JPH01100144A - 抗炎症/抗アレルギー剤用ナフタレンプロピオン酸誘導体 - Google Patents
抗炎症/抗アレルギー剤用ナフタレンプロピオン酸誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
主帆Δ立野
本発明は抗炎症剤、抗アレルギー剤および細胞保護剤と
して有用であり、リポキシゲナーゼ抑制およびロイコト
リエン拮抗活性を有する新規なナフタレンプロピオン酸
誘導体に関する。
して有用であり、リポキシゲナーゼ抑制およびロイコト
リエン拮抗活性を有する新規なナフタレンプロピオン酸
誘導体に関する。
従来の技術
アラキドン酸(AA)が、哺乳動物において2つの異な
る経路により代謝されることは公知である。
る経路により代謝されることは公知である。
シクロオキシゲナーゼ酵素によるアラキドン酸代謝は、
プロスタグランジンおよびトロンボキザンの生成をもた
らす。プロスタグランジンの生理活性は、すでに近年十
分に説明されている。AA代謝の他の経路にはりボキシ
ゲナーゼ酵素が包含され、ロイコトリエンと称される多
くの酸化生成物の生成をもたらす。後者は、LT命名法
によって命名され、リポキシゲナーゼ代謝経路の最も有
意な生成物は、ロイコトリエンB4、C4、C4および
C4である。アナフィラキシ−の遅反応性物質(S R
5−A)と命名された物質は、スルフィドペプチドロイ
コトリエンC4、C4およびC4の混合物からなること
が示されている[バッチら(Bachet al、)、
ジャーナル・オブ・イムノロシイ−(J。
プロスタグランジンおよびトロンボキザンの生成をもた
らす。プロスタグランジンの生理活性は、すでに近年十
分に説明されている。AA代謝の他の経路にはりボキシ
ゲナーゼ酵素が包含され、ロイコトリエンと称される多
くの酸化生成物の生成をもたらす。後者は、LT命名法
によって命名され、リポキシゲナーゼ代謝経路の最も有
意な生成物は、ロイコトリエンB4、C4、C4および
C4である。アナフィラキシ−の遅反応性物質(S R
5−A)と命名された物質は、スルフィドペプチドロイ
コトリエンC4、C4およびC4の混合物からなること
が示されている[バッチら(Bachet al、)、
ジャーナル・オブ・イムノロシイ−(J。
I m5un、)1.礼1」−1115〜11B (1
980)。
980)。
パイケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・
コミュニケーシロンズ(B iochem、 B 1o
phys 。
コミュニケーシロンズ(B iochem、 B 1o
phys 。
Res、Commun、)、11.1121〜1126
(1980)参照コ。
(1980)参照コ。
これらロイコトリエンの有意性は、ロイコトリエンが炎
症反応に関連し、化学走化活性を示し、リソソーム酵素
の放出を刺激し、即時過敏性反応における重要な因子と
して作用することを示す多くの証拠が蓄積していること
である。LTCLおよびLTD、は、in vitro
において、気道からの粘液の放出を刺激する[マロムら
(Marom et al、)、アメリカン・レヴユー
・才ブ・レスピラトリー・デイシーズ(AtRev、R
e5p、Dis、)、126.449(1982)]ヒ
ト気管支の強力な気管支収縮剤であり[ダーレンら(D
ahlen at al、)、ネイチャー(N atu
re)、288.484〜486 (1980)およ
びビペル(P 1per)、インターナシジナル・アー
カイブス・オブ・アレルギー・アンド・アプライド・イ
ムノロジー(I nt、Arch、Appl、 I m
munol、)、76、5upp1.1.43 (1
985)参照コ、皮膚における強力な血管拡張剤であり
[ビスガードら(B isgaard et al、)
、プロスタグランジンズ(P rostaglandi
ns)、23,797 (1982)参照コ、膨疹およ
び発赤応答を発現する[カムプら(Camp et
el、)、プリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファー
マコロジー(B r、 J 、 P harmacol
、)、11.497 (1983)参照コ。非ペプチド
ロイコトリエンのLTB4は、白血球に対する強力な化
学走化因子であり(エイ・ダヴユル・フォードーハッチ
ンソン(A 、W 、 F ord−Hutchins
on)、ジャーナル・オブ・ロイヤル・ソサイティ・才
プ・メディスン(J 、Roy、 Soa、Med、)
、74.831〜833 (1981)参照]、細胞蓄
積を刺激し、維管束平滑筋に影響を及ぼす[プレイ(B
ray)、ブリティッシュ・メディカル・プレヂン(
Br、Med、Bull、)、39、249 (19
83)参照]。炎症および過敏症の媒体としてのロイコ
トリエンの活性が、広く、バイレイおよびカセイ(Ba
ileyおよびCa5ey)、アン・レポート・メト・
ケム(Ann、Reports Med。
症反応に関連し、化学走化活性を示し、リソソーム酵素
の放出を刺激し、即時過敏性反応における重要な因子と
して作用することを示す多くの証拠が蓄積していること
である。LTCLおよびLTD、は、in vitro
において、気道からの粘液の放出を刺激する[マロムら
(Marom et al、)、アメリカン・レヴユー
・才ブ・レスピラトリー・デイシーズ(AtRev、R
e5p、Dis、)、126.449(1982)]ヒ
ト気管支の強力な気管支収縮剤であり[ダーレンら(D
ahlen at al、)、ネイチャー(N atu
re)、288.484〜486 (1980)およ
びビペル(P 1per)、インターナシジナル・アー
カイブス・オブ・アレルギー・アンド・アプライド・イ
ムノロジー(I nt、Arch、Appl、 I m
munol、)、76、5upp1.1.43 (1
985)参照コ、皮膚における強力な血管拡張剤であり
[ビスガードら(B isgaard et al、)
、プロスタグランジンズ(P rostaglandi
ns)、23,797 (1982)参照コ、膨疹およ
び発赤応答を発現する[カムプら(Camp et
el、)、プリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファー
マコロジー(B r、 J 、 P harmacol
、)、11.497 (1983)参照コ。非ペプチド
ロイコトリエンのLTB4は、白血球に対する強力な化
学走化因子であり(エイ・ダヴユル・フォードーハッチ
ンソン(A 、W 、 F ord−Hutchins
on)、ジャーナル・オブ・ロイヤル・ソサイティ・才
プ・メディスン(J 、Roy、 Soa、Med、)
、74.831〜833 (1981)参照]、細胞蓄
積を刺激し、維管束平滑筋に影響を及ぼす[プレイ(B
ray)、ブリティッシュ・メディカル・プレヂン(
Br、Med、Bull、)、39、249 (19
83)参照]。炎症および過敏症の媒体としてのロイコ
トリエンの活性が、広く、バイレイおよびカセイ(Ba
ileyおよびCa5ey)、アン・レポート・メト・
ケム(Ann、Reports Med。
Chem、)、17,203〜217 (1982)
ならびにプレイ、エージェンツおよびアクションズ(A
gentsおよびActions)、±9,87 (1
986)に記載されている。
ならびにプレイ、エージェンツおよびアクションズ(A
gentsおよびActions)、±9,87 (1
986)に記載されている。
また、シクロオキシゲナーゼ/リポキシゲナーゼ経路の
生成物が、細胞外(胃および腸コンテンツ、微生物等)
または細胞内(虚血、ウィルス等)薬物による胃粘膜障
害の病原、ならびにかかる障害に対する細胞保護の両方
において鍵となる役割を果たすという証拠もある。すな
わち、一方において、プロスタグランジンは、胃粘膜上
にて細胞保護効果を発揮し[ロバート(Robert)
、ガストロエンテロロジイ−(G astroente
rology)、77゜761〜767 (1979)
参照コ、特にEシリーズのプロスタグランジンのこの作
用が、胃腸潰瘍の治療において重要であると考えられる
[イブセルバジャー (l 5selbacher)、
ドラッグス(D rugs)、33 (suppl、)
、38〜46 (1987)参照]。他方、ex vi
vo実験において、エタノール−前処理したラットから
の胃粘膜組織は、LTC,発生の傾向にあり、このLT
C,生成はエタノール障害の激しさに量的に比例してい
ることか証明された[ランプら(Lange et a
l、)、ナウニンーシュミーデベルグズ・アーカイプス
・イブ・ファーマコロジ−(Naunyn−9chs+
iedeberg’ s A rch、P harm
acol、)Suppl、、111、R27(1985
)参照コ。LTC,がラット粘膜下組繊の静脈および細
動脈両方における血管収縮を誘発しうろこともまた示さ
れている[ウイットル(Whittle)、アイ・ニー
・ビイ・エッチ・エイ・アール・第9回・インド・コン
ブ・イブ・ファーム (I UPHARN1nth I
nt。
生成物が、細胞外(胃および腸コンテンツ、微生物等)
または細胞内(虚血、ウィルス等)薬物による胃粘膜障
害の病原、ならびにかかる障害に対する細胞保護の両方
において鍵となる役割を果たすという証拠もある。すな
わち、一方において、プロスタグランジンは、胃粘膜上
にて細胞保護効果を発揮し[ロバート(Robert)
、ガストロエンテロロジイ−(G astroente
rology)、77゜761〜767 (1979)
参照コ、特にEシリーズのプロスタグランジンのこの作
用が、胃腸潰瘍の治療において重要であると考えられる
[イブセルバジャー (l 5selbacher)、
ドラッグス(D rugs)、33 (suppl、)
、38〜46 (1987)参照]。他方、ex vi
vo実験において、エタノール−前処理したラットから
の胃粘膜組織は、LTC,発生の傾向にあり、このLT
C,生成はエタノール障害の激しさに量的に比例してい
ることか証明された[ランプら(Lange et a
l、)、ナウニンーシュミーデベルグズ・アーカイプス
・イブ・ファーマコロジ−(Naunyn−9chs+
iedeberg’ s A rch、P harm
acol、)Suppl、、111、R27(1985
)参照コ。LTC,がラット粘膜下組繊の静脈および細
動脈両方における血管収縮を誘発しうろこともまた示さ
れている[ウイットル(Whittle)、アイ・ニー
・ビイ・エッチ・エイ・アール・第9回・インド・コン
ブ・イブ・ファーム (I UPHARN1nth I
nt。
Cong、or Phars、)、530−2、ロンド
ン、イングランド(1984)参照コ。胃粘膜における
エタノール誘発の損傷形成は、例えば、組織損傷の出血
性壊死状況の発現に有意に影響する胃血流のうっ血を含
め多因子的であるかもしれないため、これは重要なこと
である[グッチら(Guth et al、)、ガスト
ロエンテロロジー、87,1083〜1090(198
4)参照]。さらには、麻酔したネコにおいて、外因性
LTD4は、ペプシン分泌の増加および胃内外電位差の
減少の両方を喚起する[ペンドレトンら(Pendle
ton et at、)、ヨーロピアン・ジャーナル・
イブ・ファーマコロジイー(Eur。
ン、イングランド(1984)参照コ。胃粘膜における
エタノール誘発の損傷形成は、例えば、組織損傷の出血
性壊死状況の発現に有意に影響する胃血流のうっ血を含
め多因子的であるかもしれないため、これは重要なこと
である[グッチら(Guth et al、)、ガスト
ロエンテロロジー、87,1083〜1090(198
4)参照]。さらには、麻酔したネコにおいて、外因性
LTD4は、ペプシン分泌の増加および胃内外電位差の
減少の両方を喚起する[ペンドレトンら(Pendle
ton et at、)、ヨーロピアン・ジャーナル・
イブ・ファーマコロジイー(Eur。
J 、Pharmacol、)、125.297〜29
9 (1986)]。この点に関する特に有意な最近
の知見は、5−リポキシゲナーゼ抑制剤およびいくつか
のロイコトリエン拮抗剤が、たいていの非ステロイド系
抗炎症剤の経口または非経口投与によって誘発される損
傷に対して胃粘膜を保護することである[ラインスフオ
ード(Rainsford)、エージエンツおよびアク
ションズ、21.316〜319(1987)参照コ。
9 (1986)]。この点に関する特に有意な最近
の知見は、5−リポキシゲナーゼ抑制剤およびいくつか
のロイコトリエン拮抗剤が、たいていの非ステロイド系
抗炎症剤の経口または非経口投与によって誘発される損
傷に対して胃粘膜を保護することである[ラインスフオ
ード(Rainsford)、エージエンツおよびアク
ションズ、21.316〜319(1987)参照コ。
従って、一連の有意な証拠は、リポキシゲナーゼ生成物
が、例えば、エタノール!露および非ステロイド系抗炎
症剤の投与により誘発される損傷のような胃粘膜損傷に
付随する病理学特徴の発現に関係していることを意味す
る。
が、例えば、エタノール!露および非ステロイド系抗炎
症剤の投与により誘発される損傷のような胃粘膜損傷に
付随する病理学特徴の発現に関係していることを意味す
る。
このような、ロイコトリエンの生物作用を抑制し、およ
び/または5−リポキシゲナーゼ抑制によるようなこれ
ら物質の生合成を調整する化合物が、細胞保護剤として
有用であると考えられる。
び/または5−リポキシゲナーゼ抑制によるようなこれ
ら物質の生合成を調整する化合物が、細胞保護剤として
有用であると考えられる。
従って、ロイコトリエンおよびSRS’sならびにAA
のロイコトリエンへの代謝を導く酵素であるリポキシゲ
ナーゼの生物活性は、アレルギー、アナフィラキシ−1
喘息および炎症のm候を予防し、除去または改善する薬
剤療法および胃細胞保護に合理的に接近するためには、
これら症状の媒体の放出を遮断するか、またはこれらの
作用に拮抗するかのいずれかに焦点を合わせなければな
らないことを示している。このような、ロイコトリエン
およびSR8’sの生物作用を抑制し、および/または
りポキシゲナーゼ抑制によるようなこれら物質の生合成
を調整する化合物が、アレルギー性気管支喘息、アレル
ギー性鼻炎、ならびに他の即時過敏性反応のような症状
の治療し、および冑細胞保護を提供するのに有用である
と考えられる。
のロイコトリエンへの代謝を導く酵素であるリポキシゲ
ナーゼの生物活性は、アレルギー、アナフィラキシ−1
喘息および炎症のm候を予防し、除去または改善する薬
剤療法および胃細胞保護に合理的に接近するためには、
これら症状の媒体の放出を遮断するか、またはこれらの
作用に拮抗するかのいずれかに焦点を合わせなければな
らないことを示している。このような、ロイコトリエン
およびSR8’sの生物作用を抑制し、および/または
りポキシゲナーゼ抑制によるようなこれら物質の生合成
を調整する化合物が、アレルギー性気管支喘息、アレル
ギー性鼻炎、ならびに他の即時過敏性反応のような症状
の治療し、および冑細胞保護を提供するのに有用である
と考えられる。
λ哩Δ皿丞
今度、ある新規なナフタレンプロピオン酸誘導体が、リ
ポキシゲナーゼを抑制し、リポキシゲナーゼ経路の生成
物を拮抗し、抗炎症剤、抗アレルギー剤および細胞保護
剤として有用であることが見出だされtこ。本発明は、
次式: [式中、Aは炭素数3〜19のアルキル、ジ低級アルキ
ルビニル、ジハロビニル、ジフェニルビニル、Xは窒素
またはCR。
ポキシゲナーゼを抑制し、リポキシゲナーゼ経路の生成
物を拮抗し、抗炎症剤、抗アレルギー剤および細胞保護
剤として有用であることが見出だされtこ。本発明は、
次式: [式中、Aは炭素数3〜19のアルキル、ジ低級アルキ
ルビニル、ジハロビニル、ジフェニルビニル、Xは窒素
またはCR。
たは−〇−1
Rは水素または低級アルキル、
R1は水素、低級アルキルまたはフェニル、R′は水素
または低級アルキルを意味する;またはR1およびR8
は一緒になってベンゼン環を形成する] で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩を
提供する。
または低級アルキルを意味する;またはR1およびR8
は一緒になってベンゼン環を形成する] で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩を
提供する。
「低級アルキル」および「低級アルキニル」なる語は、
炭素鎖の炭素数1〜6の基を意味する。
炭素鎖の炭素数1〜6の基を意味する。
本発明の化合物は、次の反応式に従って容易に調製でき
る: 上記反応式において、Aは前記を同じであり、halは
塩素、臭素またはヨウ素を示す。この反応式は、2当量
の出発物質のA CHthalをヒドロキシナフタレン
プロピオン酸の金属誘導体と反応さ仕、中間体のエステ
ルエーテルを形成し、加水分解して所望の最終生成物を
得る。該ヒドロキシナフタレンプロピオン酸の金属誘導
体は、核酸をナトリウムメトキシドのようなアルカリ金
属アルコキシドで処理することにより製造することがで
きる。別の反応式において、わずか!当量の出発物質の
A CHthalと該金属誘導体を用い、エチルエステ
ル中間体を介すことなく、直接、所望の最終生成物を得
ることもまた可能である。
る: 上記反応式において、Aは前記を同じであり、halは
塩素、臭素またはヨウ素を示す。この反応式は、2当量
の出発物質のA CHthalをヒドロキシナフタレン
プロピオン酸の金属誘導体と反応さ仕、中間体のエステ
ルエーテルを形成し、加水分解して所望の最終生成物を
得る。該ヒドロキシナフタレンプロピオン酸の金属誘導
体は、核酸をナトリウムメトキシドのようなアルカリ金
属アルコキシドで処理することにより製造することがで
きる。別の反応式において、わずか!当量の出発物質の
A CHthalと該金属誘導体を用い、エチルエステ
ル中間体を介すことなく、直接、所望の最終生成物を得
ることもまた可能である。
別の反応式において、所望の最終生成物は、ヒドロキシ
ナフタレンプロピオン酸のアルキルエステルのアルキル
化により製造することができる:[式中、hatは面記
と同じ、R5は低級アルキルを意味する]。
ナフタレンプロピオン酸のアルキルエステルのアルキル
化により製造することができる:[式中、hatは面記
と同じ、R5は低級アルキルを意味する]。
加水分解は、例えば、水酸化ナトリウムのような希水酸
化物を用いて行う。
化物を用いて行う。
該反応式において用いられる出発物質は、商業上入手可
能であり、または当業者に公知な方法によって製造でき
る。したがって、例えば、l−メチル−2−クロロメチ
ルベンゾイミダゾール、2−クロロメチルベンゾチアゾ
ールおよび2−クロロメチルベンゾキサゾールのような
ベンゾ縮合複素環化合物は、次の反応式: [式中、Xは酸素、硫黄またはN CHsを意味する]
により製造できる。該反応は、塩化メチレンのような有
機溶媒中、低温に調整して行うことが好ましい。
能であり、または当業者に公知な方法によって製造でき
る。したがって、例えば、l−メチル−2−クロロメチ
ルベンゾイミダゾール、2−クロロメチルベンゾチアゾ
ールおよび2−クロロメチルベンゾキサゾールのような
ベンゾ縮合複素環化合物は、次の反応式: [式中、Xは酸素、硫黄またはN CHsを意味する]
により製造できる。該反応は、塩化メチレンのような有
機溶媒中、低温に調整して行うことが好ましい。
塩基性窒素を有する本発明の化合物は、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、酢酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸
、コハク酸等のような医薬上許容される有機および無機
酸の塩を包含する医薬上許容される塩を形成しうる。本
発明の化合物のカルボン酸官能基もまた、アルカリ金属
およびアルカリ土類金属塩ならびにアンモニウムおよび
アミン塩のような医薬上許容されるカチオンとの塩を形
成しうる。
酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、酢酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸
、コハク酸等のような医薬上許容される有機および無機
酸の塩を包含する医薬上許容される塩を形成しうる。本
発明の化合物のカルボン酸官能基もまた、アルカリ金属
およびアルカリ土類金属塩ならびにアンモニウムおよび
アミン塩のような医薬上許容されるカチオンとの塩を形
成しうる。
本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素の活性を抑制
し、この酵素経路から発生する媒体を拮抗するその能力
により炎症症状の治療に有用である。したがって、本発
明の化合物は、リウマチ様関節炎、変形性関節症、鍵炎
、滑液包炎および炎症を包含する類似症状の疾患の治療
に適用される。
し、この酵素経路から発生する媒体を拮抗するその能力
により炎症症状の治療に有用である。したがって、本発
明の化合物は、リウマチ様関節炎、変形性関節症、鍵炎
、滑液包炎および炎症を包含する類似症状の疾患の治療
に適用される。
さらに、該化合物は、リポキシゲナーゼ酵素の活性を抑
制するその能力により、かつ5RS−Aの構成要素であ
るLTC,、LTD4およびLTE。
制するその能力により、かつ5RS−Aの構成要素であ
るLTC,、LTD4およびLTE。
の作用を拮抗するその能力により、これらのロイコトリ
エンにより誘発される徴候の抑制に有用である。したが
って、該化合物は、LTC,、LTD。
エンにより誘発される徴候の抑制に有用である。したが
って、該化合物は、LTC,、LTD。
およびL T E 4が原因因子である、例えば、アレ
ルギー鼻炎、アレルギー気管支喘息および他のロイコト
リエン媒介の鼻気管支気道障害症状のような疾患症状、
ならびにアレルギー結膜炎のような他の即時過敏性反応
の予防および治療に適用される。該化合物は、特に、ア
レルギー気管支喘息の予防および治療に有用である。
ルギー鼻炎、アレルギー気管支喘息および他のロイコト
リエン媒介の鼻気管支気道障害症状のような疾患症状、
ならびにアレルギー結膜炎のような他の即時過敏性反応
の予防および治療に適用される。該化合物は、特に、ア
レルギー気管支喘息の予防および治療に有用である。
本発明の化合物は細胞保護剤であり、主な副作用が胃腸
障害である従来の非ステロイド系の抗炎症剤と一堵に投
与する場合に特に有用であると考えられる。本発明の化
合物の細胞保護作用は、通常の抗炎症剤の胃腸衝撃を有
意に減少させる。この効果は、ロイコトリエンの生物作
用を抑制し、および/またはりボキシゲナーゼ抑制によ
るようなこれら物質の生合成を調整する本発明の化合物
の能力に基づくだけではなく、リポキシゲナーゼ経路を
調整し、アラキドン酸の酸化を、シクロオキシゲナーゼ
経路に「シャント」し、細胞保護のプロスタグランジン
の形成を増加させることによるシャント効果にも基づく
ものである。この生物作用により、本発明の化合物は、
びらん性食道炎、炎症性腸疾患、アルコールまたは非ス
テロイド系抗炎症剤(N S A I D’s)によっ
て誘発されるような誘発出血性損傷、肝虚血、有害薬物
誘発障害または肝臓、すい臓、腎臓または心筋組織の壊
死;四塩化炭素およびD−ガラクトースアミンのような
肝毒性剤が原因の肝実質障害;虚血性腎不全;疾患誘発
肝障害;胆汁酸塩誘発すい臓または胃障害;外傷または
ストレス誘発細胞障害;およびグリセロール誘発腎不全
のような疾患の治療において、特に有用になる。
障害である従来の非ステロイド系の抗炎症剤と一堵に投
与する場合に特に有用であると考えられる。本発明の化
合物の細胞保護作用は、通常の抗炎症剤の胃腸衝撃を有
意に減少させる。この効果は、ロイコトリエンの生物作
用を抑制し、および/またはりボキシゲナーゼ抑制によ
るようなこれら物質の生合成を調整する本発明の化合物
の能力に基づくだけではなく、リポキシゲナーゼ経路を
調整し、アラキドン酸の酸化を、シクロオキシゲナーゼ
経路に「シャント」し、細胞保護のプロスタグランジン
の形成を増加させることによるシャント効果にも基づく
ものである。この生物作用により、本発明の化合物は、
びらん性食道炎、炎症性腸疾患、アルコールまたは非ス
テロイド系抗炎症剤(N S A I D’s)によっ
て誘発されるような誘発出血性損傷、肝虚血、有害薬物
誘発障害または肝臓、すい臓、腎臓または心筋組織の壊
死;四塩化炭素およびD−ガラクトースアミンのような
肝毒性剤が原因の肝実質障害;虚血性腎不全;疾患誘発
肝障害;胆汁酸塩誘発すい臓または胃障害;外傷または
ストレス誘発細胞障害;およびグリセロール誘発腎不全
のような疾患の治療において、特に有用になる。
本発明の化合物を、アレルギー性気道疾患の治療におい
て、抗炎症剤および/または細胞保護剤をして用いる場
合、該化合物は、錠剤、カプセル等のような経口投与形
に処方できる。該化合物は単独で、または炭酸マグネシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳
糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガ
カント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等のような通
常の担体と組み合わせることにより投与することができ
る。希釈剤、フレーバー剤、安定化剤、滑剤、沈澱防止
剤、結合剤、錠剤崩壊剤等を用いてもよい。該化合物は
、他の担体と共にまたはなしでカプセル化してもよい。
て、抗炎症剤および/または細胞保護剤をして用いる場
合、該化合物は、錠剤、カプセル等のような経口投与形
に処方できる。該化合物は単独で、または炭酸マグネシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳
糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガ
カント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等のような通
常の担体と組み合わせることにより投与することができ
る。希釈剤、フレーバー剤、安定化剤、滑剤、沈澱防止
剤、結合剤、錠剤崩壊剤等を用いてもよい。該化合物は
、他の担体と共にまたはなしでカプセル化してもよい。
すべての場合において、固体および液体の両方の該組成
物における活性成分の割合は、少なくとも経口投与で所
望の活性を与えるものとする。該化合物を、例えば、溶
液を等張にするのに十分な食塩またはグルコースなどの
他の溶質を含有する滅菌溶液形態で用いる場合、それら
を非経口的に注射することもできる。
物における活性成分の割合は、少なくとも経口投与で所
望の活性を与えるものとする。該化合物を、例えば、溶
液を等張にするのに十分な食塩またはグルコースなどの
他の溶質を含有する滅菌溶液形態で用いる場合、それら
を非経口的に注射することもできる。
吸入法または通気法による投与用に、該化合物を水性ま
たは部分的水性の溶液に処方してもよく、ついでエアロ
ゾル形態において利用することもできる。
たは部分的水性の溶液に処方してもよく、ついでエアロ
ゾル形態において利用することもできる。
必要な用量は、用いる個々の組成物、投与経路、現れて
いる徴候の激しさおよび治療される個々の患者により異
なる。治療は、一般に、化合物の最適用量よりも少ない
投与量で始められる。その後、投与量は、その状況によ
り、最適の効果が得られるまで増加される。一般に、本
発明の化合物は、どのような有害または有害な副作用を
引き起こすことなく、−数的に効果的な結果が得られる
濃度で投与することが最も好ましく、1回の単位投与量
として投与でき、また所望により、投与量を、1日を通
して適当回数投与する便利な細分割単位に分割すること
ができる。
いる徴候の激しさおよび治療される個々の患者により異
なる。治療は、一般に、化合物の最適用量よりも少ない
投与量で始められる。その後、投与量は、その状況によ
り、最適の効果が得られるまで増加される。一般に、本
発明の化合物は、どのような有害または有害な副作用を
引き起こすことなく、−数的に効果的な結果が得られる
濃度で投与することが最も好ましく、1回の単位投与量
として投与でき、また所望により、投与量を、1日を通
して適当回数投与する便利な細分割単位に分割すること
ができる。
本発明の化合物のりボキシゲナーゼ抑制およびロイコト
リエン拮抗作用、ならびに抗炎症および細胞保護作用は
、標準的薬理学操作により証明することができ、後記実
施例においてさらに十分に記載する。
リエン拮抗作用、ならびに抗炎症および細胞保護作用は
、標準的薬理学操作により証明することができ、後記実
施例においてさらに十分に記載する。
これらの方法は、リポキシゲナーゼ生成物の5−〇ET
Eの多形核白血球合成を抑制する本発明の化合物の能力
、外因的に投与された気管支収縮媒体により誘発された
気管支痙申を抑制する該化合物のin vivo能力を
測定し、ラットのカラゲナン足浮腫検定における抗炎症
剤としての該化合物のin vivo活性を測定し、ラ
ットにおける急性前刺激を誘発する該化合物の強度を測
定し、非ステロイド系抗炎症剤により誘発されたラット
における急性前刺激を予防する該化合物の能力を測定す
る。
Eの多形核白血球合成を抑制する本発明の化合物の能力
、外因的に投与された気管支収縮媒体により誘発された
気管支痙申を抑制する該化合物のin vivo能力を
測定し、ラットのカラゲナン足浮腫検定における抗炎症
剤としての該化合物のin vivo活性を測定し、ラ
ットにおける急性前刺激を誘発する該化合物の強度を測
定し、非ステロイド系抗炎症剤により誘発されたラット
における急性前刺激を予防する該化合物の能力を測定す
る。
X胤匹
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例1
α−メチル−6−(2−キノリニルメトキシ)−2−ナ
フタレン酢酸 メタノール100iI2中、 6−ヒドロキシ−α−
メチル−2−ナフタレン酢酸10.8y(50ミリモル
)の溶液に、ナトリウムメトキシド100ミリモルを添
加する。10分後、溶媒を除去し、ジメチルホルムアミ
ド250xQで置換する。ついで2−(クロロメチル)
キノリン17.89(100ミリモル)を加え、反応混
合物を室温にて8日間撹拌する。該反応混合物を水およ
び塩化メチレンの間に分配し、有機層を水で洗浄し、蒸
発させ、油状物27gを得る。この油状物をアセトニト
リルから2回再結晶し、中間体エーテルエステルの白色
結晶10.69を得る(収率42%、融点106〜10
8℃)。
フタレン酢酸 メタノール100iI2中、 6−ヒドロキシ−α−
メチル−2−ナフタレン酢酸10.8y(50ミリモル
)の溶液に、ナトリウムメトキシド100ミリモルを添
加する。10分後、溶媒を除去し、ジメチルホルムアミ
ド250xQで置換する。ついで2−(クロロメチル)
キノリン17.89(100ミリモル)を加え、反応混
合物を室温にて8日間撹拌する。該反応混合物を水およ
び塩化メチレンの間に分配し、有機層を水で洗浄し、蒸
発させ、油状物27gを得る。この油状物をアセトニト
リルから2回再結晶し、中間体エーテルエステルの白色
結晶10.69を得る(収率42%、融点106〜10
8℃)。
前記エーテルエステルを次のように加水分解する:
IN Na0HI LOx(lおよびテトラヒドロフラ
ン110xQの混合液中、該エーテルエステル14.4
9(28,9ミリモル)の溶液を1時間環流する。つい
で、有機溶媒を除去し、2−(ヒドロキシメチル)キノ
リンを濾去する。水溶液をpH6に酸性化し、沈澱物を
濾過し、エタノールから再結晶して白色結晶2.2gを
得る(収率21%、融点186〜187℃)。
IN Na0HI LOx(lおよびテトラヒドロフラ
ン110xQの混合液中、該エーテルエステル14.4
9(28,9ミリモル)の溶液を1時間環流する。つい
で、有機溶媒を除去し、2−(ヒドロキシメチル)キノ
リンを濾去する。水溶液をpH6に酸性化し、沈澱物を
濾過し、エタノールから再結晶して白色結晶2.2gを
得る(収率21%、融点186〜187℃)。
元素分析 : CtsH+sN Osとして計算値(%
): C,77,30,H,5,36,N、3.92測
定値(%): C,??、69. H,5,36; N
、3.93実施例2 α−メチル−6−(フェニルメトキシ)−2−ナフタレ
ン酢酸 メタノール100xQ中、6−ヒドロキシ−α−メチル
−2−ナフタレン酢酸6.489(30ミリモル)の溶
液に、ナトリウムメトキシド60ミリモルを添加する。
): C,77,30,H,5,36,N、3.92測
定値(%): C,??、69. H,5,36; N
、3.93実施例2 α−メチル−6−(フェニルメトキシ)−2−ナフタレ
ン酢酸 メタノール100xQ中、6−ヒドロキシ−α−メチル
−2−ナフタレン酢酸6.489(30ミリモル)の溶
液に、ナトリウムメトキシド60ミリモルを添加する。
10分後、溶媒を除去し、ジメチルホルムアミド100
j112で置換する。ついで、塩化ベンジル7.6y(
60ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて一夜撹拌
する。ついで、反応物を150℃にて1時間加熱する。
j112で置換する。ついで、塩化ベンジル7.6y(
60ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて一夜撹拌
する。ついで、反応物を150℃にて1時間加熱する。
ついで溶媒を除去し、残渣を水および塩化メチレンの間
に分配する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、粗製生成物11.5yまで蒸発させる。この粗
製生成物を熱ヘキサン100N+2で抽出し、白色結晶
3゜5gを得る。メタノールから最終再結晶を行い、中
間体エチルエステルの白色結晶2.59を得る(収率2
1%、融点76〜78℃)。
に分配する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、粗製生成物11.5yまで蒸発させる。この粗
製生成物を熱ヘキサン100N+2で抽出し、白色結晶
3゜5gを得る。メタノールから最終再結晶を行い、中
間体エチルエステルの白色結晶2.59を得る(収率2
1%、融点76〜78℃)。
該エーテルエステル2.29(5,56ミリモル)を、
実施例iの方法を用いて加水分解する。エタノールから
再結晶し、白色結晶物1.19を得る(収率65%、融
点149〜151”C)。
実施例iの方法を用いて加水分解する。エタノールから
再結晶し、白色結晶物1.19を得る(収率65%、融
点149〜151”C)。
元素分子r : CtoH+sOsとして計算値(%>
: C,7g、40; H,5,92測定値(%):
C,7g、31.1(,6,02実施例3 α−メチル−6−[(1−メチル−IH−ベンズイミダ
ゾール−2−イル)メトキシコー2−ナフタレン酢酸塩
化ベンジルの代わりに2−クロロメチル−N−メチル−
ベンズイミダゾールを用い、1049モルのスケールで
実施例2の操作を行う。標準的後処理を行い、エーテル
エステルの白色結晶2.59(収率50%、融点228
〜230℃)を得る。この物質は、分析的に純粋であり
、再結晶の必要はない。
: C,7g、40; H,5,92測定値(%):
C,7g、31.1(,6,02実施例3 α−メチル−6−[(1−メチル−IH−ベンズイミダ
ゾール−2−イル)メトキシコー2−ナフタレン酢酸塩
化ベンジルの代わりに2−クロロメチル−N−メチル−
ベンズイミダゾールを用い、1049モルのスケールで
実施例2の操作を行う。標準的後処理を行い、エーテル
エステルの白色結晶2.59(収率50%、融点228
〜230℃)を得る。この物質は、分析的に純粋であり
、再結晶の必要はない。
該エーテルエステル2.59(4,9ミリモル)を実施
例1の操作に従って加水分解する。エタノールから再結
晶し、白色結晶0.759を得る(収率43%、融点2
16〜219℃)。
例1の操作に従って加水分解する。エタノールから再結
晶し、白色結晶0.759を得る(収率43%、融点2
16〜219℃)。
元素分析 :Ct*Ht。N、0.・3/4 HtOと
して計算値(%”): C,70,66、H,5,79
,N、7.49測定値(%): C,70,89,H,
5,72,N、7.28実施例4 α−メチル−6−(2−ピリジニルメトキシ)−2−ナ
フタレン酢酸 メタノール100a+12中、6−ヒドロキシ−α−メ
チル−2−ナフタレン酢酸10.89(50ミリモル)
の溶液に、ナトリウムメトキシド100ミリモルを添加
する。10分後、該溶媒を除去し、ヘキサメチルホスホ
リック・トリアミド250村で置換する。ついで、2−
(クロロメチル)ピリジン100ミリモルを加え、反応
物を5日間撹拌する。該反応物を水および塩化メチレン
の間に分配することによって後処理し、有機抽出物を粗
製油状物まで蒸発させ、シリカゲル上でクロマトグラフ
ィー(溶出液:塩化メチレン−酢酸エチル)に付し、油
状物のエーテルエステル6 、0 gヲf!’+。
して計算値(%”): C,70,66、H,5,79
,N、7.49測定値(%): C,70,89,H,
5,72,N、7.28実施例4 α−メチル−6−(2−ピリジニルメトキシ)−2−ナ
フタレン酢酸 メタノール100a+12中、6−ヒドロキシ−α−メ
チル−2−ナフタレン酢酸10.89(50ミリモル)
の溶液に、ナトリウムメトキシド100ミリモルを添加
する。10分後、該溶媒を除去し、ヘキサメチルホスホ
リック・トリアミド250村で置換する。ついで、2−
(クロロメチル)ピリジン100ミリモルを加え、反応
物を5日間撹拌する。該反応物を水および塩化メチレン
の間に分配することによって後処理し、有機抽出物を粗
製油状物まで蒸発させ、シリカゲル上でクロマトグラフ
ィー(溶出液:塩化メチレン−酢酸エチル)に付し、油
状物のエーテルエステル6 、0 gヲf!’+。
該エーテルエステルを実施例1の方法を用いて加水分解
する。エタノールから再結晶し、白色結晶5.59を得
る(収率36%、融点185〜187℃)。
する。エタノールから再結晶し、白色結晶5.59を得
る(収率36%、融点185〜187℃)。
元素分’fR: C+*HttNO*として計算値(%
): C,74,24; H,5,57; N、4.5
6測定値(%): C,74,49,H,5,63,N
、4.49実施例5 α−メチル−6−(2−ベンゾチアゾリルメトキシ)−
2−ナフタレン酢酸 2−(クロロメチル)ベンゾチアゾールを用い、実施例
1の方法に従って表記化合物を調製する。
): C,74,24; H,5,57; N、4.5
6測定値(%): C,74,49,H,5,63,N
、4.49実施例5 α−メチル−6−(2−ベンゾチアゾリルメトキシ)−
2−ナフタレン酢酸 2−(クロロメチル)ベンゾチアゾールを用い、実施例
1の方法に従って表記化合物を調製する。
169〜171’cの融点を有する白色結晶が得られる
。
。
元素分析: C*rH+?N0sS−1/4H*Oとし
て計算値(%): C,68,55; H,4,79;
N、3.80測定値(%): C,68,44; H
,4,89; N、4.21実施例6 α−メチノL/−′6−(2−ナフタレニルメトキシ)
−2−ナフタレン酢酸 2−(クロロメチル)ナフタレンを用い、実施例1の操
作に従い、表記化合物を調製する。216〜218℃の
融点を有する白色結晶が得られる。
て計算値(%): C,68,55; H,4,79;
N、3.80測定値(%): C,68,44; H
,4,89; N、4.21実施例6 α−メチノL/−′6−(2−ナフタレニルメトキシ)
−2−ナフタレン酢酸 2−(クロロメチル)ナフタレンを用い、実施例1の操
作に従い、表記化合物を調製する。216〜218℃の
融点を有する白色結晶が得られる。
元素分析 :CtaH*。0.として
計算値(%’): C,80,88,H,5,66測定
値(%’): C,80,68,H,5,89実施例7 S−(+)−α−メチル−6−(2−キノリニルメトキ
シ)−2−ナフタレン酢酸 メタノール250xQ中、S−(+)−α−メチル−6
−ヒドロキシ−2−ナフタレン酢酸(*)21.09(
100ミリモル)の溶液に、ナトリウムメトキシド20
0ミリモルを添加する。溶媒を真空除去し、ジメチルホ
ルムアミド300xQで置換する。この溶液に、2−(
クロロメチル)キノリン17.79(100ミリモル)
を添加する。90分後、溶媒を50℃にて真空除去し、
残渣を酢酸エチルおよびp)(4の緩衝液の間に分配す
る。不溶物および酢酸エチルを、均質溶液が得られる温
度の60℃まで加熱する。該溶液を室温に冷却し、白色
結晶8.99(収率26%)を得る。この物質4.09
をメタノール200s12から別に再結晶を行い、白色
結晶1゜789を得る。融点192〜194℃。
値(%’): C,80,68,H,5,89実施例7 S−(+)−α−メチル−6−(2−キノリニルメトキ
シ)−2−ナフタレン酢酸 メタノール250xQ中、S−(+)−α−メチル−6
−ヒドロキシ−2−ナフタレン酢酸(*)21.09(
100ミリモル)の溶液に、ナトリウムメトキシド20
0ミリモルを添加する。溶媒を真空除去し、ジメチルホ
ルムアミド300xQで置換する。この溶液に、2−(
クロロメチル)キノリン17.79(100ミリモル)
を添加する。90分後、溶媒を50℃にて真空除去し、
残渣を酢酸エチルおよびp)(4の緩衝液の間に分配す
る。不溶物および酢酸エチルを、均質溶液が得られる温
度の60℃まで加熱する。該溶液を室温に冷却し、白色
結晶8.99(収率26%)を得る。この物質4.09
をメタノール200s12から別に再結晶を行い、白色
結晶1゜789を得る。融点192〜194℃。
元素分析 : C*sHImNOsとして計算値(%)
: C,??、30; H,5,36; N、3.92
測定値(%’): C,76,96,H,5,44,N
、3.89(a) =+51.7(Pyr c =1
.115)(*)はジャーナル・オプ・メディカル・ケ
ミスト見二(J 、Med、 Chew、)、上7,3
77 (1974)に記載されている操作に従って製造
した。
: C,??、30; H,5,36; N、3.92
測定値(%’): C,76,96,H,5,44,N
、3.89(a) =+51.7(Pyr c =1
.115)(*)はジャーナル・オプ・メディカル・ケ
ミスト見二(J 、Med、 Chew、)、上7,3
77 (1974)に記載されている操作に従って製造
した。
実施例8
FL−(−)−α−メチル−6−(2−キノリニルメト
キシ)−2−ナフタレン酢酸 R−(−)−α−メチル−6−ヒドロキシ−2−ナフタ
レン酢酸を用い、実施例7の方法に従って、表記化合物
を調製しうる。190〜193℃の融点を有する白色結
晶が得られる。
キシ)−2−ナフタレン酢酸 R−(−)−α−メチル−6−ヒドロキシ−2−ナフタ
レン酢酸を用い、実施例7の方法に従って、表記化合物
を調製しうる。190〜193℃の融点を有する白色結
晶が得られる。
元素分析 : C*5l(s・N Osとして計算値(
%’): C,77,30,H,5,36,N、3.9
2測定値(%’): C,76,8?、 H,5,54
,N、3.77(α)=−52,96(Pyrc=1.
08)実施例9 α−メチル−6−[(2−フェニル−4−チアゾリル)
メトキシ]−2−ナフタレン酢酸 2−フェニル−4−(クロロメチル)チアゾールおよび
ラセミ体の6−ヒドロキシ−α−メチル−2−ナフタレ
ン酢酸を用い、実施例7の方法に従って、表記化合物を
調製する。163〜164℃の融点を有する白色結晶が
得られる。
%’): C,77,30,H,5,36,N、3.9
2測定値(%’): C,76,8?、 H,5,54
,N、3.77(α)=−52,96(Pyrc=1.
08)実施例9 α−メチル−6−[(2−フェニル−4−チアゾリル)
メトキシ]−2−ナフタレン酢酸 2−フェニル−4−(クロロメチル)チアゾールおよび
ラセミ体の6−ヒドロキシ−α−メチル−2−ナフタレ
ン酢酸を用い、実施例7の方法に従って、表記化合物を
調製する。163〜164℃の融点を有する白色結晶が
得られる。
元素分FT : C* s Ht @N Os Sと
して計算値(%): C,70,93: H,4,92
: N 、3t60測定値(%): C,70,75,
H,4,77、N、3.32実施例1O α−メチル−6−(ヘキシルオキシ)−2−ナフタレン
酢酸 l−ヨードヘキサンおよびラセミ体の6−ヒドロキシ−
α−メチル−2−ナフタレン酢酸を用い、実施例7の方
法に従って、表記化合物を調製する。88〜91℃の融
点を有する白色結晶が得られる。
して計算値(%): C,70,93: H,4,92
: N 、3t60測定値(%): C,70,75,
H,4,77、N、3.32実施例1O α−メチル−6−(ヘキシルオキシ)−2−ナフタレン
酢酸 l−ヨードヘキサンおよびラセミ体の6−ヒドロキシ−
α−メチル−2−ナフタレン酢酸を用い、実施例7の方
法に従って、表記化合物を調製する。88〜91℃の融
点を有する白色結晶が得られる。
元素分Fr : CIs H140sとして計算値(
%): C,75,97,H,8,05測定値(%):
C,76,20,H,8,25実施例11 α−メチル−6−(ブチルオキシ)−2−ナフタレン酢
酸 l−ヨードブタンおよびラセミ体の6−ヒドロキシ−α
−メチル−2−ナフタレン酢酸を用い、実施例7の方法
に従って、表記化合物を調製する。125〜127℃の
融点を有する白色結晶が得られる。
%): C,75,97,H,8,05測定値(%):
C,76,20,H,8,25実施例11 α−メチル−6−(ブチルオキシ)−2−ナフタレン酢
酸 l−ヨードブタンおよびラセミ体の6−ヒドロキシ−α
−メチル−2−ナフタレン酢酸を用い、実施例7の方法
に従って、表記化合物を調製する。125〜127℃の
融点を有する白色結晶が得られる。
元素分析 :CI?H!。03として
計算値(%): C,74,91: H,7,40測定
値(%”): C,75,04: H,7,02実施例
12 α−メチル−6−(ペンチルオキシ)−2−ナフタレン
酢酸 ■−ヨードペンタンおよびラセミ体の6−ヒドロキシ−
α−メチル−2−ナフタレン酢酸を用い、実施例7の方
法に従って、表記化合物を調製する。97〜99℃の融
点ををする白色結晶が得られる。
値(%”): C,75,04: H,7,02実施例
12 α−メチル−6−(ペンチルオキシ)−2−ナフタレン
酢酸 ■−ヨードペンタンおよびラセミ体の6−ヒドロキシ−
α−メチル−2−ナフタレン酢酸を用い、実施例7の方
法に従って、表記化合物を調製する。97〜99℃の融
点ををする白色結晶が得られる。
元素分析 : Cr s Ht t O3として計算値
(%”): C,75,50: H,7,74測定値(
%’): C,75,54; H,7,fy8実施例1
3 α−メチル−6−(ドデシルオキシ)−2−ナフタレン
酢酸 !−ヨードドデカンおよびラセミ体の6−ヒドロキシ−
α−メチル−2−ナフタレン酢酸を用い、実施例7の方
法に従って、表記化合物を調製する。96〜97℃の融
点を有する白色結晶が得られる。
(%”): C,75,50: H,7,74測定値(
%’): C,75,54; H,7,fy8実施例1
3 α−メチル−6−(ドデシルオキシ)−2−ナフタレン
酢酸 !−ヨードドデカンおよびラセミ体の6−ヒドロキシ−
α−メチル−2−ナフタレン酢酸を用い、実施例7の方
法に従って、表記化合物を調製する。96〜97℃の融
点を有する白色結晶が得られる。
元素分tf? : Ct s H3a Osとして計
算値(%): c、78.os; I−1,9,44測
定@(%): C,78,10; H,9,77実施例
14 α−メチル−6−(3−メチル−2−ブテノキシ)−2
−ナフタレン酢酸 l−ブロモ−3−メチル−2−ブテンおよびラセミ体の
6−ヒドロキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸を用
い、実施例7の方法に従って、表記化合物を調製する。
算値(%): c、78.os; I−1,9,44測
定@(%): C,78,10; H,9,77実施例
14 α−メチル−6−(3−メチル−2−ブテノキシ)−2
−ナフタレン酢酸 l−ブロモ−3−メチル−2−ブテンおよびラセミ体の
6−ヒドロキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸を用
い、実施例7の方法に従って、表記化合物を調製する。
97〜lOO℃の融点を有する白色結晶が得られる。
元素分析 :C+*H糞。03として
計算値(%”): C,76,03; H,7,09測
定値(%): C,76,3g、 H,7,10実施例
!5 α−メチル−6−(3,3−ジクロロアリルオキシ)−
2−ナフタレン酢酸 3.3−ジクロロアリルクロリドおよびラセミ体の6−
ヒドロキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸を用い、
実施例7の方法に従って、表記化合物を調製する。10
7〜109℃の融点を有する白色結晶が得られる。
定値(%): C,76,3g、 H,7,10実施例
!5 α−メチル−6−(3,3−ジクロロアリルオキシ)−
2−ナフタレン酢酸 3.3−ジクロロアリルクロリドおよびラセミ体の6−
ヒドロキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸を用い、
実施例7の方法に従って、表記化合物を調製する。10
7〜109℃の融点を有する白色結晶が得られる。
元素分析 : C+sHt*0sC(2tとして計算値
(%): C,59,10、 H,4,34測定値(%
): C,59,43,H,4,50実施例i6 化合物5−および12−ヒドロキシエイコサテトラエン
酸(5−HETEおよび12−HETE)および5.1
2−ジヒドロキシエイコサテトラエン酸(5,12−ジ
HETE)は、リポキシゲナーゼカスケードにおける初
期のアラキドン酸の酸化生成物であり、炎症およびアレ
ルギ一応答のいくつかの態様を媒介することが示されて
いる。この実施例の検定は、ラットのグリコーゲン誘発
の多形核白血球による5−HETEの合成を抑制する本
発明の化合物の能力を測定する。
(%): C,59,10、 H,4,34測定値(%
): C,59,43,H,4,50実施例i6 化合物5−および12−ヒドロキシエイコサテトラエン
酸(5−HETEおよび12−HETE)および5.1
2−ジヒドロキシエイコサテトラエン酸(5,12−ジ
HETE)は、リポキシゲナーゼカスケードにおける初
期のアラキドン酸の酸化生成物であり、炎症およびアレ
ルギ一応答のいくつかの態様を媒介することが示されて
いる。この実施例の検定は、ラットのグリコーゲン誘発
の多形核白血球による5−HETEの合成を抑制する本
発明の化合物の能力を測定する。
該検定は次のように行う:
腹腔内に6%グリコーゲン(10112)を注射投与し
た雌のウィスターラット(150〜2509)から、腹
膜PMNを得る。24時間後、CO3窒息によりラット
を殺し、Ca およびMg 不含ハンクス平衡塩類
溶液(HBSS)を用いる腹腔洗浄により腹膜細胞を得
る。該腹膜浸出物を400gにて10分間、遠心分離に
付す。遠心分離後、洗浄流体を除去し、細胞ペレットを
Ca およびMg およびIOIMのし一システィ
ンを含有するHBSS中に、2X 10’細胞/112
(7)6度で再懸濁させる。細胞懸濁液Ll112部に
、試験薬剤またはビヒクルを加え、37℃にて10分間
インキュベージタンする。この前インキュベーシヨンの
後、カルシウムイオノホール(calcium 1on
ophoreXtOμM)、A23187を、0.5μ
Ciの[14C]アラキドン酸と一緒に加え、さらに1
0分間インキュベージタンする。氷冷水3xQを添加し
、p)(3,5に酸性化することにより、反応を停止さ
せる。ついでリポキシゲナーゼ生成物を、ジエチルエー
テル中で2回抽出する。合したエーテル抽出物を、窒素
下、蒸発乾固し、残渣を少量のメタノ−ルに再度溶解さ
せ、アルミニウム・バック・プレコート薄層クロマトグ
ラフィープレート上にスポットする。ついで、該試料を
、ヘキサン:エーテル:酢酸(50: 50: 3)の
溶媒系において、標品対照物5−HETEと共クロマト
グラフィーに付す。クロマトグラフィー測定後、5−H
ETEI品に対応する部分をオートラジオグラフィーに
より同定し、取り出し、液体シンチレーションにより定
量する。
た雌のウィスターラット(150〜2509)から、腹
膜PMNを得る。24時間後、CO3窒息によりラット
を殺し、Ca およびMg 不含ハンクス平衡塩類
溶液(HBSS)を用いる腹腔洗浄により腹膜細胞を得
る。該腹膜浸出物を400gにて10分間、遠心分離に
付す。遠心分離後、洗浄流体を除去し、細胞ペレットを
Ca およびMg およびIOIMのし一システィ
ンを含有するHBSS中に、2X 10’細胞/112
(7)6度で再懸濁させる。細胞懸濁液Ll112部に
、試験薬剤またはビヒクルを加え、37℃にて10分間
インキュベージタンする。この前インキュベーシヨンの
後、カルシウムイオノホール(calcium 1on
ophoreXtOμM)、A23187を、0.5μ
Ciの[14C]アラキドン酸と一緒に加え、さらに1
0分間インキュベージタンする。氷冷水3xQを添加し
、p)(3,5に酸性化することにより、反応を停止さ
せる。ついでリポキシゲナーゼ生成物を、ジエチルエー
テル中で2回抽出する。合したエーテル抽出物を、窒素
下、蒸発乾固し、残渣を少量のメタノ−ルに再度溶解さ
せ、アルミニウム・バック・プレコート薄層クロマトグ
ラフィープレート上にスポットする。ついで、該試料を
、ヘキサン:エーテル:酢酸(50: 50: 3)の
溶媒系において、標品対照物5−HETEと共クロマト
グラフィーに付す。クロマトグラフィー測定後、5−H
ETEI品に対応する部分をオートラジオグラフィーに
より同定し、取り出し、液体シンチレーションにより定
量する。
lOμMの濃度で検定試験を行った場合、本発明の化合
物および非ステロイド系抗炎症薬のナプロキセンは、ア
ラキドン酸リポキシナーゼ酸化生成物5−HETEの合
成抑制に関して以下の結果をもたらした。
物および非ステロイド系抗炎症薬のナプロキセンは、ア
ラキドン酸リポキシナーゼ酸化生成物5−HETEの合
成抑制に関して以下の結果をもたらした。
第1表
化合物の 5−LOの%抑制火監匹透号
(5−HETEとして)ナプロキセン
−94(*)l 100 8 33(**)、 9
86 (*)負値ば、5−HETE合成の増加を示す。
(5−HETEとして)ナプロキセン
−94(*)l 100 8 33(**)、 9
86 (*)負値ば、5−HETE合成の増加を示す。
(II) 0.1μMの濃度にて試験を行った。
これらの結果は、本発明の化合物が酵素の5−リポキシ
ゲナーゼを抑制することにおいて非常に有意な活性を示
すことを証明している。
ゲナーゼを抑制することにおいて非常に有意な活性を示
すことを証明している。
実施例17
アラキドン酸シクロオキシゲナーゼ酸化生成物のT x
B *およびP G E tの合成を抑制する本発明
の化合物の能力の測定用にもまた、実施例16の操作を
用いる。
B *およびP G E tの合成を抑制する本発明
の化合物の能力の測定用にもまた、実施例16の操作を
用いる。
この検定においては、実施例16の操作を記載通りに実
施する。しかしながら、シクロオキシゲナーゼ活性を測
定するために、酢酸エチル:ギ酸(80:1)および酢
酸エチル:イソオクタン:酢酸:水(110:50:2
0:100)の上相の溶媒系において、試料を、標品対
照物TxBtおよびP G Etと共クロマトグラフィ
ーに付す。クロマトグラフィー測定後、T X B *
およびP G E te1品に対応する面積を、オート
ラジオグラフィーで同定し、取り出し、液体シンチレー
ション法により定量する。
施する。しかしながら、シクロオキシゲナーゼ活性を測
定するために、酢酸エチル:ギ酸(80:1)および酢
酸エチル:イソオクタン:酢酸:水(110:50:2
0:100)の上相の溶媒系において、試料を、標品対
照物TxBtおよびP G Etと共クロマトグラフィ
ーに付す。クロマトグラフィー測定後、T X B *
およびP G E te1品に対応する面積を、オート
ラジオグラフィーで同定し、取り出し、液体シンチレー
ション法により定量する。
結果は実施例16と同様に算定する。
本発明の化合物および非ステロイド系抗炎症薬のナプロ
キセンをこの検定にて試験した場合、安定したシクロオ
キシゲナーゼ抑制剤は、10μMの濃度にて、アラキド
ン酸シクロオキシゲナーゼ酸化生成物のT x 13
tおよびP G E tの合成抑制において以下の結果
が得られた。
キセンをこの検定にて試験した場合、安定したシクロオ
キシゲナーゼ抑制剤は、10μMの濃度にて、アラキド
ン酸シクロオキシゲナーゼ酸化生成物のT x 13
tおよびP G E tの合成抑制において以下の結果
が得られた。
第2表
化合物の COの%抑制 COの%抑制寒皇皿炙
豆 −Ω1旦a−−ΩシL虱迂−ナプロキセン
851 28 −3
7(*)2 6 −26(*)3
15 −29(*)5
−35(*)6
−15(*)7 −1
7(*)8 −7 (*、**
)9 −11(*)10
−5(*)11
−3(*)12
−13(*)14 −
15(*)(*)負値は、pGEs合成の増加を示す。
豆 −Ω1旦a−−ΩシL虱迂−ナプロキセン
851 28 −3
7(*)2 6 −26(*)3
15 −29(*)5
−35(*)6
−15(*)7 −1
7(*)8 −7 (*、**
)9 −11(*)10
−5(*)11
−3(*)12
−13(*)14 −
15(*)(*)負値は、pGEs合成の増加を示す。
(**) 0.1μMの濃度にて試験した。
これらの結果は、ナプロキセンと対比して、本発明の化
合物が、実質上、シクロオキシゲナーゼ抑制活性を宵し
ておらず、アラキドン酸酸化のりボキシゲナーゼ経路に
おいてのみ実質上活性を有することを示す。
合物が、実質上、シクロオキシゲナーゼ抑制活性を宵し
ておらず、アラキドン酸酸化のりボキシゲナーゼ経路に
おいてのみ実質上活性を有することを示す。
実施例18
この実施例の検定は、外因的に投与されたロイコトリエ
ンC4および/またはD4により、モルモットに誘発さ
れる気管支痙宰を抑制する本発明の化合物のin vi
vo活性を測定する。
ンC4および/またはD4により、モルモットに誘発さ
れる気管支痙宰を抑制する本発明の化合物のin vi
vo活性を測定する。
この検定は次のように行う:
雄のハートレイ系(Hartley 5train)の
モルモッ1−(350〜600g)をベンドパルビクー
ル・ナトリウムで麻酔する(腹腔内、50 x9/ k
g)。頚静脈に薬剤注入用のカニユーレを挿入し、頚動
脈に血圧測定用のカニユーレを挿入する。気管に、小型
のスターリング・ポンプ(S tarl ing pu
mp)による人工換気用のカニユーレを挿入し、呼吸体
積の変化率の間接測定を行う。ついで該動物を、スクシ
ニルコリン2 R97kg(静脈内)およびインドメタ
シンI Oj!9/kg(静脈内、トリズマ(triz
ma) 8 、3 緩衝液中、ロイコトリエン・チャレ
ンジの9分前)で前処理する。ロイコトリエンの用量−
濃度を変えることにより、対照動物において、最大下の
気管支収縮応答が認められる。静脈内用量−濃度は、L
TC,については0゜4〜0.6μ9/kgの範囲であ
り、L T D 4については0.3〜0.5μ9/k
gの範囲にある。LTC,に関するエアロゾル気管支誘
発用量は1.6μM溶液から起こり、LTD、に関して
は2.0μM溶液から起こる。
モルモッ1−(350〜600g)をベンドパルビクー
ル・ナトリウムで麻酔する(腹腔内、50 x9/ k
g)。頚静脈に薬剤注入用のカニユーレを挿入し、頚動
脈に血圧測定用のカニユーレを挿入する。気管に、小型
のスターリング・ポンプ(S tarl ing pu
mp)による人工換気用のカニユーレを挿入し、呼吸体
積の変化率の間接測定を行う。ついで該動物を、スクシ
ニルコリン2 R97kg(静脈内)およびインドメタ
シンI Oj!9/kg(静脈内、トリズマ(triz
ma) 8 、3 緩衝液中、ロイコトリエン・チャレ
ンジの9分前)で前処理する。ロイコトリエンの用量−
濃度を変えることにより、対照動物において、最大下の
気管支収縮応答が認められる。静脈内用量−濃度は、L
TC,については0゜4〜0.6μ9/kgの範囲であ
り、L T D 4については0.3〜0.5μ9/k
gの範囲にある。LTC,に関するエアロゾル気管支誘
発用量は1.6μM溶液から起こり、LTD、に関して
は2.0μM溶液から起こる。
予め測定した用量−濃度におけるLTC,またはLTD
、のいずれかを投与し、気管支痙!J誘発の2または1
0分前に、(プロピレングリコール、ポリエチェングリ
コール400または生理食塩水のような溶媒に溶かした
)試験薬剤を、十二指腸内、エアロゾルにより、または
胃内に投与する。
、のいずれかを投与し、気管支痙!J誘発の2または1
0分前に、(プロピレングリコール、ポリエチェングリ
コール400または生理食塩水のような溶媒に溶かした
)試験薬剤を、十二指腸内、エアロゾルにより、または
胃内に投与する。
溶解性の薬剤またはロイコトリエンのエアロゾルは、超
音波噴霧器(モナガンXMonaghan)の発動作用
によってのみ10秒間イン・ラインに生成される。エア
ロゾル化した薬剤用量は、溶液濃度によって、および固
定したエアロゾル噴霧時間(約10秒間)により示され
る。対照動物には薬剤の代わりに溶媒(2xρ/kg
i、d、または適当なエアロゾル)を投与する。
音波噴霧器(モナガンXMonaghan)の発動作用
によってのみ10秒間イン・ラインに生成される。エア
ロゾル化した薬剤用量は、溶液濃度によって、および固
定したエアロゾル噴霧時間(約10秒間)により示され
る。対照動物には薬剤の代わりに溶媒(2xρ/kg
i、d、または適当なエアロゾル)を投与する。
呼吸体積変化率を、ベックマン・グイノブラフイー0レ
コーダー(Beckman Dynograph re
corder)の線形変換器を介し、その工程が記録さ
れる校正ピストンにより測定する。実験の終わりに気管
をクランプすることによって、最大の気管支収縮体積を
測定する。【、3および5分での流出体積を記録ヂャー
トから得る。
コーダー(Beckman Dynograph re
corder)の線形変換器を介し、その工程が記録さ
れる校正ピストンにより測定する。実験の終わりに気管
をクランプすることによって、最大の気管支収縮体積を
測定する。【、3および5分での流出体積を記録ヂャー
トから得る。
1.3および5分における流出体積を用い、体積流出曲
線におけろ面積(AUG)を算定し、最大流出AUGの
パーセンテージとして表示する(式): 薬剤効果を、適当な対照動物から得られた%最大AUC
値の%抑制として記録する(式2):不対データー用の
スチューデントt−テストを用い、統計的有意性(p<
o、05)を測定する。Ice。
線におけろ面積(AUG)を算定し、最大流出AUGの
パーセンテージとして表示する(式): 薬剤効果を、適当な対照動物から得られた%最大AUC
値の%抑制として記録する(式2):不対データー用の
スチューデントt−テストを用い、統計的有意性(p<
o、05)を測定する。Ice。
値はまた、lOおよび90%抑制の間の点を通る線状回
帰線から逆子想することにより測定する。
帰線から逆子想することにより測定する。
本発明の化合物の結果は次のとおりである:第3表
L T D 4を用いる気管支痙孝誘発の10分前に投
与された化合物 化合物の 用量(*) 実施例番号 I9/ kg %抑制御
25 75(*)=十二指腸投
与 該結果は、本発明の化合物がLTD、誘発気管支収縮に
対して¥f、tなiy+ vivo活性を有することを
示している。
与された化合物 化合物の 用量(*) 実施例番号 I9/ kg %抑制御
25 75(*)=十二指腸投
与 該結果は、本発明の化合物がLTD、誘発気管支収縮に
対して¥f、tなiy+ vivo活性を有することを
示している。
実施例19
さらに本発明の化合物を、ラットのカラゲナン足浮腫検
定(rat carrageenan paw ede
ma assay)において試験し、急性炎症応答を抑
制するその能力を測定する。
定(rat carrageenan paw ede
ma assay)において試験し、急性炎症応答を抑
制するその能力を測定する。
この検定は次のように行う:
1群6匹の雄のスブラギューーダウレイ・ラット(14
0〜1809)の右足に、開始時間にて1%カラゲナン
0 、 l z(lを皮下注射する。開始時間および3
時間後に、識定のマーキュリ−・プレスチモグラフィ読
みCRQ’)を行う。試験化合物を0.5%メチルセル
ロースに懸濁させるか、または溶解させ、カラゲナン投
与の1時間前に経口投与する。
0〜1809)の右足に、開始時間にて1%カラゲナン
0 、 l z(lを皮下注射する。開始時間および3
時間後に、識定のマーキュリ−・プレスチモグラフィ読
みCRQ’)を行う。試験化合物を0.5%メチルセル
ロースに懸濁させるか、または溶解させ、カラゲナン投
与の1時間前に経口投与する。
カラゲナンにより生じた定体積の増加(II(2におけ
る浮It)を測定する。足浮腫を算定しく3時間後の体
積−開始時間の体積)、浮腫のパーセント抑制を決定す
る。不対ステニープントt−テストを用い、統計的有意
性を決定する。
る浮It)を測定する。足浮腫を算定しく3時間後の体
積−開始時間の体積)、浮腫のパーセント抑制を決定す
る。不対ステニープントt−テストを用い、統計的有意
性を決定する。
この検定における標準薬剤の活性は次のとおりである:
経口ED s 。
組 (95%C,L、)i9/kgインドメタ
シン 3.7(0,6,23,8)アスピリ
ン 145.4(33,1,645,6)
フェニルブタシン 28.2(2,3,291,
0)この検定において試験した本発明の化合物から以下
の結果が得られた: 第4表 化合物の 5019/kg(経口)実施例
番号 における%抑制御
42 該結果は、急性炎症応答に対する効果を証明するラット
のカラゲナン足浮腫検定において試験化合物が活性を有
することを示す。
シン 3.7(0,6,23,8)アスピリ
ン 145.4(33,1,645,6)
フェニルブタシン 28.2(2,3,291,
0)この検定において試験した本発明の化合物から以下
の結果が得られた: 第4表 化合物の 5019/kg(経口)実施例
番号 における%抑制御
42 該結果は、急性炎症応答に対する効果を証明するラット
のカラゲナン足浮腫検定において試験化合物が活性を有
することを示す。
実施例20
本発明の化合物をラットの急性胃刺激検定において試験
し、有効量を越える用量を投与した場合に胃刺激を引き
起こす可能性を検査する。胃刺激副作用を有することが
知られている標準化合物として、非ステロイド系抗炎症
薬のナプロキセンを試験する。
し、有効量を越える用量を投与した場合に胃刺激を引き
起こす可能性を検査する。胃刺激副作用を有することが
知られている標準化合物として、非ステロイド系抗炎症
薬のナプロキセンを試験する。
この検定は次のように行う:
雄のスプラギュー・ダウレイラット(190〜220g
)を、薬剤投与前、18時間断食させる。ラットを8個
の符号群に分ける(すなわち、胃障害の観察者は薬剤処
理群を知らされていない)。薬剤を0.5%ツイーン8
0に溶かすか、または懸濁させ、体重100g当たり1
m12の容量で胃挿管により投与し、対照ラットにはツ
イーン80のみを投与する。薬剤投与の4時間後、ラッ
トを、次の評価方法を用いて胃刺激の発生率および重篤
性を記録することにより評価する: 0)刺激または障害なし;り刺激(赤熱状!り;2)5
個以下の障害(潰瘍):および3)5個以上の障害。
)を、薬剤投与前、18時間断食させる。ラットを8個
の符号群に分ける(すなわち、胃障害の観察者は薬剤処
理群を知らされていない)。薬剤を0.5%ツイーン8
0に溶かすか、または懸濁させ、体重100g当たり1
m12の容量で胃挿管により投与し、対照ラットにはツ
イーン80のみを投与する。薬剤投与の4時間後、ラッ
トを、次の評価方法を用いて胃刺激の発生率および重篤
性を記録することにより評価する: 0)刺激または障害なし;り刺激(赤熱状!り;2)5
個以下の障害(潰瘍):および3)5個以上の障害。
ダンネット・テスト(Dunnett’s test)
(α:0.05)を用い、各試験群の平均±SEおよび
統計的有意性を算定する。
(α:0.05)を用い、各試験群の平均±SEおよび
統計的有意性を算定する。
この検定の結果を第5表に示す。
第5表
化合物の 用量 Gl障害のあるg鬼代1
豆 程Z鳳 ラットの%ナプロキセン
25 100該結果は、ナプロキセンと比較し
た場合、本発明の化合物は急性胃刺激に関する可能性が
ほとんどないことを示す。
豆 程Z鳳 ラットの%ナプロキセン
25 100該結果は、ナプロキセンと比較し
た場合、本発明の化合物は急性胃刺激に関する可能性が
ほとんどないことを示す。
実施例21
また実施例20の検定法を用い、非ステロイド系の抗炎
症薬(NSAID)により誘発された急性胃刺激に対す
る該化合物の細胞保護活性を測定する− 該検定は、次の修正を行い、実施例20に示すように実
施する:N5AID投与の1時間前、ラットにビヒクル
(体重100g当たり1112の0.5%ツイーン80
)または薬剤(I OOm9/ kg)のいずれかを経
口投与し;開始時間にてラットにN S AIDのナプ
ロキセン25i9/kgまたはビヒクル(体重loog
当たり1mQの0.5%ツイーン80)を経口投与し;
投与の4時間後、ラットを殺し、実施例20に記載する
ように胃刺激を評価する。
症薬(NSAID)により誘発された急性胃刺激に対す
る該化合物の細胞保護活性を測定する− 該検定は、次の修正を行い、実施例20に示すように実
施する:N5AID投与の1時間前、ラットにビヒクル
(体重100g当たり1112の0.5%ツイーン80
)または薬剤(I OOm9/ kg)のいずれかを経
口投与し;開始時間にてラットにN S AIDのナプ
ロキセン25i9/kgまたはビヒクル(体重loog
当たり1mQの0.5%ツイーン80)を経口投与し;
投与の4時間後、ラットを殺し、実施例20に記載する
ように胃刺激を評価する。
結果を第6表に示す。
第6表
Claims (16)
- (1)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、Aは炭素数3〜19のアルキル、ジ低級アルキ
ルビニル、ジハロビニル、ジフェニルビニル、低級アル
キニル、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
式、化学式、表等があります▼、 Xは窒素またはCR、 Zは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
す▼、▲数式、化学式、表等があります▼、−S−また
は−O−、 Rは水素または低級アルキル、 R^1は水素、低級アルキルまたはフェニル、R^2は
水素または低級アルキルを意味する;またはR^1およ
びR^1は一緒になってベンゼン環を形成する] で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - (2)α−メチル−6−(2−キノリニルメトキシ)−
2−ナフタレン酢酸である前記第(1)項の化合物。 - (3)α−メチル−6−(フェニルメトキシ)−2−ナ
フタレン酢酸である前記第(1)項の化合物。 - (4)α−メチル−6−[(1−メチル−1H−ベンゾ
イミダゾール−2−イル)メトキシ]−2−ナフタレン
酢酸である前記第(1)項の化合物。 - (5)α−メチル−6−(2−ピリジニルメトキシ)−
2−ナフタレン酢酸である前記第(1)項の化合物。 - (6)α−メチル−6−(2−ベンゾチアゾリルメトキ
シ)−2−ナフタレン酢酸である前記第(1)項の化合
物。 - (7)α−メチル−6−(2−ナフタレニルメトキシ)
−2−ナフタレン酢酸である前記第(1)項の化合物。 - (8)S−(+)−α−メチル−6−(2−キノリニル
メトキシ)−2−ナフタレン酢酸である前記第(1)項
の化合物。 - (9)R−(−)−α−メチル−6−(2−キノリニル
メトキシ)−2−ナフタレン酢酸である前記第(1)項
の化合物。 - (10)α−メチル−6−[(2−フェニル−4−チア
ゾリル)メトキシ]−2−ナフタレン酢酸である前記第
(1)項の化合物。 - (11)α−メチル−6−(ヘキシルオキシ)−2−ナ
フタレン酢酸である前記第(1)項の化合物。 - (12)α−メチル−6−(ブチルオキシ)−2−ナフ
タレン酢酸である前記第(1)項の化合物。 - (13)α−メチル−6−(ペンチルオキシ)−2−ナ
フタレン酢酸である前記第(1)項の化合物。 - (14)α−メチル−6−(ドデシルオキシ)−2−ナ
フタレン酢酸である前記第(1)項の化合物。 - (15)α−メチル−6−(3−メチル−2−ブテノキ
シ)−2−ナフタレン酢酸である前記第(1)項の化合
物。 - (16)α−メチル−6−(3,3−ジクロロアリルオ
キシ)−2−ナフタレン酢酸である前記第(1)項の化
合物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8012287A | 1987-07-31 | 1987-07-31 | |
US080122 | 1987-07-31 | ||
US20297588A | 1988-06-10 | 1988-06-10 | |
US202975 | 1988-06-10 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01100144A true JPH01100144A (ja) | 1989-04-18 |
Family
ID=26763098
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63189525A Pending JPH01100144A (ja) | 1987-07-31 | 1988-07-27 | 抗炎症/抗アレルギー剤用ナフタレンプロピオン酸誘導体 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0301813B1 (ja) |
JP (1) | JPH01100144A (ja) |
KR (1) | KR890001940A (ja) |
AU (1) | AU611699B2 (ja) |
DE (1) | DE3860439D1 (ja) |
DK (1) | DK426288A (ja) |
ES (1) | ES2032018T3 (ja) |
GB (1) | GB2207428B (ja) |
GR (1) | GR3000719T3 (ja) |
IE (1) | IE60240B1 (ja) |
PT (1) | PT88116B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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KR100370597B1 (ko) * | 2000-06-22 | 2003-02-05 | 박정일 | 산형매립초로부터 분리한 신규한 나프탈렌계 화합물 및이를 유효성분으로 하는 약학적 조성물 |
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US5084575A (en) * | 1987-07-31 | 1992-01-28 | American Home Products Corporation | Quinoline substituted naphthalenepropionic acid derivatives as anti-inflammatory/antiallergic agents |
US4937373A (en) * | 1988-12-08 | 1990-06-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted naphthalene carboxylic acids |
PT95692A (pt) * | 1989-10-27 | 1991-09-13 | American Home Prod | Processo para a preparacao de derivados de acidos indole-,indeno-,piranoindole- e tetra-hidrocarbazole-alcanoicos, ou quais sao uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase |
ES2150848B1 (es) * | 1998-04-15 | 2001-07-01 | Menarini Lab | Heterociclos metiloxinaftil sustituidos con accion antagonista de los leucotrienos. |
CN1675154A (zh) * | 2002-06-07 | 2005-09-28 | 科蒂科股份有限公司 | 抑制巨噬细胞移动抑制因子(mif)的细胞因子或生物活性的萘衍生物 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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