ES2468221T3 - Derivados de bencimidazol y composiciones farmacéuticas del mismo - Google Patents

Derivados de bencimidazol y composiciones farmacéuticas del mismo Download PDF

Info

Publication number
ES2468221T3
ES2468221T3 ES06715777.6T ES06715777T ES2468221T3 ES 2468221 T3 ES2468221 T3 ES 2468221T3 ES 06715777 T ES06715777 T ES 06715777T ES 2468221 T3 ES2468221 T3 ES 2468221T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
benzimidazole
phenyl
trifluoromethyl
chloro
pyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06715777.6T
Other languages
English (en)
Inventor
Ji Duck Kim
Hong Chul Yoon
In Woo Kim
Hyae Jung Hyun
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daewoong Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Priority claimed from PCT/KR2006/000324 external-priority patent/WO2006080821A1/en
Application granted granted Critical
Publication of ES2468221T3 publication Critical patent/ES2468221T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de entre el grupo que consiste en 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 6-cloro-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-fluoro-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-metoxi-1H-bencimidazol, 4-cloro-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-imidazo[4,5-b] piridina, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-3H-imidazo[4,5-b] piridina, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6,7-dimetil-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-5,6-dicloro-1H-bencimidazol, 6-bromo-2-(4-(3-cloropiridin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 4-bromo-2-(4-(3-cloropiridin-2-il)fenil)-6-(trifluorometil)-1H-bencimidazol, 6-bromo-2-(4-(3-cloropiridin-2-il)fenil-1H-imidazo[4,5-b] piridina, 4,6-dibromo-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-morfolin-4-il-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-tiomorfolin-4-il-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-4-tiomorfolin-4-il-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-4-pirrolidin-1-il-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, {2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol-4-il} dietilamina, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-morfolin-4-il-1H-imidazo[4,5-b] piridina, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-pirrolidin-1-il-1H-imidazo[4,5-b] piridina, 6-terc-butil-2-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 2-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)fenil]-4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-5,7-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, N-[4'-(4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-3-fluorobifenil-4-il] metansulfonamida, 6-terc-butil-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 4-cloro-6-trifluorometil-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 6-cloro-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 4,6-bistrifluorometil-2-[4-(3-trifluorometil piridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 6-trifluorometil-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-imidazo[4,5-b] piridina, 5,6-dicloro-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 4-bromo-6-(trifluorometil)-2-(4-(3-(trifluoro-metil)piridin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 6-bromo-2-(4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 6-fluoro-2-(4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 6-bromo-2-(4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil-1H-imidazo[4,5-b] piridina, 4,6-dibromo-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 6-morfolin-4-il-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 6-tiomorfolin-4-il-2-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, dietil-{2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-3H-benzoimidazo-5-il} amina, 4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 4-tiomorfolin-4-il-6-trifluorometil-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 4-pirrolidin-1-il-6-trifluorometil-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-(4-piridin-2-ilfenil)-1H-bencimidazol, 6-((trifluorometil)-2-(4-(piridin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 4-cloro-6-(trifluorometil)-2-(4-(piridin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 5,6-dicloro-2-(4-(piridin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 4,6-bis(trifluorometil)-2-(4-(piridin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 55 6-fluoro-2-(4-(piridin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 6-bromo-2-(4-(piridin-2-il)fenil)-1H-imidazo[4,5-b] piridina, 4,6-dibromo-2-(4-piridin-2-ilfenil)-1H-bencimidazol, 2-[4-(6-cloro-5-metilpiridacin-3-il)fenil]-4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[4-(6-cloro-5-metilpiridacin-3-il)fenil]-5,7-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, 4-bromo-6-(trifluorometil)-2-(4-(4-(trifluoro-metil)pirimidin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 4,6-dibromo-2-[4-(4-trifluorometilpirimidin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-(4-(pirimidin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 2-((4-(6-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il)fenil)piridin-3-carbonitrilo, 2-((4-(6-(terc-butil-1H-bencimidazol-2-il)fenil)piridin-3-carbonitrilo.

Description

Derivados de bencimidazol y composiciones farmacéuticas del mismo
Campo técnico
La presente invención se refiere, en general, a nuevos derivados de bencimidazol, y más particularmente, a nuevos derivados de bencimidazol que funcionan como antagonistas del receptor vaniloide (el receptor de la capsaicina; canal de potencial del receptor transitorio, miembro de la subfamilia vaniloide 1; TRPV-1; receptor vaniloide 1; VR-1). También, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de bencimidazol, a usos de los derivados y a composiciones farmacéuticas que comprenden los derivados como principios activos.
Antecedentes de la invención
Hace tiempo que se presuponía la existencia del receptor vaniloide, el receptor de la capsaicina (trans-8-metil-Nvanilil-6-nonenamida). Finalmente, fue clonado en 1997 y denominado receptor vaniloide de subtipo 1 (en lo sucesivo denominado "VR-1") por Caterina y col. (Caterina y col., Nature, 1997, 389, 816). Ubicado en pequeñas fibras nerviosas no mielinizadas (fibras C) y en fibras nerviosas mielinizadas (fibras A), se sabe que el VR-1 es un canal iónico que juega un importante papel en los estímulos sensibilizantes al dolor mediante la introducción de un fuerte flujo de cationes, tales como iones de calcio y de sodio, en las terminaciones nerviosas tras la activación en respuesta a estímulos externos o internos. Se sabe que los estímulos externos capaces de activar el VR-1 incluyen el calor y los ácidos, as� como los compuestos vaniloides (Tominaga y col., Neuron, 1998, 21, 531). Como estímulos internos del VR-1, est�n los metabolitos de leucotrieno tales como el ácido 12-hidroperoxieicosatetraenoico (12-HPETE) (Hwang y col., PNAS, 2000, 97, 3655), y los derivados del ácido araquid�nico tales como la anandamida (Premkumar y col., Nature, 2000, 408, 985).
Sobre la base de estas actividades fisiológicas, el VR1 ha atraído una intensa atención como un controlador integral que juega un papel crucial en la transferencia de varios estímulos externos lesivos en células nerviosas. De acuerdo con un informe, ratones con el gen del VR1 inactivado respondieron como los ratones normales a los estímulos generales, pero mostraron una respuesta al dolor muy reducida frente al calor o la hiperalgesia térmica, lo que refleja la importancia del VR1 frente a los estímulos nocivos (Caterina y col., Science, 2000, 288, 306).
El VR1 se expresa concentradamente en las neuronas sensoriales primarias (Caterina y col., Nature, 1997, 389, 816), que son responsables de control las funciones de los órganos internos, tales como la piel, los huesos, la vejiga, el tracto gastrointestinal, los pulmones y as� sucesivamente. Además, al estar distribuido en otras neuronas del sistema nervioso central, los riñones, el estómago y los linfocitos T (Nozawa y col., Neuroscience Letter, 2001, 309, 33; Yiangou y col. Lancet (edición para Norteam�rica), 2001, 357, 1338; Birder y col., PNAS, 2001, 98, 13396) y por todo el cuerpo, se deduce que el VR1 juega un importante papel en el control de la división celular y de la se�alizaci�n celular.
Hasta ahora, las indicaciones que se han encontrado asociadas al mecanismo de control de la actividad del VR1 incluyen dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neurop�tico, dolor postoperatorio, migra�as, artralgia, neuropatía, lesiones nerviosas, neuropatía diab�tica, enfermedades neurol�gicas, neurodermatitis, apoplej�as, hipersensibilidad vesical, síndrome del intestino irritable, trastornos respiratorios tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, etc., irritación de piel, ojos y membranas mucosas, prurito, fiebre, úlcera gastroduodenal, enfermedades inflamatorias del intestino e incontinencia urinaria (publicación de patente coreana abierta a consulta por el público N� 10-2004-0034804), y un efecto anti-obesidad (Pharmacol. Rev., 1986, 38, 179).
Bas�ndose en los mecanismos farmacéuticos, pueden usarse tanto agonistas como antagonistas del VR1 para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente. Los efectos analgésicos de los agonistas del VR1 muestran el mecanismo farmacéutico basado en la desensibilizaci�n de los nervios sensoriales sensibles a la capsaicina. Esto es, los agonistas del VR1 provocan dolor e irritación de los nervios sensoriales para desensibilizarlos frente a otros estímulos nocivos.
Debido a la inducción del dolor en la etapa temprana, los agonistas del VR1 se desarrollaron únicamente como analgésicos locales. Por el contrario, al actuar a través del mecanismo de bloqueo de los nervios sensoriales desde el reconocimiento de las señales dolorosas, los antagonistas del VR1 no provocan dolor temprano ni irritación, y se han estudiado para su uso en el tratamiento de enfermedades sist�micas.
Como compuestos capaces de modular la actividad del VR1, se usan agonistas tales como capsaicina, DA-5018, resiniferatoxina, etc. como fármacos contra el dolor o est�n en estudio cl�nico (Szallasi, J. Med chem., 2004, 47, 2717), mientras que 20 antagonistas del VR1, incluyendo capsazepina y yodoresiniferatoxina, est�n en estudio precl�nico (documento documento WO0208221, documento WO03062209, documento WO2004055003, documento WO2004055004, documento WO2004002983, documento WO0216317, documento WO2004035549, documento WO2004014871, documento WO03099284, documento WO03022809, documento WO02090326, documento WO02072536, documento WO03068749, documento WO2004033435, documento WO02076946, documento WO0095420, documento WO03055484, documento WO03014064, documento WO03080578, documento WO03097586, documento WO03070247, W003029199). El documento WO2004035549 describe derivados de
bencimidazol y propone su uso como ligandos del receptor vaniloide, por Ejemplo, en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades mediadas por el receptor vaniloide.
Al presentar unos efectos antagonistas superiores del VR-I, los nuevos derivados de bencimidazol de acuerdo con la presente invención tienen unas estructuras químicas diferentes de los antagonistas del VR1 conocidos hasta ahora.
Aunque los propios compuestos incluidos en el ámbito de la presente invención son antagonistas del VR1, no se excluye la posibilidad de que formas modificadas de los mismos en un entorno intracelular, o metabolitos de los mismos, actúen como los principios eficaces responsables de la actividad medicinal.
Divulgaci�n de la invención
Para dar lugar a la presente invención, una intensiva y minuciosa investigación sobre la modulación de la actividad del VR-1, realizada por los presentes inventores, dio como resultado el hallazgo de que unos derivados de bencimidazol que difieren en su estructura química de los antagonistas conocidos en la técnica pueden actuar como excelentes antagonistas con unos potentes efectos medicinales (alivio del dolor y de la inflamación y efecto antiulceroso) y se han aceptado como muy seguros a partir de mediciones en modelos animales.
Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar nuevos derivados de bencimidazol muy inhibidores de la actividad del VR-1, o sales o solvatos inocuos de los mismos.
Es otro objeto de la presente invención desvelar un procedimiento para la preparación de los nuevos derivados de bencimidazol, o sales o solvatos inocuos de los mismos.
Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas inhibidoras de la actividad del VR-1, que comprenden los nuevos derivados de bencimidazol, o sales o solvatos inocuos de los mismos.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, según se define en la reivindicación 1, est� divulgación se refiere a un nuevo derivado de bencimidazol representado por la siguiente fórmula química 1:
F�rmula química 1
en la que
R1 es hidrógeno; un alquilo inferior con entre 1 y 8 átomos de carbono; un alquenilo inferior con entre 2 y 6 átomos de carbono; un alcoxi inferior con entre 1 y 8 átomos de carbono; un haloalquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono; un haloalcoxi con entre 1 y 6 átomos de carbono; un átomo de halógeno; un nitro; un hidroxi; un hidroximetilo; un ciano; un grupo amino o amida que est� mono o disustituido con un alquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono, o no est� sustituido; un grupo cicloalquilo, piridina, pirimidina, pirazol, piracina, fenilo, bencilo, imidazol, morfolina, benzodioxol, benzotiazol, bencimidazol, indol, pirazolona, tiofeno, furano, tiazol, isotiazol, oxazol, isooxazol, triazol, oxodiazol, tiadiazol, indazol, pirrolidina, cromonilo, piperidina, morfolinatilo o dihidropirazol que est� mono, di o trisustituido con un sustituyente elegido de entre un alquilo inferior con entre 1 y 8 átomos de carbono, un alquenilo inferior con entre 2 y 6 átomos de carbono, un alcoxi inferior con entre 1 y 8 átomos de carbono, un haloalquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono, un haloalcoxi con entre 1 y 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un nitro, un hidroxi, un ciano, un grupo amino o amida que est� mono o disustituido con un alquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono o no est� sustituido, o una sulfonamida, o no est� sustituido; o un grupo (CH2)pAr, A es O, NH, NHCO, CO, CO2, SO, SO2 o NHSO2, n es un número entero igual a 0 � 1, W es N o CR3, X es N o CR4, Y es N o CR5, R2 es hidrógeno; un alquilo inferior con entre 1 y 8 átomos de carbono; un alquenilo inferior con entre 2 y 6 átomos de carbono; un alcoxi inferior con entre 1 y 8 átomos de carbono; un haloalquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono; un haloalcoxi con entre 1 y 6 átomos de carbono; un átomo de halógeno; nitro; hidroxi; hidroximetilo; ciano; ácido fosf�rico; éster de fosfato; un grupo amino o amida que est� mono o disustituido con un alquilo inferior con entre 1 y 6 átomos de carbono; sulfanilo; sulfona; sulf�xido; sulfonamida; urea, carbamato, carbonato; cetona; éster; ácido carbox�lico; o un metoxietanol; un grupo cicloalquilo, piridina,
pirimidina, pirazol, piracina, fenilo, bencilo, imidazol, morfolina, benzodioxol, benzotiazol, bencimidazol, indol, pirazolona, tiofeno, furano, tiazol, isotiazol, oxazol, isooxazol, triazol, oxodiazol, tiadiazol, indazol, pirrolidina, cromonilo, piperidina, morfolinatilo o dihidropirazol que est� mono, di o trisustituido con un sustituyente elegido de entre hidrógeno, un alquilo inferior con entre 1 y 8 átomos de carbono, un alquenilo inferior con entre 2 y 6 átomos de carbono, un alcoxi inferior con entre 1 y 8 átomos de carbono, un haloalquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono, un haloalcoxi con entre 1 y 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, nitro, hidroxi, ciano, un grupo amino o amida que est� mono o disustituido con un alquilo inferior con entre 1 y 6 átomos de carbono o no est� sustituido, sulfanilo, sulfona, sulf�xido, sulfonamida, urea, carbamato, carbonato, cetona, vaselina o ácido carbox�lico, Q1es N o CR6, Q2es N o CR7, Q3es N o CR8, Q4es N o CR9, Ar se selecciona de entre
p es un número entero de 0, 1, 2, 3 � 4; R3, R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno; un alquilo inferior con entre 1 y 8 átomos de carbono; un alquenilo inferior con entre 2 y 6 átomos de carbono; un alcoxi inferior con entre 1 y 6 átomos de carbono; un haloalquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono; un haloalcoxi con entre 1 y 6 átomos de carbono; un átomo de halógeno; un grupo nitro; hidroxi; ciano; sulfanilo; sulfona; sulf�xido; sulfonamida; urea; carbamato; carbonato; cetona; éster; ácido carbox�lico; amino o amida que est� mono o disustituido con un alquilo con entre 1 y 3 átomos de carbono, o no est� sustituido; un grupo fenilo o bencilo que est� sustituido con un sustituyente elegido de entre hidrógeno, un alquilo inferior con entre 1 y 6 átomos de carbono, un alquenilo inferior con entre 2 y 4 átomos de carbono, un alcoxi inferior con entre 1 y 6 átomos de carbono, un haloalquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono, un haloalcoxi con entre 1 y 6 átomos de carbono o un átomo de halógeno; o dos cualesquiera de R3, R4, y R5 forman conjuntamente un compuesto anular heteromonoc�clico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5, 6 � 7 miembros, o un compuesto anular heterobic�clico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros que est� mono, di, tri o tetrasustituido con un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, o no est� sustituido, R6, R7, R8 y R9 pueden ser iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno; un alquilo inferior con entre 1 y 8 átomos de carbono; un alquenilo inferior con entre 2 y 6 átomos de carbono; un alcoxi inferior con entre 1 y 8 átomos de carbono; un haloalquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono; un haloalcoxi con entre 1 y 6 átomos de carbono; un átomo de halógeno; un grupo nitro; hidroxi; hidroximetilo; ciano; amino o amida que est� mono o disustituido con un alquilo inferior con entre 1 y 6 átomos de carbono o no est� sustituido; sulfanilo; sulfona; sulf�xido; sulfonamida; urea; carbamato; carbonato; cetona; éster; un grupo ácido carbox�lico; un grupo cicloalquilo, piridina, pirimidina, pirazol, fenilo, bencilo, imidazol, morfolina, benzodioxol, benzotiazol, bencimidazol, indol, pirazolona, tiofeno, furano, tiazol, isotiazol, oxazol, isooxazol, triazol, oxodiazol, tiadiazol, indazol, tiomorfolina, tiazolidina, oxazolidina, pirrolidina, cromonilo, piperidina, morfolinetilo o dihidropirazol que est� mono, di o trisustituido con un sustituyente elegido de entre hidrógeno, un alquilo inferior con entre 1 y 8 átomos de carbono, un alquenilo inferior con entre 2 y 6 átomos de carbono, un alcoxi inferior con entre 1 y 8 átomos de carbono, un haloalquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono, un haloalcoxi con entre 1 y 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo nitro, hidroxi, ciano, amino o amida que est� mono o disustituido con un alquilo inferior con entre 1 y 6 átomos de carbono, o no est� sustituido, sulfanilo, sulfona, sulf�xido, sulfonamida, urea, carbamato, carbonato, cetona, éster, ácido carbox�lico, y dos cualesquiera de R6, R7, R8, y R9 forman conjuntamente un compuesto anular heteromonoc�clico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5, 6 � 7 miembros, o un compuesto anular heterobic�clico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros que est� mono, di, tri o tetrasustituido con un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, o no est� sustituido, R10, R11, R12 pueden ser iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno; un alquilo inferior con entre 1 y 8 átomos de carbono; un cicloalquilo; un alquenilo inferior con entre 2 y 6 átomos de carbono; un alcoxi inferior con entre 1 y 6 átomos de carbono; un haloalquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono; un átomo de halógeno; un grupo nitro; hidroxi; hidroximetilo; ciano; sulfanilo; sulfona; sulf�xido; sulfonamida; urea; carbamato; carbonato; cetona; amino o amida que est� mono o disustituido con un alquilo inferior con entre 1 y 3 átomos de carbono, o no est� sustituido, ácido carbox�lico, o éster de carboxilo, y dos cualesquiera de R10, R11, y R12 forman conjuntamente un compuesto anular heteromonoc�clico o heterobic�clico saturado o insaturado.
En las formas de realización reivindicadas, el nuevo derivado de bencimidazol de la presente invención comprende los compuestos:
2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 6-cloro-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-fluoro-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-metoxi-1H-bencimidazol, 4-cloro-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-imidazo[4,5-b] piridina, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-3H-imidazo[4,5-b] piridina, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6,7-dimetil-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-5,6-dicloro-1H-bencimidazol, 6-bromo-2-(4-(3-cloropiridin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 4-bromo-2-(4-(3-cloropiridin-2-il)fenil)-6-(trifluorometil)-1H-bencimidazol, 6-bromo-2-(4-(3-cloropiridin-2-il)fenil-1H-imidazo[4,5-b] piridina, 4,6-dibromo-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-morfolin-4-il-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-tiomorfolin-4-il-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-4-tiomorfolin-4-il-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-4-pirrolidin-l-il-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, {2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol-4-il}dietilamina, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-morfolin-4-il-1H-imidazo[4,5-b] piridina, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-pirrolidin-l-il-1H-imidazo[4,5-b] piridina, 6-terc-butil-2-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 2-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)fenil]-4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 2-[9-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-5,7-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, N-[4’-(4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-3-fluorobifenil-4-il] metansulfonamida, 6-terc-butil-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 4-cloro-6-trifluorometil-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 6-cloro-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 4,6-bistrifluorometil-2-[4-(3-trifluorometil piridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 6-trifluorometil-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-imidazo[4,5-b] piridina, 5,6-dicloro-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 4-bromo-6-(trifluorometil)-2-(4-(3-(trifluorometil) piridin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 6-bromo-2-(4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 6-fluoro-2-(4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 6-bromo-2-(4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil-1H-imidazo[4,5-b] piridina, 4,6-dibromo-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 6-morfolin-4-il-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 6-tiomorfolin-4-il-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, dietil-{2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-3H-benzoimidazo-5-il}amina, 4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 4-tiomorfolin-4-il-6-trifluorometil-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 4-pirrolidin-1-il-6-trifluorometil-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-(4-piridin-2-ilfenil)-1H-bencimidazol, 6-( (trifluorometil)-2-(4-(piridin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 4-cloro-6-(trifluorometil)-2-(4-(piridin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 5,6-dicloro-2-(4-(piridin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 4,6-bis (trifluorometil)-2-(4-(piridin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 6-fluoro-2-(4-(piridin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 6-bromo-2-(4-(piridin-2-il)fenil)-1H-imidazo[4,5-b] piridina, 4,6-dibromo-2-(4-piridin-2-ilfenil)-1H-bencimidazol, 2-[4-(6-cloro-5-metilpiridacin-3-il)fenil]-4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[4-(6-cloro-5-metilpiridacin-3-il)fenil]-5,7-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, 4-bromo-6-(trifluorometil)-2-(4-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 4,6-dibromo-2-[4-(4-trifluorometilpirimidin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-(4-(pirimidin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 2-( (4-(6-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il)fenil)piridin-3-carbonitrilo, 2-( (4-(6-(terc-butil-1H-bencimidazol-2-il)fenil)piridin-3-carbonitrilo, 6’-(4,6-dibromo-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’]bipiridil-3-carbonitrilo, 2-[4-(3-cloropiracin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-[4-(3-cloropiracin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 6-bromo-2-[4-(3-cloropiracin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 5,6-dicloro-2-[4-(3-cloropiracin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 6-bromo-2-[4-(3-cloropiracin-2-il)fenil]-1H-imidazo[4,5-b] piridina, 6-terc-butil-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)-2-fluorofenil]-1H-bencimidazol, 4-cloro-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)-2-fluorofenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)-2-fluorofenil]-6-metoxi-1H-bencimidazol,
5 6-terc-butil-2-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)-2-fluorofenil]-1H-bencimidazol, 4-cloro-2-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)-2-fluorofenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)-2-fluorofenil]-4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, 4-cloro-2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)-2-fluorofenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)-2-fluorofenil]-6-trifluorometil-1H-imidazo[4,5-b] piridina, 2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)-2-fluorofenil]-6-metoxi-1H-bencimidazol, N-[3,3’-difluoro-4’-(6-metoxi-1H-bencimidazol-2-il)bifenil-9-il] metansulfonamida, 2-[2-fluoro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-[2-fluoro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 6-cloro-2-[2-fluoro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol,
15 5-cloro-2-[2-fluoro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 4-cloro-2-[2-fluoro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 7-cloro-2-[2-fluoro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-5-trifluorometil-1H-bencimidazol, 2-( (2-fluoro-4-piridin-2-il)fenil-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-(2-fluoro-4-piridin-2-il)fenil-1H-bencimidazol, 6-cloro-2-(2-fluoro-4-piridin-2-il)fenil-1H-bencimidazol, 2-( (2-fluoro-4-piridin-2-il)fenil-4,6-bistrifluoro metil-1H-bencimidazol, 2-[2-cloro-4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 4-cloro-2-[2-cloro-4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[2-cloro-4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-imidazo[4,5-b] piridina,
25 2-[2-cloro-4-(3,5-dicloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 4-cloro-2-[2-cloro-4-(3,5-dicloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[2-cloro-4-(3,5-dicloropiridin-2-il)fenil]-4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[2-cloro-4-(3,5-dicloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-imidazo[4,5-b] piridina, 2-[2-cloro-4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 4-cloro-2-[2-cloro-4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, N-[4’-(6-terc-butil-1H-bencimidazol-2-il)-3’-cloro-3-fluorobifenil-4-il] metansulfonamida, N-[3’-cloro-4’-(4-cloro-6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-3-fluorobifenil-4-il] metansulfonamida, N-[4’-(4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-3’-cloro-3-fluorobifenil-4-il] metansulfonamida, 2-[2-cloro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol,
35 4-cloro-2-[2-cloro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[2-cloro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-[2-cloro-4-(3-metilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 6-cloro-2-(2-cloro-4-piridin-2-ilfenil)-1H-bencimidazol, 2-( (2-cloro-4-piridin-2-ilfenil)-6-trifluorometil-1H-imidazo[4,5-b] piridina, 2-( (2-cloro-4-piridin-2-ilfenil)-6-metoxi-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)naftalen-1-il]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)naftalen-1-il]-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)naftalen-1-il]-4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)naftalen-1-il]-6-trifluorometil-1H-imidazo[4,5-b] piridina,
45 6-terc-butil-2-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)naftalen-1-il]-1H-bencimidazol, 2-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)naftalen-1-il]-4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)naftalen-1-il]-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)naftalen-1-il]-4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, N-{4-[4-(4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)naftalen-1-il]-2-fluorofenil} metansulfonamida, 6-trifluorometil-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)naftalen-1-il]-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-(4-piridin-2-ilnaftalen-1-il)-1H-bencimidazol, 2-( (4-piridin-2-ilnaftalen-1-il)-4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-[3-cloro-4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 2-[3-cloro-4-(3,5-dicloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol,
55 6-terc-butil-2-[3-cloro-4-(3,5-dicloropiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 2-[3-cloro-4-(3,5-dicloropiridin-2-il)fenil]-6-metoxi-1H-bencimidazol, 2-[3-cloro-4-(3,5-dicloropiridin-2-il)fenil]-5-metoxi-1H-bencimidazol, 2-[3-cloro-4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-[3-cloro-4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 2-[3-cloro-4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-metoxi-1H-bencimidazol, 2-[3-cloro-4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-5-metoxi-1H-bencimidazol, N-[2’-cloro-4’-(4-cloro-6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-3-fluorobifenil-4-il] metansulfonamida, N-[4’-(4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-2’-cloro-3-fluorobifenil-4-il] metansulfonamida, 2-( (3-cloro-4-piridin-2-ilfenil)-6-trifluorometil-1H-bencimidazol,
65 6-terc-butil-2-(3-cloro-4-piridin-2-ilfenil)-1H-bencimidazol, 6-cloro-2-(3-cloro-4-piridin-2-ilfenil)-1H-bencimidazol, 4-cloro-2-(3-cloro-4-piridin-2-ilfenil)-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 5,6-dicloro-2-(3-cloro-4-(piridin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 6-bromo-2-(3-cloro-4-(piridin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 2-[3-cloro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol,
5 6-terc-butil-2-[3-cloro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 6-cloro-2-[3-cloro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 2-[3-cloro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-metoxi-1H-bencimidazol, 2-[3-cloro-4-(3-metilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 3-cloro-6’-(6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, 3-cloro-6’-(6-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, 3-cloro-6’-(4-cloro-6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, 6’-(4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-3-cloro-[2,3’] bipiridina, 4-bromo-2-(5-(3-cloropiridin-2-il)piridin-2-il)-6-(trifluorometil)-1H-bencimidazol, 6-bromo-2-(5-(3-cloropiridin-2-il)piridin-2-il)-1H-bencimidazol,
15 6’-(6-terc-butil-1H-bencimidazol-2-il)-3-cloro-[2,3’] bipiridina, 3-cloro-6’-(5,6-dicloro-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, 3-cloro-6’-(4,6-dibromo-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, 6’-(6-bromo-1H-imidazo[4,5-b] piridina-2-il)-3-cloro-[2,3’] bipiridina, 3-cloro-6’-(6-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, 3-cloro-6’-(6-tiomorfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, 3-cloro-6’-(4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, 3-cloro-6’-(4-tiomorfolin-4-il-6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, 3-cloro-6’-(4-pirrolidin-1-il-6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, 3,5-dicloro-6’-(6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina,
25 6’-(6-terc-butil-1H-bencimidazol-2-il)-3,5-dicloro-[2,3’] bipiridina, 3,5-dicloro-6’-(6-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, 3,5-dicloro-6’-(4-cloro-6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, 6’-(4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-3,5-dicloro-[2,3’] bipiridina, 6’-(4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-3-cloro-5-trifluorometil-[2,3’] bipiridina, 6’-(6-metoxi-1H-bencimidazol-2-il)-3-cloro-5-trifluorometil-[2,3’] bipiridina, 3-trifluorometil-6’-(6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, 6’-(6-terc-butil-1H-bencimidazol-2-il)-3-trifluorometil-[2,3’] bipiridina, 6’-(6-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-trifluorometil-[2,3’] bipiridina, 6’-(4-cloro-6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-3-trifluorometil-[2,3’] bipiridina,
35 6’-(5-trifluorometil-7-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-trifluorometil-[2,3’] bipiridina, 6’-(4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-3-trifluorometil-[2,3’] bipiridina, 6’-(5,6-dicloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-trifluorometil-[2,3’] bipiridina, 4-bromo-6-(trifluorometil)-2-(5-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)piridin-2-il)-1H-bencimidazol, 6-bromo-2-(5-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)piridin-2-il)-1H-bencimidazol, 6-fluoro-2-(5-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)piridin-2-il)-1H-bencimidazol, 6’-(6-bromo-1H-imidazo[4,5-b] piridina-2-il)-3-trifluorometil[2,3’] bipiridina, 6’-(4,6-dibromo-1H-bencimidazol-2-il)-3-trifluorometil-[2,3’] bipiridina, 6’-(6-morfolin-4-il-1H-benzoimidazo-2-il)-3-trifluorometil-[2,3’] bipiridina, 6’-(4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-3-trifluorometil-[2,3’] bipiridina,
45 6’-(6-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, 6’-(6-trifluorometil-1H-imidazo[4,5-b] piridina-2-il)-[2,3’] bipiridina, 5,6-dicloro-2-(5-(piridin-2-il)piridin-2-il)-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-(6-naftalen-1-ilpiridin-3-il)-1H-bencimidazol, 2-( (6-naftalen-1-ilpiridin-3-il)-4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, 2-( (6-naftalen-1-ilpiridin-3-il)-5,7-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, 6-( (trifluorometil)-2-(6-(naftalen-1-il)piridin-3-il)-1H-bencimidazol, 6-cloro-2-(6-(naftalen-1-il)piridin-3-il)-1H-bencimidazol, 2-( (4-pirrol-1-ilfenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 2-( (4-pirrol-1-ilfenil)-3H-imidazo[4,5-b] piridina, 6-cloro-2-(4-pirrol-1-ilfenil]-1H-bencimidazol,
55 6-terc-butil-2-(4-pirrol-1-ilfenil]-1H-bencimidazol, 6-fluoro-2-(4-pirrol-1-ilfenil]-1H-bencimidazol, 2-bifenil-4-il-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 2-bifenil-4-il-3H-imidazo[4,5-b] piridina, 2-bifenil-4-il-6-cloro-1H-bencimidazol, 2-bifenil-4-il-6-terc-butil-1H-bencimidazol, 2-bifenil-4-il-6-fluoro-1H-bencimidazol, 2-bifenil-4-il-6-metoxi-1H-bencimidazol, 2-( (4-fenoxifenil-6-trifluorometil)-1H-bencimidazol, 2-( (4-fenoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b] piridina, 6-cloro-2-(4-fenoxifenil)-1H-bencimidazol,
65 6-terc-butil-2-(4-fenoxifenil)-1H-bencimidazol, 6-fluoro-2-(4-fenoxifenil)-1H-bencimidazol,
6-metoxi-2-(4-fenoxifenil)-1H-bencimidazol, 2-[3-(4-cloropirazol-1-ilmetil)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 6-cloro-2-[3-(4-cloropirazol-1-ilmethy)fenil]-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-[3-(4-cloropirazol-1-ilmetil)fenil]-1H-bencimidazol, 2-[3-(4-cloropirazol-1-ilmetil)fenil]-6-fluoro-1H-bencimidazol, fenil-[4-(6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)fenil] metanona, [4-( (6-terc-butil-1H-bencimidazol-2-il)fenil] fenilmetanona, cloruro de 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, cloruro de 6-terc-butil-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, cloruro de 6-terc-butil-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)naftalen-1-il]-1H-bencimidazol, cloruro de 6’-(4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-3-cloro[2,3’] bipiridina, cloruro de 3-trifluorometil-6’-(6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, sal sádica de 6-terc-butil-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, sulfato de 3-trifluorometil-6’-(6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, fosfato de 3-trifluorometil-6’-(6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, metansulfonato de 3-trifluorometil-6’-(6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, y bencensulfonato de 3-trifluorometil-6’-(6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina.
De acuerdo con otro aspecto de la presente desvelaci�n, se proporciona un procedimiento para la preparación de los compuestos de la Fórmula Química 1. El procedimiento puede llevarse a cabo para sintetizar químicamente los compuestos de acuerdo con el siguiente esquema de reacción, pero no se limita a estos. El esquema de reacción guía en la preparación de los compuestos representativos de la presente invención, pero pueden realizarse modificaciones en los reactivos y en los materiales de partida bien conocidas en la técnica para emplear otros compuestos.
Al tener centros quirales, algunos de los compuestos representados por la Fórmula Química 1 pueden estar en forma de enanti�meros. Por lo tanto, debería apreciarse que todos los isómeros ópticos, los estereois�meros de tipo R o S, los racematos y los enanti�meros de los compuestos de la Fórmula Química 1 est�n incluidos en el ámbito de la presente invención.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se reivindica como principio activo en una cantidad eficaz junto con un portador farmac�uticamente aceptable.
El siguiente esquema de reacción 1 se corresponde con la síntesis de los compuestos representados por la Fórmula Química 1: Según se muestra en el Esquema de Reacción 1, los derivados del ácido benzoico (IX) útiles en la síntesis del compuesto objeto, el compuesto bencimidazol 1, pueden prepararse mediante la reacción de compuestos halógenos disponibles comercialmente (II) con ácido bor�nico (III) en presencia de un catalizador de paladio y una base en una
5 condición de reacción típica con la ayuda de microondas (Tapolcsanyi y col., Tetrahedron, 2002, 58, 10137).
Si no est� disponible comercialmente, el ácido bor�nico puede obtenerse a través de la oxidación del ácido metilbor�nico (V) (Sharma y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 3459 -3464). Alternativamente, se hace reaccionar el ácido metilbor�nico (V) con un compuesto halógeno (II), seguido de una oxidación para proporcionar los derivados del ácido benzoico (IX).
10 Por otro lado, puede hacerse reaccionar ácido halobenzoico (VIII) con ácido bor�nico disponible comercialmente (VII), o puede usarse un ácido benzoico disponible comercialmente (X).
Dichos derivados del ácido benzoico sintéticos o disponibles comercialmente se condensan con derivados de diamina (IX) en presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametileuronio para sintetizar los intermedios, es decir, compuestos de amida, que se someten entonces a una ciclaci�n en el compuesto 15 objeto, el compuesto de bencimidazol 1. En este caso, la preparación del bencimidazol 1 puede realizarse en
presencia de ácido acético, una disolución de ácido clorhídrico (Roglic y col., Pharmazie, 2001, 56, 803), de POCl3 (Ries, y col., J. Med. Chem, 1993, 36, 4040), de ácido polifosf�rico (Ries, y col., J. Med. Chem, 1993, 36, 4040) o de piridina (Abha y col., Indian Journal of Chemistry, 2002, 41, 1978) en una condición de calentamiento o con la ayuda de microondas (Lu, y col., Syn. Comm. 2002, 32, 3703).
Como se muestra anteriormente, los compuestos de la Fórmula Química 1 pueden estar en forma de sales, particularmente de sales farmac�uticamente aceptables. Las sales farmac�uticamente aceptables adecuadas para su uso en la presente invención son aquellas usadas típicamente en la técnica, tales como sales de adición ácida, y se incluyen las desveladas en la bibliografía (J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1).
Algunos Ejemplos de sales de adición ácida farmac�uticamente aceptables adecuadas para su uso en la presente invención incluyen sales de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromh�drico, ácido fosf�rico, ácido ortofosf�rico, ácido sulfúrico, y as� sucesivamente, y sales de ácidos orgánicos, tales como ácido metansulf�nico, bencensulf�nico ácido, ácido toluensulf�nico, ácido acético, ácido propi�nico, ácido l�ctico, ácido cítrico, ácido fum�rico, ácido m�lico, ácido succ�nico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido glicerofosf�rico, ácido acetilsalic�lico, y as� sucesivamente.
Adem�s, pueden prepararse sales met�licas farmac�uticamente aceptables mediante el uso de bases. Pueden obtenerse sales de metales alcalinos o de metales alcalinot�rreos, por Ejemplo, disolviendo los compuestos en una disolución con un exceso de un hidróxido de metal alcalino o de un hidróxido de metal alcalinot�rreo, filtrando las sales del compuesto no disueltas y evaporando y secando el filtrado. A este respecto, las sales de sodio, de potasio
o de calcio son sales met�licas farmac�uticamente aceptables adecuadas. Además, pueden obtenerse las sales de plata correspondientes a las sales met�licas mediante reacción de un metal alcalino o de un metal alcalinot�rreo con las sales de plata adecuadas (por ejemplo, nitrato).
Las sales y/o los solvatos farmac�uticamente inaceptables de compuestos de la Fórmula Química 1 pueden ser útiles como intermedios para la preparación de sales farmac�uticamente aceptables y/o solvatos de los compuestos de la Fórmula Química 1, o para la preparación de los propios compuestos de la Fórmula Química 1.
Los compuestos de la Fórmula Química 1 pueden prepararse en forma cristalina o no cristalina. Si est�n en forma cristalina, los compuestos pueden estar arbitrariamente hidratados o solvatados. Los compuestos con una cantidad arbitraria de moléculas de agua, as� como los hidratos estequiom�tricos, est�n en el ámbito de la presente invención.
Son adecuados los solvatos que son farmac�uticamente aceptables, como los hidratos.
Los solvatos adecuados para su uso en la presente invención comprenden solvatos tanto estequiom�tricos como no estequiom�tricos.
Se cree que, debido a que poseen una actividad antagonista frente al receptor vaniloide, los compuestos de la Fórmula Química 1 y las sales farmac�uticamente aceptables de los mismos tienen el potencial de ser usados en la prevención y el tratamiento de las indicaciones y el tratamiento del dolor relevantes para los mismos.
Las indicaciones pueden ser ejemplificadas por dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neurop�tico, dolor postoperatorio, migra�as, artralgia, neuropatía, lesiones nerviosas, neuropatía diab�tica, enfermedades neurol�gicas, neurodermatitis, apoplej�as, hipersensibilidad vesical, síndrome del intestino irritable, trastornos respiratorios tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, etc., quemaduras, psoriasis, prurito, vómitos, irritación de piel, ojos y membranas mucosas, úlceras gastroduodenales, enfermedades inflamatorias del intestino y enfermedades inflamatorias.
Por lo tanto, la presente invención también proporciona los compuestos reivindicados, o sales o solvatos farmac�uticamente aceptables de los mismos, que son útiles como principios activos para la prevención y el tratamiento de las indicaciones.
Particularmente, la presente invención proporciona los compuestos, o las sales o solvatos farmac�uticamente aceptables de los mismos reivindicados, que son útiles para la prevención y el tratamiento del dolor.
Adem�s, la presente desvelaci�n proporciona un procedimiento para la prevención o el tratamiento de los síntomas para los que el antagonismo del receptor vaniloide es de gran utilidad en la terapia de los mismos, que comprende la administración de los compuestos de la Fórmula Química 1, o de sales o solvatos farmac�uticamente aceptables de los mismos, en una cantidad terapéuticamente eficaz a mamíferos con los síntomas.
La presente invención también proporciona los usos de los compuestos o las sales o solvatos farmac�uticamente aceptables reivindicados, en la prevención y el tratamiento de las indicaciones para la terapia en la que el antagonismo del receptor vaniloide es de gran utilidad.
Para su uso en terapia, los compuestos se formulan generalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. Por lo tanto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una
sal o solvato del mismo farmac�uticamente aceptable según se reivindica, junto con un aditivo tal como un portador, un coadyuvante o un diluyente farmac�uticamente aceptable. Por Ejemplo, los compuestos pueden disolverse en aceites, propilenglicol o en otros disolventes, que se usan habitualmente en la preparación de inyecciones. Algunos Ejemplos ilustrativos pero no limitantes del portador incluyen disolución salina fisiológica, polietilenglicol, etanol, aceite vegetal y miristato de isopropilo. Para uso t�pico, los compuestos de la presente invención pueden formularse en ungüentos o cremas.
A continuación, se proporcionar� una descripción de los procedimientos y portadores de la formulación, pero ésta no pretende limitar la presente invención.
Las formas de dosificación farmacéutica de los compuestos de la presente invención incluyen sales o solvatos farmac�uticamente aceptables de los compuestos de la presente invención solos o junto con otros compuestos farmac�uticamente activos adecuadamente unidos o acoplados a los mismos.
Los compuestos de la presente invención pueden disolverse, suspenderse o emulsionarse en un disolvente acuoso tal como disolución salina fisiológica, glucosa al 5 %, etc., o en un disolvente no acuoso tal como glic�ridos de ácidos grasos sintéticos, ésteres de ácidos grasos superiores, propilenglicol, etc. La formulación de la presente invención puede comprender aditivos convencionales tales como agentes de disolución, agentes isot�nicos, suspensores, agentes emulsionantes y conservantes.
Dependiendo del estado y el peso del paciente, de la gravedad de la enfermedad, de la forma de dosificación y de la vía y el periodo de administración, la dosis de administración de los compuestos de la presente invención puede ser adecuadamente elegida por los expertos en la técnica. Para una terapia eficaz, los compuestos de la presente invención se administran a una dosis de desde 0,0001 hasta 100 mg/kg de peso por día, y preferiblemente a una dosis de desde 0,001 hasta 100 mg/kg de peso a día. La administración puede realizarse una o varias veces de una forma dividida en un día.
De acuerdo con el procedimiento de administración, la composición farmacéutica puede comprender el compuesto de la presente invención en una cantidad de desde aproximadamente el 0,001 hasta el 99 % en peso, y preferiblemente en una cantidad de desde aproximadamente el 0,01 hasta el 60 % en peso.
La composición farmacéutica de la presente invención puede ser administrada a través de varias vías a mamíferos tales como ratones, ratas, ganado, seres humanos, etc. Pueden esperarse todos los tipos de administración, incluyendo, por Ejemplo, la administración oral o rectal, la inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraendometrial o intracerbroventricular.
Puede obtenerse una mejor comprensión de la presente invención a través de los siguientes Ejemplos, que se establecen para ilustrar, pero no deben interpretarse como el límite de la presente invención.
Ejemplo 1: preparación de 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)-fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol
(1) Preparación del ácido 4-(3-cloropiridin-2-il) benzoico
A una disolución de 5,3 g (36,1 mmol) de 2,3-dicloropiridina en 200 ml de 1,2-dimetoxietano y 200 ml de agua destilada se añadieron 22,3 g (0,21 mol) de Na2CO3, 5,0 g (30,1 mmol) de ácido 4-carboxilfenilbor�nico y 0,5 g de Pd (PPh3)4, seguido de una mezcla durante 18 horas en condiciones de flujo de calor con agitaci�n. Después de ser enfriada hasta la temperatura ambiente, la disolución se concentr� al 50 % a vacío. La capa acuosa se lav� con acetato de etilo y se ajust� a pH 1 con HCl concentrado. A continuación, se realizó una extracción con acetato de etilo tres veces y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentr� a vacío. El concentrado se separ� mediante el uso de una cromatograf�a en columna (disolvente de desarrollo: cloroformo / metanol = 10 / 1) para proporcionar 5,3 g de ácido 4-(3-cloropiridin-2-il) benzoico en forma de un precipitado de color blanco (rendimiento: 75 %).
RMN-1H(CD3OD) δ: 8,57 (dd, 1H, J = 4,8, 1,4 Hz), 8,13 (dd, 2H, J = 6,9, 1,7 Hz), 8,03 (dd, 1H, J = 8,1, 1,4 Hz), 7,75 (dd, 2H, J = 6,9, 1,7 Hz), 7,44 (dd, 1H, J = 8,1, 4,8 Hz)
(2) Preparación del ácido 4-(3-cloropiridin-2-il) benzoico
A una disolución de 0,5 g (2,45 mmol) de 3-cloro-p-tolil-piridina en 5 ml de piridina se añadieron 2,5 ml de agua destilada, y después 1,36 g (8,59 mmol) de permanganato de potasio, seguido de una cuidadosa agitaci�n de la disolución para evitar que el permanganato de potasio entrara en contacto con el recipiente de la disolución. Usando un reactor de microondas (Initiator Sixty, Biotage), la disolución se dej� reaccionar a 100 �C durante 5 min. La disolución de reacción se filtr� para eliminar los sólidos mediante el uso de celita. Después de una concentración a
vac�o del filtrado, se añadieron al concentrado 10 ml de agua destilada y 10 ml de acetato de etilo. La adición de una disolución de ácido clorhídrico 1,0 N aument� el pH de la disolución acuosa hasta 4,0 antes de agitar durante 40 min. El acetato de etilo separado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentr� a vacío. Una disolución del concentrado en metanol se separ� mediante el uso de una cromatograf�a en columna (cloroformo / metanol = 10:1) para producir 0,35 g de ácido 4-(3-cloropiridin-2-il) benzoico (rendimiento del 61 %).
(3) Preparación de 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol
Se añadieron 0,44 g (2,5 mmol) de 4-trifluorometilbenceno-1,2-diamina, 1,0 ml (5,0 mmol) de diisopropiletilamina y 1,1 g (6 mmol) de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-il)-N,N,N’,N’-tetrametileuronio a una disolución de 0,59 g (2,5 mmol) de ácido 4-(3-cloropiridin-2-il) benzoico en 25 ml de dimetilformamida, que después se agit� a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentr� a vacío. El concentrado as� obtenido se disolvió en acetato de etilo, se lav� con NaHCO3 saturado y con NaCl saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentr� a vacío. El residuo se disolvió en ácido acético / tolueno (15 ml / 1,5 ml) y se agit� a 75 �C durante 3 horas, seguido de una concentración a vacío. De nuevo, el concentrado se disolvió en acetato de etilo, se lav� con NaHCO3 saturado y con NaCl saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentr� a vacío. El residuo se separ� mediante el uso de una cromatograf�a en columna (disolvente de desarrollo: cloroformo / metanol = 30 / 1) para producir 0,77 g de 2[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol (rendimiento del 82 %).
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,65 (m, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,34 -7,30 (m, 1H)
(4)
Preparación de 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol
A una disolución de 0,58 g de ácido (2,5 mmol) 4-(3-cloropiridin-2-il) benzoico en 30 ml de piridina anhidra se añadieron 0,44 g de (2,5 mmol) de 4-trifluorometilbenceno-1,2-diamina, seguido de una agitaci�n durante 6 horas en una condición de flujo de calor. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, a la disolución se a�adi� agua fría (100 ml) que contenía HCl (10 ml), y después se dej� reposar durante 30 min para que se formaran precipitados. éstos se separaron mediante el uso de una cromatograf�a en columna (disolvente de desarrollo: cloroformo / metanol = 30 / 1) para producir 0,70 g de 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol (rendimiento del 75 %).
(5)
Preparación de 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol
A una disolución de 0,64 g de ácido (2,75 mmol) 4-(3-cloropiridin-2-il) benzoico en 25 ml de HCl 4 N se añadieron 0,44 g (2,5 mmol) de 4-trifluorometilbenceno-1,2-diamina, seguido de una agitaci�n a 180 �C durante 6 horas. La disolución se enfri� hasta la temperatura ambiente antes de la adición de NaHCO3 al 10 % (10 ml) y después una extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentr� a vacío. El residuo as� obtenido se separ� mediante el uso de una cromatograf�a en columna (disolvente de desarrollo: cloroformo / metanol = 30 / 1) para producir 0,61 g de 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol (rendimiento del 65 %).
(6)
Preparación de 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol
A una disolución de 0,64 g de ácido (2,75 mmol) 4-(3-cloropiridin-2-il) benzoico en 20 ml de POCl3 se añadieron 0,44 g (2,5 mmol) de 4-trifluorometilbenceno-1,2-diamina, seguido de una agitaci�n durante 3 horas en una condición de flujo de calor. La disolución se enfri� hasta la temperatura ambiente y se disolvió en agua destilada. Después de ajustar el pH a 8 -10 con amoniaco, se realizó una extracción mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentr� a vacío. El residuo as� obtenido se separ� mediante el uso de una cromatograf�a en columna (disolvente de desarrollo: cloroformo / metanol = 30 / 1) para producir 0,61 g de 2-[4-(3cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol (rendimiento del 65 %).
(7)
Preparación de 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol
A una disolución de 0,70 g de ácido (3,0 mmol) 4-(3-cloropiridin-2-il) benzoico en 25 g de ácido polifosf�rico se añadieron 0,44 g (2,5 mmol) de 4-trifluorometilbenzen-1,2-diamina, seguido de una agitaci�n a 150 �C durante 20 horas. Después la disolución se enfri� hasta la temperatura ambiente, se disolvió en agua destilada y se ajust� a pH 9 para que se formaran precipitados. Estos precipitados se purificaron mediante el uso de una cromatograf�a en columna (disolvente de desarrollo: cloroformo / metanol = 30 / 1) para proporcionar 0,61 g de 2-[4-(3-cloropiridin-2il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol (rendimiento del 65 %).
(8)
Preparación de 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol
Una disolución de 0,70 g (3,0 mmol) de ácido 4-(3-cloropiridin-2-il) benzoico y 0,44 g (2,5 mmol) de 4trifluorometilbenceno-1,2-diamina en 10 ml de ácido polifosf�rico se agit� durante 5 min y se irradi� durante 15 min con microondas en un reactor de microondas (Initiator Sixty, Biotage). Después de enfriar hasta la temperatura ambiente se añadieron 20 ml de agua destilada a la disolución, que después se ajust� a un valor del pH neutro con NaOH. Los precipitados as� obtenidos se filtraron y se separaron mediante el uso de una cromatograf�a en columna (disolvente de desarrollo: cloroformo / metanol = 30 / 1) para producir 0,72 g de 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol (rendimiento del 77 %).
(9) Preparación de 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol
Se añadieron 0,44 g (2,5 mmol) de 4-trifluorometilbenceno-1,2-diamina, 1,0 ml (5,0 mmol) de diisopropiletilamina y
5 1,1 g (6 mmol) de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametileuronio a una disolución de 0,59 g (2,5 mmol) de ácido 4-(3-cloropiridin-2-il) benzoico en 25 ml de dimetilformamida, que después se agit� durante 5 min, se irradi� durante 15 min con microondas en un reactor de microondas (Initiator Sixty, Biotage) y se concentr� a vacío. El concentrado se disolvió en acetato de etilo, se lav� con NaHCO3 saturado y NaCl saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio, seguido de una concentración a vacío. El residuo as� obtenido se disolvió en
10 ácido acético (15 ml) y se agit� durante 5 min antes de una irradiación durante 15 min con microondas en un reactor de microondas (Initiator Sixty, Biotage). De nuevo, la disolución de reacción se enfri� hasta la temperatura ambiente, se concentr� a vacío, se disolvió en acetato de etilo, se lav� con NaHCO3 saturado y NaCl saturado y se secó sobre sulfato de magnesio, seguido de una concentración a vacío. El residuo se separ� mediante el uso de una cromatograf�a en columna (disolvente de desarrollo: cloroformo / metanol = 30 / 1) para producir 0,81 g de 2-[4-(3
15 cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol (rendimiento del 90 %).
Ejemplos 2 a 16
Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir los Compuestos 2 a 16.
Comp.
Estructuras Rendimientos Datos espectrales (RMN-1H)
2
81 (CDCl3) δ: 8,66 (dd, 1H, J = 4,6, 1,4 Hz), 8,03 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 8,1, 1,4 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,58 (a, 1H), 7,53 -7,51 (m, 1H), 7,34 -7,29 (m, 1H), 7,25 -7,22 (m, 1H)
3
88 (CDCl3) δ: 8,57 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,03 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,25 -7,21 (m, 2H), 1,27 (s, 9H)
4
65 (CDCl3) δ: 8,64 (dd, 1H, J = 4,7, 1,4 Hz), 8,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,56 (m, 1H), 7,32 -7,28 (m, 2H), 7,06 -7,00 (m, 1H)
5
66 (CDCl3) δ: 8,57 (dd, 1H, J = 4,6, 1,4 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 8,1, 1,4 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,25 -7,21 (m, 1H), 6,94 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 8,9, 2,4 Hz), 3,72 (s, 3H)
6
75 (CDCl3) δ: 8,68 (d, 1H), 8,09 (d, 2H), 7,89 -7,83 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 7,35 -7,26 (m, 1H)
7
78 (CDCl3) δ: 8,65 (d, 1H), 8,17 -8,14 (m, 3H), 7,88 -7,79 (m, 4H), 7,32 (dd, 1H)
8
81 (CDCl3) δ: 8,72 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,26 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,48 -7,21 (m, 2H)
(continuación)
Comp.
Estructuras Rendimientos Datos espectrales (RMN-1H)
9
52 (CDCl3) δ: 8,59 -8,62 (m, 2H), 8,13 -8,11 (m, 1H), 7,90 -7,85 (m, 1H), 7,84 -7,81 (m, 1H), 7,78 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,27 -7,23 (m, 1H)
10
90 (CD3OD) δ: 8,61 (d, 1H), 8,25 (d, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,48 -7,40 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,44 (s, 3H)
11
93 (CD3OD) δ: 8, 64 (d, 1H), 8,26 (d, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,84 -7,80 (m, 2H), 7,58 -7,52 (m, 2H), 7,50 -7,47 (m, 1H)
12
94 (CD3OD) δ: 8,62 -8,58 (m, 1H), 8,22 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,77 -7,73 (m, 2H), 7,47 -7,44 (m, 1H)
13
62 (CD3OD) δ: 8,57 (dd, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,00 (dd, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,39 -7,45 (m, 2H)
14
83 (CD3OD) δ: 8,61 (dd, 1H), 8,32 (d, 2H), 8,04 (dd, 1H), 7,91 -7,88 (m, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H)
15
57 (CD3OD) δ: 8,60 (dd, 1H), 8,10 (d, 2H), 8,03 (dd, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,84 -7,80 (m, 3H), 7,47 (dd, 1H)
16
85 (CDCl3) δ: 8,64 (d, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,86 -7,74 (m, 4H), 7,57 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H)
Ejemplo 17: preparación de 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-morfolin-4-il-1H-bencimidazol
5 A una disolución de 162 mg (0,42 mmol) de 6-bromo-2-(4-(3-cloropiridin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol en 6 ml de diclorometano se añadieron 0,2 ml (1,15 mmol) de N,N-dimetilisopropiletilamina y 0,1 ml (0,57 mmol) de cloruro de 2(trimetil-silil) etoximetilo, seguido de una agitaci�n a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de una concentración a vacío, se añadieron al concentrado 26 !l (0,30 mmol) de morfolina, 56,3 mg (0,013 mmol) de tris (dibencilidin acetona) dipaladio (0), 10 mg (0,038 mmol) de 2-(di-t-butil-fosfino) bifenilo, y 38,8 mg (0,41 mmol) de t
10 botoxido de sodio, que a continuación se disolvió en 2,5 ml de tolueno y se dej� reaccionar a 90 �C durante 10 min en un reactor de microondas. Después de enfriarse hasta la temperatura ambiente, el producto se disolvió en 5 ml de acetato de etilo y se filtr� con tierra de diatomeas. El filtrado se secó sobre sulfato de magnesio y se concentr� a vacío. El concentrado se disolvió en 3 ml de una mezcla de ácido trifluoro fluoroac�tico y cloruro de metileno (1:1) y se agit� durante 12 horas. Secuencialmente se realizaron una neutralización con NaOH al 10 %, una extracción con acetato de etilo, un secado con sulfato de magnesio y una concentración a vacío, en ese orden. El residuo as�
5 obtenido se separ� mediante el uso de una cromatograf�a en columna (disolvente de desarrollo: hexano / acetato de etilo = 1 / 1) para producir 115 mg de 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-morfolin-4-il-1H-bencimidazol (rendimiento del 70 %).
RMN-1H(CD3OD) δ: 8,64 (d, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,10 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,61 -7,45 (m, 2H), 7,21 (dd, 1H), 3,91 -3,87 (m, 4H), 3,32-3,27 (m, 4H)
10 Ejemplos 18 a 24
Se realizó el mismo procedimiento del Ejemplo 17 para producir los Compuestos 18 a 24.
Comp.
Estructuras Rendimientos Datos espectrales (RMN-1H)
18
65 (CD3OD) δ: 8,65 (d, 1H), 8,23 (d, 2H), 8,08 -8,03 (m, 3H), 7,88 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,23(d, 1H), 3,70 -3,67 (m, 4H), 2,83 -2,79(m, 4H)
19
59 (CD3OD) δ: 8,63 (dd, 1H), 8,31 (d, 2H), 8,16 (d, 1H), 7,92 (m, 3H), 7,80 (s, 1H), 7,50 -7,48 (m, 1H), 4,01 3,98 (m, 4H), 3,40 -3,3,7 (m, 4H)
20
63 (CD3OD) δ: 8,63 (d, 1H), 8,31 (d, 2H), 8,16 (d, 1H), 7,88 -7,80 (m, 3H), 7,77 (s, 1H), 7,52 -7,47 (m, 1H), 3,69 -3,67 (m, 4H), 2,97 -2,94 (m, 4H)
21
74 (CD3OD) δ: 8, 63 (d, 1H), 8,24 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,95 -7,92 (m, 3H), 7,99 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 3,81 (m, 4H), 2,17 (m, 4H)
22
74 (CD3OD) δ: 8,63 (d, 1H), 8,23 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 7,96 -7,93 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 3,05 2,95 (m, 4H), 1,03 (t, 6H)
23
51 (CD3OD) δ: 8,60 (d, 1H), 8,26 (d, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,45 -7,39 (m, 2H), 3,82 3,78 (m, 4H), 3,34 -3,30 (m, 4H)
24
51 (CD3OD) δ: 8,61 (d, 1H), 8,25 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,44 -7,38 (m, 2H), 4,39 4,35 (m, 4H), 2,16 -2,05 (m, 4H)
Ejemplo 25: preparación de 6-terc-butil-2-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol 5
(1)
Preparaci�n del ácido 4-(3,5-dicloropiridin-2-il) benzoico Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 1 para producir el ácido 4-(3,5-dicloropiridin-2-il) benzoico (rendimiento del 79 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,74 (s, 1H), 8,27 -8,24 (m, 3H), 7,92 (d, 2H)
(2)
Preparación de 6-terc-butil-2-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir 6-terc-butil-2-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)fenil]-1Hbencimidazol (rendimiento del 90 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,62 (s, 1H), 8,20 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 1,42 (s, 9H)
Ejemplo 26: preparación de 2-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)fenil]-4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol
Se realizó el mismo procedimiento de (2) del Ejemplo 25 para producir 2-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)fenil]-4,6bistrifluorometil-1H-bencimidazol (rendimiento del 72 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,64 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,17 -8,10 (m, 2H), 7,94 (d, 2H), 7,87 -7,80 (m, 2H)
Ejemplo 27: preparación de 6-terc-butil-2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol
(1)
Preparaci�n del ácido 4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il) benzoico Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 1 para producir el ácido 4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il) benzoico (rendimiento del 75 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 9,05 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,28 (dd, 2H), 7,97 (dd, 2H)
(2)
Preparación de 6-terc-butil-2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir 6-terc-butil-2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin2-il)fenil]-1H-bencimidazol (rendimiento del 87 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,93 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,23 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,69 -7,50 (m, 2H), 7,44 -7,39 (m, 1H), 1,42 (s, 9H)
Ejemplo 28: preparación de 2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-4,6-bistrifluorometil-1H-benzoimidazol y 2-[4(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-5,7-bistrifluorometil-1H-bencimidazol
Se realizó el mismo procedimiento de (2) del Ejemplo 27 para producir 2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol y 2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-5,7-bis-trifluorometil-1Hbencimidazol (rendimiento del 68 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,95 (d, 0,7H), 8,92 (d, 0,3H), 8,40 -8,35 (m, 2,0H), 8,18 (s, 0,7H), 8,16 (s, 0,3H), 8,01 -7,99 (m, 1,0H), 7,94 -7,90 (m, 1H), 7,87 (d, 0,3H), 7,85 (d, 0,7H), 7,44 (s, 0,3H), 7,39 (d, 0,7H)
Ejemplo 29: preparación de N-[4’-(4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-3-fluorobifenil-4-il] metansulfonamida
(1)
Preparaci�n del ácido 4-(3-fluoro-4-metansulfonilaminofenil) benzoico Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 1 para producir el ácido 4-(3-fluoro-4-metansulfonilaminofenil) benzoico (rendimiento del 58 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,22 (dd, 2H), 7,87 (dd, 2H), 7,77 -7,69 (m, 3H), 3,18 (s, 3H)
(2)
Preparación de N-[4’-(4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-3-fluorobifenil-4-il] metansulfonamida Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir N-[9’-(4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol-2il)-3-fluorobifenil-4-il] metansulfonamida (rendimiento del 62 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,13 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,68 -7,62 (m, 2H), 7,59 -7,55 (m, 2H), 3,07 (s, 3H)
Ejemplo 30: preparación de 6-terc-butil-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol
(1) Preparación del ácido 4-(3-trifluorometilpiridin-2-il) benzoico Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 1 para producir el ácido 4-(3-trifluorometilpiridin-2-il) benzoico (rendimiento del 84 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,84 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,68 -7,64 (m, 1H), 7,56 (d, 2H)
15 (2) Preparación de 6-terc-butil-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir 6-terc-butil-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]1H-bencimidazol (rendimiento del 93 %). RMN-1H (CDCl3) δ: 8,87 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,50 -7,47 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 1,39 (s, 9H)
20 Ejemplos 31 a 40
Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir los compuestos 31 a 40.
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
31
77 (CDCl3) δ: 8,92 (d, 1H), 8,23 (d, 2H), 8,16 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,58 -7,52 (m, 1H)
32
88 (CDCl3) δ: 8,86 (d, 1H), 8,20 -8,11 (m, 3H), 7,70 -7,58 (m, 4H), 7,52 -7,48 (m, 1H), 7,29 -7,27 (m, 1H)
33
75 (CD3OD) δ: 8,90 (d, 1H), 8,38 (d, 2H), 8,19 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,70 -7,65 (m, 2H)
34
63 (CDCl3) δ: 8,95 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,26 (d, 2H), 8,18 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,58 -7,53 (m, 1H)
35
92 (CDCl3) δ: 8,91 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,06 (d, 2H), 7,79 -7,73 (m, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,51 (dd, 1H)
36
76 (CDCl3) δ: 8,95 (d, 1H), 8,19 -8,12 (m, 3H), 7,96 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,57 -7,53 (m, 1H)
(continuación)
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
37
72 (CDCl3) δ: 8,90 (d, 1H), 8,30 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 -7,58 (m, 3H), 7,49 (dd, 1H), 7,43 (dd, 1H)
38
93 (CD3OD) δ: 8,86 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,19 (dd, 2H), 7,68 -7,60 (m, 3H), 7,55 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,07 (dd, 1H)
39
61 (CDCl3) δ: 8,93 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,29 (d, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,52 (dd, 1H)
40
65 (CD3OD) δ: 8,85 (dd, 1H), 8,35 -8,25 (m, 3H), 7,73 (a, 1H), 7,69 -7,60 (m, 3H), 7,53 (d, 1H)
Ejemplo 41: preparación de 6-morfolin-4-il-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol
5 Se realizó el mismo procedimiento del Ejemplo 17 para producir 6-morfolin-4-il-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]1H-bencimidazol (rendimiento del 73 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,85 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,69 -7,62 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 3,83 (dt, 4H), 3,18 (dt, 4H)
10 Se realizó el mismo procedimiento del Ejemplo 41 para producir los Compuestos 42 a 46.

Ejemplos 42 a 46
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
42
72 (CD3OD) δ: 8,84 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,17 (dd, 2H), 7,70 -7,62 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 3,48 (dt, 4H), 2,81 (dt, 4H)
43
55 (CD3OD) δ: 8,84 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,70 -7,61 (m, 3H), 7,56 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 3,11 -3,02 (m, 4H), 1,05 (t, 6H)
44
75 (CDCl3) δ: 8 95 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,59 -7,51 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,97 (dt, 4H), 3,65 (dt, 4H)
(continuación)
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
45
74 (CDCl3) δ: 8,92 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,09 (d, 2H), 7,61 -7,51 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,90 (a, 4H), 2,90 (a, 4H)
46
69 (CDCl3) δ: 8,89 (d, 1H), 8,12 (dd, 2H), 8,07 (a, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,61 (dd, 2H), 7,49 (dd, 1H), 3,88 (a, 4H), 2,07 (a, 4H)
Ejemplo 47: preparación de 6-terc-butil-2-(4-piridin-2-ilfenil)-1H-bencimidazol
5 (1) Preparación del ácido 4-(piridin-2-il) benzoico Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 1 para producir el ácido 4-(piridin-2-il) benzoico (rendimiento del 80 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,66 (d, 1H), 8,14 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 7,43 -7,40 (m, 1H)
(2) Preparación de 6-terc-butil-2-(4-piridin-2-ilfenil)-1H-bencimidazol
10 Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir 6-terc-butil-2-(4-piridin-2-ilfenil)-1Hbencimidazol (rendimiento del 84 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,69 (d, 1H), 8,22 (s, 4H), 7,98 (dd, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,43 (dd, 1H), 1,41 (s, 9H)
15 Se realizó el mismo procedimiento de (2) del Ejemplo 47 para producir los Compuestos 48 a 54.

Ejemplos 48 a 54
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
48
96 (CD3OD) δ: 8,66 (d, 1H), 8,24 (dd, 2H), 8,19 (dd, 2H), 7,98 -7,93 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H)
49
88 (CD3OD) δ: 8,67 (dd, 1H), 8,29 (dd, 2H), 8,19 (dd, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,94 (dd, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H)
50
88 (CD3OD) δ: 8,67 (d, 1H), 8,24 -8,16 (m, 4H), 7,97 7,92 (m, 2H), 7,78 (s, 2H), 7,42 (dd, 1H)
51
61 (CD3OD) δ: 8,65 (dd, 1H), 8,30 (dd, 2H), 8,15 (dd, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,92 (dd, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H)
(continuación)
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
52
83 (CD3OD) δ: 8,67 (d, 1H), 8,23 -8,15 (m, 4H), 7,97 7,94 (m, 2H), 7,61 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H)
53
66 (CD3OD) δ: 8,66 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,18 -8,12 (m, 3H), 8,07 (d, 2H), 7,95 (dd, 2H), 7,41 (dd, 1H)
54
56 (CD3OD) δ: 8,55 (dd, 1H), 8,26 (d, 2H), 8,15 (dd, 2H), 7,96 -7,90 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H)
Ejemplo 55: preparación de 2-[4-(6-cloro-5-metilpiridacin-3-il)fenil]-4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol-2-[4-(6cloro-5-metilpiridacin-3-il)fenil]-5,7-bistrifluorometil-1H-bencimidazol
(1) Preparación del ácido 4-(6-cloro-5-metilpiridacin-3-il) benzoico Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 1 para producir el ácido 4-(6-cloro-5-metilpiridacin-3-il) benzoico (rendimiento del 52 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,20 (s, 1H), 8,20-8,16 (m, 4H), 2,53 (s, 3H)
10 (2) Preparación de 2-[4-(6-cloro-5-metilpiridacin-3-il)fenil]-4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol y de 2-[9-(6-cloro-5-metilpiridacin-3-il)fenil]-5,7-bistrifluorometil-1H-bencimidazol Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir 2-[9-(6-cloro-5-metilpiridacin-3-il)fenil]-4,6bistrifluorometil-1H-bencimidazol y 2-[4-(6-cloro-5-metilpiridacin-3-il)fenil]-5,7-bistrifluorometil-1H-bencimidazol (rendimiento del 71 %).
15 RMN-1H (CD3OD) δ: 8,89 (d, 0,5H), 8,69 (d, 0,5H), 8,45 -8,37 (m, 2,5H), 8,33 -8,15 (m, 2,5H), 7,70 -7,60 (m, 1,0H), 2,75 (s, 1,5H), 2,54 (s, 1,5H)
Ejemplo 56: preparación de 4-bromo-6-(trifluorometil)-2-(4-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol
(1) Preparación del ácido 4-(4-trifluorometilpirimidin-2-il) benzoico
20 Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 1 para producir el ácido 4-(4-trifluorometilpirimidin-2-il) benzoico (rendimiento del 77 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 9,20 (d, 1H), 8,62 (dd, 2H), 8,19 (dd, 2H), 7,81 (d, 1H)
(2) Preparación de 4-bromo-6-(trifluorometil)-2-(4-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol
25 Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir 4-bromo-6-(trifluorometil)-2-(4-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol (rendimiento del 72 %). RMN-1H (CDCl3) δ: 9,14 (d, 1H), 8,74 (d, 2H), 8,27 (d, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,62 (d, 1H)
Ejemplo 57: preparación de 4,6-dibromo-2-[4-(4-trifluorometilpirimidin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol
Se realizó el mismo procedimiento de (2) del Ejemplo 56 para producir 4,6-dibromo-2-[4-(4-trifluorometil-pirimidin-2il)fenil]-1H-bencimidazol (rendimiento del 64 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 9,18 (d, 1H), 8,70 (dd, 1H), 8,56 (d, 2H), 8,36 (dd, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,15 (d, 2H) Ejemplo 58: preparación de 6-terc-butil-2-(4-(pirimidin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol
(1) Preparación del ácido 4-(pirimidin-2-il) benzoico Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 1 para producir el ácido 4-(pirimidin-2-il) benzoico (rendimiento del 74 %).
10 RMN-1H (CD3OD) δ: 8,88 (d, 2H), 8,47 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 7,39 (t, 1H)
(2) Preparación de 6-terc-butil-2-(4-(pirimidin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir 6-terc-butil-2-(4-(pirimidin-2-il)fenil)-1Hbencimidazol (rendimiento del 92 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,88 (d, 2H), 8,58 (dd, 2H), 8,21 (dd, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 1,41 (s,
15 9H)
Ejemplo 59: preparación de 2-(4-(6-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il)fenil) piridin-3-carbonitrilo
(1) Preparación del ácido 4-(3-cianopiridin-2-il) benzoico Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 1 para producir el ácido 4-(3-cianopiridin-2-il) benzoico
20 (rendimiento del 59 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 9,04 (dd, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,32 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 7,74 (dd, 1H)
(2) Preparación de 2-(4-(6-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il)fenil) piridin-3-carbonitrilo Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir 2-(4-(6-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2il)fenil)piridin-3-carbonitrilo (rendimiento del 76 %).
25 RMN-1H (CD3OD) δ: 8,89 (dd, 1H), 8,32 -8,26 (m, 3H), 8,08 (dd, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,60 -7,53 (m, 2H)
Se realizó el mismo procedimiento de (2) del Ejemplo 59 para producir los Compuestos 60 y 61.

Ejemplos 60 y 61
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
60
82 (CD3OD) δ: 8,89 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,25 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,59 -7,55 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 1,41 (s, 9H)
61
55 (CD3OD) δ: 8,88 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,57 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,50 (d, 1H)
Ejemplo 62: preparación de 2-[4-(3-cloropiracin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol 21
(1) Preparación del ácido 4-(3-cloropiracin-2-il) benzoico Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 1 para producir el ácido 4-(3-cloropiracin-2-il) benzoico (rendimiento del 79 %).
5 RMN-1H (CD3OD) δ: 8,72 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,20 (d, 2H), 7,93 (d, 2H)
(2) Preparación de 2-[4-(3-cloropiracin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir 2-[4-(3-cloropiracin-2-il)fenil]-6-trifluorometil1H-bencimidazol (rendimiento del 96 %). RMN-1H (CDCl3) δ: 8,62 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,20 (d, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H)
10 Ejemplos 63 y 66
Se realizó el mismo procedimiento de (2) del Ejemplo 62 para producir los Compuestos 63 a 66.
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
63
91 (CDCl3) δ: 8,58 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,21 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H), 1,36 (s, 9H)
64
69 (CDCl3) δ: 8,62 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,15 (dd, 2H), 7,99 (dd, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H)
65
88 (CDCl3) 6: 8,62 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,12 (dd, 2H), 7,98 (dd, 2H), 7,92 (dd, 1H), 7,67 (s, 1H)
66
58 (CDCl3) δ: 8,60 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,84 (dd, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,44 (dd, 2H)
Ejemplo 67: preparación de 6-terc-butil-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)-2-fluorofenil]-1H-bencimidazol
15 (1) Preparación del ácido 4-(3-cloropiridin-2-il)-2-fluorobenzoico Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 1 para producir el ácido 4-(3-cloropiridin-2-il)-2-fluorobenzoico (rendimiento del 77 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,51 (d, 1H), 7,99 -7,93 (m, 2H), 7,52 -7,48 (m, 2H), 7,42 -7,36 (m, 1H), 1,42 (s, 9H)
(2) Preparación de 6-terc-butil-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)-2-fluorofenil]-1H-bencimidazol
20 Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir 6-terc-butil-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)-2fluorofenil]-1H-bencimidazol (rendimiento del 91 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,62 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,74 -7,70 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,47 -7,43 (m, 2H)
Ejemplos 68 y 69
Se realizó el mismo procedimiento de (2) del Ejemplo 27 para producir los Compuestos 68 y 69.
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
68
69 (CD3OD) δ: 8,62 (d, 1H), 8,50 -8,45 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,79 -7,70 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,50 -7,45 (m, 1H)
69
93 (CD3OD) δ: 8,62 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,56 -7,52 (m, 1H), 7,49 7,45 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,96 (dd, 1H), 3,88 (s, 3H)
Ejemplo 70: preparación de 6-terc-butil-2-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)-2-fluorofenil]-1H-bencimidazol
(1) Preparación del ácido 4-(3,5-dicloropiridin-2-il)-2-fluorobenzoico
5 Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 1 para producir el ácido 4-(3,5-dicloropiridin-2-il)-2fluorobenzoico (rendimiento del 69 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,55 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,59 -7,52 (m, 2H)
(2) Preparación de 6-terc-butil-2-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)-2-fluorofenil]-1H-bencimidazol Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir 6-terc-butil-2-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)-2
10 fluorofenil]-1H-bencimidazol (rendimiento del 88 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,64 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 77,72 -7,68 (m, 3H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 1,42 (s, 9H)
Se realizó el mismo procedimiento de (2) del Ejemplo 70 para producir los Compuestos 71 y 72.

Ejemplos 71 y 72
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
71
57 (CD3OD) δ: 8,65 (s, 1H), 8,45 -8,39 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,85 -7,78 (m, 2H), 7,61 (s, 1H)
72
75 (CD3OD) δ: 8,66 (s, 1H), 8,65 -8,49 (m, 1H), 8,20 8,15 (m, 2H), 7,82 -7,74 (m, 3H)
Ejemplo 73: preparación de 4-cloro-2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)-2-fluorofenil]-6-trifluorometil-1Hbencimidazol
(1) Preparación del ácido 4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)-2-fluorobenzoico
20 Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 1 para producir el ácido 4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)-2fluorobenzoico (rendimiento del 72 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,85 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,60 -7,51 (m, 2H)
(2) Preparación de 4-cloro-2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)-2-fluorofenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol
Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir 4-cloro-2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)2-fluorofenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol (rendimiento del 81 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,96 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,88 -7,82 (m, 2H), 7,62 (s, 1H)
Se realizó el mismo procedimiento de (2) del Ejemplo 73 para producir los Compuestos 74 y 75.

Ejemplos 74 y 75
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
74
59 (CD3OD) δ: 8,97 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,43 (d, 2H), 8,36 (s, 1H), 7,89 -7,83 (m, 2H)
75
90 (CD3OD) δ: 8,95 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,31 -8,27 (m, 1H), 7,83 -7,78 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 3,88(s, 3H)
Ejemplo 76: preparación de N-[3,3’-difluoro-4’-(6-metoxi-1H-bencimidazol-2-il)bifenil-4-il] metansulfonamida
(1) Preparación del ácido 4-(3-fluoro-4-metansulfonilaminofenil)-2-fluorobenzoico
10 Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 1 para producir el ácido 4-(3-fluoro-4-metansulfonilaminofenil)2-fluorobenzoico (rendimiento del 52 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 7,94 -7,91 (m, 1H), 7,56 -7,52 (m, 2H), 7,49 -7,41 (m, 3H), 2,98 (s, 3H)
(2) Preparación de N-[3,3’-difluoro-4’-(6-metoxi-1H-bencimidazol-2-il)bifenil-4-il] metansulfonamida Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir N-[3,3’-difluoro-4’-(6-metoxi-1H-bencimidazol
15 2-il)bifenil-4-il] metansulfonamida (rendimiento del 55 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 7,73 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,55 -7,52 (m, 3H), 7,50 -7,48 (m, 1H), 7,28 -7,25 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,99 (s, 3H)
Ejemplo 77 Preparación de 2-[2-fluoro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol
20 (1) Preparación del ácido 2-fluoro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il) benzoico Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 1 para producir el ácido 2-fluoro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il) benzoico (rendimiento del 71 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,85 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,38 -7,31 (m, 2H)
(2) Preparación de 2-[2-fluoro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol
25 Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir 2-[2-fluoro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol (rendimiento del 83 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,89 (d, 1H), 8,36 -8,32 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,72 -7,68 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,52 (d, 1H)
Ejemplos 78 y 80
30 Se realizó el mismo procedimiento de (2) del Ejemplo 77 para producir los Compuestos 78 a 80.
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
78
94 (CD3OD) δ: 8,88 (d, 1H), 8,34 -8,26 (m, 2H), 7,70 7,65 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,51 -7,42 (m, 3H), 1,43 (s, 9H)
79
89 (CD3OD) δ: 8,89 (d, 0,6H), 8,84 (d, 0,4H), 8,47 -8,43 (m, 0,6H), 8,35 -8,28 (m, 1,0H), 8,25 -8,20 (m, 0,4H), 7,95 -7,88 (m, 1,6H), 7,73 -7,42 (m, 3,0H), 7,42 (d, 0,4H), 7,34 -7,26 (m, 1,0H)
80
67 (CD3OD) δ: 8,89 (d, 0,6H), 8,84 (d, 0,4H), 8,49 -8,45 (m, 0,6H), 8,35 -8,30 (m, 1,0H), 7,95 -7,90 (m, 1,0H), 7,68 -7,41 (m, 3,4H), 7,33 -7,26 (m, 1,0H)
Ejemplo 81: preparación de 2-(2-fluoro-4-piridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol
(1) Preparación del ácido 2-fluoro-4-piridin-2-ilbenzoico
5 Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 1 para producir el ácido 2-fluoro-4-piridin-2-ilbenzoico (rendimiento del 69 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 7,79 -7,74 (m, 2H), 7,46 -7,34 (m, 3H), 7,11 -7,02 (m, 2H)
(2) Preparación de 2-(2-fluoro-4-piridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir 2-(2-fluoro-4-piridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil
10 1H-bencimidazol (rendimiento del 82 %). RMN-1H (CDCl3) δ: 8,77 -8,71 (m, 1H), 8,06 -7,90 (m, 3H), 7,89 -7,83 (m, 2H), 7,62 -7,51 (m, 4H)
Ejemplos 82 y 84
Se realizó el mismo procedimiento de (2) del Ejemplo 81 para producir los Compuestos 82 a 84.
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
82
88 (CDCl3) δ: 8,90 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 7,92 -7,80 (m, 6H), 7,52 (d, 2H), 1,25 (s, 9H)
83
79 (CDCl3) δ: 8,74 (d, 1H), 8,02 -7,97 (m, 2H), 7,88 -7,82 (m, 2H), 7,70 -7,65 (m, 1H), 7,34 -7,27 (m, 4H)
(continuación)
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
84
72 (CDCl3) δ: 8,22 -8,18 (m, 1H), 8,08 -8,04 (m, 1H), 7,82 -7,79 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,39 -7,26 (m, 4H)
Ejemplo 85: preparación de 2-[2-cloro-4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol
5 (1) Preparación del ácido 2-cloro-4-(3-cloropiridin-2-il) benzoico Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 1 para producir el ácido 2-cloro-4-(3-cloropiridin-2-il) benzoico (rendimiento del 80 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,60 -8,58 (m, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,48 -7,44 (m, 1H)
(2) Preparación de 2-[2-cloro-4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol
10 Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir 2-[2-cloro-4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol (rendimiento del 91 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,63 (d, 1H), 8,05 -7,98 (m, 3H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,48 7,44 (m, 1H)
Ejemplos 86 y 87
15 Se realizó el mismo procedimiento de (2) del Ejemplo 85 para producir los Compuestos 86 y 87.
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
86
79 (CDCl3) δ: 8,78 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,22 -8,17 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,97 -7,92 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,60 -7,55 (m, 1H)
87
58 (CDCl3) δ: 8,77 (s, 1H), 8,68 -8,65 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,99 -7,89 (m, 4H), 7,45 -7,38 (m, 1H)
Ejemplo 88: preparación de 2-[2-cloro-4-(3,5-dicloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol
20 (1) Preparación del ácido 2-cloro-9-(3,5-dicloropiridin-2-il) benzoico Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 1 para producir el ácido 2-cloro-4-(3,5-dicloropiridin-2-il) benzoico (rendimiento del 72 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,62 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H)
(2) Preparación de 2-[2-cloro-4-(3,5-dicloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol
Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir 2-[2-cloro-4-(3,5-dicloropiridin-2-il)fenil]-6- trifluorometil-1H-bencimidazol (rendimiento del 88 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,63 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,03 -7,95 (m, 3H), 7,87 -7,82 (m, 2H), 7,59 (d, 1H)
Se realizó el mismo procedimiento de (2) del Ejemplo 88 para producir los Compuestos 89 a 91.

Ejemplos 89 y 91
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
89
76 (CDCl3) δ: 8,61 -8,58 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,93 -7,87 (m, 3H), 7,64 (s, 1H)
90
71 (CDCl3) δ: 8, 66 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,98 -7,86 (m, 4H)
91
62 (CDCl3) δ: 8,78 (s, 1H), 8,63 -8,55 (m, 2H), 8,50 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,93 -7,83 (m, 2H)
Ejemplo 92: preparación de 2-[2-cloro-4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol
(1) Preparación del ácido 2-cloro-4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il) benzoico
10 Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 1 para producir el ácido 2-cloro-4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il) benzoico (rendimiento del 68 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,92 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H)
(2) Preparación de 2-[2-cloro-4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir 2-[2-cloro-4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2
15 il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol (rendimiento del 88 %). RMN-1H (CDCl3) 8,85 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,56 (d, 1H)
Ejemplo 93: preparación de 4-cloro-2-[2-cloro-4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1Hbencimidazol
Se realizó el mismo procedimiento de (2) del Ejemplo 92 para producir 4-cloro-2-[2-cloro-4-(3-cloro-5trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol (rendimiento del 71 %). RMN-1H (CDCl3) δ: 8,89 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,94 -7,87 (m, 3H), 7,64 (s, 1H)
Ejemplo 94: preparación de N-[4’-(6-terc-butil-1H-bencimidazol-2-il)-3’-cloro-3-fluorobifenil-4-il] metansulfonamida
(1) Preparación del ácido 4-(3-fluoro-4-metansulfonilaminofenil)-2-clorobenzoico Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 1 para producir el ácido 4-(3-fluoro-4-metansulfonilaminofenil)2-clorobenzoico (rendimiento del 54 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 7,93 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,67 -7,63 (m, 2H), 7,60 -7,53 (m, 2H), 3,05 (s, 3H)
5 (2) Preparación de N-[4’-(6-terc-butil-1H-bencimidazol-2-il)-3’-cloro-3-fluorobifenil-4-il] metansulfonamida Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir N-[4’-(6-terc-butil-1H-bencimidazol2-il)-3’-cloro-3-fluorobifenil-4-il] metansulfonamida (rendimiento del 60 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 7,94 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,67 -7,56 (m, 5H), 7,44 (d, 1H), 3,06 (s, 3H), 1,41 (s, 9H)
10 Ejemplos 95 y 96
Se realizó el mismo procedimiento de (2) del Ejemplo 94 para producir los Compuestos 95 y 96.
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
95
53 (CDCl3) δ: 7,75 -7,64 (m, 3H), 7,47 -7,43 (m, 2H), 7,34 -7,27 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 3,10 (s, 3H)
96
50 (CDCl3) δ: 7,98 (s, 1H), 7,74 -7,68 (m, 2H), 7,48 -7,43 (m, 2H), 7,32 -7,27 (m, 2H), 6,65 -6,63 (m, 1H), 3,11 (s, 3H)
Ejemplo 97: preparación de 2-[2-cloro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol
(1) Preparación del ácido 2-cloro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il) benzoico Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 1 para producir el ácido 2-cloro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il) benzoico (rendimiento del 73 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,78 -8,76 (m, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,80 -7,76 (m, 2H), 7,41 -7,39 (m, 1H)
20 (2) Preparación de 2-[2-cloro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir 2-[2-cloro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol (rendimiento del 92 %). RMN-1H (CDCl3) δ: 8,89 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,10 -7,75 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,65 -7,50 (m, 4H)
Ejemplos 98 y 99
25 Se realizó el mismo procedimiento de (2) del Ejemplo 97 para producir los Compuestos 98 y 99.
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
98
77 (CDCl3) δ: 8,92 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,60 -7,56 (m, 1H)
(continuación)
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
99
63 (CDCl3) δ: 8,89 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,60 7,55 (m, 1H)
Ejemplo 100: preparación de 6-terc-butil-2-[2-cloro-4-(3-metilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol
A una disolución de 0,46 g (3,6 mmol) de 2-cloro-3-metilpiridina en 20 ml de 1,2-dimetoxietano y 20 ml de agua destilada se añadieron 2,2 g (21,1 mmol) de Na2CO3, 0,6 g (3,0 mmol) de ácido 3-cloro-4-carboxilfenilbor�nico y 50 mg de Pd(PPh3)4, seguido de una agitaci�n de la disolución durante 15 horas en una condición de flujo de calor y una concentración a vacío. La capa acuosa se lav� con acetato de etilo y se ajust� a un pH de 1 con HCl concentrado. A continuación se realizó la extracción con acetato de etilo varias veces, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentr� a vacío. El concentrado se disolvió en 25 ml de dimetilformamida y se mezcl� con 0,5 g (3,0 mmol) de 4-terc-butilbenzen-1,2-diamina, 1,2 ml (6,0 mmol) de diisopropiletilamina y 1,3 g (7,2 mmol) de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio, seguido de una agitaci�n a temperatura ambiente durante 16 horas. El concentrado obtenido mediante la concentración a vacío se disolvió en acetato de etilo, se lav� con NaHCO3 saturado y NaCl saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio, seguido de una concentración a vacío. El residuo as� obtenido se disolvió en ácido acético / tolueno (15 ml / 1,5 ml), y la disolución se agit� a 75 �C durante 3 horas y se concentr� a vacío. De nuevo, este concentrado se disolvió en acetato de etilo, se lav� con NaHCO3 saturado y NaCl saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio, seguido de una concentración a vacío. El residuo se separ� mediante el uso de una cromatograf�a en columna (disolvente de desarrollo: cloroformo / metanol = 30 / 1) para producir 0,77 g de 6-terc-butil-2-[2-cloro-4-(3-metilpiridin-2-il)fenil]-1Hbencimidazol (rendimiento del 68 %). RMN-1H (CDCl3) δ: 8,69 (d, 1H), 8,56 -8,52 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,53 -7,48 (m, 1H), 7,42 -7,39 (m, 1H), 7,31 -7,27 (m, 1H), 7,18 -7,14 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,38 (s, 9H)
Ejemplo 101: preparación de 6-cloro-2-(2-cloro-4-piridin-2-ilfenil)-1H-bencimidazol
(1)
Preparación del ácido 2-cloro-4-piridin-2-ilbenzoico Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 1 para producir el ácido 2-cloro-4-piridin-2-ilbenzoico (rendimiento del 65 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,63 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,99 -7,89 (m, 2H), 7,41 -7,39 (m, 2H), 6,65 -6,63 (m, 1H)
(2)
Preparación de 6-cloro-2-(2-cloro-4-piridin-2-ilfenil)-1H-bencimidazol Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir 6-cloro-2-(2-cloro-4-piridin-2-ilfenil)-1Hbencimidazol (rendimiento del 85 %). RMN-1H (CDCl3) δ: 8,72 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,82 -7,68 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,31 -7,29 (m, 2H)
Ejemplos 102 y 103
Se realizó el mismo procedimiento de (2) del Ejemplo 101 para producir los Compuestos 102 y 103.
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
102
52 (CDCl3) δ: 8,86 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,15 -8,10 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 7,62 -7,55 (m, 2H)
103
85 (CDCl3) δ: 8,32 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,61 -7,25 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,42 -7,34 (m, 4H), 7,02 (d, 1H), 3,87 (s, 3H)
Ejemplo 104: preparación de 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)naftalen-1-il]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol
5 (1) Preparación del ácido 4-carboxinaftaleno-1-bronico A 5 ml de una disolución de hidróxido de sodio al 25 % se añadieron lentamente 0,2 g (1,08 mmol) de ácido 4metilnaftaleno-1-bor�nico. Durante este proceso, el recipiente se mantuvo en un baño de hielo. A esto se a�adi� lentamente una disolución de 0,43 g (2,70 mmol) de permanganato de potasio en 5 ml de agua destilada durante 1 hora, seguido de una agitaci�n durante 30 min adicionales. La disolución se retir� del baño de hielo y se agit� a 40
10 �C durante 2 horas adicionales. La disolución de reacción resultante se filtr� a través de celita para eliminar las sustancias sólidas. Al filtrado se añadieron 10 ml de acetato de etilo 10 ml. Después de ajustar el pH de la capa acuosa a 4,0 con una disolución de HCl 5,0 N, la capa de acetato de etilo se separ�, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentr� a vacío. El residuo as� obtenido se disolvió en una pequeña cantidad de metanol y se separ� mediante el uso de una cromatograf�a en columna (cloroformo / metanol = 10:1) para producir 0,14 g de
15 ácido 4-carboxi-naftaleno-1-bronico (rendimiento del 58 %). RMN-1H (CDCl3) δ: 7,68 -7,62 (m, 2H), 7,40 -7,34 (m, 4H)
(2) Preparación del ácido 4-(3-cloropiridin-2-il)naftalen-1-carbox�lico Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 1 para producir el ácido 4-(3-cloropiridin-2-il)naftalen-1carbox�lico (rendimiento del 60 %).
20 RMN-1H (CD3OD) δ: 8,97 (d, 1H), 8,63 (dd, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,63 -7,49 (m, 4H), 7,40 (d, 1H)
(3) Preparación de 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)naftalen-1-il]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)naftalen-1-il]-6- trifluorometil-1H-bencimidazol (rendimiento del 79 %). RMN-1H (CDCl3) δ: 8,74 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,01 -7,95 (m, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,47 (d,
25 2H), 7,40 -7,27 (m, 3H)
Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir los Compuestos 105 a 107.

Ejemplos 105 a 107
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
105
96 (CD3OD) δ: 8,66 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,64 -7,58 (m, 5H), 7,47 7,44 (m, 2H), 1,44 (s, 9H)
106
75 (CD3OD) δ: 8,70 (d, 1H), 8,14 -8,09 (m, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,72 -7,68 (m, 5H), 7,66 -7,60 (m, 1H), 7,47 -7,28 (m, 1H)
(continuación)
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
107
69 (CDCl3) δ: 8,65 -8,55 (m, 4H), 8,13 -8,15 (m, 1H), 7,74 -7,68 (m, 3H), 7,35 -7,30 (m, 2H), 7,19 -7,15 (m, 1H)
Ejemplo 108: preparación de 6-terc-butil-2-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)naftalen-1-il]-1H-bencimidazol
5 (1) Preparación del ácido 4-(3,5-dicloropiridin-2-il)naftalen-1-carbox�lico Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 1 para producir el ácido 4-(3,5-dicloropiridin-2-il)naftalen-1carbox�lico (rendimiento del 56 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,92 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,19 (d, 2H), 7,60 -7,55 (m, 1H), 7,49 -7,42 (m, 2H), 7,36 (d, 1H)
(2) Preparación de 6-terc-butil-2-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)naftalen-1-il]-1H-bencimidazol
10 Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir 6-terc-butil-2-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)naftalen1-il]-1H-bencimidazol (rendimiento del 79 %). RMN-1H (DMSO-d6) δ: 7,99 -7,95 (m, 1H), 7,70 -7,64 (m, 1H), 7,45 -7,41 (m, 1H), 7,18 -7,15 (m, 1H), 6,87 -6,46 (m, 7H), 0,57 (s, 9H)
Ejemplo 109: preparación de 2-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)naftalen-1-il]-9,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol
Se realizó el mismo procedimiento de (2) del Ejemplo 108 para producir 2-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)naftalen-1-il]-9,6bistrifluorometil-1H-bencimidazol (rendimiento del 60 %). RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,00 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,44 -7,40 (m, 1H), 7,29 -7,25 (m, 1H), 6,85 -6,63 (m, 5H)
20 Ejemplo 110: preparación de 6-terc-butil-2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)naftalen-1-il]-1H-bencimidazol
Se realizó el mismo procedimiento del Ejemplo 100 para producir 6-terc-butil-2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2il)naftalen-1-il]-1H-bencimidazol (rendimiento del 56 %). RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,36 -8,30 (m, 1H), 7,93 -7,89 (m, 1H), 7,48 -7,44 (m, 1H), 7,28 -7,25 (m, 1H), 6,91 -6,59
25 (m, 7H), 0,59 (s, 9H)
Ejemplo 111: preparación de 2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)naftalen-1-il]-4,6-bistrifluorometil-1Hbencimidazol
Se realizó el mismo procedimiento del Ejemplo 110 para producir 2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)naftalen-1-il]4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol (rendimiento del 55 %).
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,34 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,43 -7,37 (m, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,84 -6,64 (m, 5H)
Ejemplo 112: preparación de N-{4-[4-(4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)naftalen-1-il]-2-fluorofenil} metansulfonamida
(1)
Preparación del ácido 4-(3-fluoro-4-metansulfonilaminofenil) naftalen-1-carbox�lico Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 1 para producir el ácido 4-(3-fluoro-4-metansulfonilaminofenil) naftalen-1-carbox�lico (rendimiento del 43 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,92 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,64 -7,58 (m, 2H), 7,48 -7,41 (m, 2H), 7,29 -7,25 (m, 2H), 3,06 (s, 3H)
(2)
Preparación de N-{4-[4-(4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)naftalen-1-il]-2-fluorofenil} metansulfonamida Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir N-{4-[4-(4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol2-il)naftalen-1-il]-2-fluorofenil} metansulfonamida (rendimiento del 55 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,43 (d, 1H), 8,00 -7,89 (m, 3H), 7,70 -7,60 (m, 3H), 7,61 -7,52 (m, 2H), 7,37 -7,30 (m, 2H), 3,11 (s, 3H)
Ejemplo 113: preparación de 6-trifluorometil-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)naftalen-1-il]-1H-bencimidazol
(1)
Preparación del ácido 4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)naftalen-1-carbox�lico Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 1 para producir el ácido 4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)naftalen-1carbox�lico (rendimiento del 60 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,75 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,26 (d, 2H), 7,74 -7,70 (m, 2H), 7,59 -7,54 (m, 2H), 7,25 (d, 1H)
(2)
Preparación de 6-trifluorometil-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)naftalen-1-il]-1H-bencimidazol Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir 6-trifluorometil-2-[4-(3-trifluorometh-ilpiridin-2il)naftalen-1-il]-1H-bencimidazol (rendimiento del 64 %). RMN-1H (CDCl3) δ: 8,60 -8,50 (m, 3H), 8,13 -8,11 (m, 1H), 7,91 -7,85 (m, 1H), 7,65 -7,62 (m, 1H), 7,47 -7,42 (m, 2H), 7,34 -7,30 (m, 2H), 7,49 -7,46 (m, 1H), 7,02 -6,98 (m, 1H)
Ejemplo 114: preparación de 6-terc-butil-2-(4-piridin-2-ilnaftalen-1-il)-1H-bencimidazol
Se realizó el mismo procedimiento del Ejemplo 100 para producir 6-terc-butil-2-(4-piridin-2-ilnaftalen-1-il)-1Hbencimidazol (rendimiento del 57 %). RMN-1H (CDCl3) δ: 8,74 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,52 -7,40 (m, 6H), 1,48 (s, 9H)
Ejemplo 115: preparación de 2-(4-piridin-2-ilnaftalen-1-il)-4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol
Se realizó el mismo procedimiento del Ejemplo 114 para producir 2-(4-piridin-2-ilnaftalen-1-il)-4,6-bis-trifluorometil1H-bencimidazol (rendimiento del 47 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,74 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 7,72 -7,66 (m, 3H), 7,64 -7,58 (m, 2H), 7,05 (d, 1H)
Ejemplo 116: preparación de 6-terc-butil-2-[3-cloro-4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol
(1) Preparación del ácido 3-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxabororan-2-il) benzoico Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 104 para producir el ácido 3-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxabororan-2-il) benzoico (rendimiento del 50 %).
10 RMN-1H (CD3OD) δ: 7,89 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 1,37 (s, 12H)
(2) Preparación del ácido 3-cloro-4-(3-cloropiridin-2-il) benzoico Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 1 para el ácido producir 3-cloro-4-(3-cloropiridin-2-il) benzoico (rendimiento del 69 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,51 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H)
15 (3) Preparación de 6-terc-butil-2-[3-cloro-4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir 6-terc-butil-2-[3-cloro-4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]1H-bencimidazol (rendimiento del 86 %). RMN-1H (CDCl3) δ: 8,72 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,82 -7,68 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,31 -7,29 (m, 2H), 1,42 (s, 9H)
20 Ejemplo 117: preparación de 2-[3-cloro-4-(3,5-dicloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol
(1) Preparación del ácido 3-cloro-4-(3,5-dicloropiridin-2-il) benzoico Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 1 para producir el ácido 3-cloro-4-(3,5-dicloropiridin-2-il) benzoico (rendimiento del 64 %).
25 RMN-1H (CD3OD) δ: 8,58 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,36 (d, 1H)
(2) Preparación de 2-[3-cloro-4-(3,5-dicloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir 2-[3-cloro-4-(3,5-dicloropiridin-2-il)fenil]-6- trifluorometil-1H-bencimidazol (rendimiento del 70 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,56 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,12 (dd, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,49 (d, 1H)
30 Ejemplos 118 y 119
Se realizó el mismo procedimiento de (2) del Ejemplo 117 para producir los Compuestos 118 y 119.
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
118
78 (CD3OD) δ: 8,64 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,65 -7,56 (m, 3H), 7,44 (d, 1H), 1,41 (s, 9H)
(continuación)
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
119
85 (CD3OD) δ: 8,64 (d, 0,6H), 8,61 (d, 0,4H), 8,25 (s, 0,6H), 8,20 -8,15 (m, 1,0H), 8,12 -8,07 (m, 1,0H), 7,58 -7,50 (m, 2,4H), 7,12 (s, 0,6H), 7,10 (s, 0,4H), 6,97 6,92 (m, 1,0H), 3,87 (s, 1,8H), 3,85 (s, 1,2H)
Ejemplo 120: preparación de 2-[3-cloro-4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol
5 (1) Preparación del ácido 3-cloro-4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il) benzoico Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 1 para producir el ácido 3-cloro-4-(3-cloro-5-trifluorometil piridin-2-il) benzoico (rendimiento del 69 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,90 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,33 (d, 1H)
(2) Preparación de 2-[3-cloro-4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol
10 Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir 2-[3-cloro-4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol (rendimiento del 80 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,60 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,99 -7,96 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,53 -7,48 (m, 3H)
Se realizó el mismo procedimiento de (2) del Ejemplo 120 para producir los Compuestos 121 y 122.

Ejemplos 121 y 122
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
121
82 (CDCl3) δ: 8,62 (s, 1H), 8,02 -7,96 (m, 1H), 7,79 -7,73 (m, 2H), 7,60 -7,56 (m, 1H), 7,47 -7,43 (m, 1H), 7,31 7,28 (m, 1H), 7,18 -7,14 (m, 1H), 1,42 (s, 9H)
122
79 (CD3OD) δ: 8,96 (s, 0,6H), 8,94 (s, 0,4H), 8,45 (s, 0,6H), 8,43 (s, 0,4H), 8,28 (s, 0,6H), 8,15 -8,10 (m, 1,4H), 7,98 -7,92 (m, 1,0H), 7,63 -7,58 (m, 1,0H), 7,56 -7,51 (m, 1,0H), 7,13 (d, 0,6H), 7,10 (d, 0,4H), 3,88 (s, 1,8H), 3,85 (s, 1,2H)
Ejemplo 123: preparación de N-[2’-cloro-4’-(4-cloro-6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-3-fluorobifenil-4-il] metansulfonamida
(1) Preparación del ácido 3-cloro-4-(3-fluoro-4-metansulfonilaminofenil) benzoico
Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 1 para producir el ácido 3-cloro-4-(3-fluoro-4metansulfonilaminofenil) benzoico (rendimiento del 54 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,06 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,28 -7,25 (m, 1H), 3,06 (s, 3H)
5 (2) Preparación de N-[2’-cloro-4’-(4-cloro-6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-3-fluorobifenil-4-il] metansulfonamida Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir N-[2’-cloro-4’-(4-cloro-6-trifluorometil-1Hbencimidazol-2-il)-3-fluorobifenil-4-il] metansulfonamida (rendimiento del 60 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,40 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,42 -7,34 (m, 3H), 7,42 -7,34 (m, 2H), 3,08 (s, 3H)
Ejemplo 124: preparación de N-[4’-(4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-2’-cloro-3-fluorobifenil-4-il] 10 metansulfonamida
Se realizó el mismo procedimiento de (2) del Ejemplo 123 para producir N-[4’-(4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol2-il)-2’-cloro-3-fluorobifenil-4-il] metansulfonamida (rendimiento del 56 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,43 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,67 -7,61 (m, 2H), 7,43 -7,34 (m, 2H),
15 3,10 (s, 3H)
Ejemplo 125: preparación de 2-(3-cloro-4-piridin-2-ilfenil)-6-trifluorometil-1H-bencimidazol
(1) Preparación del ácido 3-cloro-4-piridin-2-ilbenzoico Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 1 para producir el ácido 3-cloro-4-piridin-2-ilbenzoico
20 (rendimiento del 68 %. RMN-1H (CD3OD) δ: 8,66 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H)
(2) Preparación de 2-(3-cloro-4-piridin-2-ilfenil)-6-trifluorometil-1H-bencimidazol Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir 2-(3-cloro-4-piridin-2-ilfenil)-6-trifluorometil-1Hbencimidazol (rendimiento del 88 %).
25 RMN-1H (DMSO-d6) δ: 7,93 -7,89 (m, 1H), 7,63 -7,56 (m, 1H), 7,50 -7,44 (m, 1H), 7,19 -7,11 (m, 2H), 7,02 -6,95 (m, 3H), 6,76 (s, 1H), 6,67 -6,62 (m, 1H)
Se realizó el mismo procedimiento de (2) del Ejemplo 125 para producir los Compuestos 126 a 130.

Ejemplos 126 a 130
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
126
61 (DMSO-d6) δ: 7,92 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,42 -7,38 (m, 1H), 7,15 -7,11 (m, 1H), 6,97 -6,92 (m, 2H), 6,87 6,83 (m, 1H), 6,79 -6,73 (m, 2H), 6,67 -6,63 (m, 1H), 0,57 (s, 9H)
127
93 (CD3OD) δ: 8,69 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,15 -8,13 (m, 1H), 7,99 -7,98 (m, 1H), 7,76 -7,72 (m, 2H), 7,66 7,62 (m, 2H), 7,52 -7,50 (m, 1H), 7,32 -7,31 (m, 1H)
128
94 (CD3OD) δ: 8,69 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,95 -7,90 (m, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,55 -7,50 (m, 1H)
129
88 (CD3OD) δ: 8,67 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,80 -7,72 (m, 4H), 7,50 (dd, 1H)
(continuación)
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
130
74 (CD3OD) δ: 8,68 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,80 -7,70 (m, 3H), 7,55 -7,48 (m, 2H), 7,43 (d, 1H)
Ejemplo 131: preparación de 2-[3-cloro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol
5 (1) Preparación del ácido 3-cloro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il) benzoico Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 1 para producir el ácido 3-cloro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il) benzoico (rendimiento del 76 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 7,98 -7,91 (m, 3H), 7,60 -7,57 (m, 2H), 7,46 (d, 1H)
(2) Preparación de 2-[3-cloro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol
10 Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir 2-[3-cloro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol (rendimiento del 89 %). RMN-1H (CDCl3) δ: 8,02 (s, 1H), 7,97 -7,93 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,42 -7,37 (m, 3H)
Se realizó el mismo procedimiento de (2) del Ejemplo 131 para producir los Compuestos 132 a 134.

Ejemplos 132 a 134
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
132
87 (CDCl3) δ: 8,04 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,78 -7,82 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,38 -7,31 (m, 2H), 1,42 (s, 9H)
133
79 (CDCl3) δ: 7,97 -7,91 (m, 3H), 7,53 -7,43 (m, 3H), 7,36 (s, 2H), 7,18 -7,15 (m, 1H)
134
86 (CDCl3) δ: 7,96 (s, 1H), 7,95 -7,89 (d, 1H), 7,46 -7,43 (m, 2H), 7,38 -7,34 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 3,80 (s, 3H)
Ejemplo 135: preparación de 2-[3-cloro-4-(3-metilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol
Se realizó el mismo procedimiento del Ejemplo 100 para producir 2-[3-cloro-4-(3-metilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil1H-bencimidazol (rendimiento del 48 %).
20 RMN-1H (CDCl3) δ: 8,01 (s, 1H), 7,96 -7,91 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,37 -7,34 (m, 4H), 2,70 (s, 3H)
Ejemplo 136: preparación de 3-cloro-6’-(6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina (1) Preparación de 3-cloro-2-(6-metilpiridin-3-il) piridina A una disolución de 0,5 g (3,6 mmol) de 2,3-dicloropiridina en 20 ml de 1,2-dimetoxietano y 20 ml de agua destilada se añadieron 2,2 g (21,1 mmol) de Na2CO3, 0,41 g (3,0 mmol) de ácido 2-metilpiridin-5-bor�nico y 50 mg de
5 Pd(PPh3)4, seguido de una agitaci�n durante 18 horas en una condición de flujo de calor. Después de ser enfriada hasta la temperatura ambiente, la disolución se concentr� hasta el 50 % en una condición de vacío. La capa acuosa se lav� con acetato de etilo. A continuación, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentr� a vacío. El concentrado se separ� mediante el uso de una cromatograf�a en columna (disolvente de desarrollo: acetato de etilo / hexano = 1 / 10) para producir 0,56 g de 3-cloro-2-(6-metilpiridin-3-il) piridina (rendimiento del 80 %).
10 RMN-1H (CDCl3) δ: 8,91 (d, 1H), 8,63 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,49 -7,47 (m, 1H), 7,30 -7,27 (m, 1H), 2,65 (s, 3H)
(2) Preparación del ácido 5-(3-cloropiridin-2-il) piridin-2-carbox�lico Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 104 para producir el ácido 5-(3-cloropiridin-2-il) piridin-2carbox�lico (rendimiento del 69 %).
15 RMN-1H (CDCl3) δ: 9,03 (d, 1H), 8,67 (dd, 1H), 8,36 -8,32 (m, 2H), 7,88 (dd, 1H), 7,39 -7,34 (m, 1H)
(3) Preparación de 3-cloro-6’-(6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir 3-cloro-6’-(6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2il)-[2,3’] bipiridina (rendimiento del 92 %). RMN-1H (CDCl3) δ: 9,04 (d, 1H), 8,65 (dd, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H),
20 7,56 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H)
Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 136 para producir los Compuestos 137 a 145.

Ejemplos 137 a 145
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
137
89 (CDCl3) δ: 9,03 (d, 1H), 8,65 (dd, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,33 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,28 (dd, 1H)
138
77 (CDCl3) δ: 9,10 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,38 -8,31 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,36 -7,29 (m, 1H)
139
69 (CDCl3) δ: 9,08 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,33 -8,28 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,34 -7,31 (m, 1H)
140
(CDCl3) δ: 9,06 (s, 1H), 8,65 -8,57 (m, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H)
141
(CDCl3) δ: 9,02 (d, 1H), 8,64 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H)
142
(CDCl3) δ: 9,04 (d, 1H), 8,65 (dd, 2H), 8,30 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 1,41 (s, 9H)
(continuación)
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
143
(CDCl3) δ: 9,05 (d, 1H), 8,67 (dd, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 7,90 -7,82 (m, 3H), 7,33 (dd, 1H)
144
(CDCl3) δ: 9,08 (d, 1H), 8,67 (dd, 1H), 8,52 (dd, 1H), 8,34 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,34 (dd, 1H)
145
(CDCl3) δ: 9,02 (d, 1H), 8,67 (dd, 1H), 8,37 (s, 2H), 8,23 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,36 (dd, 1H)
Ejemplo 146: preparación de 3-cloro-6’-(6-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina
5 Se realizó el mismo procedimiento del Ejemplo 17 para producir 3-cloro-6’-(6-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina (rendimiento del 72 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 9,21 (dd, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,55 -7,50 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 3,92 -3,88 (m, 4H), 3,32 -3,29 (m, 4H)
10 Se realizó el mismo procedimiento del Ejemplo 146 para producir los Compuestos 147 a 150.

Ejemplos 147 a 150
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
147
65 (CD3OD) δ: 9,19 (dd, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,47 (dd, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,54 -7,50 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 3,74 -3,70 (m, 4H), 2,84 -2,80 (m, 4H)
148
69 (CD3OD) δ: 9,09 (d, 1H), 8,65 (dd, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,05(d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,50 -7,46 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,01 -3,97 (m, 4H), 3,53 -3,49 (m, 4H)
149
58 (CD3OD) δ: 9,08 (d, 1H), 8,66 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,37(dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,54 -7,49 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 3,86 -3,82 (m, 4H), 2,96 -2,92 (m, 4H)
(continuación)
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
150
72 (CD3OD) δ: 9,04 (d, 1H), 8,64 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,49 -7,45 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 3,89 -3,84 (m, 4H), 2,20 -2,15 (m, 4H)
Ejemplo 151: preparación de 3,5-dicloro-6’-(6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina
5 (1) Preparación de 3,5-dicloro-2-(6-metilpiridin-3-il) piridina Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 136 para producir 3,5-dicloro-2-(6-metilpiridin-3-il) piridina (rendimiento del 72 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,76 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,20 -8,11 (m, 2H), 7,47 -7,43 (m, 1H), 2,61 (s, 3H)
(2) Se realizó el mismo procedimiento del Ejemplo 100 se realizó para producir 3,5-dicloro-6’-(6-trifluorometil-1H
10 bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina (rendimiento del 65 %). RMN-1H (CDCl3) δ: 9,05 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,64 (d, 1H)
Se realizó el mismo procedimiento de (2) del Ejemplo 151 para producir los Compuestos 152 a 155.

Ejemplos 152 a 155
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
152
91 (CDCl3) δ: 9,02 -8,98 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,45 -8,28 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,96 -7,80 (m, 1H), 7,68 -7,60 (m, 2H), 1,42 (s, 9H)
153
92 (CDCl3) δ: 8,99 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,31 7,28 (m, 1H)
154
78 (CDCl3) δ: 9,08 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,60 (s, 1H)
155
71 RMN-1H (DMSO -d6) δ: 9,09 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,84 (s, 1H)
Ejemplo 156: preparación de 6’-(9,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-3-cloro-5-trifluorometil-[2,3’] bipiridina
(1) Preparación de 3-cloro-5-trifluorometil-2-(6-metilpiridin-3-il) piridina 5
Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 136 para producir 3-cloro-5-trifluorometil-2-(6-metilpiridin-3-il) piridina (rendimiento del 79 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,94 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 2,63 (s, 3H)
(2)
Preparación del ácido 5-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il) piridin-2-carbox�lico Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 104 para producir el ácido 5-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2il)piridin-2-carbox�lico (rendimiento del 70 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 9,05 -8,95 (m, 2H), 8,42 -8,38 (m, 2H), 7,66 -7,62 (m, 1H)
(3)
Preparación de 6’-(4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-3-cloro-5-trifluorometil-[2,3’] bipiridina Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir 6’-(4,6-bistrifluorometil-1H-benzoim-idazol-2-il)3-cloro-5-trifluorometil-[2,3’] bipiridina (rendimiento del 73 %). RMN-1H (CDCl3) δ: 9,15 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,39 -8,33 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,85 (s, 1H)
Ejemplo 157: preparación de 6’-(6-metoxi-1H-bencimidazol-2-il)-3-cloro-5-trifluorometil-[2,3’] bipiridina
Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 156 para producir 6’-(6-metoxi-1H-bencimidazol-2-il)-3-cloro-5trifluorometil-[2,3’] bipiridina (rendimiento del 91 %). RMN-1H (CDCl3) δ: 8,91 (s, 1H), 8,25 -8,20 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,36 -7,28 (m, 3H), 3,94 (s, 3H)
Ejemplo 158: preparación de 3-trifluorometil-6’-(6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina
(1)
Preparación de 3-trifluorometil-2-(6-metilpiridin-3-il) piridina Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 136 para producir 3-trifluorometil-2-(6-metilpiridin-3-il) piridina (rendimiento del 82 %). RMN-1H (CDCl3) δ: 8,88 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,54 -7,49 (m, 1H), 7,29 -7,28 (m, 1H), 2,66 (s, 3H)
(2)
Preparación del ácido 5-(3-trifluorometilpiridin-2-il) piridin-2-ilcarbox�lico Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 104 para producir el ácido 5-(3-trifluorometilpiridin-2-il) piridin2-ilcarbox�lico (rendimiento del 75 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,92 -8,89 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,34 -8,27 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,73 -7,68 (m, 1H)
(3)
Preparación de 3-trifluorometil-6’-(6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir 3-trifluorometil-6’-(6-trifluorometil-1Hbencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina (rendimiento del 94 %). RMN-1H (CDCl3) δ: 8,94 (d, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,61 -7,54 (m, 2H)
Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 158 para producir los Compuestos 159 a 168.

Ejemplos 159 a 168
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
159
93 (CDCl3) δ: 8,91 (dd, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,77 -8,72 (a, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,75 -7,65 (a, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 1,39 (s, 9H)
160
88 (CDCl3) δ: 8,92 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,65 -7,56 (a, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,30 (dd, 1H)
(continuación)
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
161
73 (CDCl3) δ: 8,89 (d, 1,2H), 8,79 (d, 0,8H), 8,62 (d, 0,4H), 8,50 (d, 0,6H), 8,13 (d, 1,0H), 8,07 -8,01 (m, 1,6H), 7,70 (s, 0,4H), 7,54 -7,49 (m, 2,0H)
162
75 (CDCl3) δ: 8,95 (d, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,60 7,56 (m, 1H)
163
92 (CD3OD) δ: 8,92 (d, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,71 (dd, 1H)
164
70 (CD3OD) δ: 8,93 (d, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,76 -7,69 (m, 2H)
165
66 (CD3OD) δ: 8,90 (dd, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,80 -7,70 (a, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,65 -7,55 (a, 1H), 7,41 (dd, 1H)
166
85 (CD3OD) δ: 8,91 (dd, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,39 -8,31 (m, 2H), 8,09 (dd, 1H), 7,71 -7,65 (m, 2H), 7,35 (a, 1H), 7,09 (dd, 1H)
167
52 (CDCl3) δ: 9,79 (s, 1H), 8,91 (dd, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H)
168
62 (CD3OD) δ: 8,90 (d, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,59 (s, 1H)
Ejemplo 169: preparación de 6’-(6-morfolin-4-il-1H-benzoimidazo-2-il)-3-trifluorometil-[2,3’] bipiridina
Se realizó el mismo procedimiento del Ejemplo 17 para producir 6’-(6-morfolin-4-il-1H-benzoimidazo-2il)-3-trifluorometil-[2,3’] bipiridina (rendimiento del 67 %).
RMN-1H (CD3OD) δ: 8,90 (d, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,75 -7,81 (a, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,65 -7,55 (a, 1H), 7,41 (dd, 1H), 3,88 -3,92 (m, 4H), 3,32 -3,29 (m, 4H)
Ejemplo 170: preparación de 6’-(4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-3-trifluorometil-[2,3’] bipiridina
Se realizó el mismo procedimiento del Ejemplo 169 para producir 6’-(4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-1H-bencimidazol2-il)-3-trifluorometil-[2,3’] bipiridina (rendimiento del 67 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 8,92 (d, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,62 -8,55 (a, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,75 -7,69 (m, 2H), 3,99 -3,96 (m, 4H), 3,52 -3,48 (m, 4H)
Ejemplo 171: preparación de 6’-(6-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina
(1) Preparación de 2-(6-metilpiridin-3-il) piridina Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 136 para producir 2-(6-metilpiridin-3-il) piridina (rendimiento del 67 %). RMN-1H (CDCl3) δ: 9,08 (d, 1H), 8,72 (dd, 1H), 8,24 (dd, 1H), 7,79 -7,75 (m, 2H), 7,62 -7,45 (m, 1H), 7,30 -7,27 (m,
15 1H), 2,64 (s, 3H)
(2) Preparación del ácido 5-(piridin-2-il)piridin-2-carbox�lico Se realizó el mismo procedimiento de (1) del Ejemplo 104 para producir el ácido 5-(piridin-2-il)piridin-2-carbox�lico (rendimiento del 77 %). RMN-1H (CD3OD) δ: 9,30 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,07 -7,98 (m, 2H), 7,49 (d, 1H)
20 (3) Preparación de 6’-(6-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir 6’-(6-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina (rendimiento del 90 %). RMN-1H (CDCl3) δ: 7,80 -7,78 (m, 1H), 7,70 -7,67 (m, 1H), 7,62 -7,58 (m, 1H), 7,46 -7,45 (m, 1H), 7,32 -7,13 (m, 6H)
25 Ejemplos 172 y 173
Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 171 para producir los Compuestos 172 y 173.
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
172
68 (CDCl3) δ: 8,91 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,67 -7,63 (m, 2H) 7,61 (d, 1H), 7,56 -7,43 (m, 4H)
173
81 (CD3OD) δ: 9,35 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,55 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,05 -7,96 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H)
Ejemplo 174: preparación de 6-terc-butil-2-(6-naftalen-1-ilpiridin-3-il)-1H-bencimidazol
30 Se realizó el mismo procedimiento del Ejemplo 100 para producir 6-terc-butil-2-(6-naftalen-1-ilpiridin-3-il)-1Hbencimidazol (rendimiento del 53 %).
RMN-1H (CD3OD) δ: 9,40 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,00 -7,95 (m, 5H), 7,58 -7,46 (m, 6H), 1,28 (s, 9H)
Se realizó el mismo procedimiento del Ejemplo 174 para producir los Compuestos 175 a 177.

Ejemplos 175 a 177
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
175
80 (CD3OD) δ: 9,53 (d, 0,8H), 9,19 (d, 0,2H), 8,81 (dd, 0,8H), 8,45 (dd, 0,2H), 8,23 (s, 0,8H), 8,20 (s, 0,2H), 8,04 -8,00 (m, 3,0H), 7,94 -7,90 (m, 1,0H), 7,85 (s, 0,8H), 7,82 (s, 0,2H), 7,70 -7,63 (m, 2,0H), 7,58 -7,50 (m, 2,0H)
176
89 (CD3OD) δ: 9,45 (d, 1H), 8,66 (dd, 1H), 8,03 -7,96 (m, 4H), 7,89 (dd, 1H), 7,69 -7,53 (m, 6H)
177
90 (CD3OD) δ: 9,41 (d, 1H), 8,64 (dd, 1H), 8,00 -7,95 (m, 3H), 7,89 (d, 1H), 7,68 -7,53 (m, 6H), 7,31 (d, 1H)
Ejemplo 178: preparación de 2-(4-pirrol-1-ilfenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol
Se realizó el mismo procedimiento de (3) del Ejemplo 1 para producir 2-(4-pirrol-1-ilfenil]-6-trifluorometil1H-bencimidazol (rendimiento del 77 %). RMN-1H (CDCl3) δ: 8,12 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,54 -7,49 (m, 3H), 7,15 -7,14 (m,
10 2H), 6,40 -6,38 (m, 2H)
Se realizó el mismo procedimiento del Ejemplo 178 para producir los Compuestos 179 a 200.

Ejemplos 179 a 200
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
179
48 (CDCl3) δ: 8,37 -8,36 (m, 1H), 8,25 (d, 1H,
J=8,2 Hz), 8,15 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,30 -7,28(m, 1H), 7,16 -7,14 (m, 2H), 6,39 6,36(m, 2H)
180
81 (CDCl3) δ: 8,09 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,27 -7,24 (m, 1H), 7,16 -7,15 (m, 2H), 6,40 -6,38 (m, 2H)
(continuación)
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
181
69 (CDCl3) δ: 8,10 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,56 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,12 -7,10 (m, 2H), 6,37 -6,36 (m, 2H), 1,37 (s, 9H)
182
68 (CDCl3) δ: 8,08 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,16 -7,15 (m, 2H), 7,07 -7,02 (m, 1H), 6,40 -6,37 (m, 2H)
183
92 (CDCl3) δ: 8,15 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,74 7,69 (m, 3H), 7,63 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,49 -7,39 (m, 3H)
184
69 (CDCl3) δ: 8,38 (m, 1H), 8,31 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8,2 Hz),
7,73 -7,64 (m, 4H), 7,51 -7,43 (m, 2H), 7,34 -7,30 (m, 1H)
185
85 (CDCl3) δ: 8,11 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,64 -7,57 (m, 4H), 7,50 -7,36 (m, 3H), 7,27 -7,24 (m, 1H)
186
79 (CDCl3) δ: 8,12 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,52 -7,47 (m, 5H), 7,42 -7,33 (m, 3H), 7,28 -7,25 (m, 1H), 1,29 (s, 9H)
187
88 (CDCl3) δ: 8,10 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,59 -7,56 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,41 -7,33 (m, 2H), 7,07 -7,00 (m, 1H)
188
90 (CDCl3) δ: 8,10 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,73 -7,69 (m, 2H), 7,64 -7,57 (m, 3H), 7,46 -7,34 (m, 4H), 6,95 -6,92 (m, 1H), 3,86 (s, 3H)
189
76 (CDCl3) δ: 8,00 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,47 -7,36 (m, 2H), 7,21 -7,16 (m, 1H), 7,07 -7,04 (m, 4H)
190
60 (CDCl3) δ: 8,30 (a, 1H), 8,18 -8,14 (m, 3H), 7,44 -7,39 (m, 2H), 7,31 -7,29 (m, 1H), 7,22 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,18 -7,10 (m, 4H)
(continuación)
Comp.
Estructuras Rendimiento Datos espectrales (RMN-1H)
191
76 (CDCl3) δ: 8,00 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,40 -7,34 (m, 2H), 7,23 7,14 (m, 2H), 7,06 -6,97 (m, 4H)
192
77 (CDCl3) δ: 8,02 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,40 -7,31 (m, 3H), 7,16 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,08 -7,02 (m, 4H), 1,37 (s, 9H)
193
83 (CDCl3) δ: 8,00 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 7,50 -7,45 (m, 1H), 7,41 -7,36 (m, 2H), 7,30 -7,26 (m, 1H), 7,20 -7,16 (m, 1H), 7,08 -7,01 (m, 5H)
194
83 (CDCl3) δ: 7,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,42 -7,35 (m, 2H), 7,18 -7,13 (m, 1H), 7,08 -7,01 (m, 5H), 6,89 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 3,83 (s, 3H)
195
72 (CD3OD) δ: 8,19 -8,15 (m, 2H), 8,03 -7,96 (m, 2H), 7,87 -7,81 (m, 1H), 7,68 -7,56 (m, 3H), 7,55 -7,52 (m, 1H), 5,52 (d, 2H)
196
75 (CD3OD) δ: 8,15 -8,11 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,71 7,62 (m, 4H), 7,52 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 5,53 (s, 2H)
197
80 (CD3OD) δ: 8,15 -8,12 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,68 -7,60 (m, 3H), 7,50 -7,48 (m, 2H), 5,54 (s, 2H), 1,53 (s, 9H)
198
71 (CD3OD) δ: 8,15 -8,11 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,72 7,63 (m, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,21 -7,12 (m, 1H), 5,54 (s, 2H)
199
86 (CD3OD) δ: 8,39 (d, 2H), 8,10 -8,06 (m, 3H), 7,94 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,72 -7,68 (m, 3H)
200
82 (CD3OD) δ: 8,35 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 7,82 -7,77 (m, 2H), 7,71 -7,66 (m, 3H), 7,54 (d, 1H), 1,54 (s, 9H)
Ejemplo 201: preparación de cloruro de 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol
Se disolvieron 500 mg (1,34 mmol) de 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol en 10 ml de éster diet�lico, seguido de una agitaci�n durante 30 min a una temperatura inferior a cero. Después de una saturación con ácido clorhídrico gaseoso, la disolución se agit� durante una hora adicional a una temperatura inferior a cero. El precipitado blanco as� obtenido se filtr� y se secó durante 24 horas en una condición de vacío para dar 513 mg de cloruro de 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol. RMN-1H (CD3OD) δ: 8,75 (d, 1H), 8,38 (d, 2H), 8,29 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,13 (d, 2H), 8,10 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H)
p. f.: 291 -293 �C
Ejemplo 202: preparación de cloruro de 6-terc-butil-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol
Se realizó el mismo procedimiento del Ejemplo 201 para producir 500 mg de cloruro de 6-terc-butil-2-[4-(3cloropiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol. RMN-1H (CD3OD) δ: 8,73 (d, 1H), 8,30 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H), 1,47 (s, 9H)
p. f.: 189 ∼ 190 �C
Ejemplo 203: preparación de cloruro de 6-terc-butil-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)naftalen-1-il]-1H-bencimidazol
Se realizó el mismo procedimiento del Ejemplo 201 para producir 510 mg de cloruro de 6-terc-butil-2-[4-(3cloropiridin-2-il)naftalen-1-il]-1H-bencimidazol. RMN-1H (CD3OD) δ: 8,68 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,16-8,11 (m, 2H), 7,83 -7,72 (m, 5H), 7,66 -7,62 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 1,41 (s, 9H)
p. f.: 208 -214 �C
Ejemplo 204: preparación de cloruro de 6’-(4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-3-cloro[2,3’] bipiridina
Se realizó el mismo procedimiento del Ejemplo 201 para producir 520 mg de cloruro de 6’-(4,6-bistrifluorometil-1Hbencimidazol-2-il)-3-cloro[2,3’] bipiridina. RMN-1H (CD3OD) δ: 9,03 (s, 1H), 8,61 -8,53 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,47 7,43 (m, 1H)
p. f.: 133 -135 �C
Ejemplo 205: preparación de cloruro de 3-trifluorometil-6’-(6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina
Se realizó el mismo procedimiento del Ejemplo 201 para producir 495 mg de cloruro de 3-trifluorometil-6’-(6trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina. RMN-1H (CD3OD) δ: 9,00 (s, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,35 -8,28 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,73 -7,69 (m, 1H)
p. f.: 234 -240 �C
Ejemplo 206: preparación de la sal sádica de 6-terc-butil-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol
Una disolución de 100 mg (0,28 mmol) de 6-terc-butil-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol en 2,8 ml de hidróxido de sodio 0,1 N y 0,5 ml de metanol se agit� a temperatura ambiente durante 30 min y se concentr� a vacío para producir 107 mg de la sal sádica de 6-terc-butil-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol en forma de un precipitado de color amarillo pálido. RMN-1H (CD3OD) δ: 8,60 (d, 1H), 8,22 (d, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,48 -7,38 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
p. f.: 317 -324 �C
Ejemplo 207: preparación de sulfato de 3-trifluorometil-6’-(6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina
Se disolvieron 1,0 g (2,45 mmol) de un compuesto de piridina en 30 ml de acetona y se agit� durante 30 min a una temperatura inferior a cero. A esto se a�adi� gota a gota una dilución de 0,16 ml (2,94 mmol) de sulfato en 20 ml de acetona durante 10 min. Una agitaci�n durante una hora a una temperatura inferior a cero produjo un precipitado de color blanco que a continuación se secó a vacío para producir 1,22 g de sulfato de 3-trifluorometil-6’-(6-trifluorometil1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina. RMN-1H (CD3OD) δ: 9,07 (s, 1H), 8,99 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,80 -7,74 (m, 1H)
Ejemplo 208: preparación de fosfato de 3-trifluorometil-6’-(6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina
Se disolvieron 1,0 g (2,45 mmol) de un compuesto de piridina en 30 ml de acetona y se agit� durante 30 min a una temperatura inferior a cero. A esto se a�adi� gota a gota una dilución de 0,16 ml (2,94 mmol) de ácido fosf�rico en 20 ml de acetona se a�adi� durante 10 min. Una agitaci�n durante una hora a una temperatura de congelación
produjo un precipitado de color blanco que a continuación se secó a vacío para producir 1,23 g de fosfato de 3trifluorometil-6’-(6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina. RMN-1H (CD3OD) δ: 8,92 (dd, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,72 -7,70 (m, 1H), 7,59 (d, 1H)
Ejemplo 209: preparación de metansulfonato de 3-trifluorometil-6’-(6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina
Se disolvieron 1,0 g (2,45 mmol) de un compuesto de piridina en 30 ml de éster diet�lico y se agit� durante 30 min en una condición glacial. A esto se a�adi� gota a gota una dilución de 0,19 ml (2,94 mmol) de ácido metansulf�nico en 20 ml de éster diet�lico durante 10 min. Una agitaci�n durante una hora a una temperatura de congelación produjo un precipitado de color blanco que a continuación se secó a vacío para producir 1,25 g de metansulfonato de 3trifluorometil-6’-(6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina. RMN-1H (CD3OD) δ: 9,05 (s, 1H), 8,96 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,41 -8,32 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 2,72 (s, 3H)
Ejemplo 210: preparación de bencensulfonato de 3-trifluorometil-6’-(6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina
Se disolvieron 1,0 g (2,45 mmol) de un compuesto de piridina en 30 ml de éster diet�lico y se agit� durante 30 min a una temperatura de congelación. A esto se a�adi� gota a gota una dilución de 0,85 mg (5,39 mmol) de ácido bencensulf�nico en 20 ml de éster diet�lico durante 10 min. Una agitaci�n durante una hora a una temperatura de congelación produjo un precipitado de color blanco que a continuación se secó a vacío para producir 1,39 g de bencensulfonato de 3-trifluorometil-6’-(6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina. RMN-1H (CD3OD) δ: 9,07 (s, 1H), 9,00 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,31 (d, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,84 -7,80 (m, 6H), 7,44 -7,38 (m, 7,5H)
Ejemplo experimental 1: ensayo de actividad inhibidora frente al receptor vaniloide
1) Preparación de los compuestos de prueba
Cada uno de los compuestos sintetizados en los Ejemplos se disolvió en dimetilsulf�xido (DMSO) a una concentración de 10 mM. Para su uso en el ensayo de la actividad inhibidora frente a la actividad de pinzamiento zonal, las disoluciones se diluyeron hasta una concentración de 1 mM con la misma disolución salina fisiológica que en la disolución de pipeta de la Tabla 1, a continuación.
2) Ensayo de actividad inhibidora frente a la actividad de pinzamiento zonal del VR1
En este experimento se registraron los cambios en la actividad del VR1 en la corriente mediante el uso de una técnica electrofisiol�gica.
Para su uso en este experimento, se transfect� un ADNc de TRPV1 de rata en una cepa de HEK293 subcultivada con la ayuda de lipofectamina.
Las células HEK293 transfectadas con el gen TRPV1 de rata fueron desprendidas de las placas de cultivo celular con tripsina y distribuidas con una cámara de registro del pinzamiento zonal.
Un cubreobjetos del fondo de la cámara de registro del pinzamiento zonal se trat� durante 15 min o más con una disolución de poli-L-lisina al 50 %, de forma que las células HEK se adhirieran fácilmente al mismo. Las membranas celulares se rompieron a temperatura ambiente (∼ 25 �C) a partir de células HEK elegidas aleatoriamente para realizar una técnica de pinzamiento zonal de dentro hacia fuera. Se suministr� capsaicina 10 !M a la cámara (lado citoplasmático) para activar la corriente de capsaicina a través del VR1. Cuando la corriente de capsaicina alcanzó una etapa estable, se a�adi� cada compuesto junto con capsaicina 10 !M para registrar la actividad inhibidora de los compuestos con respecto a la corriente. La inhibición se expres� en forma de porcentaje. Debido a que la corriente de capsaicina mostr� una rápida desaceleraci�n en presencia de iones de calcio a través de la membrana, se usaron las disoluciones experimentales que comprenden las composiciones iónicas de la Tabla 1 para evitar la desaceleraci�n y registrar la actividad inhibidora de los compuestos eficaces.
TABLA 1. Composición de la disolución experimental para los registros de la corriente de capsaicina
(en mM)
Disolución de pipeta Disolución de baño
NaCl
140 140
HEPES
10 10
EGTA
0 2
pH 7,3 ajustado con
NMG NMG
La corriente detectada se amplificó mediante el uso de un convertidor Digidata 1200B A/D y un amplificador Axopatch 1D (Axon instruments Inc.), y los datos fueron registrados y analizados con la ayuda de un ordenador. La actividad inhibidora de cada compuesto se expres� como un porcentaje relativo a la corriente de capsaicina inmediatamente después de la administración de cada compuesto.
TABLA 2. Ensayo de la actividad inhibidora de los compuestos de prueba frente a la actividad del VR1
Compuestos
% de inhibición (1 !M) Compuestos % de inhibición (1 !M)
1
100 116 30
2
45 117 80
3
100 118 93
5
10 121 76
6
94 126 87
8
41 138 73
10
80 139 89
29
50 151 84
30
96 158 69
31
66 161 58
32
78 162 99
33
10 178 20
34
16 179 100
67
80 181 40
70
45 183 17
104
86 189 90
105
78 191 60
107
97 193 50
115
71 194 30
Ejemplo experimental 2: flujo de entrada de calcio del receptor vaniloide
Se realizaron experimentos del flujo de entrada de calcio para medir la actividad de los compuestos como antagonistas.
10 1) Cultivo celular
La cepa celular hVR1-HEK293 es la célula de ri��n embrionario humano (HEK) 293 Tet-on transfectada con un gen del vaniloide 1 humano (pTRE2hyg-hVR1, 7,8 kb), que es capaz de controlar la expresión del VR1 de acuerdo con la administración de desoxiciclina, un análogo derivado de la tetraciclina. En un medio complementado con desoxiciclina dos días antes de los experimentos de flujo de entrada de calcio, la cepa celular se cultiv� para inducir 15 la expresión del VR1. Después de dejarla crecer hasta una confluencia de aproximadamente del 80 % en matraces T75, la hVR1-HEK293 fue desprendida del matraz mediante el uso de tripsina. Las células recogidas mediante centrifugaci�n se suspendieron en un medio complementado con 1 !g/ml de desoxiciclina y diluido hasta una densidad de 2 -4 x 105 células/ml, tras lo cual se a�adi� una alícuota de 100 !l de la suspensión celular a cada pocillo de placas negras de 96 pocillos. Antes de medir el flujo de entrada de calcio, las células se incubaron durante
20 dos días a 37 �C en una estufa de incubaci�n con un 5 % de CO2.
2) Preparación de las muestras de compuesto Para su uso en los experimentos de flujo de entrada de calcio, cada compuesto se disolvió en dimetilsulf�xido (DMSO).
3) Medición del flujo de entrada de calcio
Para medir el flujo de entrada de calcio intracelular, las células se incubaron a 37 �C durante 90 min en un medio
5 que contiene el indicador de calcio Fluo-3/AM, de forma que se permita que el pigmento fluorescente penetre en las células. Después las células se lavaron tres veces con D-PBS (disolución salina de Dulbecco tamponada con fosfato) que contiene HEPES 10 mM para eliminar el pigmento fluorescente que permanecía en el exterior. Se a�adi� una alícuota de 193 !l de D-PBS a cada pocillo, seguido de la adición de varias concentraciones de los compuestos a los mismos. Con objeto de medir la actividad antagonista de los compuestos, se indujo un flujo de
10 entrada de calcio mediante un tratamiento con capsaicina 1 !M. Se midió el efecto inhibidor de cada compuesto sobre el flujo de entrada de calcio intracelular inducido por la capsaicina 1 !M para cada compuesto mediante el uso de un analizador fluorescente, y los datos as� obtenidos se analizaron sobre la base de la ecuación de Hill.
4) Resultados de la medición
TABLA 3: actividad inhibidora de los compuestos frente al flujo de entrada de calcio
Compuesto
Actividad inhibidora CI50 (nM) Compuesto Actividad inhibidora CI50 (nM)
1
130 82 263
2
8570 97 644
3
61 104 31
5
6038 105 24
6
11 106 275
8
31 107 17
10
114 113 363
12
70 117 525
13
289 118 313
14
168 126 105
25
100 129 3963
29
4 130 436
30
23 136 952
31
8 137 569
32
13 138 16
33
10 139 38
34
26 140 66
35
39 141 2402
36
94 151 97
37
75 158 14
38
454 159 3946
39
19 160 258
47
82 161 23
48
160 162 14
(continuación)
Compuesto
Actividad inhibidora CI50 (nM) Compuesto Actividad inhibidora CI50 (nM)
49
284 163 15
50
292 164 9
51
246 165 28
52
1404 166 3901
53
145 173 46
56
22 174 282
58
145 176 229
59
296 177 151
60
150 181 221
67
122 195 1405
Ejemplo experimental 3: ensayo del efecto analgésico
Se realizó una prueba de contorsión inducida por PBQ en ratones para ensayar el efecto analgésico de los nuevos
5 compuestos. Se trataron ratones ICR macho de cinco semanas de edad con PBQ (fenil-p-quinona, al 0,02 %). Se us� una suspensión de 20 mg de material de prueba en 10 ml de disolución salina fisiológica por kg de peso de ratón. Los materiales de prueba, junto con un portador, se administraron por vía oral una hora antes de la inyección intraperitoneal de la PBQ a una dosis de 10 ml por kg de peso. A partir de los 5 min después de la inyección, se midió individualmente el número de contorsiones de los ratones de cada grupo de prueba a unos intervalos
10 regulares de 10 min. Los efectos analgésicos de los compuestos de prueba se expresaron como el porcentaje en la disminución del número de contorsiones en comparación con un control.
[% de inhibición = (control al que sólo se le ha administrado portador -grupo al que se le ha administrado un material de prueba) / control al que sólo se le ha administrado portador X 100]
TABLA 4. Efectos analgésicos de los compuestos de prueba
Compuesto
% de inhibición Compuesto % de inhibición
1
33 105 50
3
58 107 46
6
33 138 22
12
35 139 26
25
23 158 53
29
41 162 28
31
35 163 41
33
31 164 53
36
70 165 60
37
50 167 55
67
23 169 57
Prueba experimental 4: prueba de toxicidad
Se ensay� la toxicidad aguda oral de los nuevos compuestos en ratones. 50
A cuatro grupos de 10 ratones macho de la raza ICR se les administraron por vía oral los compuestos de la presente invención, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)-fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol (1), 6-terc-butil-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]1H-bencimidazol (3), N-[4’-(4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-3-fluorobifenil-4-il] metansulfonamida (29), 4bromo-6-(trifluorometil)-2-(4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol (36), 6-terc-butil-2-[4-(3-cloropiridin-2
5 il)naftalen-1-il]-1H-bencimidazol (105), 3-trifluorometil-6’-(6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina (158), 6-bromo-2-(5-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)piridin-2-il)-1H-bencimidazol (165) y 6’-(6-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)3-trifluorometil-[2,3’] bipiridina (169) a unas dosis de cero mg/kg para el control, y de 125, 250 y 500 mg/kg para los grupos de prueba, y se realizaron observaciones sobre la muerte, los síntomas cl�nicos y los cambios de peso, y el diagnóstico microscópico de las animales durante 14 días.
10 Ninguno de los ratones a los que se les administraron los compuestos de interés murió ni difirió del control con respecto a los síntomas cl�nicos, los cambios de peso y el diagnóstico microscópico, lo que indicaba que los compuestos de la presente invención son seguros.
Aplicabilidad industrial
Como se ha descrito anteriormente en la presente memoria, los compuestos de la presente invención son útiles en
15 la prevención y el tratamiento del dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neurop�tico, dolor postoperatorio, migra�as, artralgia, neuropatía, lesiones nerviosas, neuropatía diab�tica, enfermedades neurol�gicas, neurodermatitis, apoplej�as, hipersensibilidad vesical, síndrome del intestino irritable, trastornos respiratorios tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, etc., quemaduras, psoriasis, prurito, vómitos, irritación de piel, ojos y membranas mucosas, úlceras gastroduodenales, enfermedades inflamatorias del intestino y
20 enfermedades inflamatorias.
Aunque las formas de realización preferidas de la presente invención se han desvelado con propósitos ilustrativos, los expertos en la técnica apreciarán que son posibles varias modificaciones, adiciones y sustituciones sin desviarse del alcance de la invención desvelada en las reivindicaciones anexas.

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, seleccionado de entre el grupo que consiste en
    2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 6-cloro-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-fluoro-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-metoxi-1H-bencimidazol, 4-cloro-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-imidazo[4,5-b] piridina, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-3H-imidazo[4,5-b] piridina, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6,7-dimetil-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-5,6-dicloro-1H-bencimidazol, 6-bromo-2-(4-(3-cloropiridin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 4-bromo-2-(4-(3-cloropiridin-2-il)fenil)-6-(trifluorometil)-1H-bencimidazol, 6-bromo-2-(4-(3-cloropiridin-2-il)fenil-1H-imidazo[4,5-b] piridina, 4,6-dibromo-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-morfolin-4-il-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-tiomorfolin-4-il-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-4-tiomorfolin-4-il-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-4-pirrolidin-1-il-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, {2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol-4-il} dietilamina, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-morfolin-4-il-1H-imidazo[4,5-b] piridina, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-pirrolidin-1-il-1H-imidazo[4,5-b] piridina, 6-terc-butil-2-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 2-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)fenil]-4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-5,7-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, N-[4’-(4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-3-fluorobifenil-4-il] metansulfonamida, 6-terc-butil-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 4-cloro-6-trifluorometil-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 6-cloro-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 4,6-bistrifluorometil-2-[4-(3-trifluorometil piridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 6-trifluorometil-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-imidazo[4,5-b] piridina, 5,6-dicloro-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 4-bromo-6-(trifluorometil)-2-(4-(3-(trifluoro-metil)piridin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 6-bromo-2-(4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 6-fluoro-2-(4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 6-bromo-2-(4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil-1H-imidazo[4,5-b] piridina, 4,6-dibromo-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 6-morfolin-4-il-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 6-tiomorfolin-4-il-2-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, dietil-{2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-3H-benzoimidazo-5-il} amina, 4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 4-tiomorfolin-4-il-6-trifluorometil-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 4-pirrolidin-1-il-6-trifluorometil-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-(4-piridin-2-ilfenil)-1H-bencimidazol, 6-((trifluorometil)-2-(4-(piridin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 4-cloro-6-(trifluorometil)-2-(4-(piridin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 5,6-dicloro-2-(4-(piridin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 4,6-bis(trifluorometil)-2-(4-(piridin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 6-fluoro-2-(4-(piridin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 6-bromo-2-(4-(piridin-2-il)fenil)-1H-imidazo[4,5-b] piridina, 4,6-dibromo-2-(4-piridin-2-ilfenil)-1H-bencimidazol, 2-[4-(6-cloro-5-metilpiridacin-3-il)fenil]-4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[4-(6-cloro-5-metilpiridacin-3-il)fenil]-5,7-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, 4-bromo-6-(trifluorometil)-2-(4-(4-(trifluoro-metil)pirimidin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 4,6-dibromo-2-[4-(4-trifluorometilpirimidin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-(4-(pirimidin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 2-((4-(6-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il)fenil)piridin-3-carbonitrilo, 2-((4-(6-(terc-butil-1H-bencimidazol-2-il)fenil)piridin-3-carbonitrilo,
    6’-(4,6-dibromo-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’]bipiridil-3-carbonitrilo, 2-[4-(3-cloropiracin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-[4-(3-cloropiracin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 6-bromo-2-[4-(3-cloropiracin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol,
    5 5,6-dicloro-2-[4-(3-cloropiracin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 6-bromo-2-[4-(3-cloropiracin-2-il)fenil]-1H-imidazo[4,5-b] piridina, 6-terc-butil-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)-2-fluorofenil]-1H-bencimidazol, 4-cloro-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)-2-fluorofenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)-2-fluorofenil]-6-metoxi-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)-2-fluorofenil]-1H-bencimidazol, 4-cloro-2-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)-2-fluorofenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)-2-fluorofenil]-4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, 4-cloro-2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)-2-fluorofenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)-2-fluorofenil]-6-trifluorometil-1H-imidazo[4,5-b] piridina,
    15 2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)-2-fluorofenil]-6-metoxi-1H-bencimidazol, N-[3,3’-difluoro-4’-(6-metoxi-1H-bencimidazol-2-il)bifenil-4-il] metansulfonamida, 2-[2-fluoro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-[2-fluoro-4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 6-cloro-2-[2-fluoro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 5-cloro-2-[2-fluoro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 4-cloro-2-[2-fluoro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 7-cloro-2-[2-fluoro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-5-trifluorometil-1H-bencimidazol, 2-((2-fluoro-4-piridin-2-il)fenil-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-(2-fluoro-4-piridin-2-il)fenil-1H-bencimidazol,
    25 6-cloro-2-(2-fluoro-4-piridin-2-il)fenil-1H-bencimidazol, 2-((2-fluoro-4-piridin-2-il)fenil-4,6-bistrifluoro-metil-1H-bencimidazol, 2-[2-cloro-4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 4-cloro-2-[2-cloro-4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[2-cloro-4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-imidazo[4,5-b] piridina, 2-[2-cloro-4-(3,5-dicloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 4-cloro-2-[2-cloro-4-(3,5-dicloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[2-cloro-4-(3,5-dicloropiridin-2-il)fenil]-4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[2-cloro-4-(3,5-dicloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-imidazo[4,5-b] piridina, 2-[2-cloro-4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol,
    35 4-cloro-2-[2-cloro-4-(3-cloro-5-trifluoro-metilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, N-[4’-(6-terc-butil-1H-bencimidazol-2-il)-3’-cloro-3-fluorobifenil-4-il] metansulfonamida, N-[3’-cloro-4’-(4-cloro-6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-3-fluorobifenil-4-il] metansulfonamida, N-[4’-(4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-3’-cloro-3-fluorobifenil-4-il] metansulfonamida, 2-[2-cloro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 4-cloro-2-[2-cloro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[2-cloro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-[2-cloro-4-(3-metilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 6-cloro-2-(2-cloro-4-piridin-2-ilfenil)-1H-bencimidazol, 2-((2-cloro-4-piridin-2-ilfenil)-6-trifluorometil-1H-imidazo[4,5-b] piridina,
    45 2-((2-cloro-4-piridin-2-ilfenil)-6-metoxi-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)naftalen-1-il]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)naftalen-1-il]-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)naftalen-1-il]-4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)naftalen-1-il]-6-trifluorometil-1H-imidazo[4,5-b] piridina, 6-terc-butil-2-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)naftalen-1-il]-1H-bencimidazol, 2-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)naftalen-1-il]-4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)naftalen-1-il]-1H-bencimidazol, 2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)naftalen-1-il]-4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, N-{4-[4-(4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)naftalen-1-il]-2-fluorofenil} metansulfonamida,
    55 6-trifluorometil-2-[4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)naftalen-1-il]-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-(4-piridin-2-ilnaftalen-1-il)-1H-bencimidazol, 2-((4-piridin-2-ilnaftalen-1-il)-4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-[3-cloro-4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 2-[3-cloro-4-(3,5-dicloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-[3-cloro-4-(3,5-dicloropiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 2-[3-cloro-4-(3,5-dicloropiridin-2-il)fenil]-6-metoxi-1H-bencimidazol, 2-[3-cloro-4-(3,5-dicloropiridin-2-il)fenil]-5-metoxi-1H-bencimidazol, 2-[3-cloro-4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-[3-cloro-4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol,
    65 2-[3-cloro-4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-metoxi-1H-bencimidazol, 2-[3-cloro-4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-5-metoxi-1H-bencimidazol, N-[2’-cloro-4’-(4-cloro-6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-3-fluorobifenil-4-il] metansulfonamida, N-[4’-(4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-2’-cloro-3-fluorobifenil-4-il] metansulfonamida, 2-((3-cloro-4-piridin-2-ilfenil)-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-(3-cloro-4-piridin-2-ilfenil)-1H-bencimidazol,
    5 6-cloro-2-(3-cloro-4-piridin-2-ilfenil)-1H-bencimidazol, 4-cloro-2-(3-cloro-4-piridin-2-ilfenil)-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 5,6-dicloro-2-(3-cloro-4-(piridin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 6-bromo-2-(3-cloro-4-(piridin-2-il)fenil)-1H-bencimidazol, 2-[3-cloro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-[3-cloro-4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 6-cloro-2-[3-cloro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, 2-[3-cloro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]-6-metoxi-1H-bencimidazol, 2-[3-cloro-4-(3-metilpiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 3-cloro-6’-(6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina,
    15 3-cloro-6’-(6-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, 3-cloro-6’-(4-cloro-6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, 6’-(4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-3-cloro-[2,3’] bipiridina, 4-bromo-2-(5-(3-cloropiridin-2-il)piridin-2-il)-6-(trifluorometil)-1H-bencimidazol, 6-bromo-2-(5-(3-cloropiridin-2-il)piridin-2-il)-1H-bencimidazol, 6’-(6-terc-butil-1H-bencimidazol-2-il)-3-cloro-[2,3’] bipiridina, 3-cloro-6’-(5,6-dicloro-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, 3-cloro-6’-(4,6-dibromo-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, 6’-(6-bromo-1H-imidazo[4,5-b] piridina-2-il)-3-cloro-[2,3’] bipiridina, 3-cloro-6’-(6-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina,
    25 3-cloro-6’-(6-tiomorfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, 3-cloro-6’-(4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, 3-cloro-6’-(4-tiomorfolin-4-il-6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, 3-cloro-6’-(4-pirrolidin-1-il-6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, 3,5-dicloro-6’-(6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, 6’-(6-terc-butil-1H-bencimidazol-2-il)-3,5-dicloro-[2,3’] bipiridina, 3,5-dicloro-6’-(6-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, 3,5-dicloro-6’-(4-cloro-6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, 6’-(4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-3,5-dicloro-[2,3’] bipiridina, 6’-(4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-3-cloro-5-trifluorometil-[2,3’] bipiridina,
    35 6’-(6-metoxi-1H-bencimidazol-2-il)-3-cloro-5-trifluorometil-[2,3’] bipiridina, 3-trifluorometil-6’-(6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, 6’-(6-terc-butil-1H-bencimidazol-2-il)-3-trifluorometil-[2,3’] bipiridina, 6’-(6-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-trifluorometil-[2,3’] bipiridina, 6’-(4-cloro-6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-3-trifluorometil-[2,3’] bipiridina, 6’-(5-trifluorometil-7-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-trifluorometil-[2,3’] bipiridina, 6’-(4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-3-trifluorometil-[2,3’] bipiridina, 6’-(5,6-dicloro-1H-bencimidazol-2-il)-3-trifluorometil-[2,3’] bipiridina, 4-bromo-6-(trifluorometil)-2-(5-(3-(trifluoro-metil)piridin-2-il)piridin-2-il)-1H-bencimidazol, 6-bromo-2-(5-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)piridin-2-il)-1H-bencimidazol,
    45 6-fluoro-2-(5-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)piridin-2-il)-1H-bencimidazol, 6’-(6-bromo-1H-imidazo[4,5-b] piridina-2-il)-3-trifluorometil[2,3’] bipiridina, 6’-(4,6-dibromo-1H-bencimidazol-2-il)-3-trifluorometil-[2,3’] bipiridina, 6’-(6-morfolin-4-il-1H-benzoimidazo-2-il)-3-trifluorometil-[2,3’] bipiridina, 6’-(4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-3-trifluorometil-[2,3’] bipiridina, 6’-(6-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, 6’-(6-trifluorometil-1H-imidazo[4,5-b] piridina-2-il)-[2,3’] bipiridina, 5,6-dicloro-2-(5-(piridin-2-il)piridin-2-il)-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-(6-naftalen-1-ilpiridin-3-il)-1H-bencimidazol, 2-((6-naftalen-1-ilpiridin-3-il)-4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol,
    55 2-((6-naftalen-1-ilpiridin-3-il)-5,7-bistrifluorometil-1H-bencimidazol, 6-((trifluorometil)-2-(6-(naftalen-1-il)piridin-3-il)-1H-bencimidazol, 6-cloro-2-(6-(naftalen-1-il)piridin-3-il)-1H-bencimidazol, 2-((4-pirrol-1-ilfenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 2-((4-pirrol-1-ilfenil)-3H-imidazo[4,5-b] piridina, 6-cloro-2-(4-pirrol-1-ilfenil]-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-(4-pirrol-1-ilfenil]-1H-bencimidazol, 6-fluoro-2-(4-pirrol-1-ilfenil]-1H-bencimidazol, 2-bifenil-4-il-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 2-bifenil-4-il-3H-imidazo[4,5-b] piridina, 2-bifenil-4-il-6-cloro-1H-bencimidazol,
    65 2-bifenil-4-il-6-terc-butil-1H-bencimidazol, 2-bifenil-4-il-6-fluoro-1H-bencimidazol,
    2-bifenil-4-il-6-metoxi-1H-bencimidazol, 2-((4-fenoxifenil-6-trifluorometil)-1H-bencimidazol, 2-((4-fenoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b] piridina, 6-cloro-2-(4-fenoxifenil)-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-(4-fenoxifenil)-1H-bencimidazol, 6-fluoro-2-(4-fenoxifenil)-1H-bencimidazol, 6-metoxi-2-(4-fenoxifenil)-1H-bencimidazol, 2-[3-(4-cloropirazol-1-ilmetil)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, 6-cloro-2-[3-(4-cloropirazol-1-ilmetil)fenil]-1H-bencimidazol, 6-terc-butil-2-[3-(4-cloropirazol-1-ilmetil)fenil]-1H-bencimidazol, 2-[3-(4-cloropirazol-1-ilmetil)fenil]-6-fluoro-1H-bencimidazol, fenil-[4-(6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)fenil] metanona, [4-((6-terc-butil-1H-bencimidazol-2-il)fenil] fenilmetanona, cloruro de 2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-6-trifluorometil-1H-bencimidazol, cloruro de 6-terc-butil-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, cloruro de 6-terc-butil-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)naftalen-1-il]-1H-bencimidazol, cloruro de 6’-(4,6-bistrifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-3-cloro[2,3’] bipiridina, cloruro de 3-trifluorometil-6’-(6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, sal sádica de 6-terc-butil-2-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]-1H-bencimidazol, sulfato de 3-trifluorometil-6’-(6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, fosfato de 3-trifluorometil-6’-(6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, metansulfonato de 3-trifluorometil-6’-(6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina, y bencensulfonato de 3-trifluorometil-6’-(6-trifluorometil-1H-bencimidazol-2-il)-[2,3’] bipiridina.
  2. 2.
    Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, como principio activo, y un portador farmac�uticamente aceptable.
  3. 3.
    Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención y el tratamiento del dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neurop�tico, dolor postoperatorio, migra�as, artralgia, neuropatía, lesiones nerviosas, neuropatía diab�tica, enfermedades neurol�gicas, neurodermatitis, apoplej�as, hipersensibilidad vesical, síndrome del intestino irritable, trastornos respiratorios tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, quemaduras, psoriasis, prurito, vómitos, irritación de piel, ojos y membranas mucosas, úlceras gastroduodenales, enfermedades inflamatorias del intestino, enfermedades inflamatorias, y combinaciones de los mismos.
ES06715777.6T 2005-01-28 2006-01-27 Derivados de bencimidazol y composiciones farmacéuticas del mismo Active ES2468221T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20050008183 2005-01-28
KR20050008183 2005-01-28
KR20050098349 2005-10-18
KR1020050098349A KR20060087386A (ko) 2005-01-28 2005-10-18 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
PCT/KR2006/000324 WO2006080821A1 (en) 2005-01-28 2006-01-27 Novel benzoimidazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2468221T3 true ES2468221T3 (es) 2014-06-16

Family

ID=37176295

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06715777.6T Active ES2468221T3 (es) 2005-01-28 2006-01-27 Derivados de bencimidazol y composiciones farmacéuticas del mismo

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9199965B2 (es)
JP (1) JP5137586B2 (es)
KR (1) KR20060087386A (es)
CN (1) CN101128452B (es)
ES (1) ES2468221T3 (es)
NZ (1) NZ556625A (es)
PT (1) PT1861387E (es)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5175730B2 (ja) * 2005-08-15 2013-04-03 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｔｐｏ模倣剤としての化合物および組成物
ES2539290T3 (es) * 2008-04-18 2015-06-29 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Un derivado novedoso de benzoxazina bencimidazol, una composición farmacéutica que comprende el mismo y su uso
SG10201401169QA (en) * 2009-04-02 2014-05-29 Merck Serono Sa Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
TW201105681A (en) * 2009-06-10 2011-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole derivatives useful as TRPM8 channel modulators
US9040572B2 (en) * 2010-09-28 2015-05-26 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Method of preparing benzoimidazole derivatives
KR101293384B1 (ko) * 2010-10-13 2013-08-05 주식회사 대웅제약 신규 피리딜 벤조옥사진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
ES2652662T3 (es) * 2011-02-25 2018-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Novedosos derivados de azabencimidazol cíclicos útiles como agentes antidiabéticos
EP2757884B1 (en) 2011-09-22 2022-07-27 Merck Sharp & Dohme LLC Pyrazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
US20140235667A1 (en) 2011-09-22 2014-08-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
US9193724B2 (en) 2011-09-22 2015-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
WO2013130370A2 (en) * 2012-03-01 2013-09-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds as dgat-1 inhibitors
US9550750B2 (en) 2012-10-05 2017-01-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Indoline compounds as aldosterone synthase inhibitors
DK3180335T3 (da) 2014-08-11 2021-08-09 Angion Biomedica Corp Cytokrom-p450-inhibitorer og anvendelser deraf
WO2016109492A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Angion Biomedica Corp Methods and agents for treating disease
US20170210741A1 (en) * 2016-01-27 2017-07-27 Southern Research Institute Benzimidazole Compounds, Use As Inhibitors of WNT Signaling Pathway in Cancers, and Methods for Preparation Thereof
JP7115746B2 (ja) 2016-01-27 2022-08-09 ウニヴェルズィテート・ツューリヒ 掻痒の処置のためのｇａｂａａ受容体モジュレーターの使用
WO2019124529A1 (ja) * 2017-12-22 2019-06-27 住友化学株式会社 複素環化合物及びそれを含有する有害節足動物防除剤

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL114605B (es) * 1942-12-23
US3317382A (en) * 1959-05-26 1967-05-02 Gillette Co Substituted 5-phenylsalicylic acid compounds for the prevention and treatment of erythema
FR1488286A (fr) 1966-04-01 1967-07-13 Chimetron Sarl Bis (benzimidazolyl-2) pyridines
DE1670890A1 (de) 1967-07-12 1971-02-18 Hoechst Ag Naphthylen-bis-2-benzimidazole,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als optische Aufhellungsmittel
DE2750947A1 (de) * 1977-11-15 1979-05-17 Hoechst Ag Neue fluorhaltige benz-azol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als optische aufheller
DE2964567D1 (en) 1978-12-21 1983-02-24 Lepetit Spa New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, processes for preparing them, compounds for use as antiinflammatory and antimicrobial agents and compositions for that use containing them
ES517193A0 (es) * 1981-11-10 1983-12-01 Wellcome Found Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina.
LU85544A1 (fr) * 1984-09-19 1986-04-03 Cird Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique
JPH01501473A (ja) * 1986-09-27 1989-05-25 フアイソンズ・ピーエルシー 化合物
JPH05230674A (ja) 1992-02-24 1993-09-07 Hideaki Yamaguchi 金属の表面処理方法
JP3668767B2 (ja) 1993-02-18 2005-07-06 株式会社ムラタ はんだ、無電解はんだ、銀、ニッケル、亜鉛等の金属の表面 処理方法
JPH07307551A (ja) * 1994-05-10 1995-11-21 Tamura Kaken Kk プリント回路基板の製造方法
WO1998020007A1 (en) 1996-11-06 1998-05-14 Darwin Discovery Limited Quinolines and their therapeutic use
HUP0002956A3 (en) 1997-08-05 2002-01-28 Pfizer Prod Inc Use of 4-aminopyrrole[3,2d]pyrimidines for the preparation of pharmaceutical compositions treating diseases related to an excess of neuropeptide y
US5942532A (en) * 1997-09-05 1999-08-24 Ortho Pharmaceutical Corporation 2-substituted phenyl-benzimidazole antibacterial agents
US6911462B2 (en) 1998-05-22 2005-06-28 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for regulating IgE
PT1127052E (pt) * 1998-11-03 2005-04-29 Abbott Gmbh & Co Kg 2-fenilbenzimidazois substituidos sua preparacao e aplicacao
HUP0201314A3 (en) * 1999-03-26 2003-02-28 Euro Celtique Sa Aryl substituted pyrazoles, imidazoles, oxazoles, thiazoles and pyrroles, and the use thereof and pharmaceutical compositions containing them
DE19920936A1 (de) 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Heterozyklisch substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
GB0017256D0 (en) * 2000-07-13 2000-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
MXPA03000458A (es) 2000-07-20 2004-06-02 Neurogen Corp Ligandos receptores de capsaicina.
US20030203944A1 (en) 2000-08-21 2003-10-30 Suh Young Ger Novel thiocarbamic acid derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
GB0105895D0 (en) 2001-03-09 2001-04-25 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU2002247402A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Flt-1 ligands and their uses in the treatment of diseases regulatable by angiogenesis
SK11952003A3 (sk) 2001-03-26 2004-03-02 Novartis Ag Deriváty pyridínu, spôsoby ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie
GB0110901D0 (en) 2001-05-02 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel Compounds
US20040259875A1 (en) 2001-07-31 2004-12-23 Takeshi Yura Amine derivatives
TWI283665B (en) 2001-09-13 2007-07-11 Smithkline Beecham Plc Novel urea compound, pharmaceutical composition containing the same and its use
JPWO2003029199A1 (ja) 2001-09-28 2005-01-13 武田薬品工業株式会社 ベンゼン誘導体、その製造法および用途
EP1435947B1 (en) 2001-10-19 2007-08-15 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. 2-phenyl benzimidazoles and imidazo-¬4,5|-pyridines as cds1/chk2-inhibitors and adjuvants to chemotherapy or radiation therapy in the treatment of cancer
JP2003221386A (ja) * 2001-11-26 2003-08-05 Takeda Chem Ind Ltd 二環性誘導体、その製造法およびその用途
WO2003045929A1 (fr) * 2001-11-26 2003-06-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derive bicyclique, procede de production de ce derive et utilisation correspondante
JP2003192587A (ja) 2001-12-26 2003-07-09 Bayer Ag 尿素誘導体
PT1474425E (pt) * 2002-01-07 2006-09-29 Eisai Co Ltd Desazapurinas e sua utilizacao
BR0306982A (pt) 2002-01-17 2004-10-26 Neurogen Corp Composto ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, métodos para reduzir a condutância de cálcio de um receptor da capsaicina celular, para inibir a ligação de ligando vanilóide a um receptor da capsaicina in vitro e em um paciente, para tratar uma condição responsiva à modulação do receptor da capsaicina em um paciente, para tratar a dor em um paciente, para tratar coceira em um paciente, para tratar tosse ou soluço em um paciente, promover a perda de peso em um paciente obeso, e para determinar a presença ou ausência de receptor da capsaicina em uma amostra, preparação farmacêutica embalada, e, uso de um composto
US6972281B2 (en) 2002-02-07 2005-12-06 University Of Ottawa Histogranin-like peptides and non-peptides, processes for their preparation and uses thereof
TW200403223A (en) 2002-02-15 2004-03-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ES2319886T3 (es) 2002-02-20 2009-05-14 Abbott Laboratories Compuestos azabiciclicos condensados que inhiben el sutipo 1 del receptor valinoide (vr1).
GB0206876D0 (en) 2002-03-22 2002-05-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2003097586A1 (en) 2002-05-17 2003-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminotetralin-derived urea modulators of vanilloid vr1 receptor
ES2355472T3 (es) 2002-05-22 2011-03-28 Amgen Inc. Derivados de aminopirimidina para su uso como ligandos del receptor vaniloide para el tratamiento del dolor.
DE60318875T2 (de) 2002-06-28 2009-01-15 Euro-Celtique S.A. Therapeutische piperazin-derivate für die behandlung von schmerzen
BR0313352A (pt) 2002-07-31 2005-07-12 Euro Celtique Sa Composto, composições farmacêuticas, método para a produção de um composto, método para o tratamento, prevenção ou a melhora de um distúrbio e método para o tratamento de um mamìfero
US7144888B2 (en) 2002-08-08 2006-12-05 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
SE0202462D0 (sv) * 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel use
TWI276631B (en) 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
GB0223730D0 (en) 2002-10-11 2002-11-20 Novartis Ag Organic compounds
JP2006505570A (ja) 2002-10-17 2006-02-16 アムジエン・インコーポレーテツド ベンズイミダゾール誘導体およびそれのバニロイド受容体リガンドとしての使用
KR100556158B1 (ko) 2002-10-17 2006-03-06 (주) 디지탈바이오텍 신규 엔-하이드록시 티오우레아, 우레아 및 아미드계화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
CN1506355A (zh) 2002-12-05 2004-06-23 中国医学科学院药物研究所 含有磺酰基的二苯基苯并咪唑化合物及其制法和其药物组合物与用途
EP1569925A1 (en) 2002-12-13 2005-09-07 Neurogen Corporation 2-substituted quinazolin-4-ylamine analogues as capsaicin receptor modulators
JP2004203804A (ja) 2002-12-26 2004-07-22 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 新規なインダゾール誘導体又はその塩及びそれらを有効成分とする医薬
WO2004093873A1 (en) 2003-04-17 2004-11-04 Janssen Pharmaceutica, N.V. 2-phenyl-benzimidazol and 2-phenyl-imidazo-`4,5!-pyridine derivatives as checkpoint kinase cds1 (chk2) inhibitors for the treatment of cancer
US7777051B2 (en) * 2003-05-13 2010-08-17 Icagen, Inc. Asymmetric benzimidazoles and related compounds as potassium channel modulators
CN1898214A (zh) * 2003-10-24 2007-01-17 北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校 作为抗原虫药的双阳离子三芳基类似物
US20060160799A1 (en) * 2004-04-23 2006-07-20 Alekshun Michael N Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
US7371862B2 (en) 2005-11-11 2008-05-13 Pfizer Italia S.R.L. Azaindolylidene derivatives as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them

Also Published As

Publication number Publication date
CN101128452A (zh) 2008-02-20
US9199965B2 (en) 2015-12-01
PT1861387E (pt) 2014-06-11
NZ556625A (en) 2010-10-29
US20090018124A1 (en) 2009-01-15
JP2008528578A (ja) 2008-07-31
JP5137586B2 (ja) 2013-02-06
KR20060087386A (ko) 2006-08-02
CN101128452B (zh) 2012-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2468221T3 (es) Derivados de bencimidazol y composiciones farmacéuticas del mismo
EP1861387B1 (en) Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions thereof
ES2438240T3 (es) Nuevos derivados de biaril benzoimidazol y composición farmacéutica que los comprenden
AU2008326784B2 (en) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
ES2453372T3 (es) Derivados de oxadiazol como agonistas de S1P1
CN107072985B (zh) 治疗性抑制化合物
JP5722280B2 (ja) 縮合複素環式化合物、並びにそれらの組成物及び使用
BRPI0719195B1 (pt) inibidores de quinase, seus usos, e composição farmacêutica
BR112014016165B1 (pt) Benzaldeído substituído, seus usos, e composição farmacêutica
KR20210122861A (ko) 이미다조피리디닐 화합물 및 증식성 질환의 치료를 위한 그의 용도
JP6646044B2 (ja) キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
ES2539290T3 (es) Un derivado novedoso de benzoxazina bencimidazol, una composición farmacéutica que comprende el mismo y su uso
RU2756270C2 (ru) Производное индола, используемое в качестве ингибитора CRTH2
AU2022342182A1 (en) 6-aza-quinoline derivatives and related uses
KR20150039656A (ko) 술포닐인돌 유도체 및 이의 제조방법
CN110437220B (zh) 三氮唑类化合物及其应用
KR101134239B1 (ko) 신규한 바이아릴 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약학 조성물
CN116023368A (zh) Crbn免疫调节剂