JP2007523873A - 新規化合物 - Google Patents

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Abstract

大きなコンダクタンスのカルシウム活性化カリウムチャネルオープナー（ＢＫチャネルオープナー）であり、尿道障害の治療において有用な式（Ｉ）：
Figure 2007523873

の化合物またはその医薬上許容される塩が開示される。

Description

発明の詳細な説明
（技術分野）
本発明は、医薬的に活性な化合物に、これらを含有する医薬組成物に、およびカリウムチャネル活性化に付随する障害の治療におけるその使用に関する。かかる障害としては、脳梗塞、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、仙骨上部脊髄疾患、中枢神経系障害、高血圧、卒中、アンギーナ、鬱血性心不全、クモ膜下出血、頻尿症、尿失禁、切迫尿失禁、過活動膀胱、排尿筋不安定に関連する疾患、過敏膀胱、過敏性腸症候群、膀胱炎、尿道炎、腎臓結石病、憩室炎または流出閉塞、および気管支喘息、疼痛、炎症性疼痛、神経症性疼痛および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）が挙げられる。
（従来技術）
カリウムは最も豊富な細胞内陽イオンであり、生理的恒常性の維持において非常に重要である。カリウムチャネルはほとんどすべての脊椎動物細胞において存在し、これらのチャネルを通るカリウム流入は、過分極化された静止膜電位を維持するのに不可欠である。
大きなコンダクタンスのカルシウム活性化カリウムチャネル（ＢＫチャネルまたはｍａｘｉ−Ｋチャネルとも言う）は、ニューロン、心臓および平滑筋細胞において発現される。ｍａｘｉ−Ｋチャネルは、細胞内カルシウム濃度の増加および膜脱分極の両方により活性化されるので、電圧に依存したカルシウム流入の制御において中心的な役割と果たすと考えられてきた。細胞内カルシウム濃度の増加は、神経伝達物質の放出、平滑筋の収縮、細胞成長および死などの多くのプロセスを媒介する。実際に、ｍａｘｉ−Ｋチャネルの開放は強力な膜の過分極を引き起こし、これにより、これらのカルシウム誘発性応答を阻害する。従って、様々な脱分極による生理学的応答を阻害することにより、ｍａｘｉ−Ｋチャネルの開放の活性を有する物質は、脳梗塞、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、仙骨上部脊髄疾患、中枢神経系障害、高血圧、卒中、アンギーナ、鬱血性心不全、クモ膜下出血、頻尿症、尿失禁、切迫尿失禁、過活動膀胱、排尿筋不安定に関連する疾患、過敏膀胱、過敏性腸症候群、膀胱炎、尿道炎、腎臓結石病、憩室炎または流出閉塞、および気管支喘息、疼痛、炎症性疼痛、神経症性疼痛および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療に有効であると期待される。
（発明の開示）
本発明は、大きなコンダクタンスのカルシウム活性化カリウムチャネルの活性化に付随する障害を治療または抑制する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）：
Figure 2007523873
 （式中：
Ｒ１は存在しないか、あるいは（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６）アルキル−アリール、複素環、（Ｃ１−６）アルキル−複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯ３Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯ２−（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＮＲａＲｂ、およびＮＲａＲｂから独立して選択される３個までの置換基を表す；
ＸはＮＲａ、Ｏ、またはＳである；
Ｂはアリールまたは複素環である；
Ｒ２は存在しないか、または（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６）アルキル−アリール、複素環、（Ｃ１−６）アルキル−複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯ３Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯ２−（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＮＲａＲｂ、およびＮＲａＲｂから独立して選択される３個までの置換基を表す；
Ｒ３はＣＯＯＨ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＳＯｂ、
Figure 2007523873
Figure 2007523873
各ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ１−６）アルキル−アリール、および（Ｃ１−６）アルキル−複素環から独立して選択される）
の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を含む。
式（Ｉ）に関して：
好適には、ＸはＯまたはＮＲａであり、ここにおいて、ＮＲａは水素、（Ｃ１−６）アルキル、または（Ｃ１−６）アルキル−複素環である。
好適には、Ｂはフェニル、チオフェン、フラン、またはピリジンである。
好適には、Ｒ３はＣＯＯＨである。
本発明は、大きなコンダクタンスのカルシウム活性化カリウムチャネルを活性化する新規化合物も含む。本発明は、式（ＩＩ）：
Figure 2007523873
 （式中：
Ｒ１は存在しないか、または（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６）アルキル−アリール、複素環、（Ｃ１−６）アルキル−複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯ３Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯ２−（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＮＲａＲｂ、およびＮＲａＲｂから独立して選択される３個までの置換基を表す；
ＸはＮＲａ、Ｏ、またはＳである；
Ｒ２は存在しないか、または（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６）アルキル−アリール、複素環、（Ｃ１−６）アルキル−複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＣＯＲａ、ＳＯ３Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯ２−（Ｃ１−６）アルキル、ＮＲａＲｂおよびＣＯ２Ｒｃ（式中、Ｒｃはアリール、（Ｃ１−６）−アリール、複素環、（Ｃ１−６）アルキル−複素環、および（Ｃ１−６）アルキルである）から独立して選択される３個までの置換基を表す；
各ＲａおよびＲｂは、水素、アリール、（Ｃ１−６）−アリール、複素環、（Ｃ１−６）アルキル−複素環、および（Ｃ１−６）アルキルから独立して選択される）
の化合物またはその医薬上許容される塩（ただし、４−メトキシ−３−（ベンゾフラン−２−イル）−安息香酸または３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）安息香酸でないとする）を含む。
式（ＩＩ）に関して：
好適には、各Ｒ１は独立して、メチル、ハロ、トリフルオロメチル、モルホリニル、ＮＲａＲｂ、またはＯＲａであり、ここにおいて、各ＲａおよびＲｂは独立して、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはピペリジンである。
好適には、ＸはＯまたはＮＲａであり、ここにおいてＲａは水素、（Ｃ１−６）アルキル、または（Ｃ１−６）アルキル−複素環である。さらに好適には、ＸはＯまたはＮＲａであり、ここにおいてＲａは水素、メチル、または４−エチルモルホリニルである。
好適には、Ｒ２はハロ、（Ｃ１−６）アルキル、ＯＲａ、またはＮＲａＲｂであり、ここにおいて、各ＲａおよびＲｂは独立して、水素または（Ｃ１−６）アルキルである。
本発明のもう一つの態様は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2007523873
 （式中：
Ｒ１は存在しないか、または（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６）アルキル−アリール、複素環、（Ｃ１−６）アルキル−複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯ３Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯ２−（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＮＲａＲｂ、およびＮＲａＲｂから独立して選択される３個までの置換基を表す；
ＸはＮＲａ、Ｏ、またはＳである；
Ｒ２は存在しないか、または（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６）アルキル−アリール、複素環、（Ｃ１−６）アルキル−複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯ３Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯ２−（Ｃ１−６）アルキル、およびＮＲａＲｂから独立して選択される３個までの置換基を表す；
Ｒ３はＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＳＯ２Ｒｂ、
Figure 2007523873
Figure 2007523873
各ＲａおよびＲｂは、水素、アリール、（Ｃ１−６）−アリール、複素環、（Ｃ１−６）アルキル−複素環、および（Ｃ１−６）アルキルから独立して選択される）
の化合物またはその医薬上許容される塩である。
本発明のもう１つの態様は、式（ＩＶ）：
Figure 2007523873
 （式中：
Ｒ１は存在しないか、または（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６）アルキル−アリール、複素環、（Ｃ１−６）アルキル−複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯ３Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯ２−（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＮＲａＲｂ、およびＮＲａＲｂから独立して選択される３個までの置換基を表す；
Ｒ２は存在しないか、または（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６）アルキル−アリール、複素環、（Ｃ１−６）アルキル−複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯ３Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯ２−（Ｃ１−６）アルキル、およびＮＲａＲｂから独立して選択される３個までの置換基を表す；
Ｒ３は、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＳＯ２Ｒｂ、
Figure 2007523873
Figure 2007523873
Ｒ４は水素、アリール、（Ｃ１−６）−アリール、複素環、（Ｃ１−６）アルキル−複素環、および（Ｃ１−６）アルキルである；
Ｈはチオフェン、フラン、またはピリジンである；
各ＲａおよびＲｂは、水素、アリール、（Ｃ１−６）−アリール、複素環、（Ｃ１−６）アルキル−複素環、および（Ｃ１−６）アルキルから独立して選択される）
の化合物またはその医薬上許容される塩である。
本発明の新規化合物の代表例は、次の通りである：
５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フラン−２−カルボン酸；
３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸；
３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メトキシ−安息香酸；
５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−クロロ−安息香酸；
３−（５，６−ジクロロ−１−メチルインドール−２−イル）−安息香酸；
５−（５，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−クロロ−安息香酸；
３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メトキシ−安息香酸；
３−（５−クロロ−ベンゾフラン−２−イル）−安息香酸；
３−（５，６−ジクロロ−ベンゾフラン−２−イル）−安息香酸；
３−（ベンゾフラン−２−イル）−安息香酸；
３−（５，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−２−イル）−安息香酸；
５，６−ジクロロ−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−インドール；および
３−（１−ベンジル−５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）安息香酸
またはその医薬上許容される塩である化合物。
大きなコンダクタンスのカルシウム活性化カリウムチャネルの活性化に付随する障害を治療または抑制する代表的化合物は次の通りである：
３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸；
５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フラン−２−カルボン酸；
３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸；
３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メトキシ−安息香酸；
５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−クロロ−安息香酸；
３−（５，６−ジクロロ−１−メチル−インドール−２−イル）−安息香酸
５−（５，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−クロロ−安息香酸；
３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メトキシ−安息香酸；
３−（５−クロロ−ベンゾフラン−２−イル）−安息香酸；
３−（５，６−ジクロロ−ベンゾフラン−２−イル）−安息香酸；
３−（ベンゾフラン−２−イル）−安息香酸；
３−（５，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−２−イル）−安息香酸；および
４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸；またはその医薬上許容される塩。
本発明には、本発明の化合物の医薬上許容される付加塩および複合体も含まれる。本発明の化合物が１以上のキラル中心を有する場合、特に記載しない限り、本発明は、通常の技術により合成し、分割することができる、それぞれの独自の非ラセミ化合物を包含する。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体はどちらも本発明の範囲内に含まれる。化合物が互変異性形態、例えばケト−エノール互変異性体、例えば
Figure 2007523873
 において存在する場合、各互変異性形態は、平衡状態で存在するか、または適当なＲ’での置換によりロックされているかどうかによらず、本発明に含まれる。
本発明の化合物のプロドラッグも本発明に含まれる。プロドラッグは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の活性な親ドラッグをインビボで放出する任意の共有結合した担体であると考えられる。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物およびその医薬上許容される塩はＢＫチャネルアクチベーターである。膀胱細胞におけるＢＫチャネルの活性化の結果、膀胱平滑筋組織が弛緩する。このように、本発明の化合物は、過度の尿道の平滑筋収縮を伴う疾患の治療において有用である。これらの障害には、尿失禁、過活動膀胱、頻尿症、切迫尿失禁、排尿筋不安定に関連する疾患、過敏膀胱、膀胱炎、尿道炎、および腎臓結石病が含まれる。さらに、本発明の化合物はＢＫチャネルを活性化するので、これらの化合物はＢＫチャネルの活性化が状態を改善する他の状態または疾患の治療においても有用である。かかる状態または疾患は、脳梗塞、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、仙骨上部脊髄疾患、中枢神経系障害、高血圧、卒中、アンギーナ、鬱血性心不全、クモ膜下出血、過敏性腸症候群、尿道炎、腎臓結石病、憩室炎または流出閉塞、および気管支喘息、疼痛、炎症性疼痛、神経症性疼痛および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。
ペプチドおよび化学分野において一般的に用いられる略語および記号を本発明の化合物を記載するために本明細書において使用する。
特に定義しない限り、（Ｃ１−６）アルキルなる用語は、単独で用いられるか、または他の基の一部を形成する場合（例えば、「（Ｃ１−６）アルキル−アリール」基）、１〜６個の炭素原子を含有する置換または非置換、直鎖または分岐鎖アルキル基を包含する。（Ｃ１−６）アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎプロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが挙げられる。
（Ｃ２−６）アルケニルなる用語は、２〜６個の炭素原子を有する置換または非置換アルキル基であって、１つの炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合により置換されているものを意味する。（Ｃ２−６）アルケニルの例としては、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテン、およびイソブテンが挙げられる。シスおよびトランス異性体は両方とも含まれる。
（Ｃ３−７）シクロアルキルなる用語は、３〜７個の炭素原子を有する置換または非置換炭素環式環系であって、２個までの不飽和炭素−炭素結合を含有するものを意味する。（Ｃ３−７）シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプチルが挙げられる。
特に定義しない限り、任意の（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、および（Ｃ３−７）シクロアルキル基の好適な置換基としては、単独で用いられるか、または他の基の一部を形成する場合（例えば、「（Ｃ１−６）アルキル−アリール」基）、安定な構造をもたらし、通常の合成技術により得られる任意の炭素原子上の５個までの置換基を含む。好適な置換基は、ハロ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホキシル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、および−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、ここにおいて、各Ｒ’は独立して、Ｈまたは非置換（Ｃ１−６）アルキルである。
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
Ａｒまたはアリールは、本明細書において用いられる場合、フェニルまたはナフチル、あるいは安定な構造をもたらし、通常の合成技術により得ることができる任意の炭素上の１〜３個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルを意味する。好適な置換基は、ハロ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホキシル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、および−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、ここにおいて各Ｒ’は独立してＨまたは非置換（Ｃ１−６）アルキルである。
「ｈｅｔ」または「複素環」なる用語は、非置換または置換５または６員単環、あるいは窒素、酸素、および硫黄の群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する９または１０員二環式環であって、安定で、通常の化学合成により得ることができるものを示す。複素環の例は、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、フラン、イミダゾール、インドリン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピリジン、チアゾール、オキサゾール、チオフェン、キノリン、イソキノリン、ピロリジン、ピリジン、およびピペリジンである。特に規定しない限り、任意の複素環基は、ハロ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホキシル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、および−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’（ここにおいて、各Ｒ’は独立してＨまたは非置換（Ｃ１−６）アルキルである）の群から選択される３個までの置換基を含有する。
あるラジカル基は本明細書においては略記される。ｔ−Ｂｕはターシャリーブチルラジカルを意味し、Ｂｏｃは、ｔ−ブチルオキシカルボニルラジカルを意味し、Ｆｍｏｃはフルオレニルメトキシカルボニルラジカルを意味し、Ｐｈはフェニルラジカルを意味し、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルラジカルを意味し、Ｂｎはベンジルラジカルを意味し、Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味し、Ａｃはアセチルを意味し、ＡｌｋはＣ１−４アルキルを意味し、Ｎｐｈは１−または２−ナフチルを意味し、ｃＨｅｘはシクロヘキシルを意味する。Ｔｅｔは５−テトラゾリルを意味する。
ある試薬は本明細書においては略記される。ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンを意味し、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンを意味し、ＥＤＣは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する。ＨＯＢｔは１ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンを意味し、ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレートを意味し、ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンを意味し、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレートを意味し、ＤＭＥはジメトキシエタンを意味し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを意味し、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを意味し、Ｐｄ／Ｃは炭素上パラジウム触媒を意味し、ＰＰＡはポリリン酸を意味し、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドを意味し、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチル−アミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、ＨＦはフッ化水素酸を意味し、ＴＥＡはトリエチルアミンを意味し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し、ＰＣＣはピリジニウムクロロクロメートを意味する。
式ＩＩ〜ＩＶの化合物は、スキームＩ〜ＩＩＩに記載されている一般法により調製される。
Figure 2007523873
スキームＩは、ＸがＮＲａである式Ｉの化合物を調製するための一般的スキームを表す。特に記載しない限り、Ｒ１およびＲ２は前記定義の通りである。Ｒ３はＣＯＯＨとして表されるが、スキームＩは、適当な出発物質を置換することにより、Ｒ３が任意の他の所定の基である化合物を調製するために用いることができる。スキームＩの出発物質および試薬は、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な出発物質から当業者に公知の方法を用いて調製される。
トリメチルシリルアセチレンを適当なアリール−またはヘテロアリール−ヨージド（例えば、エチル−２−ヨード−ベンゾエートおよびエチル−５−ブロモ−フロエート）と、ヨウ化銅、ビス（トリフェニルホスフィン）−ジクロロパラジウム、およびトリエチルアミンの存在下で反応させて、所望のトリメチルシリル−フェニル−アセチレン３を得る。トリメチルシリル基を炭酸カリウムおよびメタノールで除去して、４を得る。アニリン（例えば、３，４−ジクロロ−アニリン）を三臭化ホウ素と反応させて、ヨードアニリン６を得る。ヨードアニリン６を次いでフェニルアセチレン４と、ヨウ化銅、ビス（トリフェニルホスフィン）−ジクロロパラジウム、およびトリエチルアミンの存在下で反応させて、ジフェニルアセチレン７を得る。アニリン７をアセトニトリル中、ビス（アセトニトリル）−ジクロロパラジウムの存在下で加熱して、環化生成物８を得る。ベンゾエート８を次いで加水分解して、対応する安息香酸９を得る。別法として水素化ナトリウムおよびアルキルハライド（例えば、ヨウ化メチル）を用いてベンゾエート８をアルキル化して、Ｎ−アルキル化生成物１０を得る。ベンゾエート１０を次いで加水分解して、対応する安息香酸９を得る。
Figure 2007523873
スキームＩＩは、ＸがＮＨであり、Ｒ３がテトラゾリルである式Ｉの化合物を調製するための別のスキームを表す。Ｒ１およびＲ２は特に記載しない限り前記定義の通りである。スキームＩＩの出発物質および試薬は、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法を用いて商業的に入手可能な出発物質から調製される。
ヨード−アニリン１をＢＯＣ無水物とジオキサン中で反応させて、カーバメート２を得る。ヨードフェニル２の置換エチニル−ニトリル３との、ヨウ化銅、ビス（トリフェニルホスフィン）−ジクロロパラジウム、およびトリエチルアミンの存在下での反応により、ジフェニルアセチレン中間体を得る。ジフェニルアセチレンを次いでＴＢＡＦと還流ＴＨＦ中で反応させて、インドール４を得る。ニトリル４をアジ化ナトリウムと還流１−メチル−ピペリジン−２−オン中で反応させて、テトラゾール５を得る。
Figure 2007523873
スキームＩＩＩは、ＸがＯまたはＳである式Ｉの化合物を調製するための一般的スキームを表す。Ｒ１およびＲ２は特に記載しない限り前記定義の通りである。Ｒ３はＣＯＯＨとして表されるが；スキームＩＩＩは、適当な出発物質を置換することにより、Ｒ３が任意の他の規定された基である化合物を調製するために用いることができる。スキームＩＩＩの出発物質および試薬は、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な出発物質から当業者に公知の方法を用いて調製される。
トリメチル−アセチレンを適当なアリール−またはヘテロアリール−ヨージド（例えば、エチル−２−ヨード−ベンゾエート）とヨウ化銅およびビス（トリフェニルホスフィン）−ジクロロパラジウムの存在下で反応させて、所望のトリメチルシリル−フェニル−アセテチレン３を得る。トリメチルシリル基を炭酸カリウムおよびメタノールで除去して、４を得る。アニソール（例えば、４−クロロ−アニソール）を三臭化ホウ素と反応させて、ヨードフェノール６を得ることができる。ヨードフェノール（例えば、ヨードフェノール、２−ヨード−４−クロロ−フェノール、または２−ヨード−４，５−ジクロロ−フェノール）を次いでフェニル−アセチレン４とヨウ化銅およびビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウムの存在下で反応させて、環化生成物７を得る。安息香酸エチルを次いで加水分解して、対応する安息香酸８を得る。
化合物の酸付加塩は、適当な溶媒中、標準的方法で、親化合物および過剰の酸、例えば塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸から調製される。ある種の化合物は、許容できる分子内塩または双性イオンを形成する。ある種の塩は、親化合物を、適当な陽イオンを含有する過剰のアルカリ性試薬、例えば、水酸化物、炭酸塩またはアルコキシド；あるいは適当な有機アミンで処理することにより調製される。陽イオン、例えば、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋およびＮＨ４ ＋は、医薬上許容される塩中に存在する陽イオンの具体例である。
本発明はさらに、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。従って、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物は、医薬の製造において用いることができる。前述のようにして調製される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物の医薬組成物は、非経口投与用溶液または凍結乾燥粉末として処方することができる。粉末は、使用前に適当な希釈剤または他の医薬上許容される担体を添加することにより復元することができる。液体処方は、緩衝等張水性溶液であってもよい。適当な希釈剤の例は、標準等張塩溶液、標準５％水または緩衝酢酸ナトリウムまたはアンモニウム溶液中デキストロースである。このような処方は、非経口投与に特に好適であるが、経口投与用に用いるか、または吸入のために計量式吸入器またはネブライザー中に入れることもできる。賦形剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムを添加することが望ましい。
別法として、これらの化合物は、経口投与用に、カプセル化、錠剤化あるいはエマルジョンまたはシロップに調製することができる。組成物を向上させるか、または安定化させるために、あるいは組成物の調製を容易にするために、医薬上許容される固体または液体担体を添加することができる。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンが挙げられる。液体担体としては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、塩溶液および水が挙げられる。担体は、徐放性物質、例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを、単独またはワックスと共に含むこともできる。固体担体の量は変化し得るが、投与単位あたり好ましくは約２０ｍｇ〜約１ｇの間である。医薬製剤は、錠剤形態については、粉砕、混合、造粒、および必要ならば圧縮；またはハードゼラチンカプセル形態については、粉砕、混合および充填を含む通常の製薬技術に従って調製される。液体担体が用いられる場合、製剤は、シロップ、エリキシル、エマルジョンあるいは水性または非水性懸濁液の形態である。かかる液体処方は、直接経口投与することができるか、またはソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。
直腸投与に関して、本発明の化合物は、賦形剤、例えばカカオ脂、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールと組み合わせて、坐剤に成形することができる。
局所投与に関して、本発明の化合物を希釈剤と組み合わせて、軟膏、ゲル、ペースト、クリーム、粉末またはスプレーの形態をとることができる。軟膏、ゲル、ペーストまたはクリームである組成物は、希釈剤、例えば、動物性および植物性脂肪、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコンベントナイト、珪酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの物質の混合物を含有する。粉末またはスプレーである組成物は、希釈剤、例えば、ラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有する。さらに、局所眼科的投与に関して、典型的な担体は、水、水と水混和性溶媒、例えば低級アルカノールまたは植物性油、および水溶性非毒性ポリマー、例えばセルロース誘導体、例えばメチルセルロースの混合物である。
本明細書に記載される化合物は、ＢＫチャネルアクチベーターであり、ＢＫチャネルの活性化が望ましいかまたは改善をもたらす状態または疾患を治療するために有用である。例えば、これらの化合物は、平滑筋収縮に関連する障害の治療において有用であり、従って、本発明の化合物は、尿道の過度の平滑筋収縮を伴う障害の治療において有用である。従って、本発明の化合物は、尿失禁、過活動膀胱、切迫性尿失禁、排尿筋不安定に関連する疾患、過敏膀胱、頻尿、膀胱炎、尿道炎、および腎臓結石病の治療において有用である。ＢＫチャネルは、ニューロン心臓および平滑筋細胞上でも見いだされるので、本発明の化合物は、次の状態または疾患の治療において有用であると考えられる：脳梗塞、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、仙骨上部脊髄疾患、中枢神経系障害、高血圧、卒中、アンギーナ、鬱血性心不全、クモ膜下出血、過敏性腸症候群、憩室炎または流出閉塞、気管支喘息、疼痛、炎症性疼痛、神経症性疼痛および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）。
本発明の化合物は、薬剤の濃度が、尿失禁、または他のかかる適応症を治療するために十分であるような方法で患者に投与される。前記化合物を含有する医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの間の経口用量で、一日に１回または数回、患者の状態と一致する方法で投与される。好ましくは、経口用量は、約５０ｍｇから約５００ｍｇであるが、用量は、患者の年齢、体重および症状に応じて変えることができる。救急治療に関しては、非経口投与が好ましい。式（Ｉ）の化合物の水または標準塩溶液中５％デキストロース中静脈内注入物、または適当な賦形剤を有する類似した処方が最も有効であるが、筋肉内ボーラス注射も有用である。化合物が投与される正確な量および方法は、当業者により容易に決定される。
所定の医薬的効果を有することが必要とされる化合物の濃度を決定するためのいくつかの生物学的検定のうちの１つにおいて化合物を試験することができる。
新たに単離された膀胱平滑筋細胞におけるＢＫ電流のパッチ−クランプ研究
細胞の単離
過剰量のペントバルビタールナトリウムで屠殺したオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重２５０〜４００ｇ）またはオスニュージーランドシロウサギ（体重２．５〜３．５ｋｇ）から膀胱を摘出した。膀胱を、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１ｍＭ ＭｇＳＯ４、１０ｍＭグルコース、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、８ｍＭタウリンおよび１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミンを含有する名目上Ｃａ２＋を含まない冷塩溶液（ｐＨ＝７．４）で洗浄した。小束の圧迫筋を切り刻んで小片にし、名目上Ｃａ２＋を含まない塩溶液中、室温で３０分間インキュベートした。組織片を次いで、５０μＭのＣａＣｌ２、１．５ｍｇ／ｍｌコラゲナーゼII型（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）および１ｍｇ／ｍｌプロテアーゼＸＸＩＶ（Ｓｉｇｍａ）を名目上Ｃａ２＋を含まない塩溶液に添加することにより調製された酵素溶液中、３７℃でインキュベートし、Ｏ２を吹き込んだ。単一の平滑筋細胞を上清中に収穫し、組織片を新鮮な酵素溶液中で再度インキュベートした。細胞収集を３回繰り返した。ウサギおよびラットについてそれぞれ約９０分および１２０分で最大数の伸長された細胞が得られた。膀胱平滑筋細胞を４℃で、８０ｍＭグルタミン酸カリウム、２０ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４、２０ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ Ｋ２ＥＧＴＡ、２ｍＭ Ｎａ２ＡＴＰ、５ｍＭ ピルビン酸Ｎａ、５ｍＭクレアチン、２０ｍＭタウリン、１０ｍＭグリシン、１０ｍＭグルコース、および５ｍＭ ＨＥＰＥＳからなるＫＢ−培地中で保存した。細胞を８時間以内に実験に使用した。
ＢＫ電流の記録
細胞外溶液（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭグルコース、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ；ｐＨ＝７．４）で一定して灌流された細胞を小実験チャンバー中に入れた。ＢＫ電流を記録するために、全細胞電圧クランプ技術を使用した。ピペット溶液は、１４０ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＭｇＡＴＰ、０．２ｍＭ ＣａＣｌ２、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．２から構成されていた。薬剤をＤＭＳＯ中に、１０ｍＭストックとして溶解させ、細胞外溶液中、所望の濃度に希釈した。細胞を０ｍＶに維持し、ＢＫ電流を、１０ｍＶの増分で、１０から８０ｍＶの間の２００ｍｓ脱分極電圧ステップの間に記録した。インターパルス間隔は３ｓであった。ＢＫ電流の大きさを、電圧ステップの最後の３０ｍｓ中の平均電流として測定し、膜電圧に対してプロットした。様々な薬剤の不在下および存在下で記録された電流／電圧の関係を比較して、薬剤の効果を決定した。
本発明の化合物は、５％対照（基礎反応）よりも大きな電流の増加を示す。
単離された膀胱片のＫＣｌ誘発性収縮に対する化合物の影響。
ニュージーランドシロウサギから膀胱を摘出し、縦軸の小片（長さ１５ｍｍ、幅４ｍｍ）に切り出す。粘膜を除去し、小片を１５ｍｌの垂直組織浴中に入れ、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２で通気し、次の組成：ＮａＣｌ １１８ｍＭ；ＫＣｌ ４．７ｍＭ；ＮＡＨＣＯ３ ２５ｍＭ；ＫＨ２ＰＯ４ １．２ｍＭ；ＭｇＳＯ４ ０．５８ｍＭ；ＣａＣｌ２ ２．５ｍＭおよびグルコース １１ｍＭを有する生理学的塩溶液中に入れた。組織を２ｇの静止張力下で１時間平衡化させ、３７℃で保持した。１５ｍＭ ＫＣｌを添加することにより組織を次いで前収縮させ、反応が安定化した後（約２０分）、試験化合物を浴に累積的に添加した。ＰＣベースの記録および分析システムに接続された等張力変換器を用いて張力における変化を記録し、０．１ｍＭパパベリンにより生じる弛緩のパーセンテージとして表した。
化合物が１０μＭ化合物濃度で平滑筋の１０％より大きな弛緩を示すならば、前記化合物は平滑筋を弛緩させると見なされる。本発明のある化合物は１０％より大きな平滑筋弛緩を示す。
以下の実施例は、本発明の範囲を制限することを意図せず、本発明の化合物の調製法および使用法を例示するためのものである。多くの他の具体例は当業者には容易に明らかになるであろう。
実施例および実験
一般論
Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ４００分光計を用いて核磁気共鳴スペクトルを４００ＭＨｚで記録した。ＣＤＣｌ３は重クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６は６重水素化ジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤは重メタノールである。化学シフトは内部標準テトラメチルシランからダウンフィールドのｐｐｍ（δ）で記録する。ＮＭＲデータの略語は次の通りである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ａｐｐ＝みかけ、ｂｒ＝ブロード。ＪはＨｚで測定されたＮＭＲカップリング定数を示す。連続波赤外（ＩＲ）スペクトルをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ６８３赤外分光計で記録し、フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｉｍｐａｃｔ ４００ Ｄ赤外分光計で記録した。ＩＲおよびＦＴＩＲスペクトルを伝送モードで記録し、バンド位置は波数の逆数（ｃｍ−１）で記録する。質量スペクトルは、ＶＧ ７０ ＦＥ、ＰＥ Ｓｙｘ ＡＰＩ ＩＩＩ、またはＶＧ ＺＡＢ ＨＦ装置のいずれかで、高速原子衝撃（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技術を用いて得られた。元素分析は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ２４０Ｃ元素分析器を用いて得られた。融点は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ融点装置を用いて得られ。校正しなかった。全ての温度は摂氏度で記録する。
ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０ Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュおよび重力クロマトグラフィーはどちらもＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（２３０−４００メッシュ）シリカゲル上で行った。
実施例１
３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸の調製
ａ）２−ヨード−３，４−ジクロロ−アニリン
３，４−ジクロロアニリン（１０．００ｇ、６１．７３ミリモル）をアルゴン下、酢酸（１５０ｍＬ）中に溶解させた。ＩＣｌ（１５ｇ、９２．６ミリモル）を酢酸（１２５ｍＬ）中に溶解させ、ゆっくりとアニリン溶液に１時間かけて添加した。３時間後、反応混合物を濾過し、固体を少量の酢酸で洗浄して、黄褐色結晶を得た。これらの結晶を水で磨砕し、濾過して、クリーム色固体（６．００ｇ）を得た。酢酸濾液中にさらに固体が形成された。これらを濾過し、水で磨砕して、クリーム色固体（２．０９ｇ）を得た。両結晶性バッチを合し、温シクロヘキサン（３５ｍＬ）から再結晶して、結晶性固体として白色の４，５−ジクロロ−２−ヨードアニリン（６．２５ｇ、３５％）を得た。ｍｐ ７９．５−８０．５℃。ＴＬＣ：酢酸エチル−ヘキサン １：９、シングルスポット。ＬＣＭＳ ２８８（Ｍ＋Ｈ）。ＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ），７．７４（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ）。
ｂ）３−（２−アミノ−４，５−ジクロロ−フェニルエチニル）−安息香酸エチルエステル
２−ヨード−３，４−ジクロロ−アニリン（１．２ｇ、４．１６ミリモル）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中３−エチニル安息香酸エチルエステル（０．７２ｇ、４．１４ミリモル；Ｉｉｊｉｍａ，Ｔｏｒｕ；Ｅｎｄｏ，Ｙａｓｕｙｕｋｉ，Ｔｓｕｊｉ，Ｍｏｔｏｎｏｒｉ；Ｋａｗａｃｈｉ，Ｅｍｉｃｏ；Ｋａｇｅｃｈｉｋａ，Ｈｉｒｏｙｕｋｉ；Ｓｈｕｄｏ，Ｋｏｉｃｈｉ；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９９，４７（３），３９８−４０４）を添加した。この溶液に、ヨウ化銅（７ｍｇ、０．０３７ミリモル）およびパラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリドを添加した。混合物を３．５時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ中に溶解させた。ＥｔＯＡｃ溶液を飽和水性重炭酸塩、Ｈ２Ｏ、および塩溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付して、標記化合物を得た（０．６６ｇ、４７％）。ＬＣＭＳ ３３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ）４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸エチルエステル
前記アニリン（０．３３ｇ、１．０ミリモル）の撹拌溶液に、アセトニトリル（２５ｍＬ）中パラジウムビス（アセトニトリル）ジクロリドを添加した。反応混合物を６５℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、濾過した。得られた結晶性生成物をＥｔＯＨ中で洗浄し、真空乾燥して、灰白色固体として標記化合物を得た（０．２ｇ、６０％）。ＬＣＭＳ ３３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ）４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸
前記エステルのＥｔＯＨ（８ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｎ水性ＮａＯＨ（０．７２ｍＬ）を添加した。混合物を３．５時間還流させ、濃縮した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＨＯＡｃで酸性化した。得られた固体をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、Ｈ２Ｏ、塩溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。ＥｔＯＡｃ溶液を濃縮して、ベージュ色固体として標記化合物を得た（０．１５ｇ、８３％）。ＬＣＭＳ ３０６．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２
５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フラン−２−カルボン酸の調製
標記化合物を実施例１と同様にして調製した。ＬＣＭＳ ２９６．２（Ｍ＋）。
実施例３
３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸の調製
実施例１と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ ２６５．６（Ｍ＋）。
実施例４
３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メトキシ−安息香酸の調製
実施例１と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ ３３６．２（Ｍ＋）。
実施例５
５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−クロロ−安息香酸の調製
実施例１と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ ３４０．４（Ｍ＋）。
実施例６
３−（５，６−ジクロロ−１−メチル−インドール−２−イル）−安息香酸の調製
ａ）４−（５，６−ジクロロ−１−Ｍｅ−インドール−２−イル）−安息香酸エチルエステル
実施例１工程a〜ｃからのエステル（１００ｍｇ、０．３ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、６０％ＮａＨ（１６ｍｇ、０．４ミリモル）を添加した。混合物を４５℃で４５分間加熱し、次いでＭｅＩ（０．０５ｍｌ、０．８ミリモル）を添加した。反応混合物をさらに３０分間室温で撹拌した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、Ｈ２Ｏ、塩溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗固体を含有するフラスコにエーテルを添加し、異種混合物を１０分間撹拌した。白色固体を濾過し、真空下で乾燥して、白色固体として標記化合物を得た（０．０７ｇ、６７％）。ＬＣＭＳ ３４８．０（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）４−（５，６−ジクロロ−１−メチルインドール−２−イル）−安息香酸
前記エステル（７０ｍｇ、０．２ミリモル）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｎ水性ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を３．５時間還流させ、濃縮した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＨＯＡｃで酸性化した。得られた固体をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、Ｈ２Ｏおよび塩溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。ＥｔＯＡｃ溶液を濃縮して、白色固体として標記化合物を得た（６０ｍｇ、９０％）。ＬＣＭＳ ３２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７
３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メトキシ−安息香酸の調製
実施例１と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ ２９６．２（Ｍ＋）。
実施例８
５−（５，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−クロロ−安息香酸の調製
実施例１と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ ３００．２（Ｍ＋）。
実施例９
３−（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）安息香酸の調製
ａ）３−［（トリメチルシリル）エチニル］安息香酸エチル
エチニル（トリメチル）シラン（８．６８ｇ、８８．６ミリモル）および３−ヨード安息香酸エチル（１６．５ｇ、５９．８ミリモル）の９０ｍｌの乾燥トリエチルアミン中撹拌溶液を脱気し、０℃に冷却し、ＣｕＩ（７９ｍｇ、０．４１ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．０ｇ、０．８６ミリモル）で処理した。得られた混合物を９０℃で一夜還流加熱した後、真空中で濃縮し、次いで２５０ｍｌのエーテルで希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、１８．６ｇの標記化合物を暗褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）３−エチニル安息香酸エチル
３−［（トリメチルシリル）エチニル］安息香酸エチル（８．６ｇ、８８ミリモル）の２５０ｍｌのメタノール中溶液をＫ２ＣＯ３（２３．９ｇ、２３９ミリモル）で処理した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮し、５００ｍｌのエーテルで希釈し、再度濾過した。濾液を集め、溶媒を真空中で除去した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、淡緑色固体として標記化合物を得た（９．６８ｇ、ａ〜ｂについて９３％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ）３−（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）安息香酸エチル
４−クロロ−２−ヨードアニソール（２．６８ｇ、１０ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（６０ｍｌ）中撹拌溶液を三臭化ホウ素（１５．０ｍｌ、１Ｍジクロロメタン中溶液）で、室温で処理した。反応を一夜行った後、１００ｍｌの水で急冷した。得られた混合物をジクロロメタンで２回（２５０ｍｌ）洗浄し、有機層を塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体として標記化合物を得た（２．５ｇ、１００％）。
前記４−クロロ−２−ヨードフェノール（０．７５ｇ、２．９６ミリモル）、３−エチニル安息香酸エチル（０．５６６ｇ、３．２５ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（５９ｍｇ、０．２２５ミリモル）の１５ｍｌの乾燥トリエチルアミン中撹拌溶液を脱気し、ＣｕＩ（５．７ｍｇ、０．０３ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２ｍｇ、０．０６ミリモル）で処理した。得られた混合物を９０℃で一夜加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ ６０％−９８％ １０分）により、白色固体として標記化合物（０．４６３ｇ、５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３０１．２（Ｍ＋）。
ｄ）３−（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）安息香酸
３−（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）安息香酸エチル（０．４４０ｇ、１．４６ミリモル）の１０ｍｌのエタノールおよび１０ｍｌのＴＨＦ中溶液をＮａＯＨ（２．０ｍｌ １Ｍ水中溶液）で処理した。得られた溶液を５５℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却した。有機溶媒を真空中で除去し、得られた物質を１００ｍｌの水中で希釈し、ジクロロメタンで２回（５０ｍｌ）洗浄した。無機層のｐＨをＡｃＯＨで〜４に調節し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で３回抽出した。有機層を合し、水、塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機抽出物を濃縮して、黄色固体として 標記化合物を得た（０．３９ｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２７３．２（Ｍ＋）。
実施例１０
３−（５，６−ジクロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）安息香酸の調製
工程ｃにおいて４，５−ジクロロ−２−ヨードフェノールを５−クロロ−２−ヨードフェノールの代わりに使用する以外は実施例１工程ａ〜ｄの手順に従って、標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ３０７．２（Ｍ＋）。
実施例１１
３−（１−ベンゾフラン−２−イル）安息香酸の調製
工程ｃにおいて２−ヨードフェノールを５−クロロ−２−ヨードフェノールの代わりに使用する以外は実施例１工程ａ〜ｄの手順にしたがって、標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２３８．８（Ｍ＋）。
実施例１２
３−（５，６−ジフルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル）安息香酸の調製
工程ｃにおいて２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノールを５−クロロ−２−ヨードフェノールの代わりに使用する以外は実施例１工程ａ〜ｄの手順に従って標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３
４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸の調製
実施例１と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ ３０６．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４
５，６−ジクロロ−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−インドールの調製
ａ）［４，５−ジクロロ−２−（４−シアノ−フェニルエチニル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
（４，５−ジクロロ−２−ヨード−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、０．４８ミリモル）（２−ヨード−３，４−ジクロロ−アニリンおよびＢＯＣ２Ｏを反応させることにより調製）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．８ｍＬ）およびＤＭＦ（１６ｍＬ）中４−エチニルベンゾニトリル（０．１６ｇ、１．２４ミリモル）を添加した。この溶液に、ヨウ化銅（４７ｍｇ、０．２５ミリモル）およびパラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド（８８ｍｇ、０．１２ミリモル）を添加した。混合物を３．５時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ中に溶解させた。ＥｔＯＡｃ溶液を飽和水性重炭酸塩、Ｈ２Ｏ、および塩溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＣＨ３ＣＮで磨砕して、沈殿を得た。灰白色固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥して、標記化合物を得た（０．３２ｇ、６７％）。ＬＣＭＳ ３８７．０（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ベンゾニトリル
［４，５−ジクロロ−２−（４−シアノ−フェニルエチニル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．３２ｇ、０．８３ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．７ｍＬ、１．７４ミリモル−ＴＨＦ中１Ｎ溶液から）を添加した。反応混合物を還流温度で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１／２の体積まで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ溶液を飽和水性塩溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＣＨ３ＣＮで磨砕して、沈殿を得た。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥して、標記化合物を得た（０．１６ｇ、６８％）。ＣＭＳ２８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ）５，６−ジクロロ−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−インドール
４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ベンゾニトリル（０．１４ｇ、０．５ミリモル）の撹拌溶液に、１−メチルピペリジン−２−オン（５ｍＬ）中アジ化ナトリウム（０．１ｇ、１．５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１ｇ、０．７５ミリモル）を添加した。反応混合物を１２０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ中に注いだ。水性混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＨ２Ｏ、飽和水性塩溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄褐色固体を得た。固体をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中で撹拌し、濾過して、標記化合物を得た（０．１３ｇ、７９％）。ＬＣＭＳ ３３０．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５
３−（１−ベンジル−５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸の調製
ａ）３−（１−ベンジル−５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸エチルエステル
３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸エチルエステル（１．２ｇ、０．４８ミリモル）（工程１（ａ）−（ｃ））の撹拌溶液に、臭化ベンジル（１２０ｕＬ、１．０ミリモル）およびアセトン（２５ｍＬ）中Ｋ２ＣＯ３（０．２ｇ、１．４５ミリモル）を添加した。混合物を還流温度で１０時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ中に溶解させた。ＥｔＯＡｃ溶液をＨ２Ｏ、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（０．１３ｇ、７７％）。ＬＣＭＳ ４２４．０（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）３−（１−ベンジル−５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸
３−（１−ベンジル−５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸エチルエステル（６０ｍｇ、０．１４ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＨＦ−ＥｔＯＨの１：１混合物（合計体積１ｍＬ）中１Ｎ水性ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ、０．２５ミリモル）を添加した。反応混合物を１０時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残存する白色固体をＨ２Ｏ（２ｍＬ）中に懸濁させ、次いで氷酢酸で酸性化した。酸性溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＨ２Ｏ、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。アセトニトリルを粗生成物に添加して、異種混合物を１時間撹拌した。混合物を濾過し、得られた固体を真空下で乾燥して、標記化合物を得た（３８ｍｇ、６９％）。ＬＣＭＳ ３９６．２（Ｍ＋Ｈ）

Claims (8)

  1. 大きなコンダクタンスのカルシウム活性化カリウムチャネルの活性化に付随する障害を治療または抑制する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）：
    Figure 2007523873
     ［式中：
    Ｒ１は存在しないか、あるいは（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６）アルキル−アリール、複素環、（Ｃ１−６）アルキル−複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯ３Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯ２−（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＮＲａＲｂ、およびＮＲａＲｂから独立して選択される３個までの置換基を表す；
    ＸはＮＲａ、Ｏ、またはＳを表す；
    Ｂはアリールまたは複素環である；
    Ｒ２は存在しないか、または（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６）アルキル−アリール、複素環、（Ｃ１−６）アルキル−複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯ３Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯ２−（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＮＲａＲｂ、およびＮＲａＲｂから独立して選択される３個までの置換基を表す；
    Ｒ３はＣＯＯＨ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＳＯｂ、
    Figure 2007523873
    Figure 2007523873
    ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素、（Ｃ１−６）アルキル、アリール、複素環、（Ｃ１−６）アルキル−アリール、および（Ｃ１−６）アルキル−複素環から選択される］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
  2. 大きなコンダクタンスのカルシウム活性化カリウムチャネルの活性化により膀胱平滑筋組織を弛緩させる請求項１記載の方法。
  3. 尿失禁または過活動膀胱を治療する請求項２記載の方法。
  4. 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
  5. 式（ＩＩ）：
    Figure 2007523873
     ［式中：
    Ｒ１は存在しないか、または（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６）アルキル−アリール、複素環、（Ｃ１−６）アルキル−複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯ３Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯ２−（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＮＲａＲｂ、およびＮＲａＲｂから独立して選択される３個までの置換基を表す；
    ＸはＮＲａ、Ｏ、またはＳである；
    Ｒ２は存在しないか、または（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６）アルキル−アリール、複素環、（Ｃ１−６）アルキル−複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＣＯＲａ、ＳＯ３Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯ２−（Ｃ１−６）アルキル、ＮＲａＲｂおよびＣＯ２Ｒｃ（ここで、Ｒｃはアリール、（Ｃ１−６）−アリール、複素環、（Ｃ１−６）アルキル−複素環、および（Ｃ１−６）アルキルである）から独立して選択される３個までの置換基を表す；
    ＲａおよびＲｂは、各々、水素、アリール、（Ｃ１−６）−アリール、複素環、（Ｃ１−６）アルキル−複素環、および（Ｃ１−６）アルキルから独立して選択される］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩；ただし、４−メトキシ−３−（ベンゾフラン−２−イル）−安息香酸または３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸以外の化合物とする。
  6. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2007523873
     ［式中：
    Ｒ１は存在しないか、または（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６）アルキル−アリール、複素環、（Ｃ１−６）アルキル−複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯ３Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯ２−（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＮＲａＲｂ、およびＮＲａＲｂから独立して選択される３個までの置換基を表す；
    ＸはＮＲａ、Ｏ、またはＳである；
    Ｒ２は存在しないか、または（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６）アルキル−アリール、複素環、（Ｃ１−６）アルキル−複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯ３Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯ２−（Ｃ１−６）アルキル、およびＮＲａＲｂから独立して選択される３個までの置換基を表す；
    Ｒ３はＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＳＯ２Ｒｂ、
    Figure 2007523873
    Figure 2007523873
    ＲａおよびＲｂは、各々、水素、アリール、（Ｃ１−６）−アリール、複素環、（Ｃ１−６）アルキル−複素環、および（Ｃ１−６）アルキルから独立して選択される］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  7. 式（ＩＶ）：
    Figure 2007523873
     ［式中：
    Ｒ１は存在しないか、または（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６）アルキル−アリール、複素環、（Ｃ１−６）アルキル−複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯ３Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯ２−（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＮＲａＲｂ、およびＮＲａＲｂから独立して選択される３個までの置換基を表す；
    Ｒ２は存在しないか、または（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−６）アルキル−アリール、複素環、（Ｃ１−６）アルキル−複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯ３Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯ２−（Ｃ１−６）アルキル、およびＮＲａＲｂから独立して選択される３個までの置換基を表す；
    Ｒ３は、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＳＯ２Ｒｂ、
    Figure 2007523873
    Figure 2007523873
    Ｒ４は水素、アリール、（Ｃ１−６）−アリール、複素環、（Ｃ１−６）アルキル−複素環、および（Ｃ１−６）アルキルである；
    Ｈはチオフェン、フラン、またはピリジンである；
    ＲａおよびＲｂは、各々、水素、アリール、（Ｃ１−６）−アリール、複素環、（Ｃ１−６）アルキル−複素環、および（Ｃ１−６）アルキルから独立して選択される］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  8. ５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フラン−２−カルボン酸；
    ３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸；
    ３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メトキシ−安息香酸；
    ５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−クロロ−安息香酸；
    ３−（５，６−ジクロロ−１−メチルインドール−２−イル）−安息香酸；
    ５−（５，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−クロロ−安息香酸；
    ３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メトキシ−安息香酸；
    ３−（５−クロロ−ベンゾフラン−２−イル）−安息香酸；
    ３−（５，６−ジクロロ−ベンゾフラン−２−イル）−安息香酸；
    ３−（ベンゾフラン−２−イル）−安息香酸；または
    ３−（５，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−２−イル）−安息香酸；
    またはその医薬上許容される塩である化合物。
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