JPH01100144A - 抗炎症／抗アレルギー剤用ナフタレンプロピオン酸誘導体 - Google Patents

抗炎症／抗アレルギー剤用ナフタレンプロピオン酸誘導体

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JPH01100144A
JPH01100144A JP63189525A JP18952588A JPH01100144A JP H01100144 A JPH01100144 A JP H01100144A JP 63189525 A JP63189525 A JP 63189525A JP 18952588 A JP18952588 A JP 18952588A JP H01100144 A JPH01100144 A JP H01100144A
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acid
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アンソニー・フランク・クレフト・ザ・サード
John H Musser
ジョン・ヘンリー・マセール
James J Bicksler
ジェームス・ジャコブ・ビクスラー
John W Giberson
ジョン・ウィリアム・ギバーソン
Dennis M Kubrak
デニス・マーチン・クブラク
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 主帆Δ立野 本発明は抗炎症剤、抗アレルギー剤および細胞保護剤と
して有用であり、リポキシゲナーゼ抑制およびロイコト
リエン拮抗活性を有する新規なナフタレンプロピオン酸
誘導体に関する。
従来の技術 アラキドン酸（ＡＡ）が、哺乳動物において２つの異な
る経路により代謝されることは公知である。
シクロオキシゲナーゼ酵素によるアラキドン酸代謝は、
プロスタグランジンおよびトロンボキザンの生成をもた
らす。プロスタグランジンの生理活性は、すでに近年十
分に説明されている。ＡＡ代謝の他の経路にはりボキシ
ゲナーゼ酵素が包含され、ロイコトリエンと称される多
くの酸化生成物の生成をもたらす。後者は、ＬＴ命名法
によって命名され、リポキシゲナーゼ代謝経路の最も有
意な生成物は、ロイコトリエンＢ４、Ｃ４、Ｃ４および
Ｃ４である。アナフィラキシ−の遅反応性物質（Ｓ　Ｒ
５−Ａ）と命名された物質は、スルフィドペプチドロイ
コトリエンＣ４、Ｃ４およびＣ４の混合物からなること
が示されている［バッチら（Ｂａｃｈｅｔ　ａｌ、）、
ジャーナル・オブ・イムノロシイ−（Ｊ。
Ｉ　ｍ５ｕｎ、）１．礼１」−１１１５〜１１Ｂ　（１
９８０）。
パイケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・
コミュニケーシロンズ（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、　Ｂ　１ｏ
ｐｈｙｓ　。
Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、）、１１．１１２１〜１１２６
　（１９８０）参照コ。
これらロイコトリエンの有意性は、ロイコトリエンが炎
症反応に関連し、化学走化活性を示し、リソソーム酵素
の放出を刺激し、即時過敏性反応における重要な因子と
して作用することを示す多くの証拠が蓄積していること
である。ＬＴＣＬおよびＬＴＤ、は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ
において、気道からの粘液の放出を刺激する［マロムら
（Ｍａｒｏｍ　ｅｔ　ａｌ、）、アメリカン・レヴユー
・才ブ・レスピラトリー・デイシーズ（ＡｔＲｅｖ、Ｒ
ｅ５ｐ、Ｄｉｓ、）、１２６．４４９（１９８２）］ヒ
ト気管支の強力な気管支収縮剤であり［ダーレンら（Ｄ
ａｈｌｅｎ　ａｔ　ａｌ、）、ネイチャー（Ｎ　ａｔｕ
ｒｅ）、２８８．４８４〜４８６　　（１９８０）およ
びビペル（Ｐ　１ｐｅｒ）、インターナシジナル・アー
カイブス・オブ・アレルギー・アンド・アプライド・イ
ムノロジー（Ｉ　ｎｔ、Ａｒｃｈ、Ａｐｐｌ、　Ｉ　ｍ
ｍｕｎｏｌ、）、７６、５ｕｐｐ１．１．４３　　（１
９８５）参照コ、皮膚における強力な血管拡張剤であり
［ビスガードら（Ｂ　ｉｓｇａａｒｄ　ｅｔ　ａｌ、）
、プロスタグランジンズ（Ｐ　ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉ
ｎｓ）、２３，７９７　（１９８２）参照コ、膨疹およ
び発赤応答を発現する［カムプら（Ｃａｍｐ　ｅｔ　　
ｅｌ、）、プリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファー
マコロジー（Ｂ　ｒ、　Ｊ　、　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ
、）、１１．４９７　（１９８３）参照コ。非ペプチド
ロイコトリエンのＬＴＢ４は、白血球に対する強力な化
学走化因子であり（エイ・ダヴユル・フォードーハッチ
ンソン（Ａ　、Ｗ　、　Ｆ　ｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓ
ｏｎ）、ジャーナル・オブ・ロイヤル・ソサイティ・才
プ・メディスン（Ｊ　、Ｒｏｙ、　Ｓｏａ、Ｍｅｄ、）
、７４．８３１〜８３３　（１９８１）参照］、細胞蓄
積を刺激し、維管束平滑筋に影響を及ぼす［プレイ（Ｂ
　ｒａｙ）、ブリティッシュ・メディカル・プレヂン（
Ｂｒ、Ｍｅｄ、Ｂｕｌｌ、）、３９、２４９　　（１９
８３）参照］。炎症および過敏症の媒体としてのロイコ
トリエンの活性が、広く、バイレイおよびカセイ（Ｂａ
ｉｌｅｙおよびＣａ５ｅｙ）、アン・レポート・メト・
ケム（Ａｎｎ、Ｒｅｐｏｒｔｓ　Ｍｅｄ。
Ｃｈｅｍ、）、１７，２０３〜２１７　　（１９８２）
ならびにプレイ、エージェンツおよびアクションズ（Ａ
ｇｅｎｔｓおよびＡｃｔｉｏｎｓ）、±９，８７　（１
９８６）に記載されている。
また、シクロオキシゲナーゼ／リポキシゲナーゼ経路の
生成物が、細胞外（胃および腸コンテンツ、微生物等）
または細胞内（虚血、ウィルス等）薬物による胃粘膜障
害の病原、ならびにかかる障害に対する細胞保護の両方
において鍵となる役割を果たすという証拠もある。すな
わち、一方において、プロスタグランジンは、胃粘膜上
にて細胞保護効果を発揮し［ロバート（Ｒｏｂｅｒｔ）
、ガストロエンテロロジイ−（Ｇ　ａｓｔｒｏｅｎｔｅ
ｒｏｌｏｇｙ）、７７゜７６１〜７６７　（１９７９）
参照コ、特にＥシリーズのプロスタグランジンのこの作
用が、胃腸潰瘍の治療において重要であると考えられる
［イブセルバジャー　（ｌ　５ｓｅｌｂａｃｈｅｒ）、
ドラッグス（Ｄ　ｒｕｇｓ）、３３　（ｓｕｐｐｌ、）
、３８〜４６　（１９８７）参照］。他方、ｅｘ　ｖｉ
ｖｏ実験において、エタノール−前処理したラットから
の胃粘膜組織は、ＬＴＣ，発生の傾向にあり、このＬＴ
Ｃ，生成はエタノール障害の激しさに量的に比例してい
ることか証明された［ランプら（Ｌａｎｇｅ　ｅｔ　ａ
ｌ、）、ナウニンーシュミーデベルグズ・アーカイプス
・イブ・ファーマコロジ−（Ｎａｕｎｙｎ−９ｃｈｓ＋
ｉｅｄｅｂｅｒｇ’　ｓ　　Ａ　ｒｃｈ、Ｐ　ｈａｒｍ
ａｃｏｌ、）Ｓｕｐｐｌ、、１１１、Ｒ２７（１９８５
）参照コ。ＬＴＣ，がラット粘膜下組繊の静脈および細
動脈両方における血管収縮を誘発しうろこともまた示さ
れている［ウイットル（Ｗｈｉｔｔｌｅ）、アイ・ニー
・ビイ・エッチ・エイ・アール・第９回・インド・コン
ブ・イブ・ファーム　（Ｉ　ＵＰＨＡＲＮ１ｎｔｈ　Ｉ
ｎｔ。
Ｃｏｎｇ、ｏｒ　Ｐｈａｒｓ、）、５３０−２、ロンド
ン、イングランド（１９８４）参照コ。胃粘膜における
エタノール誘発の損傷形成は、例えば、組織損傷の出血
性壊死状況の発現に有意に影響する胃血流のうっ血を含
め多因子的であるかもしれないため、これは重要なこと
である［グッチら（Ｇｕｔｈ　ｅｔ　ａｌ、）、ガスト
ロエンテロロジー、８７，１０８３〜１０９０（１９８
４）参照］。さらには、麻酔したネコにおいて、外因性
ＬＴＤ４は、ペプシン分泌の増加および胃内外電位差の
減少の両方を喚起する［ペンドレトンら（Ｐｅｎｄｌｅ
ｔｏｎ　ｅｔ　ａｔ、）、ヨーロピアン・ジャーナル・
イブ・ファーマコロジイー（Ｅｕｒ。
Ｊ　、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、１２５．２９７〜２９
９　　（１９８６）］。この点に関する特に有意な最近
の知見は、５−リポキシゲナーゼ抑制剤およびいくつか
のロイコトリエン拮抗剤が、たいていの非ステロイド系
抗炎症剤の経口または非経口投与によって誘発される損
傷に対して胃粘膜を保護することである［ラインスフオ
ード（Ｒａｉｎｓｆｏｒｄ）、エージエンツおよびアク
ションズ、２１．３１６〜３１９（１９８７）参照コ。
従って、一連の有意な証拠は、リポキシゲナーゼ生成物
が、例えば、エタノール！露および非ステロイド系抗炎
症剤の投与により誘発される損傷のような胃粘膜損傷に
付随する病理学特徴の発現に関係していることを意味す
る。
このような、ロイコトリエンの生物作用を抑制し、およ
び／または５−リポキシゲナーゼ抑制によるようなこれ
ら物質の生合成を調整する化合物が、細胞保護剤として
有用であると考えられる。
従って、ロイコトリエンおよびＳＲＳ’ｓならびにＡＡ
のロイコトリエンへの代謝を導く酵素であるリポキシゲ
ナーゼの生物活性は、アレルギー、アナフィラキシ−１
喘息および炎症のｍ候を予防し、除去または改善する薬
剤療法および胃細胞保護に合理的に接近するためには、
これら症状の媒体の放出を遮断するか、またはこれらの
作用に拮抗するかのいずれかに焦点を合わせなければな
らないことを示している。このような、ロイコトリエン
およびＳＲ８’ｓの生物作用を抑制し、および／または
りポキシゲナーゼ抑制によるようなこれら物質の生合成
を調整する化合物が、アレルギー性気管支喘息、アレル
ギー性鼻炎、ならびに他の即時過敏性反応のような症状
の治療し、および冑細胞保護を提供するのに有用である
と考えられる。
λ哩Δ皿丞 今度、ある新規なナフタレンプロピオン酸誘導体が、リ
ポキシゲナーゼを抑制し、リポキシゲナーゼ経路の生成
物を拮抗し、抗炎症剤、抗アレルギー剤および細胞保護
剤として有用であることが見出だされｔこ。本発明は、
次式： ［式中、Ａは炭素数３〜１９のアルキル、ジ低級アルキ
ルビニル、ジハロビニル、ジフェニルビニル、Ｘは窒素
またはＣＲ。
たは−〇−１ Ｒは水素または低級アルキル、 Ｒ１は水素、低級アルキルまたはフェニル、Ｒ′は水素
または低級アルキルを意味する；またはＲ１およびＲ８
は一緒になってベンゼン環を形成する］ で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩を
提供する。
「低級アルキル」および「低級アルキニル」なる語は、
炭素鎖の炭素数１〜６の基を意味する。
本発明の化合物は、次の反応式に従って容易に調製でき
る： 上記反応式において、Ａは前記を同じであり、ｈａｌは
塩素、臭素またはヨウ素を示す。この反応式は、２当量
の出発物質のＡ　ＣＨｔｈａｌをヒドロキシナフタレン
プロピオン酸の金属誘導体と反応さ仕、中間体のエステ
ルエーテルを形成し、加水分解して所望の最終生成物を
得る。該ヒドロキシナフタレンプロピオン酸の金属誘導
体は、核酸をナトリウムメトキシドのようなアルカリ金
属アルコキシドで処理することにより製造することがで
きる。別の反応式において、わずか！当量の出発物質の
Ａ　ＣＨｔｈａｌと該金属誘導体を用い、エチルエステ
ル中間体を介すことなく、直接、所望の最終生成物を得
ることもまた可能である。
別の反応式において、所望の最終生成物は、ヒドロキシ
ナフタレンプロピオン酸のアルキルエステルのアルキル
化により製造することができる：［式中、ｈａｔは面記
と同じ、Ｒ５は低級アルキルを意味する］。
加水分解は、例えば、水酸化ナトリウムのような希水酸
化物を用いて行う。
該反応式において用いられる出発物質は、商業上入手可
能であり、または当業者に公知な方法によって製造でき
る。したがって、例えば、ｌ−メチル−２−クロロメチ
ルベンゾイミダゾール、２−クロロメチルベンゾチアゾ
ールおよび２−クロロメチルベンゾキサゾールのような
ベンゾ縮合複素環化合物は、次の反応式： ［式中、Ｘは酸素、硫黄またはＮ　ＣＨｓを意味する］
により製造できる。該反応は、塩化メチレンのような有
機溶媒中、低温に調整して行うことが好ましい。
塩基性窒素を有する本発明の化合物は、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、酢酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸
、コハク酸等のような医薬上許容される有機および無機
酸の塩を包含する医薬上許容される塩を形成しうる。本
発明の化合物のカルボン酸官能基もまた、アルカリ金属
およびアルカリ土類金属塩ならびにアンモニウムおよび
アミン塩のような医薬上許容されるカチオンとの塩を形
成しうる。
本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素の活性を抑制
し、この酵素経路から発生する媒体を拮抗するその能力
により炎症症状の治療に有用である。したがって、本発
明の化合物は、リウマチ様関節炎、変形性関節症、鍵炎
、滑液包炎および炎症を包含する類似症状の疾患の治療
に適用される。
さらに、該化合物は、リポキシゲナーゼ酵素の活性を抑
制するその能力により、かつ５ＲＳ−Ａの構成要素であ
るＬＴＣ，、ＬＴＤ４およびＬＴＥ。
の作用を拮抗するその能力により、これらのロイコトリ
エンにより誘発される徴候の抑制に有用である。したが
って、該化合物は、ＬＴＣ，、ＬＴＤ。
およびＬ　Ｔ　Ｅ　４が原因因子である、例えば、アレ
ルギー鼻炎、アレルギー気管支喘息および他のロイコト
リエン媒介の鼻気管支気道障害症状のような疾患症状、
ならびにアレルギー結膜炎のような他の即時過敏性反応
の予防および治療に適用される。該化合物は、特に、ア
レルギー気管支喘息の予防および治療に有用である。
本発明の化合物は細胞保護剤であり、主な副作用が胃腸
障害である従来の非ステロイド系の抗炎症剤と一堵に投
与する場合に特に有用であると考えられる。本発明の化
合物の細胞保護作用は、通常の抗炎症剤の胃腸衝撃を有
意に減少させる。この効果は、ロイコトリエンの生物作
用を抑制し、および／またはりボキシゲナーゼ抑制によ
るようなこれら物質の生合成を調整する本発明の化合物
の能力に基づくだけではなく、リポキシゲナーゼ経路を
調整し、アラキドン酸の酸化を、シクロオキシゲナーゼ
経路に「シャント」し、細胞保護のプロスタグランジン
の形成を増加させることによるシャント効果にも基づく
ものである。この生物作用により、本発明の化合物は、
びらん性食道炎、炎症性腸疾患、アルコールまたは非ス
テロイド系抗炎症剤（Ｎ　Ｓ　Ａ　Ｉ　Ｄ’ｓ）によっ
て誘発されるような誘発出血性損傷、肝虚血、有害薬物
誘発障害または肝臓、すい臓、腎臓または心筋組織の壊
死；四塩化炭素およびＤ−ガラクトースアミンのような
肝毒性剤が原因の肝実質障害；虚血性腎不全；疾患誘発
肝障害；胆汁酸塩誘発すい臓または胃障害；外傷または
ストレス誘発細胞障害；およびグリセロール誘発腎不全
のような疾患の治療において、特に有用になる。
本発明の化合物を、アレルギー性気道疾患の治療におい
て、抗炎症剤および／または細胞保護剤をして用いる場
合、該化合物は、錠剤、カプセル等のような経口投与形
に処方できる。該化合物は単独で、または炭酸マグネシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳
糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガ
カント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等のような通
常の担体と組み合わせることにより投与することができ
る。希釈剤、フレーバー剤、安定化剤、滑剤、沈澱防止
剤、結合剤、錠剤崩壊剤等を用いてもよい。該化合物は
、他の担体と共にまたはなしでカプセル化してもよい。
すべての場合において、固体および液体の両方の該組成
物における活性成分の割合は、少なくとも経口投与で所
望の活性を与えるものとする。該化合物を、例えば、溶
液を等張にするのに十分な食塩またはグルコースなどの
他の溶質を含有する滅菌溶液形態で用いる場合、それら
を非経口的に注射することもできる。
吸入法または通気法による投与用に、該化合物を水性ま
たは部分的水性の溶液に処方してもよく、ついでエアロ
ゾル形態において利用することもできる。
必要な用量は、用いる個々の組成物、投与経路、現れて
いる徴候の激しさおよび治療される個々の患者により異
なる。治療は、一般に、化合物の最適用量よりも少ない
投与量で始められる。その後、投与量は、その状況によ
り、最適の効果が得られるまで増加される。一般に、本
発明の化合物は、どのような有害または有害な副作用を
引き起こすことなく、−数的に効果的な結果が得られる
濃度で投与することが最も好ましく、１回の単位投与量
として投与でき、また所望により、投与量を、１日を通
して適当回数投与する便利な細分割単位に分割すること
ができる。
本発明の化合物のりボキシゲナーゼ抑制およびロイコト
リエン拮抗作用、ならびに抗炎症および細胞保護作用は
、標準的薬理学操作により証明することができ、後記実
施例においてさらに十分に記載する。
これらの方法は、リポキシゲナーゼ生成物の５−〇ＥＴ
Ｅの多形核白血球合成を抑制する本発明の化合物の能力
、外因的に投与された気管支収縮媒体により誘発された
気管支痙申を抑制する該化合物のｉｎ　ｖｉｖｏ能力を
測定し、ラットのカラゲナン足浮腫検定における抗炎症
剤としての該化合物のｉｎ　ｖｉｖｏ活性を測定し、ラ
ットにおける急性前刺激を誘発する該化合物の強度を測
定し、非ステロイド系抗炎症剤により誘発されたラット
における急性前刺激を予防する該化合物の能力を測定す
る。
Ｘ胤匹 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１ α−メチル−６−（２−キノリニルメトキシ）−２−ナ
フタレン酢酸 メタノール１００ｉＩ２中、　　６−ヒドロキシ−α−
メチル−２−ナフタレン酢酸１０．８ｙ（５０ミリモル
）の溶液に、ナトリウムメトキシド１００ミリモルを添
加する。１０分後、溶媒を除去し、ジメチルホルムアミ
ド２５０ｘＱで置換する。ついで２−（クロロメチル）
キノリン１７．８９（１００ミリモル）を加え、反応混
合物を室温にて８日間撹拌する。該反応混合物を水およ
び塩化メチレンの間に分配し、有機層を水で洗浄し、蒸
発させ、油状物２７ｇを得る。この油状物をアセトニト
リルから２回再結晶し、中間体エーテルエステルの白色
結晶１０．６９を得る（収率４２％、融点１０６〜１０
８℃）。
前記エーテルエステルを次のように加水分解する：　　
ＩＮ　Ｎａ０ＨＩ　ＬＯｘ（ｌおよびテトラヒドロフラ
ン１１０ｘＱの混合液中、該エーテルエステル１４．４
９（２８，９ミリモル）の溶液を１時間環流する。つい
で、有機溶媒を除去し、２−（ヒドロキシメチル）キノ
リンを濾去する。水溶液をｐＨ６に酸性化し、沈澱物を
濾過し、エタノールから再結晶して白色結晶２．２ｇを
得る（収率２１％、融点１８６〜１８７℃）。
元素分析　：　ＣｔｓＨ＋ｓＮ　Ｏｓとして計算値（％
）：　Ｃ，７７，３０，Ｈ，５，３６，Ｎ、３．９２測
定値（％）：　Ｃ，？？、６９．　Ｈ，５，３６；　Ｎ
、３．９３実施例２ α−メチル−６−（フェニルメトキシ）−２−ナフタレ
ン酢酸 メタノール１００ｘＱ中、６−ヒドロキシ−α−メチル
−２−ナフタレン酢酸６．４８９（３０ミリモル）の溶
液に、ナトリウムメトキシド６０ミリモルを添加する。
１０分後、溶媒を除去し、ジメチルホルムアミド１００
ｊ１１２で置換する。ついで、塩化ベンジル７．６ｙ（
６０ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて一夜撹拌
する。ついで、反応物を１５０℃にて１時間加熱する。
ついで溶媒を除去し、残渣を水および塩化メチレンの間
に分配する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、粗製生成物１１．５ｙまで蒸発させる。この粗
製生成物を熱ヘキサン１００Ｎ＋２で抽出し、白色結晶
３゜５ｇを得る。メタノールから最終再結晶を行い、中
間体エチルエステルの白色結晶２．５９を得る（収率２
１％、融点７６〜７８℃）。
該エーテルエステル２．２９（５，５６ミリモル）を、
実施例ｉの方法を用いて加水分解する。エタノールから
再結晶し、白色結晶物１．１９を得る（収率６５％、融
点１４９〜１５１”Ｃ）。
元素分子ｒ　：　ＣｔｏＨ＋ｓＯｓとして計算値（％＞
：　Ｃ，７ｇ、４０；　Ｈ，５，９２測定値（％）：　
Ｃ，７ｇ、３１．１（，６，０２実施例３ α−メチル−６−［（１−メチル−ＩＨ−ベンズイミダ
ゾール−２−イル）メトキシコー２−ナフタレン酢酸塩
化ベンジルの代わりに２−クロロメチル−Ｎ−メチル−
ベンズイミダゾールを用い、１０４９モルのスケールで
実施例２の操作を行う。標準的後処理を行い、エーテル
エステルの白色結晶２．５９（収率５０％、融点２２８
〜２３０℃）を得る。この物質は、分析的に純粋であり
、再結晶の必要はない。
該エーテルエステル２．５９（４，９ミリモル）を実施
例１の操作に従って加水分解する。エタノールから再結
晶し、白色結晶０．７５９を得る（収率４３％、融点２
１６〜２１９℃）。
元素分析　：Ｃｔ＊Ｈｔ。Ｎ、０．・３／４　ＨｔＯと
して計算値（％”）：　Ｃ，７０，６６、Ｈ，５，７９
，Ｎ、７．４９測定値（％）：　Ｃ，７０，８９，Ｈ，
５，７２，Ｎ、７．２８実施例４ α−メチル−６−（２−ピリジニルメトキシ）−２−ナ
フタレン酢酸 メタノール１００ａ＋１２中、６−ヒドロキシ−α−メ
チル−２−ナフタレン酢酸１０．８９（５０ミリモル）
の溶液に、ナトリウムメトキシド１００ミリモルを添加
する。１０分後、該溶媒を除去し、ヘキサメチルホスホ
リック・トリアミド２５０村で置換する。ついで、２−
（クロロメチル）ピリジン１００ミリモルを加え、反応
物を５日間撹拌する。該反応物を水および塩化メチレン
の間に分配することによって後処理し、有機抽出物を粗
製油状物まで蒸発させ、シリカゲル上でクロマトグラフ
ィー（溶出液：塩化メチレン−酢酸エチル）に付し、油
状物のエーテルエステル６　、０　ｇヲｆ！’＋。
該エーテルエステルを実施例１の方法を用いて加水分解
する。エタノールから再結晶し、白色結晶５．５９を得
る（収率３６％、融点１８５〜１８７℃）。
元素分’ｆＲ：　Ｃ＋＊ＨｔｔＮＯ＊として計算値（％
）：　Ｃ，７４，２４；　Ｈ，５，５７；　Ｎ、４．５
６測定値（％）：　Ｃ，７４，４９，Ｈ，５，６３，Ｎ
、４．４９実施例５ α−メチル−６−（２−ベンゾチアゾリルメトキシ）−
２−ナフタレン酢酸 ２−（クロロメチル）ベンゾチアゾールを用い、実施例
１の方法に従って表記化合物を調製する。
１６９〜１７１’ｃの融点を有する白色結晶が得られる
。
元素分析：　Ｃ＊ｒＨ＋？Ｎ０ｓＳ−１／４Ｈ＊Ｏとし
て計算値（％）：　Ｃ，６８，５５；　Ｈ，４，７９；
　Ｎ、３．８０測定値（％）：　Ｃ，６８，４４；　Ｈ
，４，８９；　Ｎ、４．２１実施例６ α−メチノＬ／−′６−（２−ナフタレニルメトキシ）
−２−ナフタレン酢酸 ２−（クロロメチル）ナフタレンを用い、実施例１の操
作に従い、表記化合物を調製する。２１６〜２１８℃の
融点を有する白色結晶が得られる。
元素分析　：ＣｔａＨ＊。０．として 計算値（％’）：　Ｃ，８０，８８，Ｈ，５，６６測定
値（％’）：　Ｃ，８０，６８，Ｈ，５，８９実施例７ Ｓ−（＋）−α−メチル−６−（２−キノリニルメトキ
シ）−２−ナフタレン酢酸 メタノール２５０ｘＱ中、Ｓ−（＋）−α−メチル−６
−ヒドロキシ−２−ナフタレン酢酸（＊）２１．０９（
１００ミリモル）の溶液に、ナトリウムメトキシド２０
０ミリモルを添加する。溶媒を真空除去し、ジメチルホ
ルムアミド３００ｘＱで置換する。この溶液に、２−（
クロロメチル）キノリン１７．７９（１００ミリモル）
を添加する。９０分後、溶媒を５０℃にて真空除去し、
残渣を酢酸エチルおよびｐ）（４の緩衝液の間に分配す
る。不溶物および酢酸エチルを、均質溶液が得られる温
度の６０℃まで加熱する。該溶液を室温に冷却し、白色
結晶８．９９（収率２６％）を得る。この物質４．０９
をメタノール２００ｓ１２から別に再結晶を行い、白色
結晶１゜７８９を得る。融点１９２〜１９４℃。
元素分析　：　Ｃ＊ｓＨＩｍＮＯｓとして計算値（％）
：　Ｃ，？？、３０；　Ｈ，５，３６；　Ｎ、３．９２
測定値（％’）：　Ｃ，７６，９６，Ｈ，５，４４，Ｎ
、３．８９（ａ）　　＝＋５１．７（Ｐｙｒ　ｃ　＝１
．１１５）（＊）はジャーナル・オプ・メディカル・ケ
ミスト見二（Ｊ　、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、）、上７，３
７７　（１９７４）に記載されている操作に従って製造
した。
実施例８ ＦＬ−（−）−α−メチル−６−（２−キノリニルメト
キシ）−２−ナフタレン酢酸 Ｒ−（−）−α−メチル−６−ヒドロキシ−２−ナフタ
レン酢酸を用い、実施例７の方法に従って、表記化合物
を調製しうる。１９０〜１９３℃の融点を有する白色結
晶が得られる。
元素分析　：　Ｃ＊５ｌ（ｓ・Ｎ　Ｏｓとして計算値（
％’）：　Ｃ，７７，３０，Ｈ，５，３６，Ｎ、３．９
２測定値（％’）：　Ｃ，７６，８？、　Ｈ，５，５４
，Ｎ、３．７７（α）＝−５２，９６（Ｐｙｒｃ＝１．
０８）実施例９ α−メチル−６−［（２−フェニル−４−チアゾリル）
メトキシ］−２−ナフタレン酢酸 ２−フェニル−４−（クロロメチル）チアゾールおよび
ラセミ体の６−ヒドロキシ−α−メチル−２−ナフタレ
ン酢酸を用い、実施例７の方法に従って、表記化合物を
調製する。１６３〜１６４℃の融点を有する白色結晶が
得られる。
元素分ＦＴ　　：　Ｃ＊　ｓ　Ｈｔ　＠Ｎ　Ｏｓ　Ｓと
して計算値（％）：　Ｃ，７０，９３：　Ｈ，４，９２
：　Ｎ　、３ｔ６０測定値（％）：　Ｃ，７０，７５，
Ｈ，４，７７、Ｎ、３．３２実施例１Ｏ α−メチル−６−（ヘキシルオキシ）−２−ナフタレン
酢酸 ｌ−ヨードヘキサンおよびラセミ体の６−ヒドロキシ−
α−メチル−２−ナフタレン酢酸を用い、実施例７の方
法に従って、表記化合物を調製する。８８〜９１℃の融
点を有する白色結晶が得られる。
元素分Ｆｒ　　：　ＣＩｓ　Ｈ１４０ｓとして計算値（
％）：　Ｃ，７５，９７，Ｈ，８，０５測定値（％）：
　Ｃ，７６，２０，Ｈ，８，２５実施例１１ α−メチル−６−（ブチルオキシ）−２−ナフタレン酢
酸 ｌ−ヨードブタンおよびラセミ体の６−ヒドロキシ−α
−メチル−２−ナフタレン酢酸を用い、実施例７の方法
に従って、表記化合物を調製する。１２５〜１２７℃の
融点を有する白色結晶が得られる。
元素分析　：ＣＩ？Ｈ！。０３として 計算値（％）：　Ｃ，７４，９１：　Ｈ，７，４０測定
値（％”）：　Ｃ，７５，０４：　Ｈ，７，０２実施例
１２ α−メチル−６−（ペンチルオキシ）−２−ナフタレン
酢酸 ■−ヨードペンタンおよびラセミ体の６−ヒドロキシ−
α−メチル−２−ナフタレン酢酸を用い、実施例７の方
法に従って、表記化合物を調製する。９７〜９９℃の融
点ををする白色結晶が得られる。
元素分析　：　Ｃｒ　ｓ　Ｈｔ　ｔ　Ｏ３として計算値
（％”）：　Ｃ，７５，５０：　Ｈ，７，７４測定値（
％’）：　Ｃ，７５，５４；　Ｈ，７，ｆｙ８実施例１
３ α−メチル−６−（ドデシルオキシ）−２−ナフタレン
酢酸 ！−ヨードドデカンおよびラセミ体の６−ヒドロキシ−
α−メチル−２−ナフタレン酢酸を用い、実施例７の方
法に従って、表記化合物を調製する。９６〜９７℃の融
点を有する白色結晶が得られる。
元素分ｔｆ？　　：　Ｃｔ　ｓ　Ｈ３ａ　Ｏｓとして計
算値（％）：　ｃ、７８．ｏｓ；　Ｉ−１，９，４４測
定＠（％）：　Ｃ，７８，１０；　Ｈ，９，７７実施例
１４ α−メチル−６−（３−メチル−２−ブテノキシ）−２
−ナフタレン酢酸 ｌ−ブロモ−３−メチル−２−ブテンおよびラセミ体の
６−ヒドロキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸を用
い、実施例７の方法に従って、表記化合物を調製する。
９７〜ｌＯＯ℃の融点を有する白色結晶が得られる。
元素分析　：Ｃ＋＊Ｈ糞。０３として 計算値（％”）：　Ｃ，７６，０３；　Ｈ，７，０９測
定値（％）：　Ｃ，７６，３ｇ、　Ｈ，７，１０実施例
！５ α−メチル−６−（３，３−ジクロロアリルオキシ）−
２−ナフタレン酢酸 ３．３−ジクロロアリルクロリドおよびラセミ体の６−
ヒドロキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸を用い、
実施例７の方法に従って、表記化合物を調製する。１０
７〜１０９℃の融点を有する白色結晶が得られる。
元素分析　：　Ｃ＋ｓＨｔ＊０ｓＣ（２ｔとして計算値
（％）：　Ｃ，５９，１０、　Ｈ，４，３４測定値（％
）：　Ｃ，５９，４３，Ｈ，４，５０実施例ｉ６ 化合物５−および１２−ヒドロキシエイコサテトラエン
酸（５−ＨＥＴＥおよび１２−ＨＥＴＥ）および５．１
２−ジヒドロキシエイコサテトラエン酸（５，１２−ジ
ＨＥＴＥ）は、リポキシゲナーゼカスケードにおける初
期のアラキドン酸の酸化生成物であり、炎症およびアレ
ルギ一応答のいくつかの態様を媒介することが示されて
いる。この実施例の検定は、ラットのグリコーゲン誘発
の多形核白血球による５−ＨＥＴＥの合成を抑制する本
発明の化合物の能力を測定する。
該検定は次のように行う： 腹腔内に６％グリコーゲン（１０１１２）を注射投与し
た雌のウィスターラット（１５０〜２５０９）から、腹
膜ＰＭＮを得る。２４時間後、ＣＯ３窒息によりラット
を殺し、Ｃａ　　およびＭｇ　　不含ハンクス平衡塩類
溶液（ＨＢＳＳ）を用いる腹腔洗浄により腹膜細胞を得
る。該腹膜浸出物を４００ｇにて１０分間、遠心分離に
付す。遠心分離後、洗浄流体を除去し、細胞ペレットを
Ｃａ　　およびＭｇ　　およびＩＯＩＭのし一システィ
ンを含有するＨＢＳＳ中に、２Ｘ　１０’細胞／１１２
（７）６度で再懸濁させる。細胞懸濁液Ｌｌ１１２部に
、試験薬剤またはビヒクルを加え、３７℃にて１０分間
インキュベージタンする。この前インキュベーシヨンの
後、カルシウムイオノホール（ｃａｌｃｉｕｍ　１ｏｎ
ｏｐｈｏｒｅＸｔＯμＭ）、Ａ２３１８７を、０．５μ
Ｃｉの［１４Ｃ］アラキドン酸と一緒に加え、さらに１
０分間インキュベージタンする。氷冷水３ｘＱを添加し
、ｐ）（３，５に酸性化することにより、反応を停止さ
せる。ついでリポキシゲナーゼ生成物を、ジエチルエー
テル中で２回抽出する。合したエーテル抽出物を、窒素
下、蒸発乾固し、残渣を少量のメタノ−ルに再度溶解さ
せ、アルミニウム・バック・プレコート薄層クロマトグ
ラフィープレート上にスポットする。ついで、該試料を
、ヘキサン：エーテル：酢酸（５０：　５０：　３）の
溶媒系において、標品対照物５−ＨＥＴＥと共クロマト
グラフィーに付す。クロマトグラフィー測定後、５−Ｈ
ＥＴＥＩ品に対応する部分をオートラジオグラフィーに
より同定し、取り出し、液体シンチレーションにより定
量する。
ｌＯμＭの濃度で検定試験を行った場合、本発明の化合
物および非ステロイド系抗炎症薬のナプロキセンは、ア
ラキドン酸リポキシナーゼ酸化生成物５−ＨＥＴＥの合
成抑制に関して以下の結果をもたらした。
第１表 化合物の　　　　　　　５−ＬＯの％抑制火監匹透号　
　　　　（５−ＨＥＴＥとして）ナプロキセン　　　　
　　　　−９４（＊）ｌ　　　　　　　　　　１００ ８　　　　　　　　　　　３３（＊＊）、　　９　　　
　　　　　　　８６ （＊）負値ば、５−ＨＥＴＥ合成の増加を示す。
（ＩＩ）　　０．１μＭの濃度にて試験を行った。
これらの結果は、本発明の化合物が酵素の５−リポキシ
ゲナーゼを抑制することにおいて非常に有意な活性を示
すことを証明している。
実施例１７ アラキドン酸シクロオキシゲナーゼ酸化生成物のＴ　ｘ
　Ｂ　＊およびＰ　Ｇ　Ｅ　ｔの合成を抑制する本発明
の化合物の能力の測定用にもまた、実施例１６の操作を
用いる。
この検定においては、実施例１６の操作を記載通りに実
施する。しかしながら、シクロオキシゲナーゼ活性を測
定するために、酢酸エチル：ギ酸（８０：１）および酢
酸エチル：イソオクタン：酢酸：水（１１０：５０：２
０：１００）の上相の溶媒系において、試料を、標品対
照物ＴｘＢｔおよびＰ　Ｇ　Ｅｔと共クロマトグラフィ
ーに付す。クロマトグラフィー測定後、Ｔ　Ｘ　Ｂ　＊
およびＰ　Ｇ　Ｅ　ｔｅ１品に対応する面積を、オート
ラジオグラフィーで同定し、取り出し、液体シンチレー
ション法により定量する。
結果は実施例１６と同様に算定する。
本発明の化合物および非ステロイド系抗炎症薬のナプロ
キセンをこの検定にて試験した場合、安定したシクロオ
キシゲナーゼ抑制剤は、１０μＭの濃度にて、アラキド
ン酸シクロオキシゲナーゼ酸化生成物のＴ　ｘ　１３　
ｔおよびＰ　Ｇ　Ｅ　ｔの合成抑制において以下の結果
が得られた。
第２表 化合物の　　　ＣＯの％抑制　　ＣＯの％抑制寒皇皿炙
豆　−Ω１旦ａ−−ΩシＬ虱迂−ナプロキセン　　　　
　　　　　　　８５１　　　　　　２８　　　　　−３
７（＊）２　　　　　　　６　　　　　−２６（＊）３
　　　　　　１５　　　　　−２９（＊）５　　　　　
　　　　　　　　−３５（＊）６　　　　　　　　　　
　　　−１５（＊）７　　　　　　　　　　　　　−１
７（＊）８　　　　　　　　　　　　−７　（＊、＊＊
）９　　　　　　　　　　　　　−１１（＊）１０　　
　　　　　　　　　　　　−５（＊）１１　　　　　　
　　　　　　　　−３（＊）１２　　　　　　　　　　
　　　−１３（＊）１４　　　　　　　　　　　　　−
１５（＊）（＊）負値は、ｐＧＥｓ合成の増加を示す。
（＊＊）　　０．１μＭの濃度にて試験した。
これらの結果は、ナプロキセンと対比して、本発明の化
合物が、実質上、シクロオキシゲナーゼ抑制活性を宵し
ておらず、アラキドン酸酸化のりボキシゲナーゼ経路に
おいてのみ実質上活性を有することを示す。
実施例１８ この実施例の検定は、外因的に投与されたロイコトリエ
ンＣ４および／またはＤ４により、モルモットに誘発さ
れる気管支痙宰を抑制する本発明の化合物のｉｎ　ｖｉ
ｖｏ活性を測定する。
この検定は次のように行う： 雄のハートレイ系（Ｈａｒｔｌｅｙ　５ｔｒａｉｎ）の
モルモッ１−（３５０〜６００ｇ）をベンドパルビクー
ル・ナトリウムで麻酔する（腹腔内、５０　ｘ９／　ｋ
ｇ）。頚静脈に薬剤注入用のカニユーレを挿入し、頚動
脈に血圧測定用のカニユーレを挿入する。気管に、小型
のスターリング・ポンプ（Ｓ　ｔａｒｌ　ｉｎｇ　ｐｕ
ｍｐ）による人工換気用のカニユーレを挿入し、呼吸体
積の変化率の間接測定を行う。ついで該動物を、スクシ
ニルコリン２　Ｒ９７ｋｇ（静脈内）およびインドメタ
シンＩ　Ｏｊ！９／ｋｇ（静脈内、トリズマ（ｔｒｉｚ
ｍａ）　８　、３　緩衝液中、ロイコトリエン・チャレ
ンジの９分前）で前処理する。ロイコトリエンの用量−
濃度を変えることにより、対照動物において、最大下の
気管支収縮応答が認められる。静脈内用量−濃度は、Ｌ
ＴＣ，については０゜４〜０．６μ９／ｋｇの範囲であ
り、Ｌ　Ｔ　Ｄ　４については０．３〜０．５μ９／ｋ
ｇの範囲にある。ＬＴＣ，に関するエアロゾル気管支誘
発用量は１．６μＭ溶液から起こり、ＬＴＤ、に関して
は２．０μＭ溶液から起こる。
予め測定した用量−濃度におけるＬＴＣ，またはＬＴＤ
、のいずれかを投与し、気管支痙！Ｊ誘発の２または１
０分前に、（プロピレングリコール、ポリエチェングリ
コール４００または生理食塩水のような溶媒に溶かした
）試験薬剤を、十二指腸内、エアロゾルにより、または
胃内に投与する。
溶解性の薬剤またはロイコトリエンのエアロゾルは、超
音波噴霧器（モナガンＸＭｏｎａｇｈａｎ）の発動作用
によってのみ１０秒間イン・ラインに生成される。エア
ロゾル化した薬剤用量は、溶液濃度によって、および固
定したエアロゾル噴霧時間（約１０秒間）により示され
る。対照動物には薬剤の代わりに溶媒（２ｘρ／ｋｇ　
ｉ、ｄ、または適当なエアロゾル）を投与する。
呼吸体積変化率を、ベックマン・グイノブラフイー０レ
コーダー（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｄｙｎｏｇｒａｐｈ　ｒｅ
ｃｏｒｄｅｒ）の線形変換器を介し、その工程が記録さ
れる校正ピストンにより測定する。実験の終わりに気管
をクランプすることによって、最大の気管支収縮体積を
測定する。【、３および５分での流出体積を記録ヂャー
トから得る。
１．３および５分における流出体積を用い、体積流出曲
線におけろ面積（ＡＵＧ）を算定し、最大流出ＡＵＧの
パーセンテージとして表示する（式）： 薬剤効果を、適当な対照動物から得られた％最大ＡＵＣ
値の％抑制として記録する（式２）：不対データー用の
スチューデントｔ−テストを用い、統計的有意性（ｐ＜
ｏ、０５）を測定する。Ｉｃｅ。
値はまた、ｌＯおよび９０％抑制の間の点を通る線状回
帰線から逆子想することにより測定する。
本発明の化合物の結果は次のとおりである：第３表 Ｌ　Ｔ　Ｄ　４を用いる気管支痙孝誘発の１０分前に投
与された化合物 化合物の　　　　　用量（＊） 実施例番号　　　　Ｉ９／　ｋｇ　　　　　％抑制御　
　　　　　　　２５　　　　　７５（＊）＝十二指腸投
与 該結果は、本発明の化合物がＬＴＤ、誘発気管支収縮に
対して￥ｆ、ｔなｉｙ＋　ｖｉｖｏ活性を有することを
示している。
実施例１９ さらに本発明の化合物を、ラットのカラゲナン足浮腫検
定（ｒａｔ　ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ　ｐａｗ　ｅｄｅ
ｍａ　ａｓｓａｙ）において試験し、急性炎症応答を抑
制するその能力を測定する。
この検定は次のように行う： １群６匹の雄のスブラギューーダウレイ・ラット（１４
０〜１８０９）の右足に、開始時間にて１％カラゲナン
０　、　ｌ　ｚ（ｌを皮下注射する。開始時間および３
時間後に、識定のマーキュリ−・プレスチモグラフィ読
みＣＲＱ’）を行う。試験化合物を０．５％メチルセル
ロースに懸濁させるか、または溶解させ、カラゲナン投
与の１時間前に経口投与する。
カラゲナンにより生じた定体積の増加（ＩＩ（２におけ
る浮Ｉｔ）を測定する。足浮腫を算定しく３時間後の体
積−開始時間の体積）、浮腫のパーセント抑制を決定す
る。不対ステニープントｔ−テストを用い、統計的有意
性を決定する。
この検定における標準薬剤の活性は次のとおりである： 経口ＥＤ　ｓ　。
組　　　　　（９５％Ｃ，Ｌ、）ｉ９／ｋｇインドメタ
シン　　　　　　３．７（０，６，２３，８）アスピリ
ン　　　　　　　１４５．４（３３，１，６４５，６）
フェニルブタシン　　　　２８．２（２，３，２９１，
０）この検定において試験した本発明の化合物から以下
の結果が得られた： 第４表 化合物の　　　　　　　５０１９／ｋｇ（経口）実施例
番号　　　　　　における％抑制御　　　　　　　　　
　４２ 該結果は、急性炎症応答に対する効果を証明するラット
のカラゲナン足浮腫検定において試験化合物が活性を有
することを示す。
実施例２０ 本発明の化合物をラットの急性胃刺激検定において試験
し、有効量を越える用量を投与した場合に胃刺激を引き
起こす可能性を検査する。胃刺激副作用を有することが
知られている標準化合物として、非ステロイド系抗炎症
薬のナプロキセンを試験する。
この検定は次のように行う： 雄のスプラギュー・ダウレイラット（１９０〜２２０ｇ
）を、薬剤投与前、１８時間断食させる。ラットを８個
の符号群に分ける（すなわち、胃障害の観察者は薬剤処
理群を知らされていない）。薬剤を０．５％ツイーン８
０に溶かすか、または懸濁させ、体重１００ｇ当たり１
ｍ１２の容量で胃挿管により投与し、対照ラットにはツ
イーン８０のみを投与する。薬剤投与の４時間後、ラッ
トを、次の評価方法を用いて胃刺激の発生率および重篤
性を記録することにより評価する： ０）刺激または障害なし；り刺激（赤熱状！り；２）５
個以下の障害（潰瘍）：および３）５個以上の障害。
ダンネット・テスト（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ　ｔｅｓｔ）
（α：０．０５）を用い、各試験群の平均±ＳＥおよび
統計的有意性を算定する。
この検定の結果を第５表に示す。
第５表 化合物の　　　　　用量　　　Ｇｌ障害のあるｇ鬼代１
豆　　　　程Ｚ鳳　　　ラットの％ナプロキセン　　　
　２５　　　　１００該結果は、ナプロキセンと比較し
た場合、本発明の化合物は急性胃刺激に関する可能性が
ほとんどないことを示す。
実施例２１ また実施例２０の検定法を用い、非ステロイド系の抗炎
症薬（ＮＳＡＩＤ）により誘発された急性胃刺激に対す
る該化合物の細胞保護活性を測定する− 該検定は、次の修正を行い、実施例２０に示すように実
施する：Ｎ５ＡＩＤ投与の１時間前、ラットにビヒクル
（体重１００ｇ当たり１１１２の０．５％ツイーン８０
）または薬剤（Ｉ　ＯＯｍ９／　ｋｇ）のいずれかを経
口投与し；開始時間にてラットにＮ　Ｓ　ＡＩＤのナプ
ロキセン２５ｉ９／ｋｇまたはビヒクル（体重ｌｏｏｇ
当たり１ｍＱの０．５％ツイーン８０）を経口投与し；
投与の４時間後、ラットを殺し、実施例２０に記載する
ように胃刺激を評価する。
結果を第６表に示す。
第６表

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは炭素数３〜１９のアルキル、ジ低級アルキ
    ルビニル、ジハロビニル、ジフェニルビニル、低級アル
    キニル、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
    式、化学式、表等があります▼、 Ｘは窒素またはＣＲ、 Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
    式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼、▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｓ−また
    は−Ｏ−、 Ｒは水素または低級アルキル、 Ｒ＾１は水素、低級アルキルまたはフェニル、Ｒ＾２は
    水素または低級アルキルを意味する；またはＲ＾１およ
    びＲ＾１は一緒になってベンゼン環を形成する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. （２）α−メチル−６−（２−キノリニルメトキシ）−
    ２−ナフタレン酢酸である前記第（１）項の化合物。
  3. （３）α−メチル−６−（フェニルメトキシ）−２−ナ
    フタレン酢酸である前記第（１）項の化合物。
  4. （４）α−メチル−６−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ
    イミダゾール−２−イル）メトキシ］−２−ナフタレン
    酢酸である前記第（１）項の化合物。
  5. （５）α−メチル−６−（２−ピリジニルメトキシ）−
    ２−ナフタレン酢酸である前記第（１）項の化合物。
  6. （６）α−メチル−６−（２−ベンゾチアゾリルメトキ
    シ）−２−ナフタレン酢酸である前記第（１）項の化合
    物。
  7. （７）α−メチル−６−（２−ナフタレニルメトキシ）
    −２−ナフタレン酢酸である前記第（１）項の化合物。
  8. （８）Ｓ−（＋）−α−メチル−６−（２−キノリニル
    メトキシ）−２−ナフタレン酢酸である前記第（１）項
    の化合物。
  9. （９）Ｒ−（−）−α−メチル−６−（２−キノリニル
    メトキシ）−２−ナフタレン酢酸である前記第（１）項
    の化合物。
  10. （１０）α−メチル−６−［（２−フェニル−４−チア
    ゾリル）メトキシ］−２−ナフタレン酢酸である前記第
    （１）項の化合物。
  11. （１１）α−メチル−６−（ヘキシルオキシ）−２−ナ
    フタレン酢酸である前記第（１）項の化合物。
  12. （１２）α−メチル−６−（ブチルオキシ）−２−ナフ
    タレン酢酸である前記第（１）項の化合物。
  13. （１３）α−メチル−６−（ペンチルオキシ）−２−ナ
    フタレン酢酸である前記第（１）項の化合物。
  14. （１４）α−メチル−６−（ドデシルオキシ）−２−ナ
    フタレン酢酸である前記第（１）項の化合物。
  15. （１５）α−メチル−６−（３−メチル−２−ブテノキ
    シ）−２−ナフタレン酢酸である前記第（１）項の化合
    物。
  16. （１６）α−メチル−６−（３，３−ジクロロアリルオ
    キシ）−２−ナフタレン酢酸である前記第（１）項の化
    合物。
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