BRPI0616994A2

BRPI0616994A2 - compostos e composições como miméticos de tpo

Info

Publication number: BRPI0616994A2
Application number: BRPI0616994-5A
Authority: BR
Inventors: Wenshuo Lu; Phillip Alper; Daniel Mutnick; Thomas Marsilje; Yun He
Original assignee: Irm Llc
Priority date: 2005-08-15
Filing date: 2006-08-15
Publication date: 2011-07-05
Also published as: CA2618634A1; CN101282929A; AU2006279537A1; JP2009504758A; US20080194668A1; RU2385865C2; KR20080035700A; RU2008109647A; WO2007022269A2; MX2008002166A; US7816542B2; JP5175730B2; EP1915341A2; WO2007022269A3

Abstract

COMPOSTOS E COMPOSIçõES COMO MIMéTICOS DE TPO. A presente invenção refere-se a uma nova classe de compostos, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de emprego de tais compostos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados com atividade de TPO anormal ou desregulada, particularmente doenças ou distúrbios que envolvem trombocitopenia.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOSE COMPOSIÇÕES COMO MIMÉTICOS DE TPO".

Referência Cruzada aos Pedidos Relacionados

Este pedido reivindica o benefício de prioridade sob 35 U.S.C. §119(e) para Pedido de Patente Provisório U.S. N2 60/708.438, depositadoem 15 de Agosto de 2005. A descoberta da prioridade do pedido é incorpo-rada aqui por referência em sua totalidade e para todos os propósitos.

Antecedentes da Invenção

Campo da invenção

A presente invenção refere-se a uma nova classe de compostos,composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos deemprego de tais compostos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbiosassociados à atividade de TPO anormal ou desregulada, particularmentedoenças ou distúrbios que envolvem trombocitopenia.

Antecedentes

Megacariócitos são células derivadas da medula óssea, que sãoresponsáveis pela produção de plaquetas sangüíneas circulantes. Trombo-poietina (TPO), uma citocina hematopoiética, sustenta o processo de prolife-ração e diferenciação celular de células-tronco hematopoiéticas e é necessá-ria para a regulação de megacariócitos.

Os novos compostos da invenção, como miméticos de TPO, sãoúteis no tratamento de doenças ou condições que antecipam e/ou resultam emuma diminuição em sangue ou plaquetas sangüíneas incluindo, porém" não limi-tado a, terapia de radiação, quimioterapia, imunoterapia, cânceres, infecçõesvirais, e transplantes tais como transplantes de medula óssea e célula tronco.

Sumário da invenção

Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula I:

<formula>formula see original document page 2</formula>em que:

η é selecionado de 0, 1 , 2 e 3;

Z é selecionado de N e CR8; em que R8 é selecionado de hidro-gênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída por halo; em que qualqueralquila de R8 pode opcionalmente ter um metileno substituído por um átomoou grupo selecionado de -S(O)0-2, -C(O)-, -NR9- e -O-; em que R9 é selecio-nado de hidrogênio e C1-6 alquila;

R1, R2, R4 e R5 são independentemente selecionados de hidro-gênio, halo, hidróxi, ciano, nitro, -XNR9Rio, C1-6 alquila, C1-6 alquila substituí-da por halo, C1-6 alcóxi e C1-6 alcóxi substituído por halo; em que X é selecio-nado de uma ligação e C1-6alquileno; e R9 e Ri0 são independentemente se-lecionados de hidrogênio e C1-6 alquila;

R3 é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C3-8 heterocicloalqui-la, C5.10 heteroarila, -OS(O)2R11, -NR11S(O)2R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)NR11R12, -NR11C(O)C(O)OR12, -NR11C(O)OR12, -OC(O)NR11R12, -C(O)OR11,-C(0)R13, -NR11R12, NR11R13, -S(O)2NR11R12 e -C(O)NR11R12; em que Rn eR12 são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6alquila substituída por halo, C1-6 alcóxi, Ciano-C1-6 alquila, hidróxi-C1-6 alquilae C1-6 alquila substituída com -NR9R10; R13 é C3.8 heterocicloalquila opcio-nalmente substituída com 1 a 3 radicais de C1-6alquila; em que qualquer he-terocicloalquila ou heteroarila de R3 pode ser opcionalmente também substi-tuída com 1 a 3 radicais independentemente selecionados de halo, C1-6 al-quila, C1-6alcoxi, ciano-C1-6 alquila, hidróxi-C1-6 alquila, C1-6 alquila substituídapor halo e C1-6 alcóxi substituído por halo;

R6 é selecionado de halo e C1-6 alquila; e

R7 é selecionado de halo, ciano, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6alquinila, C1-6 alquila substituída por halo, C6-10 arila, C5-10 heteroarila, C3.8heterocicloalquila e C3.12 cicloalquila; em que qualquer alquila, alquenila, al-quinila, arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila é opcionalmentesubstituída por 1 a 5 radicais independentemente selecionados de halo, C1-6alquila, C1-6 alcóxi, ciano-C1-6 alquila, hidróxi-C1-6 alquila, C1-6 alquila substitu-ída por halo, C1-6 alcóxi substituído por halo, -NR14Ri5, -XOR14, -S(O)2R14,C3-12 cicloalquila, C3.8 heterocicloaiquila, C6-io arila e C3-s heteroarila; em queX é uma ligação ou Ci-6 alquileno e Ri4 e Ri5 são independentemente sele-cionados de Ci-6 alquila, ciano-Ci-6 alquila, hidróxi-Ci-6 alquila, Ci-6 alquilasubstituída por halo e Ci-6 alcóxi substituído por halo; em que quaisquersubstituintes de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloaiquila de R7 sãoopcionalmente também substituídos com 1 a 3 radicais independentementeselecionados de halo, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi, ciano-Ci-6 alquila, hidróxi-Ci-6alquila, Cv6 alquila substituída por halo e Ci-6 alcóxi substituído por halo; e osderivados de N-óxido, derivados de pró-fármaco, derivados protegidos, isô-meros individuais e mistura de isômeros destes; e os sais farmaceuticamen-te aceitáveis e solvatos (por exemplo hidratos) de tais compostos.

Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica que contém um composto de Fórmula I ou um de-rivado de N-óxido, isômeros individuais e mistura de isômeros destes; ou umsal farmaceuticamente aceitável destes, em mistura com um ou mais excipi-entes adequados.

Em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece um méto-do de tratamento de uma doença ou condição em um animal em que níveisde plaqueta sangüínea aumentados, podem inibir ou melhorar a patologiae/ou sintomatologia da doença ou condição, cujo método compreende admi-nistrar ao animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostode Fórmula I ou um derivado de N-óxido, isômeros individuais e mistura deisômeros destes, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

Em um quarto aspecto, a presente invenção fornece o uso deum composto de Fórmula I na fabricação de um medicamento para trataruma doença ou condição em um animal em que níveis de plaqueta sangüí-nea diminuídos, contribuem para a patologia e/ou sintomatologia da doençaou condição.

Em um quinto aspecto, a presente invenção fornece um proces-so para preparar compostos de Fórmula I e os derivados de N-óxido, deriva-dos de pró-fármacos, derivados protegidos, isômeros individuais e misturade isômeros destes, e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.Descrição Detalhada da InvençãoDefinições

"Alquila" como um grupo e como um elemento estrutural de ou-tros grupos, por exemplo alcóxi e alquila substituída por halo, pode ser decadeia linear ou ramificada. Ci-4-alcóxi inclui, metóxi, etóxi, e similares. Alqui-la substituída por halo inclui trifluorometila, pentafluoroetila, e similares.

"Arila" significa uma montagem de anel aromático monocíclicoou bicíclico fundido contendo seis a dez átomos de carbono de anel. Por e-xemplo, arila pode ser fenila ou naftila, preferivelmente fenila. "Arileno" signi-fica um radical divalente derivado de um grupo arila.

"Heteroarila" é como definido para arila acima onde um ou maisdos membros de anel é um heteroátomo. Por exemplo heteroarila inclui piri-dila, indolila, indazolila, quinoxalinila, quinolinila, benzofuranila, benzopirani-Ia1 benzotiopiranila, benzo[l,3]dioxol, imidazolila, benzo-imidazolila, pirimidini-Ia, furanila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, tienila etc.

"Cicloalquila" significa uma montagem de anel monocíclico, bicí-clico fundido ou policíclico em ponte, saturado ou parcialmente insaturadocontendo o número de átomos de anel indicado. Por exemplo, C3-iocicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila etc.

"Heterocicloalquila" significa cicloalquila, como definido nestepedido, contanto que um ou mais dos carbonos de anel indicados, sejamsubstituídos por uma porção selecionada de -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O) - ou -S(O)2-, em que R é hidrogênio, C1-4 alquila ou um grupo de prote-ção de nitrogênio. Por exemplo, C3 8 heterocicloalquila como empregadoneste pedido para descrever compostos da invenção inclui morfolino, pirroli-dinila, pirrolidinil-2-ona, piperazinila, piperidinila, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-ila etc.

"Halogênio" (ou halo) preferivelmente representa cloro ou flúor,porém pode também ser bromo ou iodo.

"Trombopoietina (TPO)" é também conhecida na técnica comoligando c-MpI, ligando mpl, megapoietina, e fator de desenvolvimento é cres-cimento de megacariócito."Tratar", "tratando" e "tratamento" refere-se a um método de ali-viar ou abrandar uma doença e/ou seus sintomas acompanhantes.Descrição das Modalidades Preferidas

A presente invenção fornece compostos, composições e méto-dos para o tratamento de trombocitopenia. Trombocitopenia pode ser am-plamente interpretada como qualquer diminuição no número de plaquetassangüíneas abaixo do que é considerado normal ou desejado para um indivíduo sadio.

Em uma modalidade, com referência aos compostos de Fórmula

em que:

η é selecionado de O, 1, 2 e 3;

m é selecionado de O, 1, 2, 3, 4 e 5;

Z é selecionado de N e CR8; em que R8 é selecionado de hidro-gênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída por halo; em que qualqueralquila de R8 pode opcionalmente ter um metileno substituído por um átomoou grupo selecionado de -S(O)0-2-, -C(O)-, -NR9- e -O-; em que R9 é selecio-nado de hidrogênio e C1-6 alquila;

R1, R2, R4 e R5 são independentemente selecionados de hidro-gênio, halo, hidróxi, nitro, -XNR9Ri0, C6 alquila, Ci-6 alquila substituída porhalo; em que X é selecionado de uma ligação e Ci-6alquileno; e R9 e Ri0 sãoindependentemente selecionados de hidrogênio e C1-6 alquila;

R3 é selecionado de -XCOOR9, -XCONR9R10, -NR11S(O)2R12, -S(O)2NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)NR11R12, -NR11C(O)C(O)OR12 e -NR11C(O)OR12; em que X é selecionado de uma ligação e C1-6 alquileno; e R9 eR10 são independentemente selecionados de hidrogênio e C1-6alquila;R6 é selecionado de halo e Ci-6alquila; e

R2O é selecionado de halo e Ci-6alquila.

Em outra modalidade, R6 é flúor e R2O é selecionado de flúor,metila e butila.

Em outra modalidade, R3 é selecionado de carboxila, amino-carbonila, amino-sulfonila, metil-sulfonil-amino e amino; e R4 é selecionadode hidrogênio, hidroxila, nitro e amino.

Os compostos preferidos da invenção são selecionados de ácido4-[6-(4-butil-fenil)-7-flúor-1 H-indol-2-il]-benzóico; 4-[6-(4-butil-fenil)-7-flúor-1 H-indol-2-il]-benzamida; ácido 4-[7-flúor-6-(4-flúor-3-metil-fenil)-1 H-indol-2-il]-benzóico; 4-[7-flúor-6-(4-flúor-3-metil-fenil)-1H-indol-2-il]-benzenossulfonamida;ácido 4-[6-(4-butil-fenil)-3-etil-7-flúor-1 H-indol-2-il]-2-hidróxi-benzóico; ácido4-[6-(4-butil·fenil)-7-flúor-3-isopropil-1H-indol-2-il]-2-hidróxi-benzóico; ácido4-[6-(4-butil-fenil)-7-flúor-1H-indol-2-il]-2-hidróxi-benzóico; ácido 4-[6-(4-butil-fenil)-7-flúor-3-metil-1H-indol-2-il]-2-hidróxi-benzóico; ácido 4-[6-(4-butil-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-benzóico; ácido 4-[6-(4-butil-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-hidróxi-benzóico; N-{4-[6-(4-Butil-fenil)-7-flúor-1H-indol-2-il]-fenil}-meta-nossulfonamida; N-{4-[6-(4-Butil-fenil)-7-flúor-1 H-indol-2-il]-fenil}-acetamida;N-{4-[6-(4-Butil-fenil)-7-flúor-1H-indol-2-il]-2-cloro-fenil}-acetamida; 4-[6-(4-Butil -fenil)-7-flúor-1H-indol-2-il]-2-cloro-fenilamina; e ácido 2-Amino-4-[6-(4-butil-fenil)-7-flúor-1 H-indol-2-il]-benzóico.

Outros compostos preferidos da invenção são detalhados nosExemplos e Tabelas, infra.Farmacologia e Utilidade

Trombocitopenia pode ser amplamente interpretada como qual-quer diminuição no número de plaquetas sangüíneas abaixo do que é consi-derado normal ou desejado para um indivíduo sadio. Trombocitopenia é co-nhecida ter muitos fatores causadores, incluindo porém não limitados a, te-rapia de radiação, quimioterapia, imunoterapia, púrpura trombocitopênicaimune, síndrome mielodisplásica (MDS), anemia aplásica, AML, CML, infec-ções virais (incluindo, porém não limitadas a; HIV1 hepatite C, parvovírus),doença hepática, mieloablação, transplante de medula óssea, transplante decélula tronco, transplante de célula tronco de sangue periférico, defeito decélula progenitora, polimorfismos em células-tronco e células progenitoras,defeitos em TPO, neutropenia, mobilização, proliferação, ativação ou dife-renciação de célula dendrítica.

TPO tem valor terapêutico significante no tratamento de pacien-tes com contagem de plaqueta reduzida. Em particular pacientes com muitostipos de câncer sofrem trombocitopenias por causa de quimioterapia mielos-supressiva ou terapia de radiação que pode causar um aumento no risco desangramento e freqüentemente limita a dose de agentes quimioterápicosque pode ser administrada para receber quimioterapia intensiva ou trans-plante de medula óssea.

Os compostos desta invenção são úteis no tratamento de trom-bocitopenia independente do fator ou fatores que causam a condição. Oscompostos desta invenção são também úteis no tratamento de trombocito-penia quando o fator ou fatores causadores da condição são desconhecidosou têm ainda que ser identificados. Os compostos desta invenção são úteisquando uma diminuição em sangue ou plaquetas sangüíneas é prognostica-da incluindo, porém não limitada a, cirurgia de transplante, cirurgia, aneste-sia antes do parto e proteção do intestino.

Porque as plaquetas (trombócitos) são necessárias para a coa-gulação sangüínea e quando seus números são muito baixos um pacienteestá em risco de morte de hemorragia catastrófica, miméticos de TPO dainvenção têm uma aplicação útil no tratamento de vários distúrbios hemato-lógicos, por exemplo, doenças primariamente devido a defeitos de plaqueta.

De acordo com o precedente, a presente invenção também for-nece um método para prevenir ou tratar quaisquer das doenças ou distúrbiosdescritos acima em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, cujométodo compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade tera-peuticamente eficaz (Veja, "Administração e Composições farmacêuticas",infra) de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste. Para quaisquer dos usos acima, a dosagem requerida variará depen-dendo do modo de administração, da condição particular a ser tratada e doefeito desejado.

Administração e Composições farmacêuticas

Em geral, os compostos da invenção serão administrados emquantidades terapeuticamente eficazes por meio de quaisquer dos métodoshabituais e aceitáveis conhecidos na técnica, sozinhos ou em combinaçãocom um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamenteeficaz pode variar amplamente dependendo da severidade da doença, daidade e da saúde relativa do indivíduo, da potência do composto empregadoe outros fatores. Em geral, resultados satisfatórios são indicados ser obtidossistemicamente em dosagens diárias de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kg por pesocorporal. Uma dosagem diária indicada no mamífero maior, por exemplo,seres humanos, é na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg, conveni-entemente administrada, por exemplo em doses divididas até quatro vezesao dia ou em forma retardada. Formas de dosagem única adequadas paraadministração oral compreendem de aproximadamente 1 a 50 mg de ingre-diente ativo.

Os compostos da invenção podem ser administrados comocomposições farmacêuticas por qualquer rotina convencional, em particularenteralmente, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimi-dos ou cápsulas, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de suspensõesou soluções injetáveis, topicamente, por exemplo, na forma de loções, géis,ungüentos ou cremes, ou em uma forma nasal ou de supositório. Composi-ções farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção emforma livre ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável em associ-ação com pelo menos um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitávelpodem ser fabricadas de uma maneira convencional por métodos de mistu-ra, granulação ou revestimento. Por exemplo, composições orais podem sercomprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativojuntamente com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, ma-nitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco,ácido esteárico, seu sal de cálcio ou magnésio e/ou polietilenoglicol; paracomprimidos também c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio demagnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetil-celuiose de sódio e ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desintegrantes, porexemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efer-vescentes; e/ou e) absorventes, colorantes, aromatizantes e adoçantes. Ascomposições injetáveis podem ser suspensões ou soluções isotônicas aquo-sas, e supositórios podem ser preparados de suspensões ou emulsões gor-durosas. As composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes,tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsifican-tes, promotores de solução, sais para regulação da pressão osmótica e/outampões. Além disso, elas podem também conter outras substâncias tera-peuticamente valiosas. Formulações adequadas para aplicações transdérmi-cas incluem uma quantidade eficaz de um composto da presente invençãocom um veículo. Um veículo pode incluir solventes farmacologicamente acei-táves absorvíveis para ajudar a passagem através da pele do hospedeiro.

Por exemplo, dispositivos transdérmicos são na forma de uma bandagemcompreendendo um membro de apoio, um reservatório contendo o compos-to opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle detaxa para liberar o composto à pele do hospedeiro em uma taxa pre-determinada e controlada durante um período prolongado de tempo, e desti-nam-se a prender o dispositivo à pele. Formulações transdérmicas de matrizpodem também ser usadas. Formulações adequadas para aplicação tópica,por exemplo, à pele e olhos, são preferivelmente soluções aquosas, ungüen-tos, cremes ou géis bem-conhecidos na técnica. Tais podem conter solubili-zantes, estabilizantes, agentes de realce de tonicidade, tampões e conservantes.

Os compostos da invenção podem ser administrados em quanti-dades terapeuticamente eficazes em combinação com um ou mais agentesterapêuticos (combinações farmacêuticas). Os compostos miméticos de TPOda invenção atualmente são também úteis em ação sobre as células parasobrevivência ou proliferação em conjunto com outros agentes conhecidospara agir sobre as células para sobrevivência ou proliferação. Tais outrosagentes incluem porém não são limitados a: G-CSF, GM-CSF, TPO, M-CSF,EPO1 Gro-beta, IL-11, SCF1 ligando FLT3, LIF, IL-3, IL-6, IL-1, Progenipoieti-na, NESP1 SD-01, ou IL-5 ou um derivado biologicamente ativo de quaisquerdos agentes anteriormente mencionados.

Células dendríticas humanas foram mostradas expressar o re-ceptor de TPO e TPO é um potente mobilizador de células dendríticas. Oscompostos miméticos de TPO da atual invenção são também úteis como umadjuvante de vacina pelo fato de aumentarem a atividade e mobilidade de célu-las dendríticas. Os compostos farmaceuticamente ativos desta invenção sãoúteis como um adjuvante imunológico, fornecido em combinação com um imu-nomodulador e/ou vacina oralmente, transdermicamente ou subcutaneamenteliberada, por aumentar a atividade e mobilidade de células dendríticas.

TPO é conhecida ter vários efeitos incluindo efeitos de sobrevi-vência/antiapoptóticos sobre megacariócitos, plaquetas e células-tronco, eefeitos proliferativos sobre as células-tronco e células de megacariócito. Por-tanto TPO e/ou miméticos de TPO da invenção, eficazmente aumentam onúmero de células-tronco e progenitoras a fim de que exista efeitos sinérgi-cos quando TPO for usado em conjunto com outras citocinas que induzamdiferenciação.

Onde os compostos da invenção são administrados em conjuntocom outras terapias, as dosagens dos compostos co-administrados de fatovariarão dependendo do tipo de co-fármaco empregado, do fármaco especí-fico empregado, da condição a ser tratada e assim por diante.

A invenção também provê combinações farmacêuticas, por e-xemplo um kit, compreendendo a) um primeiro agente que é um compostoda invenção como descrito aqui, em forma livre ou em forma de sal farma-ceuticamente aceitável, e b) pelo menos um co-agente. O kit pode compre-ender instruções para sua administração.

Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ousimilares como utilizados aqui destinam-se a abranger a administração dosagentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e destinam-se aincluir regimes de tratamento em que os agentes não são necessariamenteadministrados pela mesma rotina de administração ou ao mesmo tempo.O termo "combinação farmacêutica" como empregado aqui signi-fica um produto que resulta da mistura ou combinação de mais do que umingrediente ativo e inclui tanto as combinações fixas quanto as não fixas dosingredientes ativos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientesativos, por exemplo um composto de Fórmula I e um co-agente, são ambosadministrados a um paciente simultaneamente na forma de uma dosagemou entidade única. O termo "combinação não fixa" significa que os ingredientesativos, por exemplo um composto de Fórmula I e um co-agente, são ambosadministrados a um paciente como entidades separadas simultaneamente,concomitantemente ou seqüencialmente sem nenhum limite de tempo especí-fico, em que tal administração fornece níveis terapeuticamente eficazes dos2 compostos no corpo do paciente. O último também aplica-se à terapia decoquetel, por exemplo a administração de 3 ou mais ingredientes ativos.

Processos para Preparação de Compostos da Invenção

A presente invenção também inclui processos para a preparaçãode compostos da invenção. Nas reações descritas, pode ser necessário pro-teger grupos funcionais reativos, por exemplo grupos hidróxi, amino, imino,tio ou carbóxi, onde estes são desejados no produto final, para evitar suaparticipação indesejada nas reações. Grupos de proteção convencionaispodem ser usados de acordo com a prática padrão, por exemplo, veja T. W.Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry", JohnWiley e Sons, 1991.

Compostos de Fórmula I, em que Z é N, podem ser preparadosprosseguindo como no seguinte Esquema de Reação I:

Esquema de Reação I

<formula>formula see original document page 12</formula>em que η e Ri a R7 são como definidos no Sumário da Invenção. Um com-posto de Fórmula I pode ser sintetizado reagindo-se um composto de fórmu-la 2 com um composto de fórmula 3 na presença de sulfito de hidrogênio desódio em um solvente adequado (por exemplo, DMA, e similares). A reaçãoprossegue em uma faixa de temperatura de cerca de 100°C a cerca de180°C e pode levar até cerca de 24 horas para concluir.

Compostos de Fórmula I, em que Z é CR8, podem ser prepara-dos prosseguindo como no seguinte Esquema de Reação II:

Esquema de Reação Il

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que η e Ri a R8 são como definidos no Sumário da Invenção. Um com-posto de Fórmula I pode ser sintetizado reagindo-se um composto de fórmu-la 2 com um composto de fórmula 5 na presença de um ácido Lewis ade-quado (por exemplo, cloreto de zinco, e similares) ou ácido prótico (por e-xemplo, HCI, e similares) em um solvente adequado (por exemplo, ácidoacético, etanol, e similares). A reação prossegue em uma faixa de tempera-tura de cerca de 80°C a cerca de 120°C e pode levar até cerca de 72 horaspara concluir.

Exemplos detalhados da síntese de um composto de Fórmula Ipodem ser encontrados nos Exemplos, infra.

Processos Adicionais para Preparação de Compostos da Invenção

Um composto da invenção pode ser preparado como um sal deadição de ácido farmaceuticamente aceitável reagindo-se a forma de baselivre do composto com um ácido orgânico ou inorgânico farmaceuticamenteaceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamenteaceitável de um composto da invenção pode ser preparado reagindo-se aforma de ácido livre do composto com uma base orgânica ou inorgânica far-maceuticamente aceitável.

Alternativamente, as formas de sal dos compostos da invençãopodem ser preparadas empregando-se sais dos materiais de partida ou in-termediários.

As formas de ácido livre ou base livre dos compostos da inven-ção podem ser preparadas da forma de sal de adição de ácido ou sal de adi-ção de base correspondente, respectivamente. Por exemplo um compostoda invenção em uma forma de sal de adição de ácido pode ser convertido nabase livre correspondente por tratamento com uma base adequada (por e-xemplo, solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio e similares). Umcomposto da invenção em uma forma de sal de adição de base pode serconvertido no ácido livre correspondente por tratamento com um ácido ade-quado (por exemplo, ácido clorídrico etc.).

Compostos da invenção em forma não oxidada podem ser pre-parados de N-óxidos de compostos da invenção por tratamento com um a-gente de redução (por exemplo, súlfur, dióxido de súlfur, fosfina de trifenila,boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, tricloreto fosforoso, tribromidrato, ousimilares) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo acetonitri-lo, etanol, dioxano aquoso, ou similares) em 0 a 80°C.

Derivados de pró-fármacos dos compostos da invenção podemser preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica(por exemplo, para outros detalhes veja Saulnier e outros, (1994), Bioorganice Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, pró-fármacosapropriados podem ser preparados reagindo-se um composto não derivati-zado da invenção com um agente de carbamilação adequado (por exemplo,1,1 -aciloxialquilcarbanocloridato, carbonato de paranitrofenila, ou similares).

Derivados protegidos dos compostos da invenção podem serpreparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Umadescrição detalhada de técnicas aplicáveis para criação de grupos de prote-ção e sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene, "Protecting

Groups in Organic Chemistry", 3- edição, John Wiley e Sons, Inc., 1999.

Compostos da presente invenção podem ser convenientementepreparados, ou formados durante o processo da invenção, como solvatos(por exemplo, hidratos). Hidratos de compostos da presente invenção podemser convenientemente preparados por recristalização de uma mistura de sol-vente aquoso/orgânico, empregando-se solventes orgânicos tais como dioxi-na, tetraidrofurano ou metanol.

Compostos da invenção podem ser preparados como seus este-reoisômeros individuais reagindo-se uma mistura racêmica do compostocom um agente de resolução oticamente ativo para formar um par de com-postos diastereoisoméricos, separando os diastereômeros e recuperando osenantiômeros oticamente puros. Embora a resolução de enantiômeros possaser realizada empregando-se derivados diastereoméricos covalentes doscompostos da invenção, complexos dissociáveis são preferidos (por exem-plo, sais diastereoméricos cristalinos). Diastereômeros têm propriedadesfísicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubili-zantes, reatividade etc.) e podem ser facilmente separados obtendo vanta-gem destas dissimilaridades. Os diastereômeros podem ser separados porcromatografia, ou preferivelmente, por técnicas de separação/resolução combase nas diferenças em solubilidade. O enantiômero oticamente puro é emseguida recuperado, juntamente com o agente de resolução, por quaisquermétodos práticos que não resultariam em racemização. Uma descrição maisdetalhada das técnicas aplicáveis à resolução de estereoisômeros de com-postos de sua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques, An-dré Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions",John Wiiey e Sons, Inc., 1981.

Em resumo, os compostos de Fórmula I podem ser preparadospor um processo, que envolve:

(a) aquele dos esquemas de reação I ou II; e

(b) opcionalmente converter um composto da invenção em umsal farmaceuticamente aceitável;

(c) opcionalmente converter uma forma de sal de um compostoda invenção em uma forma de não sal;

(d) opcionalmente converter uma forma não oxidada de umcomposto da invenção em um N-óxido farmaceuticamente aceitável;

(e) opcionalmente converter uma forma de N-óxido de um com-posto da invenção em sua forma não oxidada;

(f) opcionalmente resolver um isômero individual de um compos-to da invenção de uma mistura de isômeros;

(g) opcionalmente converter um composto não derivatizado dainvenção em um derivado de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável; e

(h) opcionalmente converter um derivado de pró-fármaco de umcomposto da invenção em sua forma não derivatizada.

Até onde a produção dos materiais de partida não é particular-mente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparadosanalogamente aos métodos conhecidos na técnica ou como descrito nosExemplos a seguir.

Alguém versado na técnica apreciará que as transformaçõesacima são apenas representativas de métodos para preparação dos com-postos da presente invenção, e que outros métodos bem-conhecidos podemsimilarmente ser usados.

Exemplos

A presente invenção é também exemplificada, porém não Iimita-da, pelos seguintes exemplos que ilustram a preparação de compostos deFórmula I de acordo com a invenção.

Exemplo 1

Ácido 4-í6-(4-butil-fenil)-7-flúor-1H-indol-2-il1-benzóico

<formula>formula see original document page 16</formula>

Etapa 1: Éster de metila de ácido 4-(6-cloro-7-flúor-1H-indol-2-il)-benzóico:

<formula>formula see original document page 16</formula>Cloridrato de (3-cloro-2-flúor-fenil)-hidrazina (Apollo Scientific,Ltd., 221 mg, 1,12 mmol) e éster de metila de ácido 4-acetil-benzóico (200mg, 1,12 mmol) são tratados com ZnCI2 anidroso (382 mg, 2,81 mmols) eácido acético (10 ml_). A reação é aquecida para 105°C durante 48 horas.

Após resfriamento para a temperatura ambiente, a reação é diluída com ace-tato de etila e seqüencialmente lavada com H2O (5x) seguida por NaCI a-quoso saturado. Os orgânicos são em seguida secados sobre Na2S04 e fil-trados. Após concentração, o produto bruto é purificado por RP LC-MS pre-parativa para fornecer éster de metila de ácido 4-(6-cloro-7-flúor-1H-indol-2-il)-benzóico como um sólido não totalmente branco: ESMS m/z 304,0 (M +H+).

Etapas 2 e 3: a uma mistura de éster de metila de ácido 4-(6-cloro-7-flúor-1 H-indol-2-il)- benzóico (37 mg, 0,122 mmol) da etapa anterior, ácido 4-n-butilfenil-borônico (43 mg, 0,244 mmol), e carbonato de césio (159 mg, 0,487mmol) em dioxano (4 mL), é adicionado catalisador de paládio CombiPhos-Pd6 (Combiphos Catalysts Inc., 3 mg). A mistura é purgada com N2 durante5 minutos e aquecida a 120°C durante 7 horas em um tubo selado. Apósresfriamento para a temperatura ambiente, a reação é diluída com acetatode etila e seqüencialmente lavada com 1 N de HCI, H2O, e NaCI aquoso sa-turado. Os orgânicos são em seguida secados sobre Na2SO4, filtrados, econcentrados. O resíduo resultante é tratado com etanol/H20 (2 mU1 mL)seguidos por LiOH (26 mg, 0,609 mmol). Esta mistura é aquecida a 50°Cdurante 1 hora. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a reação édiluída com acetato de etila e lavada com 1 N de HCI aquoso. A camada or-gânica é secada sobre Na2SO4 e filtrada. Após concentração, o produto bru-to é purificado por RP LC-MS preparativa para fornecer ácido 4-r6-(4-butil-fenil)-7-flúor-1H-indol-2-in-benzóico como um sólido branco: 1H RMN (400MHz, Acetona-d6) δ 11,13 (bs, 1H), 8,10 - 8,05 (m, 4H), 7,59 (d, 2H), 7,52 (d,1H), 7,32 (d, 2H), 7,18 - 7,12 (m, 2H), 2,71 (t, 2H), 1,70 - 1,63 (m, 2H), 1,49 -1,40 (m, 2H), 0,98 (t, 3H); ESMS m/z 388,2 (M + H+).Exemplo 2

4-[6-(4-Butil-fenil)-7-flúor-1H-indol-2-il]-benzamida

<formula>formula see original document page 18</formula>

Etapa 1: Cloridrato de (4'-butil-2-flúor-bifenil-3-il)-hidrazina

<formula>formula see original document page 18</formula>

Uma mistura de dioxano (16 mL) e pirrolidinona de N-metila (8mL) é desoxigenada passando-se uma corrente de nitrogênio através deladurante 15 minutos. Uma amostra de 3-cloro-2-fluoroanilina (3 g, 20,6mmols) é carregada para um frasco de base redonda de 250 mL que é equi-pado com um adaptador de tampa de rosca capaz de selar o vaso por meiode uma válvula reguladora de 3 vias. A anilina é em seguida tratada comácido 4-butilfenilborônico (5,5 g, 30,9 mmols), fluoreto de césio (7,82 g, 51,5mmols) e bis-(tri-terc-butilfosfiono)paládio (527 mg, 1,03 mmol). O frasco éevacuado, novamente carregado com nitrogênio, e selado. O frasco é colo-cado em um banho de óleo que foi preaquecido para 130°C e agitado duran-te 4 horas. Após resfriamento, a reação é filtrada através de uma almofadade celita que é subseqüentemente enxaguada com EtOAc. Os orgânicos sãoem seguida removidos por evaporação rotatória. A reação bruta é diluídacom água, e extraída com EtOAc. As fases são separadas, e os orgânicossão secados sobre MgSO4, filtrados, e concentrados. O óleo resultante édiluído com éter de dietila e tratado com um excesso de uma solução a 4 Mde HCI em dioxano. O sólido resultante é coletado, lavado com éter de dieti-la, e secado para fornecer cloridrato de 4'-butil-2-flúor-bifenil-3-ilamina comoum sólido branco: LC/MS calculada para [M+H]+ C16H19FN: 244,3, encon-trado: 244,2. Uma mistura a O0C de cloridrato de 4'-butil-2-flúor-bifenil-3-ilamina (5,4 g, 0,019 mol) em HCI aquoso concentrado (50 ml) é tratada coma adição em gotas de nitrito de sódio (1,3 g, 0,019 mol) em H2O (20 ml) du-rante 10 minutos. A solução resultante é agitada a 0°C durante 1 hora e emseguida tratada com a adição em gotas de uma solução a 0°C de cloreto deestanho (II) (13,0 g, 0,058 mol) em HCI aquoso concentrado (14 ml). Estamistura é agitada durante 15 minutos e em seguida filtrada. O sólido isoladoé lavado com NaCI aquoso saturado resfriado e em seguida suspenso emNaOH a 50%. A suspensão resultante é diluída com H2O e extraída comEt2O. A fase orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada. O re-síduo resultante é dissolvido em 100 ml de Et2O e resfriado para 0°C. 4,0 Mde HCI em dioxano (15 ml) são adicionados em gotas a esta solução e oprecipitado resultante coletado para produzir 4,58 g (81%) do cloridrato dehidrazina desejado. LC/MS calculada para C16H20FN2: 259,3 encontrado:259,2.

Etapa 2: Cloridrato de (4'-butil-2-flúor-bifenil-3-il)-hidrazina da etapa anterior(90 mg, 0,306 mmol) e 4-Acetil-benzamida (Sigman, Μ. E. e outros J. Am.Chem. Soe. 1988, 110, 4297.) (50 mg, 0,306 mmol) são tratados com ZnCI2anidroso (418 mg, 3,06 mmols) e ácido acético (4 ml_). A reação é aquecidapara 105°C durante 48 horas. Após resfriamento para a temperatura ambien-te, a reação é diluída com acetato de etila e seqüencialmente lavada comH2O (5x), 1N de HCI aquoso, e NaCI aquoso saturado. Os orgânicos são emseguida secados sobre Na2SO4 e filtrados. Após concentração, o produtobruto é purificado por RP LC-MS preparativa para fornecer 4-r6-(4-Butil-fenil)-7-flúor-1H-indol-2-il1-benzamida como um sólido castanho: 1H RMN(400 MHz, Acetona-efe) δ 11,11 (bs, 1H), 8,08 - 8,01 (m, 4H), 7,59 - 7,43 (m,4H), 7,38 - 7,29 (m, 2H), 7,18 - 7,12 (m, 2H), 6,65 (bs, 1H), 2,74 - 2,63 (m,2H), 1,76 - 1,64 (m, 2H), 1,50 - 1,38 (m, 2H), 1,04 - 0,93 (m, 3H); ESMS m/z387,2 (M + H+).Exemplo 3

Ácido 4-r7-flúor-6-(4-flúor-3-metil-fenil)-1H-indol-2-in-benzóico

<formula>formula see original document page 20</formula>

Repetindo-se os procedimentos descritos no Exemplo 2, empre-gando-se materiais de partida apropriados, ácido 4-l7-flúor-6-(4-flúor-3-metil-fenil)-1 H-indol-2-in-benzóico é obtido como um sólido branco: 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,09 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,52 - 7,42 (m, 3H), 7,18 - 7,05(m, 3H), 2,32 (s, 3H); ESMS m/z 364,1 (M + H+).

Exemplo 4

4-r7-flúor-6-(4-flúor-3-metil-fenil)-1H-indol-2-ill-benzenossulfonamidagando-se materiais de partida apropriados, 4-í7-flúor-6-(4-flúor-3-metil-fenil)-1H-indol-2-il1-benzenossulfonamida é obtido como um sólido castanho: 1HRMN (400 MHz, Acetona-cfe) δ 11,12 (bs, 1H), 8,18 - 8,13 (m, 2H), 8,06 -7,98 (m, 2H), 7,59 - 7,48 (m, 3H), 7,22 - 7,12 (m, 3H), 6,68 (bs, 2H), 2,33 (s,3H); ESMS m/z 399,1 (M + H+).Exemplo 5

Ácido 4-f6-(4-butil-fenil)-3-etil-7-flúor-1H-indol-2-in-2-hidróxi-benzóico

<formula>formula see original document page 20</formula>

Repetindo-se os procedimentos descritos no Exemplo 2, empre-Etapa 1: Ácido 2-hidróxi-4-iodo-benzóico

<formula>formula see original document page 21</formula>

Uma amostra de ácido 4-amino-2-hidroxissalicílico (10 g, 65,3mmols) é carregada para um frasco Erlenmeyer de 2 litros equipado comuma barra de agitação grande, resfriada em um banho de gelo/água e trata-da com ácido sulfúrico concentrado (20 mL) e água suficiente para prepararuma suspensão de fluxo livre (-50 mL). Após agitação durante 20 minutos, areação é tratada com uma solução de nitrito de sódio (4,55 g, 66,0 mmols)em água (20 mL) durante o decorrer de 10 minutos. Após agitar por mais 3minutos, a reação é tratada com uma solução de iodeto de potássio (16,9 g,101 mmols) em água (30 mL) durante o decorrer de 15 minutos. O banho deresfriamento é removido e a reação é cuidadosamente monitorada e agitadaquando ela gera uma quantidade significante de gás nitrogênio. Após a rea-ção cessar, ela é concisamente aquecida para 70°C após o que ela é deixa-da resfriar para a temperatura ambiente e descansar durante a noite. O sóli-do resultante é coletado por filtração, lavado com água e secado para forne-cer o ácido 2-hidróxi-4-iodo-benzóico bruto que é usado na próxima reaçãosem outra purificação: ESMS m/z265,0 (M + H+).

Etapa 2: Éster de metila de ácido 2-hidróxi-4-iodo-benzóico

<formula>formula see original document page 21</formula>

Uma solução de ácido 2-hidróxi-4-iodo-benzóico (4,0 g, 0,015mol) em THF (25 ml) e MeOH (25ml) é tratada pela adição em gotas de (tri-metilsilil)-diazometano (2,0 M em Et2O, 15 ml) e agitada em temperaturaambiente durante 2,5 horas. Os voláteis são removidos em vácuo e o resí-duo bruto diluído em EtOAc. A fase orgânica é seqüencialmente lavada comNaHCO3 aquoso saturado (3x), NaCI aquoso saturado (1x), e H2O (1x). Afase orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada. O produto bru-to é purificado com cromatografia de coluna de sílica-gel (O - 80% de acetatode etila em gradiente de hexanos) para fornecer éster de metila de ácido 2-hidróxi-4-iodo-benzóico: ESMS m/z 279,0 (M + H+).

Etapa 3: Éster de metila de ácido 2-hidróxi-4-vinil-benzóico

<formula>formula see original document page 22</formula>

Uma solução de éster de metila de ácido 2-hidróxi-4-iodo-benzóico (8,01 g, 0,0288 mol) em THF (184 ml) e H2O (46 ml) é tratada coméster de dibutila de ácido vinil-borônico (9,53 ml, 0,0432 mol, 1,5 eq.), Na-CO3 (21,37 g, 0,201 mol, 7 eq.), e dicloro-bis(trifenil-fosfina)paládio (1,01 g,1,44 mmol, 5% em mol). A solução é purgada com N2 (g) durante 5 minutose em seguida aquecida até o refluxo durante 2 horas. A reação é concentra-da em vácuo, diluída com EtOAc, e seqüencialmente lavada com H2O e Na-Cl aquoso saturado. A fase orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada, e con-centrada. O produto bruto é purificado com cromatografia de coluna de síli:ca-gel (5% de acetato de etila em hexanos) para fornecer éster de metila deácido 2-hidróxi-4-vinil-benzóico: ESMS m/z 179,1 (M + H+).

Etapa 4: Éster de metila de ácido 4-formil-2-hidróxi-benzóico

<formula>formula see original document page 22</formula>

Uma corrente constante de O2 (g) é passada através de umasolução fria (-78°C) de éster de metila de ácido 2- hidróxi-4-vinil-benzóico(3,28 g, 0,0184 mol) em CH2CI2 (50 ml). Após 5 minutos, O3 (g) é borbulhadona solução até a cor da solução tornar-se azul/cinza. A solução é em segui-da purgada com O2 (g) durante 5 minutos, tratada com DMS (4,05 ml,0,0552 mol) e deixada aquecer para a temperatura ambiente durante a noite.Todos os voláteis são removidos em vácuo e o produto bruto é purificadocom cromatografia de coluna de sílica-gel (0 - 100% de acetato de etila emgradiente de hexanos) para fornecer éster de metila de ácido 4-formil-2-hidróxi-benzóico: ESMS m/z 181,0 (M + H+).

Etapa 5: Éster de metila de ácido 2-hidróxi-4-(1-hidróxi-butil)-benzóico

<formula>formula see original document page 23</formula>

Éster de metila de ácido 4-formil-2-hidróxi-benzóico (360 mg, 2mmols) é dissolvido em THF (anidroso, 10 mL). A solução é resfriada para -78°C e agitada sob nitrogênio. A esta solução é adicionado cloreto de n-propil-magnésio (2M em THF, 2 mL, 2 mmols) em gotas por meio de seringa.

A mistura de reação é agitada a -78°C durante 1 hora, em seguida gradual-mente aquecida para a temperatura ambiente durante 1 hora após cujo pon-to, a reação é saciada adicionando-se cloreto de amônio aquoso saturado. Amistura resultante é extraída com EtOAc (3x15 mL). A fase orgânica com-binada é lavada com NaCI aquoso saturado e secada sobre Na2SO4. Apósconcentração, o produto bruto é purificado com cromatografia de coluna ins-tantânea de sílica-gel (10 - 20% de acetato de etila em gradiente de hexa-nos) para fornecer éster de metila de ácido 2-hidróxi-4-(l-hidróxi-butil)-benzóico como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,74 (s, 1H),7,79 (d, 1H,J= 8,4Hz), 6,95 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 6,86 (dd, 1H1 J = 1,6, 8 Hz),4,67 (t, 1H,J= 6,8 Hz), 3,94 (s, 3H), 1,82 (br, IH), 1,80 - 1,62 (m, 1H), 1,46 -1,28 (m, 2H), 0,93 (t, 3H, J = 7,2 Hz).

Etapa 6: Éster de metila de ácido 4-butiril-2-hidróxi-benzóico

<formula>formula see original document page 23</formula>

À solução de éster de metila de ácido 2-hidróxi-4-(1 -hidróxi-butil)-benzóico (132 mg, 0,59 mmol) em DCM (6 mL), é adicionado PDC(245 mg, 1,1 mmol) em uma porção. A reação é agitada durante a noite. Amistura de reação é filtrada através de um tampão de sílica-gel empregando-se DCM como eluente. O filtrado é concentrado para fornecer éster de metilade ácido 4-butiril-2-hidróxi-benzóico como um sólido branco: 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ 10,77 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 1,6Hz), 7,44 (dd, 1H, J = 1,6, 8 Hz), 3,99 (s, 3H), 2,93 (t, 2H, J= 7,2 Hz), 1,76(qt, 2H, J= 7,6 Hz), 1,00 (t, 3H, J= 7,6 Hz).

Etapa 7: Éster de metila de ácido 4-(6-cloro-3-etil-7-flúor-1H-indol-2-il)-2-hidróxi-benzóico

<formula>formula see original document page 24</formula>

Uma mistura de éster de metila de ácido 4-butiril-2-hidróxi-ben-zóico (60 mg, 0,27 mmol), (3-cloro-2-flúor-fenil)-hidrazina (Apollo Scientific,Ltd., 54 mg, 0,27 mmol), e cloreto de zinco (110 mg, 0,8 mmol) em ácidoacético (2 mL) é purgada com nitrogênio durante 5 minutos e em seguidaaquecida em um tubo selado a 120°C durante 2 horas. A mistura é resfriadapara a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A mistura resul-tante é seqüencialmente lavada com Na2CO3 aquoso saturado e NaCI aquo-so saturado, e finalmente secada sobre sulfato de sódio. Após concentração,o produto bruto é purificado por meio de cromatografia de coluna instantâneade sílica-gel (10% de acetato de etila em hexanos) para fornecer éster demetila de ácido 4-(6-cloro-3-etil-7-flúor-1H-indol-2-il)-2-hidróxi-benzóico comoum sólido amarelo claro: ESMS m/z 348,1 (M + H+).

Etapas 8 e 9: à uma mistura de éster de metila de ácido 4-(6-cloro-3-etil-7-flúor-1H-indol-2-il)-2-hidróxi-benzóico (50 mg, 0,14 mmol), ácido 4-n-butil-fenilborônico (50 mg, 0,28 mmol), e fluoreto de césio (78 mg, 0,52 mmol) emdioxano (3 mL, anidroso) é adicionado bis(tri-terc-butil-fosfina) de paládio (6mg, 10% em mol). Esta mistura é purgada com N2 durante 3 minutos e emseguida aquecida em um tubo selado a 120°C durante 4 horas. A mistura éresfriada para a temperatura ambiente, filtrada, e o filtrado é concentrado. Oresíduo resultante é dissolvido em etanol / H2O (1 mL / 0,1 mL) e transferidopara um tubo de microondas. LiOH (12 mg, 0,54 mmol) é adicionado e amistura é aquecida a 120°C durante 6 minutos sob irradiação de microon-das. A mistura de produto bruto é filtrada. Após concentração do filtrado, oproduto bruto é purificado por RP LC-MS preparativa para fornecer ácido 4-r6-(4-butil-fenil)-3-etil-7-flúor-1H-indol-2-il1-2-hidróxi-benzóico como um sólidoamarelo: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,96 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,50 (d, 2H,J = 8 Hz), 7,42(d, 1H,J = 8,4 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,21 - 7,20 (m, 2H),7,10 (dd, 1H, J= 8, 8 Hz), 2,95 (q, 2H, J= 7,6 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 8 Hz),1,65 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J= 7,6 Hz), 0,97 (t, 3H, J= 7,6 Hz);ESMS m/z 432,2 (M + H+).

Exemplo 6

Ácido 4-[6-(4-butil-fenil)-7-flúor-3-isopropil-1 H-indol-2-il]-2-hidróxi-benzóico

<formula>formula see original document page 25</formula>

Repetindo-se os procedimentos descritos no Exemplo 5, empre-gando-se materiais de partida apropriados, ácido 4-[6-(4-butil-fenil)-7-flúor-3-isopropil-1 H-indol-2-ill-2-hidróxi-benzóico é obtido como um sólido amarelo:1H RMN (400 MHz, Acetona-cfe) δ 10,64 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J= 8,4 Hz),7,68 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,31 (d, 2H, J= 8 Hz), 7,23 -7,13 (m, 3H), 3,46 (m, 1H), 2,68 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,66 (m, 2H), 1,51 (d, 6H,J= 7,2 Hz), 1,40 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J= 7,6 Hz); ESMS m/z 446,2 (M + H+).Exemplo 7

Ácido 4-r6-(4-butil-fenin-7-flúor-1H-indol-2-il1-2-hidróxi-benzóico

<formula>formula see original document page 26</formula>

Repetindo-se os procedimentos descritos no Exemplo 5, empre-gando-se materiais de partida apropriados, ácido 4-í6-(4-butil-fenil)-7-flúor-1H-indol-2-in-2-hidróxi-benzóico é obtido como um sólido amarelo: 1H RMN(400 MHzl Acetona-Gi6) δ 11,12 (bs, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 4H),7,48 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,18 - 7,10 (m, 2H), 2,67 (t, 2H), 1,72-1,61 (m,2H), 1,49 - 1,37 (m, 2H), 0,98 (t, 3H); ESMS m/z404,2 (M + H+).

Exemplo 8

Ácido 4-[6-(4-butil-fenin-7-flúor-3-metil-1H-indol-2-in-2-hidróxi-benzóico

<formula>formula see original document page 26</formula>

Repetindo-se os procedimentos descritos no Exemplo 5, empre-gando-se materiais de partida apropriados, ácido 4-[6-(4-butil-fenil)-7-flúor-3-metil-1 H-indol-2-il]-2-hidróxi- benzóico é obtido como um sólido amarelo pá-lido: 1H RMN (400 MHz1 Acetona-cfe) δ 10,75 (bs, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,57 -7,15 (m, 8H), 2,74 - 2,62 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,71 - 1,61 (m, 2H), 1,43 -1,35 (m, 2H), 0,98 (t, 3H); ESMS m/z418,2 (M + H+).

Exemplo 9

Etapa 1: 4'-Butil-3-nitro-bifenil-4-ilamina<formula>formula see original document page 27</formula>

Um frasconete de processo Smith carregado com 4-bromo-2-nitroanilina (205 mg, 0,945 mmol), ácido 4-butilfenilborônico (336 mg, 1,89mmol), fluoreto de césio (430 mg, 2,83 mmols), bis(tri-t-butil-fosfina)-paládio(24,1 mg, 0,0472 mmol), e dioxano (2 ml) é purgado com Argônio (g) durante5 minutos e em seguida aquecido em um microondas para 120°C durante 15minutos. A reação bruta é filtrada através de Celita empregando-se EtOAccomo eluente. O filtrado é concentrado em vácuo e o produto bruto é purifi-cado com cromatografia de coluna instantânea de sílica-gel (0 - 100% deacetato de etila em gradiente de hexanos) para fornecer 4'-butil-3-nitro-bifenil-4-ilamina: ESMS m/z 271,2 (M + H+).

Etapa 2: 4'-Butil-bifenil-3,4-diamina

<formula>formula see original document page 27</formula>

4'-Butil-3-nitro-bifenil-4-ilamina (117 mg, 3,70 mmols) e 10% dePd/C (10 mg) em 2:1 de v/v de MeOH / EtOAc (4 ml) são tratados em umborbulhamento constante de H2 (g) durante 15 minutos. A reação é mantidasob 1 atm de H2 durante 1 hora com agitação. A reação é filtrada através deCelita e o filtrado concentrado em vácuo para fornecer 4'-butil-bifenil-3,4-diamina: ESMS m/z 241,2 (M + H+).

Etapa 3: uma mistura quente (140°C) de éster de metila de ácido 4-formil-benzóico (21,0 mg, 0,129 mmol) e NaHSO3 (20,1 mg, 0,193 mmol, 1,5 eq.)em DMA (250 pL) é tratada com a adição em gotas de 4'-butil-bifenil-3,4-diamina (31 mg, 0,129 mmol) em DMA (100 μΙ_) durante 10 minutos. A mistu-ra resultante é agitada durante 1 hora a 140°C e é em seguida tratada comH2O (1 ml) e agitada mais 1 hora. A reação é diluída com EtOAc e as fasesseparadas. A fase orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada.O produto de benzimidazol bruto é diluído com 95% de Etanol (0,5 ml) e THF(1 ml) e transferido em um frasconete de Processo Smith contendo LiOH(15,4 mg, 0,645 mmol, 5 eq.)· O vaso de reação é aquecido para 165°C sobirradiação de microondas durante 5 minutos. Após concentração, o produtobruto é purificado por RP LC-MS preparativa para fornecer ácido 4-[6-(4-butil-fenil)-1H-benzoimidazol-2-in-benzóico: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ9,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,53 (s, 1H),8,31 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 8,23 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 7,7 Hz, 1H),7,94 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,62 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 7,6 Hz, 1H),3,38 (dd, J = 7,8, 7,7 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 7,8, 7,6 Hz, 1H), 2,35 (m, 1H),2,09 (m, 1H), 1,66 (dd, J= 7,4, 7,3 Hz, 3H), 1,41 (m, 1H), 0,97 (dd, J= 7,3,6,9 Hz, 2H); ESMS m/z 371,2 (M + H+).

Exemplo 10

Ácido 4-[6-(4-butil-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-hidróxi-benzóico

<formula>formula see original document page 28</formula>

Repetindo-se os procedimentos descritos nos Exemplos 5 e 9,empregando-se materiais de partida apropriados, ácido 4-[6-(4-butil-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-hidróxi-benzóico é obtido: ESMS m/z 387,1 (M + H+).

Exemplo 11

Repetindo-se os procedimentos descritos no Exemplo 2, empre-gando-se materiais de partida apropriados, N-(4-[6-(4-Butil-fenil)-7-flúor-1H-indol-2-in-fenil)- metanossulfonamida é obtido como um sólido castanho: 1HRMN (400 MHz, Acetona-d6) δ 11,00 (bs, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,99 (d, 2H),7,55 (d, 2H), 7,52 - 7,44 (m, 3H), 7,32 (d, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,01 (s, 1H),3,09 (s, 3Η), 2,72 (t, 2Η), 1,75 - 1,64 (m, 2Η), 1,47 - 1,36 (m, 2Η), 0,99 (t,3H); ESMS m/z 437,2 (Μ + H+).

Exemplo 12

N-(4-r6-(4-Butil-fenil)-7-flúor-1H-indol-2-il1-fenil)-acetamida

<formula>formula see original document page 29</formula>

Repetindo-se os procedimentos descritos no Exemplo 2, empre-gando-se materiais de partida apropriados, N-(4-í6-(4-Butil-fenil)-7-flúor-1H-indol-2-ill-fenill-acetamida é obtido como um sólido castanho: 1H RMN (400MHz, Acetona-de) δ 10,95 (bs, 1H), 9,32 (bs, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,81 (d, 2H),7,57 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,16 (dd, 1H), 6,97 (s, 1H), 2,70 (t,2H), 1,69 - 1,62 (m, 2H), 1,42 - 1,33 (m, 2H), 0,96 (t, 3H); ESMS m/z 401,1(M + H+).

Exemplo 13

N-(4-r6-(4-Butil-fenil)-7-flúor-1H-indol-2-in-2-cloro-fenil)-acetamida

<formula>formula see original document page 29</formula>

Repetindo-se os procedimentos descritos no Exemplo 2, empre-gando-se materiais de partida apropriados, N-(4-r6-(4-Butil-fenil)-7-flúor-1H-indol-2-il1-2-cloro-fenil)-acetamida é obtido como um sólido: 1H RMN (400MHz, DMSO-Gf6) δ 10,91 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,92(d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J= 8,1, 1,6 Hz,2H), 7,32 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J= 8,1, 6,9Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 3,3, 2,3 Hz, 1H), 2,56 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,11 (s, 3H),1,54 (m, 2H), 1,28 (m, 2H), 0,83 (t, J=I,Z Hz, 3H); ESMS m/z 435,2 (M + H+).Exemplo 14

Repetindo-se os procedimentos descritos no Exemplo 2, empre-gando-se materiais de partida apropriados, 4-í6-(4-Butil-fenil)-7-flúor-1 H-indol -2-il1-2-cloro-fenilamina é obtido como um sólido: ESMS m/z 393,3 (M + H+).

Exemplo 15

Etapa 1: 1 -(3-Nitro-4-vinil-fenil)-etanona

<formula>formula see original document page 30</formula>

A uma mistura de 4'-bromo-3'-nitroacetofenona (600 mg, 2,46mmols), éster de dibutila de ácido vinilborônico (680 mg, 3,69 mmols), e car-bonato de sódio (1,83 g, 17,22 mmols) em THF/H20 (12 mL/4 mL) é adicio-nado diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) (86 mg, 5% de mmol). O tubo dereação é selado e a mistura é purgada com N2 durante 3 minutos e aquecidaa 70°C durante 1,5 hora. Em seguida a mistura é resfriada para a temperatu-ra ambiente e despejada em solução aquosa de cloreto de amônia saturada.A mistura é extraída com acetato de etila (3 χ 20 mL). Os extratos orgânicossão combinados, lavados com salmoura e concentrados. O produto bruto épurificado com cromatografia de coluna de sílica-gel (20% de acetato de etilaem hexanos) para fornecer 1-(3-Nitro-4-vinil-fenil)-etanona como um sólidoamarelo, 87% de produção: ESMS m/z 192,0 (M + H+).Etapa 2: éster de metila de ácido 4-acetil-2-nitro-benzóico<formula>formula see original document page 31</formula>

1-(3-Nitro-4-vinil-fenil)-etanona obtido da etapa anterior (410 mg,2,14 mmols) é dissolvido em DCM (20 mL) e resfriado para -78°C. NaOH(429 mg, 10,7 mmol) em MeOH (5 mL) é adicionado. O3 (g) é borbulhado nasolução até a cor da solução tornar-se azul/cinza. A solução é em seguida5 purgada com N2 (g) até a cor azul desaparecer. A solução é aquecida para atemperatura ambiente e concentrada para fornecer éster de metila de ácido4-acetil-2-nitro-benzóico como um óleo incolor: 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ8,41 (d, IH1J = 1,6 Hz), 8,19 (dd, 1H, J =7,6, 1,6 Hz), 7,79 (d, IHfJ= 8 Hz),3,91 (s, 3H), 2,66 (s, 3H).

Etapas 3-5: seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2, amostras deéster de metila de ácido 4-acetil-2-nitro-benzóico (obtido da etapa anterior) ecloridrato de (4'-butil-2-flúor-bifenil-3-il)-hidrazina (Exemplo 2, Etapa 1) sãousadas para formar éster de metila de ácido 4-[6-(4-Butil-fenil)-7-flúor-1H-indol-2-il]-2-nitro-benzóico. A hidrogenação do grupo nitro na amina corres-pondente (1 atm de H2, Pd/C) seguida por saponificação do éster de metilacom NaOH (EtOH / H2O) e purificação final empregando-se RP LC-MS prepa-rativa fornece ácido 2-amino-4-f6-(4-butil-fenil)-7-flúor-1H-indol-2-il1-benzóicocomo um sólido: 1H RMN (400 MHz, Acetona-Gf6) δ 11,07 (s, 1H), 7,92 (d,1H), 7,53 (dd, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,19 - 7,13 (m,2H), 7,02 - 7,00 (m, 1H), 2,67 (t, 2H), 1,67 - 1,62 (m, 2H), 1,42 - 1,37 (m,2H), 0,94 (t, 3H); ESMS m/z403,1 (M + H+).

Ensaios

Os compostos da presente invenção são ensaiados para avaliarsua potência como miméticos de TPO em um ensaio de proliferação in vitroempregando-se a linhagem celular BaF3 de murino transfectada com recep-tor de TPO humano (TPO-R):

Ensaios Repórter de Luciferase

As células Ba/F3-Tpo-R são lavadas e ressuspensas em RPMI-1640 suplementado com 1% ou 20% de FBS1 MS, HS ou (albumina de sorohumano + glicoproteína de ácido alfa 1), 1% de Pen-Strep-Glu e 1 mM ou 25μΜ de ZnSO4 em 8 χ 104 células/mL e distribuídas em placas de 384 cavi-dades em 50 mLVcavidade para inanição durante a noite (18-20 horas). No2° dia, as células famintas são tratadas com 0,5 ml_ de DMSO, composto ourhTpo (30 ng/mL) a 37°C, 5% de CO2 durante 7 horas. Perkin Elmer Britelite(25 mL) diluído para 60% em água é adicionado a cada cavidade e algunsminutos depois, as placas são lidas em um CLIPR para registrar o sinal deluminescência.

Ensaio de Proliferação

Células Ba/F3-TPO-R são lavadas e ressuspensas em RPMI-1640 suplementado com 1% de FBS, 1% de Pen-Strep-Glu e 1 mM ou 25μΜ de ZnSO4 em 8 χ 104 células/mL e distribuídas em placas de 384 cavi-dades em 50 mL/cavidade para inanição durante a noite (18-20 horas). No2- dia, as células famintas são tratadas com 0,5 mL de DMSO, composto ourhTpo (30 ng/mL) a 37°C, 5% de CO2 durante 48 horas. Reagente AlamarBlue (3,5 pL a -7% de concentração final) é adicionado a cada cavidade, asplacas são incubadas durante 4 horas e lidas em um Analyst GT para regis-trar o sinal de fluorescência.

Ensaio CFU-Meq

Células CD34+ e kit MegaCuIt-C (StemCeII Technologies, Inc.,Vancouver, Canadá) são usados para o ensaio. Células CD34+ são mistura-das com a solução de colágeno MegaCuIt-C de acordo com o protocolo dofabricante em 104 células por lâmina. Após adição de TPO ou um compostoda invenção em diferentes concentrações, as lâminas são incubadas a 37°C,5% de CO2 durante 12 dias, fixadas, manchadas para CFU-Meg humano eas colônias são quantificadas empregando-se um microscópio invertido.

Os Compostos de Fórmula I, na forma livre ou em forma de salfarmaceuticamente aceitável, exibem propriedades farmacológicas valiosas,por exemplo, como indicado pelos testes in vitro descritos neste pedido. Oscompostos da invenção preferivelmente exibem atividade mimética de TPOcom um IC50 na faixa de 1 χ 10"9 a 1 χ 10"5M, preferivelmente menos do que500 riM, mais preferivelmente menos do que 250 nM. Os Compostos deFórmula I exibem eficácia na faixa de 25% a 150% relativo a TPO.

É entendido que os exemplos e modalidades descritas aqui sãopara propósitos ilustrativos apenas e que várias modificações ou mudançaslevando-os em consideração serão sugeridas por pessoas versadas na téc-nica e devem ser incluídas no espírito e competência deste pedido e escopodas reivindicações anexas. Todas as publicações, patentes, e pedidos depatente citados aqui são por meio deste incorporados por referência paratodos os propósitos.

Claims

1. Composto de Fórmula I:<formula>formula see original document page 34</formula>em que:η é selecionado de O1 1, 2 e 3;Z é selecionado de N e CR8; em que R8 é selecionado de hidro-gênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída por halo; em que qualqueralquila de R8 pode opcionalmente ter um metileno substituído por um átomoou grupo selecionado de -S(O)0-2, -C(O)-, -NR9- e -O-; em que R9 é selecio-nado de hidrogênio e C1-6 alquila;R1, R2, R4 e R5 são independentemente selecionados de hidro-gênio, halo, hidróxi, ciano, nitro, -XNR9Ri0, C1-6 alquila, C1-6 alquila substituí-da por halo, C1-6alcóxi e C1-6alcóxi substituído por halo; em que X é selecio-nado de uma ligação e C1-6 alquileno; e R9 e Ri0 são independentementeselecionados de hidrogênio e C1-6 alquila;R3 é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C3-8 heterocicloalqui-la, C5.10 heteroarila, -OS(O)2Rii, -NRnS(O)2Ri2, -NRnC(O)R12, -NR11C(O)NR11R12, -NR11C(O)C(O)OR12, -NR11C(O)OR12l -OC(O)NR11R12, -C(O)OR1I,-C(O)R13, -NR11R12, NR11R13, -S(O)2NR11R12 e -C(O)NR11R12; em que R11 eR12 são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-B alquila, C1^alquila substituída por halo, C1-G alcóxi, ciano-Cve alquila, hidróxi-Cve alquilae C1-6 alquila substituída com -NR9R10; Ri3 é C3.8 heterocicloalquila opcio-nalmente substituída com 1 a 3 radicais de C1^alquila; em que qualquer he-terocicloalquila ou heteroarila de R3 pode ser opcionalmente também substi-tuída com 1 a 3 radicais independentemente selecionados de halo, C1-6 al-quila, C1-6 alcóxi, ciano-C1-6 alquila, hidróxi-C1-6 alquila, Ci-6 alquila substituídapor halo e C1-6 alcóxi substituído por halo;R6 é selecionado de halo e C1-6 alquila; eR7 é selecionado de halo, ciano, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6alquinila, C1-6 alquila substituída por halo, C6-10 arila, C5-10 heteroarila, C3.8heterocicloalquila e C3-12 cicloalquila; em que qualquer alquila, alquenila, al-quinila, arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila é opcionalmentesubstituída por 1 a 5 radicais independentemente selecionados de halo, C1-6alquila, C1-6alcóxi, ciano-C1-6 alquila, hidróxi-C1-6 alquila, C1-6 alquila substitu-ída por halo, C1-6 alcóxi substituído por halo, -NR14R15, -XOR14, -S(O)2R14,C3-12 cicloalquila, C3-8 heterocicloalquila, C6-10 arila e C3.8 heteroarila; em queX é uma ligação ou C1-6 alquileno e Ri4 e Ri5 são independentemente sele-cionados de C1-6 alquila, ciano-C1-6 alquila, hidróxi-C1-6 alquila, C1-6 alquilasubstituída por halo e C1-6 alcóxi substituído por halo; em que quaisquersubstituintes de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila de R7 sãoopcionalmente também substituídos com 1 a 3 radicais independentementeselecionados de halo, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano-C1-6 alquila, hidróxi-C1-6alquila, C1-6 alquila substituída por halo e C1-6 alcóxi substituído por halo; e ossais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos e isômeros destes.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1 de Fórmula Ia:<formula>formula see original document page 35</formula>em que:η é selecionado de 0,1, 2 e 3;m é selecionado de 0, 1, 2, 3, 4 e 5;Z é selecionado de N e CR8; em que R8 é selecionado de hidro-gênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída por halo; em que qualqueralquila de R8 pode opcionalmente ter um metileno substituído por um átomoou grupo selecionado de -S(O)0-2-, -C(O)-, -NR9- e -O-; em que R9 é selecio-nado de hidrogênio e C1-6 alquila;R1, R2, R4 e R5 são independentemente selecionados de hidro-gênio, halo, hidróxi, nitro, -XNR9Ri0, C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída porhalo; em que X é selecionado de uma ligação e C1-6alquileno; e R9 e R10 sãoindependentemente selecionados de hidrogênio e C1-6 alquila;R3 é selecionado de -XCOOR9, -XCONR9R1O, -NR1IS(O)2Ri2, - S(O)2NR11R12, -NRhC(0)RI2, -NR11C(O)NRi1R12, -NR11C(O)C(O)OR12 e -NR11C(O)OR12; em que X é selecionado de uma ligação e C1-6 alquileno; e R9 eR10 são independentemente selecionados de hidrogênio e C1-Balquila;R6 é selecionado de halo e C1-6 alquila; eR20 é selecionado de halo e C^6 alquila.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R6 é flúore R20 é selecionado de flúor, metila e butila.

4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R3 é se-lecionado de carboxila, amino-carbonila, amino-sulfonila, metil-sulfonil-aminoe amino; e R4 é selecionado de hidrogênio, hidroxila, nitro e amino.

5. Composto de acordo com a reivindicação 4 selecionado deácido 4-[6-(4-butil-fenil)-7-flúor-1 H-indol-2-il]-benzóico; 4-[6-(4-butil-fenil)-7-flúor-1 H-indol-2-il]-benzamida; ácido 4-[7-flúor-6-(4-flúor-3-metil-fenil)-1 H-indol -2-il]-benzóico; 4-[7-flúor-6-(4-flúor-3- metil-fenil)-1 H-indol-2-il]-benzenossulfona-mida; ácido 4-[6-(4-butil-fenil)-3-etil-7-flúor-1H-indol-2-il]-2-hidróxi-benzóico;ácido 4-[6-(4-butil-fenil)-7-flúor-3-isopropil-1 H-indol-2-il]-2-hidróxi-benzóico; áci-do 4-[6-(4-butil-fenil)-7-flúor-1H-indol-2-il]-2-hidróxi-benzóico; ácido 4-[6-(4-butil-fenil)-7-flúor-3-metil-1 H-indol-2-il]-2-hidróxi-benzóico; ácido 4-[6-(4-butil-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-benzóico; ácido 4-[6-(4-butil-fenil)-1 H-benzoimi-dazol-2-il]-2-hidróxi-benzóico; N-{4-[6-(4-Butil-fenil)-7-flúor-1 H-indol-2-il]-fenil}-metanossulfonamida; N-{4-[6-(4-Butil-fenil)-7-flúor-1H-indol-2-il]-fenil}-aceta-mida; N-{4-[6-(4-Butil-fenil)-7-flúor-1 H-indol-2-il]-2-cloro-fenil}-acetamida; 4-[6-(4-Butil-fenil)-7-flúor-1 H-indol-2-il]-2-cloro-fenilamina; e ácido 2-amino-4-[6-(4-butil-fenil)-7-flúor-1 H-indol-2-il]-benzóico.

6. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1,em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

7. Método para tratamento de uma doença em um animal emque níveis de plaqueta sangüínea aumentados podem inibir ou melhorar apatologia e/ou sintomatologia da doença ou condição, cujo método compre-ende administrar ao animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto como definido na reivindicação 1.

8. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 na fa-bricação de um medicamento para tratar uma doença em um animal em queníveis de plaqueta sangüínea diminuídos contribuem para a patologia e/ousintomatologia da doença ou condição.