하 본 발명은 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용 이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)-페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00004
(1) 4-(3-클로로피리딘-2-일)벤조산 화합물 제조
1,2-디메톡시에탄 200mL와 증류수 200mL에 용해된 화합물인 2,3-디클로로피리딘 5.3g(36.1mmol)에 Na2CO3 22.3g(0.21mol), 4-카르복실페닐보론산 5.0g(30.1mmol)과 Pd(PPh3)4 0.5g을 넣어서 가열환류 하에서 18시간동안 교반한다. 이를 실온으로 냉각하고 대략 50% 정도를 감압 농축한 후 물층을 에틸아세테이트로 세척한다. 물층을 진한 염산으로 pH 1을 맞춘 후 수회 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한다. 잔사물은 컬럼크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올=10/1)로 분리하여 흰색 결정의 3-(3-클로로피리딘-2-일)벤조산 화합물 5.3g(수율 75%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.57 (dd, 1H, J=4.8, 1.4Hz), 8.13 (dd, 2H, J=6.9, 1.7Hz), 8.03 (dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.75 (dd, 2H, J=6.9, 1.7Hz), 7.44 (dd, 1H, J=8.1, 4.8Hz)
(2) 4-(3-클로로피리딘-2-일)벤조산 화합물 제조
3-클로로-p-톨릴-피리딘 0.5g(2.45mmol)을 피리딘 5mL에 녹이고 증류수 2.5mL을 가한다. 여기에 과망간산칼륨 1.36g(8.59mmol)을 넣고 용기면에 과망간산칼륨이 묻지 않도록 주의하여 잘 교반한 후 마이크로웨이브 반응기(Initiator Sixty, Biotage사)를 이용하여 100oC 에서 5분간 반응한다. 반응이 끝나면 반응용액을 셀라이트를 이용하여 여과하여 고체를 제거한다. 여과된 용액을 감압농축 하고 농축된 용액에 증류수 10mL와 에틸아세테이트 10mL를 가한다. 여기에 1.0N 염산용액을 가하여 물층의 pH 를 4.0으로 내린 후 30분간 교반한다. 에틸아세테이트층을 분리한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압농축한다. 잔사를 소량의 메탄올에 녹이고, 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10:1)로 분리하여 4-(3-클로로피리딘-2일)벤조산 0.35g(수율 61%)을 얻었다.
(3) 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
디메틸포름아마이드 25mL에 용해된 화합물인 4-(3-클로로피리딘-2-일)벤조산 0.59g(2.5mmol)에 4-플루오로메틸벤젠-1,2-디아민 0.44g(2.5mmol), 디이소프로필에틸아민 1.0 mL(5.0mmol)과 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로니움 헥사플루오로포스페이트 1.1g(6mmol)을 넣고 상온에서 16시간 동안 교반 한다. 이를 감압 농축한 후 에틸아세테이트에 녹여 포화 NaHCO3와 포화 NaCl로 씻어준 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한다. 잔사물을 아세트산/톨루엔(15mL/1.5mL)으로 녹여 75oC에서 3시간 동안 교반한 후 감압 농축한다. 이를 에틸아세테이트에 녹여 포화 NaHCO3와 포화 NaCl로 씻어준 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한다. 잔사물은 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올=30/1)로 분리하여 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 0.77g(수율 82%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.65 (m, 1H), 8.06 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.93 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.77 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.69 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.52 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.34-7.30 (m, 1H)
(4) 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
무수 피리딘 30mL에 용해된 화합물인 4-(3-클로로피리딘-2-일)벤조산 0.58g(2.5mmol)에 4-플루오로메틸벤젠-1,2-디아민 0.44g(2.5mmol)을 넣고 가열환류 하에서 6시간동안 교반한다. 이를 실온으로 냉각한 후, HCl(10mL)을 함유한 냉각수(100mL)를 가해 30분간 두어 결정을 얻는다. 이 결정은 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올= 30/1)로 분리하여 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 0.70g(수율 75%)을 얻었다.
(5) 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
4N HCl 25mL에 용해된 화합물인 4-(3-클로로피리딘-2-일)벤조산 0.64g(2.75mmol)에 4-플루오로메틸벤젠-1,2-디아민 0.44g(2.5mmol)을 넣고 180oC에서 6시간 동안 교반한다. 이를 실온으로 냉각하여 10% NaHCO3(10mL)를 가한 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한다. 잔사물은 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올=30/1)로 분리하여 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 0.61g(수율 65%)을 얻었다.
(6) 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
POCl3 20mL에 용해된 화합물인 4-(3-클로로피리딘-2-일)벤조산 0.64g(2.75mmol)에 4-플루오로메틸벤젠-1,2-디아민 0.44g(2.5mmol)을 넣고 가열환류 하에서 3시간동안 교반한다. 이를 실온으로 냉각하여 증류수에 녹인 후, 암모니아를 가하여 pH 8 내지 10을 맞추어 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한다. 잔사물은 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올=30/1)로 분리하여 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 0.61g(수율 65%)을 얻었다.
(7) 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
폴리포스포릭산 25g에 용해된 화합물인 4-(3-클로로피리딘-2-일)벤조산 0.70g(3.0mmol)에 4-플루오로메틸벤젠-1,2-디아민 0.44g(2.5mmol)을 넣고 150oC에서 20시간 동안 교반한다. 이를 실온으로 냉각하여 증류수에 녹인 후, 암모니아를 가하여 pH 9를 맞추어 생성되는 결정을 여과하여 얻는다. 이 결정은 잔사물은 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올=30/1)로 분리하여 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 0.61g(수율 65%)을 얻었다.
(8) 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
폴리포스포릭산 10mL 에 4-(3-클로로피리딘-2-일)벤조산 0.70g(3.0mmol)과 4-플루오로메틸벤젠-1,2-디아민 0.44g(2.5mmol)을 넣고 5분간 교반한 후 microwave 반응기(Initiator Sixty, Biotage사)를 이용하여 15분간 조사한다. 이를 실온으로 냉각하여 증류수 20mL를 넣고 교반하면서 NaOH 수용액을 서서히 가하여 pH를 중성으로 맞춘다. 생성된 결정을 여과하여 얻은 후 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올=30/1)로 분리하여 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 0.72g(수율 77%)을 얻었다.
(9) 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
디메틸포름아마이드 25mL에 용해된 화합물인 4-(3-클로로피리딘-2-일)벤조산 0.59g(2.5mmol)에 4-플루오로메틸벤젠-1,2-디아민 0.44g(2.5mmol), 디이소프로필에틸아민 1.0mL (5.0mmol)과 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로니움 헥사플루오로포스페이트 1.1g(6mmol)을 넣고 5분간 교반한 후 microwave 반응기(Initiator Sixty, Biotage사)를 이용하여 15분간 조사한다. 이를 감압 농축한 후 에틸아세테이트에 녹여 포화 NaHCO3 와 포화 NaCl로 씻어준 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한다. 잔사물을 아세트산(15mL)으로 녹여 5분간 교반한 후 마이크로웨이브 반응기(Initiator Sixty, Biotage사)를 이용하여 15분간 조사한다. 이를 실온으로 냉각하고 감압 농축한 후 에틸아세테이트에 녹여 포화 NaHCO3와 포화 NaCl로 씻어준 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한다. 잔사물은 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올=30/1)로 분리하여 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 0.81g(수율 90%)을 얻었다.
실시예 2 내지 11
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 화합물 2 내지 11을 얻었다.
Figure 112005058930442-PAT00005
Figure 112005058930442-PAT00006
실시예 13. 6- tert -부틸-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00007
(1) 4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)벤조산 화합물(수율 79%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.74 (s, 1H), 8.27-8.24 (m, 3H), 7.92 (d, 2H)
(2) 6-tert-부틸-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 6-tert-부틸-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.62 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 1.42 (s, 9H)
실시예 14. 2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00008
상기의 실시예 13의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 72%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.64 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.17-8.10 (m, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.87-7.80 (m, 2H)
실시예 15. 6- tert -부틸-2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00009
(1) 4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)벤조산 화합물(수율 75%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 9.05 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.28 (dd, 2H), 7.97 (dd, 2H)
(2) 6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 6-tert-부틸-2-[4-(3- 클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 87%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.93 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.69-7.50 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)
실시예 16. 2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸과 2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-5,7-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00010
상기의 실시예 15의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물과 2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-5,7-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 68%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.95 (d, 0.7H), 8.92 (d, 0.3H), 8.40-8.35 (m, 2.0H), 8.18 (s, 0.7H), 8.16 (s, 0.3H), 8.01-7.99 (m, 1.0H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.87 (d, 0.3H), 7.85 (d, 0.7H), 7.44 (s, 0.3H), 7.39 (d, 0.7H)
실시예 17. N-[4'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00011
(1) 4-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노페닐)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노페닐)벤조산 화합물 (수율 58%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.22 (dd, 2H), 7.87 (dd, 2H), 7.77-7.64 (m, 3H), 3.18 (s, 3H)
(2) N-[4'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드 화합물의 제조
상기의 실시예 1의 (3)와 동일한 방법으로 수행하여 N-[4'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드 화합물(수율 62%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.22(d, 1H), 8.01(s, 1H), 7.83-7.69(m, 4H), 7.50-7.44(m, 2H), 6.62(d, 1H), 3.12(s, 3H)
실시예 18. 6- tert -부틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00012
(1) 4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)벤조산 화합물 (수율 84%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.84 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.56 (d, 2H)
(2) 6-tert-부틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물의 제조
상기의 실시예 1의 (3)와 동일한 방법으로 수행하여 6-tert-부틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.87 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 1.39 (s, 9H)
실시예 19 내지 23
상기의 실시예 17의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 19 내지 23을 얻었다.
Figure 112005058930442-PAT00013
실시예 24. 6- tert -부틸-2-(4-피리딘-2- 일페닐 )-1H- 벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00014
(1) 4-(피리딘-2-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 4-(피리딘-2-일)벤조산 화합물(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.66 (d, 1H), 8.14 (d, 2H), 8.07 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.43-7.40 (m, 1H)
(2) 6-tert-부틸-2-(4-피리딘-2-일페닐)-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 6-tert-부틸-2-(4-피리딘-2-일페닐)-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 84%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.68-8.64 (m, 1H), 8.26-8.21 (m, 4H), 7.99-7.95 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.43-7.40 (m, 2H)
실시예 25. 2-[4-(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸과 2-[4-(6- 클로로 -5- 메틸피리다진 -3-일) 페닐 ]-5,7- 비스트 리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00015
(1) 4-(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 같은 방법으로 수행하여 4-(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)벤조산 화합물(수율 52%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.20 (s, 1H), 8.20-8.16 (m, 4H), 2.53 (s, 3H)
(2) 2-[4-(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸과 2-[4-(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)페닐]-5,7-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 같은 방법으로 수행하여 2-[4-(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸과 2-[4-(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)페닐]-5,7-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 71%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.89 (d, 0.5H), 8.64 (d, 0.5H), 8.45-8.37 (m, 2.5H), 8.33-8.15 (m, 2.5H), 7.70-7.60 (m, 1.0H), 2.75 (s, 1.5H), 2.54 (s, 1.5H)
실시예 26. 6- tert -부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00016
(1) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-플루오로벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-플루오로벤조산 화합물(수율 77%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.51 (d, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)
(2) 6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)와 동일한 방법으로 수행하여 6-tert-부틸-2-[4-(3- 클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.62 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H)
실시예 27 및 28
상기 실시예 26의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 27 내지 28을 얻었다.
Figure 112005058930442-PAT00017
실시예 29. 6- tert -부틸-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00018
(1) 4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-플루오로벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-플루오로벤조산 화합물(수율 69%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.55 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H)
(2) 6-tert-부틸-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 6-tert-부틸-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.64 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 77.72-7.68 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 1.42 (s, 9H)
실시예 30 및 31
상기 실시예 29의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 30 내지 31을 얻었다.
Figure 112005058930442-PAT00019
실시예 32. 4-클로로-2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00020
(1) 4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2-플루오로벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2-플루오로벤조산 화합물(수율 72%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.85 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H)
(2) 4-클로로-2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2-플루오로 페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)와 동일한 방법으로 수행하여 4-클로로-2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 81%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.96 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.62 (s, 1H)
실시예 33 및 34
상기의 실시예 32의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 33과 34를 얻었다.
Figure 112005058930442-PAT00021
실시예 35. N-[3,3'-디플루오로-4'-(6-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)비페닐-4-일]메탄설폰아마이드 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00022
(1) 4-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노페닐)-2-플루오로벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노페닐)-2-플루오로벤조산 화합물(수율 52%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 7.94-7.91 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 3H), 2.98 (s, 3H)
(2) N-[3,3'-디플루오로-4'-(6-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)비페닐-4-일]메탄설폰아마이드 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 N-[3,3'-디플루오로-4'-(6-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)비페닐-4-일]메탄설폰아마이드 화합물(수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 7.73 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 3H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.99 (s, 3H)
실시예 36 2-[2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리 플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00023
(1) 2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)벤조산 화합물(수율 71%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.85 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H)
(2) 2-[2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 2-[2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 83%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.89 (d, 1H), 8.36-8.32 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52 (d, 1H)
실시예 37 내지 39
상기 실시예 36의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 37 내지 39를 얻었다.
Figure 112005058930442-PAT00024
실시예 40. 2-(2-플루오로-4-피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00025
(1) 2-플루오로-4-피리딘-2-일벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 2-플루오로-4-피리딘-2-일벤조산 화합물(수율 69%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 7.79-7.74 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 3H), 7.11-7.02 (m, 2H)
(2) 2-(2-플루오로-4-피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 2-(2-플루오로-4-피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 82%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.77-8.71 (m, 1H), 8.06-7.90 (m, 3H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 4H)
실시예 41 내지 43
상기 실시예 40의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 41 내지 43을 얻었다.
Figure 112005058930442-PAT00026
실시예 44. 2-[2-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00027
(1) 2-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 2-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)벤조산 화합물(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.60-8.58 (m, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H)
(2) 2-[2-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 2-[2-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.63 (d, 1H), 8.05-7.98 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H)
실시예 45 및 46
상기 실시예 44의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 45와 46을 얻었다.
Figure 112005058930442-PAT00028
실시예 47. 2-[2-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00029
(1) 2-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 2-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)벤조산 화합물(수율 72%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.62 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H)
(2) 2-[2-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 2-[2-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.63 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.03-7.95 (m, 3H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.59 (d, 1H)
실시예 48 내지 50
상기 실시예 47의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 48 내지 50을 얻었다.
Figure 112005058930442-PAT00030
실시예 51. 2-[2-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00031
(1) 2-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 2-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)벤조산 화합물(수율 68%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.92 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H)
(2) 2-[2-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 2-[2-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) 8.85 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.56 (d, 1H)
실시예 52. 4-클로로-2-[2-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00032
상기 실시예 51의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 4-클로로-2-[2-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 71%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.89 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 3H), 7.64 (s, 1H)
실시예 53. N-[4'-(6- tert -부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3'-클로로-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00033
(1) 4-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노페닐)-2-클로로벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노페닐)-2-클로로벤조산 화합물(수율 54%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 7.93 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.60-7.53 (m, 2H), 3.05 (s, 3H)
(2) N-[4'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3'-클로로-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 N-[4'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3'-클로로-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드 화합물(수율 60%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 7.94 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.67-7.56 (m, 5H), 7.44 (d, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
실시예 54 및 55
상기 실시예 53의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 54와 55를 얻었다.
화합물
Figure 112005058930442-PAT00034
실시예 56. 2-[2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00035
(1) 2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)벤조산 화합물(수율 73%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.78-8.76 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H)
(2) 2-[2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 2-[2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 92%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.89 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.10-7.75 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65-7.50 (m, 4H)
실시예 57 및 58
상기 실시예 56의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 57과 58을 얻었다.
화합물
Figure 112005058930442-PAT00036
실시예 59. 6- tert -부틸-2-[2-클로로-4-(3-메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00037
1,2-디메톡시에탄 20mL와 증류수 20mL에 용해된 화합물인 2-클로로-3-메틸피리딘 0.46g(3.6mmol)에 Na2CO3 2.2g(21.1mmol), 3-클로로-4-카르복실페닐보론산 0.6g(3.0mmol)과 Pd(PPh3)4 50mg을 넣어서 가열환류 하에서 15시간동안 교반한다. 이를 감압 농축한 후 물층을 에틸아세테이트로 세척하고 진한 염산으로 pH 1을 맞춘 후 수회 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감 압 농축한다. 잔사물을 디메틸포름아마이드 25mL에 용해시키고 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 0.5g(3.0mmol), 디이소프로필에틸아민 1.2mL(6.0mmol)와 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로니움 헥사플루오로포스페이트 1.3g(7.2mmol)을 넣고 상온에서 16시간 동안 교반한다. 이를 감압 농축한 후 에틸아세테이트에 녹여 포화 NaHCO3 와 포화 NaCl로 씻어준 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한다. 잔사물을 아세트산/톨루엔(15mL/1.5mL)으로 녹여 75oC에서 3시간 동안 교반한 후 감압 농축한다. 이를 에틸아세테이트에 녹여 포화 NaHCO3 와 포화 NaCl로 씻어준 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한다. 잔사물은 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올=30/1)로 분리하여 6-tert-부틸-2-[2-클로로-4-(3-메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물 0.77g(수율 68%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.69 (d, 1H), 8.56-8.52 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)
실시예 60. 6-클로로-2-(2-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00038
(1) 2-클로로-4-피리딘-2-일벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 2-클로로-4-피리딘-2-일벤조산 화합물(수율 65%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.63 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99-7.89 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 6.65-6.63 (m, 1H)
(2) 6-클로로-2-(2-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 6-클로로-2-(2-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 85%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.72 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.82-7.68 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H)
실시예 61 및 62
상기 실시예 60의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 61과 62를 얻었다.
화합물
Figure 112005058930442-PAT00039
실시예 63. 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00040
(1) 4-카르복시나프탈렌-1-보론산 화합물 제조
25% 수산화나트륨 수용액 5mL 에 4-메틸나프탈렌-1-보론산 0.2g(1.08mmol) 을 서서히 가하여 녹인다. 이 용기를 얼음 수조에 장치하여 빙냉 조건을 유지시킨 다. 여기에 과망간산칼륨 0.43g(2.70mmol)을 증류수 5mL를 가하여 녹인 용액을 1시간에 걸쳐 서서히 가한다. 30분간 더 교반한 후 얼음수조를 치우고 40℃에서 2시간 교반한다. 반응용액을 셀라이트를 이용하여 여과하여 고체를 제거한다. 여과된 용액을 에틸아세테이트 10mL를 가한다. 여기에 5.0N 염산용액을 가하여 물층의 pH 를 4.0으로 내린 후 30분간 교반한다. 에틸아세테이트층을 분리한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압농축한다. 잔사를 소량의 메탄올에 녹이고, 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10:1)로 분리하여 4-카르복시나프탈렌-1-보론산 0.14g(수율 58%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 7.68-7.62 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 4H)
(2) 4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-카르복실산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-카르복실산 화합물(수율 60%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.97 (d, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.63-7.49 (m, 4H), 7.40 (d, 1H)
(3) 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 79%)을 얻 었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.74 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.40-7.27 (m, 3H)
실시예 64 내지 66
상기 실시예 63의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 화합물 64 내지 66을 얻었다.
Figure 112005058930442-PAT00041
실시예 67. 6- tert -부틸-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]- 1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00042
(1) 4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-카르복실산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-카르복실산 화합물(수율 56%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.92 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.36 (d, 1H)
(2) 6-tert-부틸-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 6-tert-부틸-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 79%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ : 7.99-7.95 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.87-6.46 (m, 7H), 0.57 (s, 9H)
실시예 68. 2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00043
상기의 실시예 67의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 60%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ : 8.00 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.85-6.63 (m, 5H)
실시예 69. 6- tert -부틸-2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00044
상기의 실시예 59와 동일한 방법으로 수행하여 6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로 -5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 56%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ : 8.36-8.30 (m, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.91-6.59 (m, 7H), 0.59 (s, 9H)
실시예 70. 2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00045
상기의 실시예 69와 동일한 방법으로 수행하여 2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ : 8.34 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.84-6.64 (m, 5H)
실시예 71. N-{4-[4-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)나프탈렌-1-일]-2-플루오로페닐}메탄설폰아마이드 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00046
(1) 4-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노페닐)나프탈렌-1-카르복실산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노페닐)나프탈렌-1-카르복실산 화합물(수율 43%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.92 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 3.06 (s, 3H)
(2) N-{4-[4-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)나프탈렌-1-일]-2-플루오로페닐}메탄설폰아마이드 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 N-{4-[4-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)나프탈렌-1-일]-2-플루오로페닐}메탄설폰아마이드 화합물(수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.43 (d, 1H), 8.00-7.89 (m, 3H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 3.11 (s, 3H)
실시예 72. 6-트리플루오로메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00047
(1) 4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)나프탈렌-1-카르복실산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)나프탈렌-1-카르복실산 화합물(수율 60%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.75 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.26 (d, 2H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.25 (d, 1H)
(2) 6-트리플루오로메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 6-트리플루오로메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 64%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.60-8.50 (m, 3H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H)
실시예 73. 6- tert -부틸-2-(4-피리딘-2-일나프탈렌-1-일)-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00048
상기의 실시예 59와 동일한 방법으로 수행하여 6-tert-부틸-2-(4-피리딘-2-일나프탈렌-1-일)-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.74 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.52-7.40 (m, 6H), 1.48 (s, 9H)
실시예 74. 2-(4-피리딘-2-일나프탈렌-1-일)-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00049
상기의 실시예 73과 동일한 방법으로 수행하여 2-(4-피리딘-2-일나프탈렌-1-일)-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 47%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.74 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.72-7.66 (m, 3H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.05 (d, 1H)
실시예 75. 6- tert -부틸-2-[3-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00050
(1) 3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 63의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)벤조산 화합물(수율 50%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 1.37 (s, 12H)
(2) 3-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 3-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)벤조산 화합물(수율 69%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.51 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H)
(3) 6-tert-부틸-2-[3-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 6-tert-부틸-2-[3-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 86%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.72 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.82-7.68 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)
실시예 76. 2-[3-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00051
(1) 3-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 3-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)벤조산 화합물(수율 64%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.58 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.36 (d, 1H)
(2) 2-[3-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 2-[3-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 70%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.56 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (dd, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.49 (d, 1H)
실시예 77 및 78
상기 실시예 76의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 77과 78을 얻었 다.
Figure 112005058930442-PAT00052
실시예 79. 2-[3-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00053
(1) 3-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 3-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)벤조산 화합물(수율 69%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.90 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.33 (d, 1H)
(2) 2-[3-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 2-[3-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.53-7.48 (m, 3H)
실시예 80 및 81
상기 실시예 79의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 80과 81을 얻었다.
Figure 112005058930442-PAT00054
실시예 82. N-[2'-클로로-4'-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00055
(1) 3-클로로-4-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노페닐)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 3-클로로-4-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노페닐)벤조산 화합물(수율 54%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.06 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 3.06 (s, 3H)
(2) N-[2'-클로로-4'-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 N-[2'-클로로-4'-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드 화합물(수율 60%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.40 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 2H), 3.08 (s, 3H)
실시예 83. N-[4'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2'-클로로-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00056
상기의 실시예 82의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 N-[4'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2'-클로로-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아 마이드 화합물(수율 56%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.43 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 2H), 3.10 (s, 3H)
실시예 84. 2-(3-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00057
(1) 3-클로로-4-피리딘-2-일벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 3-클로로-4-피리딘-2-일벤조산 화합물(수율 68%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.66 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H)
(2) 2-(3-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 2-(3-클로로-4-피리딘- 2-일페닐)-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ : 7.93-7.89 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 7.02-6.95 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H)
실시예 85 내지 87
상기 실시예 84의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 85 내지 87을 얻었다.
Figure 112005058930442-PAT00058
실시예 88. 2-[3-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00059
(1) 3-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 3-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)벤조산 화합물(수율 76%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 7.98-7.91 (m, 3H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.46 (d, 1H)
(2) 2-[3-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 2-[3-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.02 (s, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.42-7.37 (m, 3H)
실시예 89 내지 91
상기 실시예 88의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 89 내지 91을 얻었다.
Figure 112005058930442-PAT00060
실시예 92. 2-[3-클로로-4-(3-메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00061
상기의 실시예 59와 동일한 방법으로 수행하여 2-[3-클로로-4-(3-메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 48%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.01 (s, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37-7.34 (m, 4H), 2.70 (s, 3H)
실시예 93. 3-클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00062
(1) 3-클로로-2-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘 화합물 제조
1,2-디메톡시에탄 20mL와 증류수 20mL에 용해된 화합물인 2,3-디클로로피리딘 0.5g(3.6mmol)에 Na2CO3 2.2g(21.1mmol), 2-메틸피리딘-5-보론산 0.41g(3.0mmol)과 Pd(PPh3)4 50mg을 넣어서 가열환류 하에서 18시간동안 교반한다. 이를 실온으로 냉각하고 대략 50% 정도를 감압 농축한 후 물층을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한다. 잔사물은 컬럼크로마토그래피(전개용매 : 에틸아세테이트/헥산=1/10)로 분리하여 3-클로로-2-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘 화합물 0.56g(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.91 (d, 1H), 8.63 (dd, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 2.65 (s, 3H)
(2) 5-(3-클로로피리딘-2-일)피리딘-2-카르복실산 화합물 제조
상기의 실시예 63의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 5-(3-클로로피리딘-2-일)피리딘-2-카르복실산 화합물(수율 69%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 9.03 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.36-8.32 (m, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H)
(3) 3-클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 3-클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 화합물(수율 92%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 9.38 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H)
실시예 94 내지 96
상기 실시예 93의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 화합물 94 내지 96을 얻었다.
Figure 112005058930442-PAT00063
실시예 97. 3,5-디클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00064
(1) 3,5-디클로로-2-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘 화합물 제조
상기의 실시예 93의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 3,5-디클로로-2-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘 화합물(수율 72%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.76 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.20-8.11 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 2.61 (s, 3H)
(2) 상기의 실시예 59와 동일한 방법으로 수행하여 3,5-디클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 화합물(수율 65%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 9.05 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.64 (d, 1H)
실시예 98 내지 101
상기 실시예 97의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 98 내지 101을 얻었다.
Figure 112005058930442-PAT00065
실시예 102. 6'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-5-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00066
(1) 3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘 화합물 제조
상기의 실시예 93의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘 화합물(수율 79%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.94 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 2.63 (s, 3H)
(2) 5-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피리딘-2-카르복실산 화합물 제조
상기의 실시예 63의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 5-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피리딘-2-카르복실산 화합물(수율 70%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 9.05-8.95 (m, 2H), 8.42-8.38 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 1H)
(3) 6'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-5-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 6'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-5-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘 화합물(수율 73%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 9.15 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.39-8.33 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (s, 1H)
실시예 103. 6'-(6-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-5-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00067
상기의 실시예 102의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 6'-(6-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-5-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘 화합물(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.91 (s, 1H), 8.25-8.20 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 3H), 3.94 (s, 3H)
실시예 104. 3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00068
(1) 3-트리플루오로메틸-2-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘 화합물 제조
상기의 실시예 93의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 3-트리플루오로메틸-2-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘 화합물(수율 82%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.88 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 2.66 (s, 3H)
(2) 5-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피리딘-2-카르복실산 화합물 제조
상기의 실시예 63의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 5-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피리딘-2-카르복실산 화합물(수율 75%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.92-8.89 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.34-8.27 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H)
(3) 3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 화합물(수율 94%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.94 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H)
실시예 105 내지 109
상기 실시예 104의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 화합물 105 내지 109를 얻었다.
Figure 112005058930442-PAT00069
실시예 110. 6'-(6- 클로로 -1H- 벤조이미다졸 -2-일)-[2,3'] 비피리딘 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00070
(1) 2-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘 화합물 제조
상기의 실시예 93의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 2-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘 화합물(수율 67%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 9.08 (d, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.62-7.45 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 2.64 (s, 3H)
(2) 5-(피리딘-2-일)피리딘-2-카르복실산 화합물 제조
상기의 실시예 63의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 5-(피리딘-2-일)피리딘-2-카르복실산 화합물(수율 77%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 9.30 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.07-7.98 (m, 2H), 7.49 (d, 1H)
(3) 6'-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 6'-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 화합물(수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 7.80-7.78 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.32-7.13 (m, 6H)
실시예 111. 6'-(6-트리플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-[2,3']비피리딘 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00071
상기의 실시예 110의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 6'-(6-트리플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-[2,3']비피리딘 화합물(수율 68%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.91 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H) 7.61 (d, 1H), 7.56-7.43 (m, 4H)
실시예 112. 6- tert -부틸-2-(6-나프탈렌-1-일피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00072
상기의 실시예 59와 동일한 방법으로 수행하여 6-tert-부틸-2-(6-나프탈렌- 1-일피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 53%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 9.40 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.00-7.95 (m, 5H), 7.58-7.46 (m, 6H), 1.28 (s, 9H)
실시예 113. 2-(6-나프탈렌-1-일피리딘-3-일)-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸과 2-(6-나프탈렌-1-일피리딘-3-일)-5,7-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00073
상기의 실시예 112와 동일한 방법으로 수행하여 2-(6-나프탈렌-1-일피리딘-3-일)-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸과 2-(6-나프탈렌-1-일피리딘-3-일)-5,7-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 9.53 (d, 0.8H), 9.19 (d, 0.2H), 8.81 (dd, 0.8H), 8.45 (dd, 0.2H), 8.23 (s, 0.8H), 8.20 (s, 0.2H), 8.04-8.00 (m, 3.0H), 7.94-7.90 (m, 1.0H), 7.85 (s, 0.8H), 7.82 (s, 0.2H), 7.70-7.63 (m, 2.0H), 7.58- 7.50 (m, 2.0H)
실시예 114. 2-(4-피롤-1-일페닐]-6-트리플루오르메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00074
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 2-(4-피롤-1-일페닐]-6-트리플루오르메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 77%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.12(d, 2H, J=8.7Hz), 7.92 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.54-7.49 (m, 3H), 7.15-7.14 (m, 2H), 6.40-6.38 (m, 2H)
실시예 115 내지 136
상기 실시예 114와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 115 내지 136을 얻었다.
Figure 112005058930442-PAT00075
Figure 112005058930442-PAT00076
Figure 112005058930442-PAT00077
실시예 137. 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 염산염 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00078
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸500mg(1.34mmol)을 디에틸에테르 10mL에 녹이고 빙냉하에서 30분간 교반한다. 여기에 기체 염산을 포화시킨 후 빙냉 하에서 1시간 교반한다. 생성된 흰색 고체를 여과하고 감압하에서 24시간 건조하여 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 염산염 513mg을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.75 (d, 1H), 8.38 (d, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.70(dd, 1H)
mp : 291 ~ 293oC
실시예 138 내지 141
상기 실시예 137과 동일한 방법으로 수행하여 화합물 138 내지 141을 얻었다.
Figure 112005058930442-PAT00079
실시예 142. 6- tert -부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 나트륨염 화합물 제조
Figure 112005058930442-PAT00080
6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸100mg(0.28mmol)을 0.1N 수산화나트륨 용액 2.8mL와 메탄올 0.5mL에 녹이고 실온에서 30분간 교반한 후 감압 농축하여 미색의 고체인 6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 나트륨염 107mg을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.60 (d, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
mp : 317 ~ 324oC
실험예 1. 바닐로이드 수용체 억제효능 시험
1) 시험 화합물의 준비
실시예와 같이 합성된 화합물들은 디메틸술폭시드(Dimethyl sulfoxide, DMSO) 에 용해하여 10mM 농도로 조제되었다. 이렇게 조제된 용액은 패치클램프 활성억제능 평가를 위해서 표 1의 피펫 용액과 동일한 조성의 생리식염수 용액에 1 μM 농도로 희석하여 실험에 사용하였다.
2) VR1 패치클램프 활성 억제능 평가
본 실험에서는 전기생리학적 방법을 이용하여 VR1 의 활성 변화를 전류로 기록하여 측정하였다.
rat TRPV1 cDNA를 계대배양 된 HEK293 세포주에 lipofectamin법을 이용하 여 유전자를 감염(transfection)시키고 실험에 사용하였다.
rat TRPV1 유전자가 transfection된 HEK293 세포를 트립신(trypsin)으로 처리하여 세포배양용 접시로부터 떼어 낸 후 패치 클램프용 챔버에 세포를 뿌린 후 실험하였다.
이때 패치클램프용 챔버의 바닥을 구성하는 커버글라스 슬립(cover glass slip)은 50% 폴리-L-리신 용액으로 15분 이상 처리하여 HEK cell이 바닥에 잘 부착되도록 조치하였다. 실온(~25oC)에서 임의로 선택된 HEK세포로부터 인사이드-아웃 패치클램프(inside-out patch clamp)법을 이용하여 세포막조각을 떼어낸 후 챔버내(cytoplasmic side)로 캡사이신 10μM을 투여하여 VR1에 의한 캡사이신 전류를 활성화 하였다. 캡사이신 전류가 안정기에 도달하면 각각의 화합물을 캡사이신 10μM과 함께 투여하여 화합물에 의한 전류의 억제효과를 기록하고 억제 정도를 퍼센트로서 표시하였다. 캡사이신 전류는 세포 내외의 칼슘이온에 의해 빠르게 런-다운(run-down)되는 특성을 가지므로 이를 방지하고 효과적인 화합물의 억제능을 기록하기 위하여 표 1에 도시된 이온 조성을 가지는 실험 용액을 이용하여 실험하였다.
하기 표 1은 캡사이신 전류를 기록하기 위한 실험 용액 조성을 나타낸 것이다.
Figure 112005058930442-PAT00081
실험 결과는 미국 Axon사의 Digidata 1200B A/D converter와 Axopatch 1D amplifier를 이용하여 전류를 증폭한 후 컴퓨터에 데이터를 저장하고 향 후 분석하였으며, 화합물의 억제 정도는 각 화합물의 투여 직전의 캡사이신 전류 크기를 100%로 하여 억제 정도를 표시하였다.
다음 표 2에는 시험화합물들의 VR1 활성억제능 평가 결과를 기재하였다.
Figure 112005058930442-PAT00082
실험예 2. 바닐로이드 수용체 칼슘유입 실험
길항제로서의 활성을 측정하기 위해 칼슘유입(calcium influx) 실험을 수행하였다.
1) 세포배양
hVR1-HEK293 세포주는 Human Embryonic Kidney(HEK) 293 Tet-on 세포에 인간 바닐로이드-1 유전자 (pTRE2hyg-hVR1, 7.8 kb)를 형질 전환한 세포주이다. 이는 테트라사이클린의 유사체인 Doxycycline의 투여 여부에 따라 VR1의 발현을 조절할 수 있는 세포로서 칼슘유입 실험을 위해서는 2일 전에 Doxycycline을 첨가한 배지에서 배양하여 VR1의 발현을 유도한 후 사용하였다. 먼저 T75 플라스크에 약 80 % 정도의 밀도가 되도록 배양한 hVR1-HEK293 세포를 트립신 용액을 처리하여 플라스크에서 떨어뜨린 후, 원심 분리하여 세포들을 수집하였다. 이를 1g/mL Doxycycline이 첨가된 배지로 부유시킨 후 2 내지 4X105 cells/mL의 농도로 희석하고, 96 웰 블랙 플레이트의 각 웰에 100L의 세포 부유액을 가하였다. 이를 37 ℃, 5% CO2 세포배양기에서 2일간 배양하여 실험에 사용하였다.
2) 화합물 샘플제조
화합물은 디메틸술폭시드(Dimethyl sulfoxide, DMSO)에 용해하여 칼슘유입 실험에 사용하였다.
3) 칼슘유입량 측정
세포 내 칼슘유입량을 측정하기 위하여 세포를 칼슘 인디케이터인 Fluo-3/AM이 첨가된 용액에서 37 ℃, 90분 동안 배양하여 세포 내로 형광염료가 침투하도록 하고, 이후 10mM HEPES를 포함하는 D-PBS(Dulbecco's phosphate buffered saline)를 이용하여 3번 세척하여 세포 내로 침투하지 않은 형광염료를 제거하였다. 193L D-PBS를 각각의 웰에 가한 후, 다양한 농도의 화합물을 첨가하였다. 길항제로서의 활성을 측정하기 위하여 칼슘유입을 자극하기 위해서는 1 μM 켑사이신을 세포에 처리하였다. 1μM 켑사이신에 대한 농도별 화합물의 세포 내 칼슘 유입 저해 효과는 형광분석기를 이용하여 측정하였으며, 얻어진 데이터들은 힐 방정식에 대입하여 그 값을 분석하였다.
4) 측정 결과
시험화합물들의 칼슘 유입 억제능 평가 결과를 다음 표 3에 기재하였다.
Figure 112005058930442-PAT00083
실험예 3. 진통 효능 실험
신규 제조된 화합물들의 진통 효능을 평가하기 위하여, 마우스를 이용한 PBQ 유도 라이딩(writhing)실험을 수행하였다.
실험동물로는 5주령의 ICR계 웅성 마우스를 사용하였고, 화학적 자극제로는 PBQ(phenyl-p-quinone, 0.02%)를 사용하였다. 마우스 체중 kg당 시험물질 20mg을 HPBCD(hydroxypropyl-beta-cyclodextrin)과 생리식염수의 용매 10mL에 녹여 사용하였다. PBQ 투여 1시간전에 시험물질과 부형제를 경구투여하고, PBQ를 체중 kg당 10mL의 용량으로 복강투여하였다. 투여 후 5분부터 10분간 시험군별 각 개체들의 writhing 횟수를 측정하고, 진통 효능은 대조군에 비해 횟수의 감소를 계산하여 % 억제로 확인하였다. 이하의 표 4에는 시험화합물들의 진통 효능 평가 결과를 기재하였다.
[% 억제력=(부형제 대조군-시험물질 투여군)/부형제 대조군 X 100]
Figure 112005058930442-PAT00084
실험예 4. 독성 실험
신규 제조된 화합물들의 독성을 조사하기 위하여, 마우스를 이용하여 급성독성시험을 수행하였다.
ICR계 웅성 마우스를 군당 10마리씩 4군으로 나누어 본 발명의 화합물2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)-페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸(1), 6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸(3), N-[4'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드(17), 6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸(64)와 3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘(104)을 각각 대조군, 125, 250, 500mg/kg의 용량으로 경구투여 한 후 14일동안의 독성여부를 사망률, 임상증상, 체중, 육안적 소견을 통하여 관찰하였다.
시험결과, 사망한 예는 없었으며, 임상증상, 체중증가, 육안적 소견등에서 대조군과 별다른 증상을 찾아볼 수 없었으며, 따라서 본 발명의 화합물의 경우 안전한 약물임을 확인할 수 있었다.
본 발명의 화합물은 통증, 급성통증, 만성통증, 신경병적 통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경손상, 당뇨병성 신경병, 신경병성 질환, 신경성 피부질환, 뇌졸중, 방광과민증, 과민성 장증후군, 기침, 천식, 만성폐색성 폐질환등 호흡기 이상, 화상, 건선, 소양증, 구토, 피부, 눈, 점막의 자극, 위-십이지 장 궤양, 염증성 장 질환 및 염증성 질환 등의 예방, 치료에 유용하다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1로 표기되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이성질체.
    화학식 1
    Figure 112005058930442-PAT00085
    상기 식에서
    R1은 수소, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 6의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 8의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 하이드록시, 하이드록시메틸, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 알킬로 모노 또는 디 치환되거나 비치환된 아미노, 아마이드이거나, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 6의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 8의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 하이드록시, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 알킬로 모노 또는 디-치환된 아미노, 아마이드로 모노, 디 또는 트리 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 페닐, 벤질, 이미다졸, 모폴린, 벤조다이옥솔, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 인돌, 피라졸론, 티오펜, 퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 트리아졸, 옥소디아졸, 티아디아졸, 인다졸, 피롤리딘, 크로모닐, 피페리딘, 모폴린에틸, 디하이드로피라졸, (CH2)pAr이고;
    A는 O, NH, NHCO, CO, CO2, SO. SO2, NHSO2이고;
    n은 0 또는 1이고;
    W는 N 또는 CR3이고;
    X는 N 또는 CR4이고;
    Y는 N 또는 CR5이고;
    R2는 수소, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 6의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 8의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 하이드록시, 하이드록시메틸, 시아노, 포스포릭산, 포스페이트에스테르, 탄소수 1 내지 6의 알킬로 모노 또는 디 치환된 아미노, 아마이드, 설파닐기, 설폰기, 설폭사이드기, 설폰아마이드기, 우레아기, 카바메이트기, 카보네이트기, 케톤, 에스테르, 카르복실산, 메톡시에탄올이거나, 수소, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 6의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 8의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 하이드록시, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 알킬로 모노 또는 디 치환되거나 비치환된 아미노, 아마이드, 설파닐기, 설폰기, 설폭사이드기, 설폰아마이 드기, 우레아기, 카바메이트기, 카보네이트기, 케톤, 에스테르, 카르복실산로 모노, 디 또는 트리 치환된 시클로알킬, 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 페닐, 벤질, 이미다졸, 모폴린, 벤조다이옥솔, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 인돌, 피라졸론, 티오펜, 퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 트리아졸, 옥소디아졸, 티아디아졸, 인다졸, 피롤리딘, 크로모닐, 피페리딘, 모폴린에틸, 디하이드로피라졸이고;
    Q1는 N 또는 CR6이고;
    Q2는 N 또는 CR7이고;
    Q3는 N 또는 CR8이고;
    Q4는 N 또는 CR9이고;
    Ar은
    Figure 112005058930442-PAT00086
    이고;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R3, R4, R5는 같거나 또는 다른, 수소, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 6의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 하이드록시, 시아노, 설파닐기, 설폰기, 설폭사이드기, 설폰아마이드기, 우레아기, 카바메이트기, 카보네이트기, 케톤, 에스테르, 카르복실산이거나, 탄소수 1 내지 3의 알킬로 모노 또는 디 치환되거나 비치환된 아미노, 아마이드, 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 4의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시, 할로겐 원자로 치환된 페닐, 벤질이거나, R3, R4, R5 중 두 개가 함께 질소, 산소, 황으로 모노, 디, 트리, 테트라 치환된 또는 비치환된 포화, 일부 포화 또는 불포화된 5-, 6- 또는 7-원환의 모노고리 또는 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-원환 바이고리화 화합물을 형성하고;
    R6, R7, R8, R9는 같거나 또는 다른, 수소, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 6의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 8의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 하이드록시, 하이드록시메틸, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 알킬로 모노 또는 디 치환되거나 비치환된 아미노, 아마이드, 설파닐기, 설폰기, 설폭사이드기, 설폰아마이드기, 우레아기, 카바메이트기, 카보네이트기, 케톤, 에스테르, 카르복실산이거나, 수소, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 6의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 8의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 하이드록시, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 알킬로 모노 또는 디 치환되거나 비치환된 아미노, 아마이드, 설파닐기, 설폰기, 설폭사이드기, 설폰아마이드기, 우레아기, 카바메이트기, 카보네이트기, 케톤, 에스테르, 카르복실산로 모노, 디 또는 트리 치환된 시클로알킬, 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 페닐, 벤질, 이미다졸, 모폴린, 벤조다이옥솔, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 인돌, 피라졸론, 티오 펜, 퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 트리아졸, 옥소디아졸, 티아디아졸, 인다졸, 피롤리딘, 크로모닐, 피페리딘, 모폴린에틸, 디하이드로피라졸이거나, R6, R7, R8, R9 중 두 개가 함께 질소, 산소, 황으로 모노, 디, 트리, 테트라 치환된 또는 비치환된 포화, 일부 포화 또는 불포화된 5-, 6- 또는 7-원환의 모노고리 또는 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-원환 바이고리화 화합물을 형성하고;
    R10, R11, R12는 같거나 또는 다른, 수소, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 시클로알킬, 탄소수 2 내지 6의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시기, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬기, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시기, 할로겐 원자, 니트로, 하이드록시, 하이드록시메틸, 시아노, 설파닐기, 설폰기, 설폭사이드기, 설폰아마이드기, 우레아기, 카바메이트기, 카보네이트기, 케톤, 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 모노 또는 디 치환되거나 비치환된 아미노기, 아마이드기, 카르복실산, 카르복실에스테르기이거나, R10, R11, R12 중 두 개가 함께 헤테로 원자로 치환된 포화 또는 불포화 모노고리 또는 바이고리화 화합물을 형성할 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체는
    2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    6-클로로-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-플루오로-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3-클롤로피리딘-2-일)페닐]-6-메톡시-1H-벤조이미다졸
    4-클로로-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
    2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
    2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6,7-디메틸-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-5,7-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    N-[4'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드
    6-tert-부틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    4-클로로-6-트리플루오로메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    6-클로로-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    4,6-비스트리플루오로메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    6-트리플루오로메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
    5,6-디클로로-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-(4-피리딘-2-일페닐)-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)페닐]-5,7-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-1H-벤조이미다졸
    4-클로로-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-6-트리플루오로메틸 -1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-6-메톡시-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-1H-벤조이미다졸
    4-클로로-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    4-클로로-2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
    2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-6-메톡시-1H-벤조이미다졸
    N-[3,3'-디플루오로-4'-(6-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)비페닐-4-일]메탄설폰아마이드
    2-[2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-[2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    6-클로로-2-[2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    5-클로로-2-[2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    4-클로로-2-[2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    7-클로로-2-[2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-(2-플루오로-4-피리딘-2-일)페닐-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-(2-플루오로-4-피리딘-2-일)페닐-1H-벤조이미다졸
    6-클로로-2-(2-플루오로-4-피리딘-2-일)페닐-1H-벤조이미다졸
    2-(2-플루오로-4-피리딘-2-일)페닐-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-[2-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    4-클로로-2-[2-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-[2-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
    2-[2-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤 조이미다졸
    4-클로로-2-[2-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-[2-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-[2-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
    2-[2-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    4-클로로-2-[2-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    N-[4'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3'-클로로-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드
    N-[3'-클로로-4'-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드
    N-[4'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3'-클로로-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드
    2-[2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    4-클로로-2-[2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루 오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-[2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-[2-클로로-4-(3-메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    6-클로로-2-(2-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-1H-벤조이미다졸
    2-(2-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-6-트리플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
    2-(2-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-6-메톡시-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-6-트리플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
    6-tert-부틸-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)나프탈렌-1- 일]-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    N-{4-[4-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)나프탈렌-1-일]-2-플루오로페닐}메탄설폰아마이드
    6-트리플루오로메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-(4-피리딘-2-일나프탈렌-1-일)-1H-벤조이미다졸
    2-(4-피리딘-2-일나프탈렌-1-일)-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-[3-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    2-[3-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-[3-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    2-[3-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-6-메톡시-1H-벤조이미다졸
    2-[3-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-5-메톡시-1H-벤조이미다졸
    2-[3-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-[3-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페 닐]-1H-벤조이미다졸
    2-[3-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-메톡시-1H-벤조이미다졸
    2-[3-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-5-메톡시-1H-벤조이미다졸
    N-[2'-클로로-4'-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드
    N-[4'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2'-클로로-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드
    2-(3-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-(3-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-1H-벤조이미다졸
    6-클로로-2-(3-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-1H-벤조이미다졸
    4-클로로-2-(3-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-[3-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-[3-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    6-클로로-2-[3-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    2-[3-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-메톡시-1H-벤조이미다졸
    2-[3-클로로-4-(3-메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    3-클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
    3-클로로-6'-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
    3-클로로-6'-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
    6'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리딘
    3,5-디클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
    6'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3,5-디클로로-[2,3']비피리딘
    3,5-디클로로-6'-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
    3,5-디클로로-6'-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
    6'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3,5-디클로로-[2,3']비피리딘
    6'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-5-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
    6'-(6-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-5-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
    3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
    6'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
    6'-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
    6'-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
    6'-(5-트리플루오로메틸-7-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
    6'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
    6'-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
    6'-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
    6'-(6-트리플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-[2,3']비피리딘
    6-tert-부틸-2-(6-나프탈렌-1-일피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸
    2-(6-나프탈렌-1-일피리딘-3-일)-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-(6-나프탈렌-1-일피리딘-3-일)-5,7-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-(4-피롤-1-일페닐]-6-트리플루오르메틸-1H-벤조이미다졸
    2-(4-피롤-1-일페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
    6-클로로-2-(4-피롤-1-일페닐]-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-(4-피롤-1-일페닐]-1H-벤조이미다졸
    6-플루오로-2-(4-피롤-1-일페닐]-1H-벤조이미다졸
    2-바이페닐-4-일-6-트리플로로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-바이페닐-4-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
    2-바이페닐-4-일-6-클로로-1H-벤조이미다졸
    2-바이페닐-4-일-6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸
    2-바이페닐-4-일-6-플루오로-1H-벤조이미다졸
    2-바이페닐-4-일-6-메톡시-1H-벤조이미다졸
    2-(4-페녹시페닐-6-트리플루오로메틸)-1H-벤조이미다졸
    2-(4-페녹시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
    6-클로로-2-(4-페녹시페닐)-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-(4-페녹시페닐)-1H-벤조이미다졸
    6-플루오로-2-(4-페녹시페닐)-1H-벤조이미다졸
    6-메톡시-2-(4-페녹시페닐)-1H-벤조이미다졸
    2-[3-(4-클로로피라졸-1-일메틸)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    6-클로로-2-[3-(4-클로로피라졸-1-일메틸)페닐]-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-[3-(4-클로로피라졸-1-일메틸)페닐]-1H-벤조이미다졸
    2-[3-(4-클로로피라졸-1-일메틸)페닐]-6-플루오로-1H-벤조이미다졸
    페닐-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)페닐]메탄온
    [4-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)페닐]페닐메탄온
    2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 염산염
    6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 염산염
    6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸 염산염
    6'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로[2,3']비피리딘 염산염
    3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 염산염 및
    6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 나트륨염
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 활성 성분으로서 제 1항 기재의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이성질체를 함유함을 특 징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 활성 성분으로서 제 1항 기재의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이성질체를 유용한 양으로 함유하는 통증, 급성통증, 만성통증, 신경병적통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경손상, 당뇨병성 신경병, 신경병성질환, 신경성 피부질환, 뇌졸중, 방광과민증, 과민성 장증후군, 기침, 천식, 만성폐색성 폐질환등 호흡기 이상, 화상, 건선, 소양증, 구토, 피부, 눈, 점막의 자극, 위-십이지장 궤양, 염증성 장 질환 및 염증성 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
KR1020050098349A 2005-01-28 2005-10-18 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물 KR20060087386A (ko)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PT67157776T PT1861387E (pt) 2005-01-28 2006-01-27 Derivados de benzimidazol e composições farmacêuticas dos mesmos
PCT/KR2006/000324 WO2006080821A1 (en) 2005-01-28 2006-01-27 Novel benzoimidazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
US11/815,009 US9199965B2 (en) 2005-01-28 2006-01-27 Benzoimidazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
EP06715777.6A EP1861387B1 (en) 2005-01-28 2006-01-27 Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions thereof
ES06715777.6T ES2468221T3 (es) 2005-01-28 2006-01-27 Derivados de bencimidazol y composiciones farmacéuticas del mismo
JP2007553037A JP5137586B2 (ja) 2005-01-28 2006-01-27 新規のベンゾイミダゾール誘導体及びこれを含む薬剤学的組成物
NZ556625A NZ556625A (en) 2005-01-28 2006-01-27 Novel benzoimidazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
CN2006800062016A CN101128452B (zh) 2005-01-28 2006-01-27 新颖的苯并咪唑衍生物和包含它们的药物组合物
PL06715777T PL1861387T3 (pl) 2005-01-28 2006-01-27 Pochodne benzoimidazolu i ich kompozycje farmaceutyczne
CA2596013A CA2596013C (en) 2005-01-28 2006-01-27 Benzoimidazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
AU2006209117A AU2006209117B2 (en) 2005-01-28 2006-01-27 Novel benzoimidazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
KR1020077018961A KR101099303B1 (ko) 2005-01-28 2006-01-27 신규한 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20050008183 2005-01-28
KR1020050008183 2005-01-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060087386A true KR20060087386A (ko) 2006-08-02

Family

ID=37176295

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020050098349A KR20060087386A (ko) 2005-01-28 2005-10-18 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9199965B2 (ko)
JP (1) JP5137586B2 (ko)
KR (1) KR20060087386A (ko)
CN (1) CN101128452B (ko)
ES (1) ES2468221T3 (ko)
NZ (1) NZ556625A (ko)
PT (1) PT1861387E (ko)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2618634A1 (en) * 2005-08-15 2007-02-22 Irm Llc Compounds and compositions as tpo mimetics
CA2719515C (en) * 2008-04-18 2013-11-05 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. A novel benzoxazine benzimidazole derivative, a pharmaceutical composition comprising the same, and a use thereof
SG10201401169QA (en) * 2009-04-02 2014-05-29 Merck Serono Sa Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
TW201105681A (en) * 2009-06-10 2011-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole derivatives useful as TRPM8 channel modulators
MY165659A (en) * 2010-09-28 2018-04-18 Dae Woong Pharma Novel method of preparing benzoimidazole derivatives
KR101293384B1 (ko) * 2010-10-13 2013-08-05 주식회사 대웅제약 신규 피리딜 벤조옥사진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
EA025380B1 (ru) * 2011-02-25 2016-12-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Новые циклические производные азабензимидазола, используемые в качестве антидиабетических агентов
EP2757882B1 (en) 2011-09-22 2020-11-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
WO2013043520A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
WO2013043521A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
WO2013130370A2 (en) * 2012-03-01 2013-09-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds as dgat-1 inhibitors
WO2014055595A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Indoline compounds as aldosterone synthase inhibitiors related applications
JP6578349B2 (ja) 2014-08-11 2019-09-18 アンジオン バイオメディカ コーポレーション チトクロームｐ４５０阻害剤およびその使用
EP3240778A4 (en) 2014-12-31 2018-07-11 Angion Biomedica Corp. Methods and agents for treating disease
SG11201806393QA (en) 2016-01-27 2018-08-30 Univ Zuerich Use of gabaa receptor modulators for treatment of itch
WO2017132511A1 (en) * 2016-01-27 2017-08-03 Southern Research Institute Benzimidazole compounds, use as inhibitors of wnt signaling pathway in cancers, and methods for preparation thereof
CN111511741B (zh) * 2017-12-22 2022-04-01 住友化学株式会社 杂环化合物和含有该杂环化合物的有害节肢动物防除剂

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL61062C (ko) * 1942-12-23
US3317382A (en) * 1959-05-26 1967-05-02 Gillette Co Substituted 5-phenylsalicylic acid compounds for the prevention and treatment of erythema
FR1488286A (fr) 1966-04-01 1967-07-13 Chimetron Sarl Bis (benzimidazolyl-2) pyridines
DE1670890A1 (de) 1967-07-12 1971-02-18 Hoechst Ag Naphthylen-bis-2-benzimidazole,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als optische Aufhellungsmittel
DE2750947A1 (de) * 1977-11-15 1979-05-17 Hoechst Ag Neue fluorhaltige benz-azol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als optische aufheller
DE2964567D1 (en) * 1978-12-21 1983-02-24 Lepetit Spa New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, processes for preparing them, compounds for use as antiinflammatory and antimicrobial agents and compositions for that use containing them
ES8401486A1 (es) * 1981-11-10 1983-12-01 Wellcome Found Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina.
LU85544A1 (fr) 1984-09-19 1986-04-03 Cird Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique
EP0262845A1 (en) * 1986-09-27 1988-04-06 FISONS plc Heterocyclic substituted azole derivatives
JPH05230674A (ja) 1992-02-24 1993-09-07 Hideaki Yamaguchi 金属の表面処理方法
JP3668767B2 (ja) 1993-02-18 2005-07-06 株式会社ムラタ はんだ、無電解はんだ、銀、ニッケル、亜鉛等の金属の表面 処理方法
JPH07307551A (ja) * 1994-05-10 1995-11-21 Tamura Kaken Kk プリント回路基板の製造方法
DE69723863T2 (de) 1996-11-06 2004-04-15 Darwin Discovery Ltd., Slough Chinoline und deren therapeutische verwendung
ATE296825T1 (de) * 1997-08-05 2005-06-15 Pfizer Prod Inc 4-aminopyrrole(3,2-d)pyrimidine als neuropeptid rezeptor antagonisten
US5942532A (en) * 1997-09-05 1999-08-24 Ortho Pharmaceutical Corporation 2-substituted phenyl-benzimidazole antibacterial agents
US6911462B2 (en) 1998-05-22 2005-06-28 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for regulating IgE
US7781596B1 (en) * 1998-11-03 2010-08-24 Abbott Laboratories Substituted 2-phenylbenzimidazoles, the production thereof and their use
US6414011B1 (en) * 1999-03-26 2002-07-02 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted pyrazoles, and pyrroles, and the use thereof
DE19920936A1 (de) 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Heterozyklisch substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
GB0017256D0 (en) * 2000-07-13 2000-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6723730B2 (en) 2000-07-20 2004-04-20 Neurogen Corporation Capsaicin receptor ligands
AU2001278821A1 (en) 2000-08-21 2002-03-04 Pacific Corporation Novel thiocarbamic acid derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
GB0105895D0 (en) 2001-03-09 2001-04-25 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP2004525139A (ja) * 2001-03-23 2004-08-19 中外製薬株式会社 Ｆｌｔ−１リガンド、および血管形成により調節可能な疾患の治療におけるそれらの使用
JP4205430B2 (ja) 2001-03-26 2009-01-07 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 疼痛を治療するための、バニロイド受容体アンタゴニストとして、使用するための縮合ピリジン誘導体
GB0110901D0 (en) 2001-05-02 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel Compounds
US20040259875A1 (en) 2001-07-31 2004-12-23 Takeshi Yura Amine derivatives
PE20030417A1 (es) 2001-09-13 2003-08-06 Smithkline Beecham Plc Derivados de urea como antagonistas del receptor vainilloide
EP1437344A4 (en) 2001-09-28 2006-09-20 Takeda Pharmaceutical BENZOL DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE
CA2464000C (en) * 2001-10-19 2011-04-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 2-phenyl benzimidazoles and imidazo-[4,5]-pyridines as cdsi/chk2-inhibitors and adjuvants to chemotherapy or radiation therapy in the treatment of cancer
JP2003221386A (ja) * 2001-11-26 2003-08-05 Takeda Chem Ind Ltd 二環性誘導体、その製造法およびその用途
WO2003045929A1 (fr) * 2001-11-26 2003-06-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derive bicyclique, procede de production de ce derive et utilisation correspondante
JP2003192587A (ja) 2001-12-26 2003-07-09 Bayer Ag 尿素誘導体
MXPA04006614A (es) * 2002-01-07 2004-10-04 Eisai Co Ltd Deazapurinas y usos de las mismas.
TW200406390A (en) 2002-01-17 2004-05-01 Neurogen Corp Substituted quinazolin-4-ylamine analogues
US6972281B2 (en) 2002-02-07 2005-12-06 University Of Ottawa Histogranin-like peptides and non-peptides, processes for their preparation and uses thereof
DE60325025D1 (de) 2002-02-15 2009-01-15 Glaxo Group Ltd Modulatoren des vanilloidrezeptors
ES2319886T3 (es) 2002-02-20 2009-05-14 Abbott Laboratories Compuestos azabiciclicos condensados que inhiben el sutipo 1 del receptor valinoide (vr1).
GB0206876D0 (en) 2002-03-22 2002-05-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2486092A1 (en) 2002-05-17 2003-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminotetralin-derived urea modulators of vanilloid vr1 receptor
CA2486376A1 (en) 2002-05-22 2003-12-04 Amgen Inc. Amino-pyridine, -pyridine and pyridazine derivatives for use as vanilloid receptor ligands for the treatment of pain
CA2491079C (en) 2002-06-28 2011-10-04 Donald J. Kyle Therapeutic piperazine derivatives useful for treating pain
BR0313352A (pt) 2002-07-31 2005-07-12 Euro Celtique Sa Composto, composições farmacêuticas, método para a produção de um composto, método para o tratamento, prevenção ou a melhora de um distúrbio e método para o tratamento de um mamìfero
JP4555082B2 (ja) 2002-08-08 2010-09-29 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンドおよびそれの治療での使用
SE0202462D0 (sv) * 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel use
TWI276631B (en) * 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
GB0223730D0 (en) 2002-10-11 2002-11-20 Novartis Ag Organic compounds
KR100556158B1 (ko) 2002-10-17 2006-03-06 (주) 디지탈바이오텍 신규 엔-하이드록시 티오우레아, 우레아 및 아미드계화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
EP1551811A1 (en) 2002-10-17 2005-07-13 Amgen Inc. Benzimidazole derivatives and their use as vanilloid receptor ligands
CN1506355A (zh) 2002-12-05 2004-06-23 中国医学科学院药物研究所 含有磺酰基的二苯基苯并咪唑化合物及其制法和其药物组合物与用途
JP2006515846A (ja) 2002-12-13 2006-06-08 ニューロジェン・コーポレーション カプサイシン受容体モジュレーターとしての２−置換キナゾリン−４−イルアミン類似体
JP2004203804A (ja) 2002-12-26 2004-07-22 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 新規なインダゾール誘導体又はその塩及びそれらを有効成分とする医薬
ATE363905T1 (de) 2003-04-17 2007-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv 2-phenyl-benzimidazol und 2-phenyl-imidazo-4,5)- pyridin-derivate als checkpoint-kinase-cds1 (chk2)-hemmer zur behandlung von krebs
US7777051B2 (en) * 2003-05-13 2010-08-17 Icagen, Inc. Asymmetric benzimidazoles and related compounds as potassium channel modulators
EP1682518A4 (en) * 2003-10-24 2007-08-01 Univ North Carolina DIKATIONAL TRIARYLANALOGA AS MEANS AGAINST PROTOZOEN
JP2008504233A (ja) * 2004-04-23 2008-02-14 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 転写因子調節化合物およびその使用法
US7371862B2 (en) 2005-11-11 2008-05-13 Pfizer Italia S.R.L. Azaindolylidene derivatives as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them

Also Published As

Publication number Publication date
JP5137586B2 (ja) 2013-02-06
JP2008528578A (ja) 2008-07-31
US20090018124A1 (en) 2009-01-15
NZ556625A (en) 2010-10-29
CN101128452A (zh) 2008-02-20
US9199965B2 (en) 2015-12-01
PT1861387E (pt) 2014-06-11
ES2468221T3 (es) 2014-06-16
CN101128452B (zh) 2012-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101099303B1 (ko) 신규한 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
KR20060087386A (ko) 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
AU2007248341B2 (en) Benzimidazole modulators of VR1
US8940769B2 (en) Biaryl benzoimidazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
EA019347B1 (ru) Оксадиазолзамещенные производные бензимидазола как ингибиторы dgat1
JP2007525482A (ja) イオンチャネルリガンドとしてのアミド化合物およびその使用
JP5746471B2 (ja) ベンゾイミダゾール系ｔｒｐｖ１阻害剤
JP2020533328A (ja) ベンゼン縮合複素環誘導体およびその医薬組成物
BG106821A (bg) 1,2-диарилбензимидазоли и фармацевтичното им използване
EP2578573A1 (en) Fused imidazole derivative
JPH0550512B2 (ko)
KR101252334B1 (ko) 신규 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
KR19990022266A (ko) 평활근 세포 증식 억제제로서의 스티릴 벤즈이미다졸 유도체
TW201811754A (zh) 作為d-胺基酸氧化酶(daao)抑制劑之新穎經取代苯并咪唑衍生物
EP4003337A1 (en) Aryl hydrocarbon receptor activators
KR101293384B1 (ko) 신규 피리딜 벤조옥사진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
KR20060067738A (ko) 바닐로이드 수용체의 길항제로서 강력한 진통효과를나타내는 신규한 ｎ-아릴아마이드 유도체 및 이를함유하는 약제학적 조성물
KR101134239B1 (ko) 신규한 바이아릴 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약학 조성물