JP5175730B2 - Tpo模倣剤としての化合物および組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、35 U.S.C. §119(e)の下で、2005年8月15日に出願した米国仮特許出願第60/708,438号に基づく優先権の利益を主張する。本優先出願の開示は、その全体をあらゆる目的のために引用により本明細書の一部とする。
発明の分野
本発明は、新規クラスの化合物、該化合物を含む医薬組成物および該化合物を用いて、異常なまたは無秩序なTPO活性と関連した疾患または障害、特に、血小板減少症を含む疾患または障害を処置または予防する方法を提供する。
巨核球は、循環血液血小板の産生に関与する骨髄由来細胞である。造血サイトカインであるトロンボポエチン(TPO)は、造血幹細胞の細胞増殖および分化の過程を支持し、巨核球の制御のために必要である。
ある局面では、本発明は、式I:
nは、0、1、2および3から選択され;
Zは、NおよびCR8から選択され;ここで、R8は、水素、ハロ、C1-6アルキル、ハロ-置換-C1-6アルキルから選択され;ここで、R8の任意のアルキルは、所望により、S(O)0-2、C(O)、NR9およびOから選択される原子または基で置換されたメチレンを有し;ここで、R9は、水素およびC1-6アルキルから選択され;
R1、R2、R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、-XNR9R10、C1-6アルキル、ハロ-置換-C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびハロ-置換-C1-6アルコキシから選択され;ここで、Xは、一重結合およびC1-6アルキレンから選択され;そして、R9およびR10は、独立して、水素およびC1-6アルキルから選択され;
R3は、水素、C1-6アルキル、C3-8ヘテロシクロアルキル、C5-10ヘテロアリール、OS(O)2R11、NR11S(O)2R12、NR11C(O)R12、NR11C(O)NR11R12、NR11C(O)C(O)OR12、NR11C(O)OR12、OC(O)NR11R12、C(O)OR11、C(O)R13、NR11R12、NR11R13、S(O)2NR11R12およびC(O)NR11R12から選択され;ここで、R11およびR12は、独立して、C1-6アルキル、ハロ-置換-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ-C1-6アルキル、ヒドロキシ-C1-6アルキルおよびNR9R10で置換されたC1-6アルキルから選択され;R13は、所望により、1個から3個のC1-6アルキル基で置換されたC3-8ヘテロシクロアルキルであり;ここで、任意のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、所望により、さらに、独立して、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ-C1-6アルキル、ヒドロキシ-C1-6アルキル、ハロ-置換-C1-6アルキルおよびハロ-置換-C1-6アルコキシから選択される1個から3個の基で置換され得て;
R6は、ハロおよびC1-6アルキルから選択され;そして、
R7は、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロ-置換-C1-6アルキル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-8ヘテロシクロアルキルおよびC3-12シクロアルキルから選択され;ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、独立して、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ-C1-6アルキル、ヒドロキシ-C1-6アルキル、ハロ-置換-C1-6アルキル、ハロ-置換-C1-6アルコキシ、NR14R15、XOR14、S(O)2R14、C3-12シクロアルキル、C3-8ヘテロシクロアルキル、C6-10アリールおよびC3-8ヘテロアリールから選択される1個から5個の基で置換され;ここで、Xは、単結合またはC1-6アルキレンであり、そして、R14およびR15は、独立して、C1-6アルキル、シアノ-C1-6アルキル、ヒドロキシ-C1-6アルキル、ハロ-置換-C1-6アルキルおよびハロ-置換-C1-6アルコキシから選択され;ここで、R7の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル置換基は、所望により、さらに、独立して、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ-C1-6アルキル、ヒドロキシ-C1-6アルキル、ハロ-置換-C1-6アルキルおよびハロ-置換-C1-6アルコキシから選択される1個から3個の基で置換される]
で示される化合物、およびN-オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体およびその異性体の混合物;該化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(水和物)を提供する。
定義
基および他の基の構造要素としての“アルキル”、例えば、ハロ-置換-アルキルおよびアルコキシは、直鎖であるか、または、分枝であり得る。C1-4-アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ-置換アルキルは、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
本発明は、血小板減少症の処置に関する化合物、組成物および方法を提供する。血小板減少症は、健康な個体にとって正常なまたは望まれると考えられる数以下の、血中血小板の数のなんらかの減少として、広く解釈し得る。
nは、0、1、2および3から選択され;
mは、0、1、2、3、4および5から選択され;
Zは、NおよびCR8から選択され;ここで、R8は、水素、ハロ、C1-6アルキル、ハロ-置換-C1-6アルキルから選択され;ここで、R8の任意のアルキルは、所望により、S(O)0-2、C(O)、NR9およびOから選択される原子または基で置換されたメチレンを有し;ここで、R9は、水素およびC1-6アルキルから選択され;
R1、R2、R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、-XNR9R10、C1-6アルキル、ハロ-置換-C1-6アルキルから選択され;ここで、Xは、単結合およびC1-6アルキレンから選択され;そして、R9およびR10は、独立して、水素およびC1-6アルキルから選択され;
R3は、XCOOR9、XCONR9R10、NR11S(O)2R12、S(O)2NR11R12、NR11C(O)R12、NR11C(O)NR11R12、NR11C(O)C(O)OR12およびNR11C(O)OR12から選択され;ここで、Xは、単結合およびC1-6アルキレンから選択され;そして、R9およびR10は、独立して、水素およびC1-6アルキルから選択され;
R6は、ハロおよびC1-6アルキルから選択され;そして、
R20は、ハロおよびC1-6アルキルから選択される]
で示される化合物がある。
血小板減少症は、健康な個体にとって正常なまたは望まれると考えられる数以下の、血中血小板の数のなんらかの減少として、広く解釈し得る。血小板減少症は、非限定的に、放射線療法、化学療法、免疫療法、免疫性血小板減少性紫斑病、骨髄異形成症候群(MDS)、再生不良性貧血、AML、CML、ウイルス感染(非限定的に;HIV、C型肝炎、パルボウイルスを含む)肝臓疾患、骨髄除去、骨髄移植、幹細胞移植、末梢血細胞移植、前駆細胞欠損、幹細胞および前駆細胞における多型、TPOの欠損、好中球減少、樹状細胞動員、増殖、活性化または分化を含む多くの原因因子を有することが知られている。
一般に、本発明の化合物を、単独でまたは1個またはそれ以上の治療剤との組合せで、当業者に既知の通常のおよび許容される形態のいずれかにより、治療上有効量で投与する。治療上有効量は、広く、疾患の重篤度、対象の年齢および相対的な健康、使用する化合物の有効性ならびに他の因子に依存して変わり得る。一般に、満足のいく結果は、全身的に、体重あたり約0.03 mg/kgから2.5mg /kgの1日投与量で得られることが示されている。大型哺乳動物、例えば、ヒトで示される1日投与量は、約0.5mgから約100mgの範囲内で、例えば、1日4回までの分割投与でまたは遅延型で、便利に投与される。経口投与のための適当な単位用量型は、約1mgから50mgの有効成分を含む。
本発明はまた、本発明の化合物の製造法を含む。記載した反応では、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基(これらは、最終生成物で望まれる)を保護し、反応へのそれらの望まない参加を避けることが必要とされ得る。慣用的な保護基は、標準的な慣習(例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと)に従って使用され得る。
nおよびR1からR7は、本発明の要約で定義したとおりである]
で示した手順により製造し得る。式Iの化合物は、適当な溶媒(例えば、DMAなど)中、亜硫酸水素ナトリウムの存在下、式2の化合物と式3の化合物を反応させることにより合成し得る。反応は、約100℃から約180℃の温度範囲内で開始し、完成まで約24時間かかり得る。
nおよびR1からR8は、本発明の要約で定義したとおりである]
で示した手順により製造し得る。式Iの化合物は、適当な溶媒(例えば、酢酸、エタノールなど)中、適当なルイス酸(例えば、塩化亜鉛など)またはプロトン酸(例えば、HClなど)の存在下、式2の化合物と式5の化合物を反応させることにより合成し得る。反応は、約80℃から約120℃の温度範囲内で開始し、完成まで約72時間かかり得る。
本発明の化合物は、該化合物の遊離塩基形を薬学的に許容される無機酸または有機酸と反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として製造し得る。
あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、該化合物の遊離酸形を薬学的に許容される無機塩基または有機塩基と反応させることにより製造し得る。
(a)反応スキームIまたはIIの工程;ならびに
(b)所望により、本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換すること;
(c)所望により、本発明の化合物の塩形を非塩形に変換すること;
(d)所望により、本発明の化合物の非酸化型を薬学的に許容されるN-オキシドに変換すること;
(e)所望により、本発明の化合物のN-オキシド型を非酸化型に変換すること;
(f)所望により、本発明の個々の化合物の異性体を異性体の混合物から分離すること;
(g)所望により、本発明の非誘導体化化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換すること;および、
(h)所望により、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を非誘導体型に変換すること。
本発明をさらに、非限定的に、本発明に記載した式Iの化合物の製造を例示する下記の実施例により例示する。
4-[6-(4-ブチル-フェニル)-7-フルオロ-1H-インドル-2−イル]-安息香酸
4-[6-(4-ブチル-フェニル)-7-フルオロ-1H-インドル-2−イル]-ベンズアミド
4-[7-フルオロ-6-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-インドル-2−イル]-安息香酸
4-[7-フルオロ-6-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-インドル-2−イル]-ベンゼンスルホンアミド
4-[6-(4-ブチル-フェニル)-3-エチル-7-フルオロ-1H-インドル-2−イル]-2-ヒドロキシ-安息香酸
4-[6-(4-ブチル-フェニル)-7-フルオロ-3-イソプロピル-1H-インドル-2−イル]-2-ヒドロキシ-安息香酸
4-[6-(4-ブチル-フェニル)-7-フルオロ-1H-インドル-2−イル]-2-ヒドロキシ-安息香酸
4-[6-(4-ブチル-フェニル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インドル-2−イル]-2-ヒドロキシ-安息香酸
4-[6-(4-ブチル-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2−イル]-安息香酸
4-[6-(4-ブチル-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2−イル]-2-ヒドロキシ-安息香酸
N-{4-[6-(4-ブチル-フェニル)-7-フルオロ-1H-インドル-2−イル]-フェニル}-メタンスルホンアミド
N-{4-[6-(4-ブチル-フェニル)-7-フルオロ-1H-インドル-2−イル]-フェニル}-アセトアミド
N-{4-[6-(4-ブチル-フェニル)-7-フルオロ-1H-インドル-2−イル]-2-クロロ-フェニル}-アセトアミド
4-[6-(4-ブチル-フェニル)-7-フルオロ-1H-インドル-2−イル]-2-クロロ-フェニルアミン
2-アミノ-4-[6-(4-ブチル-フェニル)-7-フルオロ-1H-インドル-2−イル]-安息香酸
本発明の化合物を、ヒトTPO受容体(TPO-R)をトランスフェクトしたマウスBaF3細胞株を用いたインビトロ増殖アッセイにおいて、TPO模倣剤としてのそれらの有効性を測定するためにアッセイする。
Ba/F3-TpoR細胞を洗浄し、8 x 104細胞/mLで、1%または20%のFBS、MS、HSまたは(ヒト血清アルブミン + アルファ1酸性糖タンパク質)、1% Pen-Strep-Gluおよび1 mMまたは25 μM ZnSO4を補充したRPMI-1640で再懸濁し、50 mL/ウェルで384-ウェルプレートに分注し、一晩(18-20 hr)飢餓状態にする。2日後、飢餓細胞を、0.5 mLのDMSO、化合物またはrhTpo (30 ng/mL)を用いて、37℃、5% CO2で7時間、処理する。水で60%まで希釈したPerkin Elmer Britelite (25 mL)を各ウェルに加え、数分後、プレートをCLIPRで読み取り、蛍光シグナルを記録する。
Ba/F3-TpoR細胞を洗浄し、8 x 104細胞/mLで、1%FBS、1% Pen-Strep-Gluおよび1 mMまたは25 μM ZnSO4を補充したRPMI-1640で再懸濁し、50 mL/ウェルで384-ウェルプレートに分注し、一晩(18-20 hr)飢餓状態にする。2日後、飢餓細胞を、0.5 mLのDMSO、化合物またはrhTpo (30 ng/mL)を用いて、37℃、5% CO2で48時間、処理する。Alamar Blue試薬(〜7% 最終濃度で3.5μL)を各ウェルに加え、プレートを4時間インキュベートし、Analyst GTで読み取り、蛍光シグナルを記録する。
CD34+ 細胞およびMegaCult-Cキット(StemCell Technologies, Inc., Vancouver, Canada)を、アッセイのために使用する。CD34+細胞を、製造者のプロトコールに従って、スライドあたり104細胞で、MegaCult-Cコラーゲン溶液と混合する。異なる濃度でのTPOまたは本発明の化合物の添加後、スライドを、37℃、5% CO2で12日間、インキュベートし、固定し、ヒトCFU-Megに関して染色し、倒立顕微鏡を用いてコロニーを定量する。
Claims (4)
- 式Ia:
nは、0、1、2および3から選択され;
mは、1、2、3、4および5から選択され;
Zは、CR8 であり;ここで、R8は、水素およびC1-6アルキルから選択され;
R1、R2、R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、-XNR9R10、C1-6アルキル、ハロ-置換-C1-6アルキルから選択され;ここで、Xは、単結合およびC1-6アルキレンから選択され;そして、R9およびR10は、独立して、水素およびC1-6アルキルから選択され;
R3は、-XCOOR9、-XCONR9R10、-NR 11 R 12 、-NR11S(O)2R12、-S(O)2NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)NR11R12、-NR11C(O)C(O)OR12および-NR11C(O)OR12から選択され;ここで、Xは、単結合およびC1-6アルキレンから選択され;そして、R9およびR10は、独立して、水素およびC1-6アルキルから選択され;そして、R 11 およびR 12 は、独立して、水素およびC 1-6 アルキルから選択され;
R6は、ハロおよびC1-6アルキルから選択され;そして、
R20は、ハロおよびC1-6アルキルから選択される]
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体。 - R6が、フルオロであり、そして、R20が、フルオロ、メチルおよびブチルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R3が、カルボキシル、アミノ-カルボニル、アミノ-スルホニル、メチル-スルホニル-アミノおよびアミノから選択され;そして、R4が、水素、ヒドロキシル、ニトロおよびアミノから選択される、請求項2に記載の化合物。
- 4-[6-(4-ブチル-フェニル)-7-フルオロ-1H-インドル-2−イル]-安息香酸; 4-[6-(4-ブチル-フェニル)-7-フルオロ-1H-インドル-2−イル]-ベンズアミド; 4-[7-フルオロ-6-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-インドル-2−イル]-安息香酸; 4-[7-フルオロ-6-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-インドル-2−イル]-ベンゼンスルホンアミド; 4-[6-(4-ブチル-フェニル)-3-エチル-7-フルオロ-1H-インドル-2−イル]-2-ヒドロキシ-安息香酸; 4-[6-(4-ブチル-フェニル)-7-フルオロ-3-イソプロピル-1H-インドル-2−イル]-2-ヒドロキシ-安息香酸; 4-[6-(4-ブチル-フェニル)-7-フルオロ-1H-インドル-2−イル]-2-ヒドロキシ-安息香酸; 4-[6-(4-ブチル-フェニル)-7-フルオロ-3-メチル-1H-インドル-2−イル]-2-ヒドロキシ-安息香酸; N-{4-[6-(4-ブチル-フェニル)-7-フルオロ-1H-インドル-2−イル]-フェニル}-メタンスルホンアミド; N-{4-[6-(4-ブチル-フェニル)-7-フルオロ-1H-インドル-2−イル]-フェニル}-アセトアミド; N-{4-[6-(4-ブチル-フェニル)-7-フルオロ-1H-インドル-2−イル]-2-クロロ-フェニル}-アセトアミド; 4-[6-(4-ブチル-フェニル)-7-フルオロ-1H-インドル-2−イル]-2-クロロ-フェニルアミン;および、2-アミノ-4-[6-(4-ブチル-フェニル)-7-フルオロ-1H-インドル-2−イル]-安息香酸から選択される、請求項3に記載の化合物。
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