JPH06500997A - 抗炎症／抗アレルギー剤用ナフタレンプロピオン酸誘導体 - Google Patents

抗炎症／抗アレルギー剤用ナフタレンプロピオン酸誘導体

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗炎症／抗アレルギー剤用ナフタレンプロピオン酸誘導体本発明は抗炎症剤、抗 アレルギー剤および細胞保護剤として有用なりボキシゲナーゼ抑制活性およびロ イコトリエン拮抗活性を有する新規なナフタレンプロピことが知られている。シ クロオキシゲナーゼ酵素によるアラキドン酸の代謝はプロスタグランジンおよび トロンボキサンの生成をもたらす。プロスタグランジンナーゼ代謝経路の最も有 意な生成物はロイコトリエンＢ４、Ｃ４、Ｄ４およびＥ４でている［バッチ（Ｂ ａｃｈ　）ら、ジャーナル・オン・イムノロジー（Ｊ、Ｉ＋ａｍｕｎ、）　、２ これらロイコトリエンの有意性は、ロイコトリエンが炎症反応において関係し、 ＬＴＣ，およびＬＴＤ４がヒト気管支の強力な気管支収縮剤であって［ダーレン （Ｄａｈｌｅｎ）ら、ネイチ＋−（Ｎａｔｕｒｅ）２８８．４８４−４８６　（ １９８０）およいて音饗であると考えられる［イッセルバッ力−（Ｉｓｓｅｌｂ ａｃｈｅｒ）、ドラッグス生成能を有し、このＬＴＣ，生成がエタノール障害の 激しさに量的に相関している［ラング（Ｌａｎｇｅ）ら、ナウニンーシュミーデ ベルグス・アーカイブス・イン・ファーマコロジー（Ｎａｕｎｙｎ−３ｃｈｍｉ ｅｄｅｂｅｒ　’　ｓ　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　Ｓｕ匹１．　 、　３３０゜Ｒ２７，（１９８５）参照］ことを示している。さらに、ＬＴＣ， がラットの粘腹下組織中の静脈および動脈血管の両方にて血管収縮を誘発しうる ことがＥ明された［ホワイトル（ｆｈｉｔｔｌｅ）　、ｒＵＰＨ＾ＲＮ１ｎｔｈ 　Ｉｎｔ、Ｃｏｎｇ、ｏｆ　Ｐｈａｒｍ、、Ｓ　３０−２゜ロンドン、イングラ ンド（１９８４）参照］。胃粘膜におけるエタノール誘発の病変形成は、例えば 、組織損傷の出血性壊死性状の発達に有意に寄与する胃血流停止を伴って多因子 的であるとすることができるため、これは意味のあることである［ゲス（Ｇｕｔ ｈ）ら、ガストａエンテｏｏジー（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）　、８ ７゜１０８３−９０　（１９８４）参照コ。さらには、麻酔したネコにおいて、 外因性ＬＴＤ、は、ペプシン分泌の増加とトランスガストリック（ｔｒａｎｓｇ ａｓｔｒｉｃ）の可能性の減少の両方を引き起こしている［ベンドルトン（Ｐｅ ｎｄｌｅｔｏｎ）ら、ミーロビアン・ジャーナル・イン・７フー７：）Ｏジー（ Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　、１２５゜２９７−９９　（１９８６） ］。この事についての特に最近の知見は、５−リポキシゲナーゼ抑制剤およびい くつかのロイコトリエン拮抗剤が、大部升の非ステロイド系抗炎症薬の経口また は非経口投与によって誘発される病変から胃粘膜を保護することにある［ライン スフオード（Ｒａｉｎｓｆｏｒｄ）　、エージェンッ・アンド・アクションズ（ ＾ｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ）　、　２１．３１６−１９　（１９８ ７）参照〕。
したがって、有意な一連の証拠は、リポキシゲナーゼ生成物が、例えば、ニタノ ール暴露および非ステロイド系抗炎症薬の投与によって誘発される病変のような 、胃粘膜病変に付随する病理学的特徴の発達に関係していることを示しているユ か（して、ロイコトリエンの生物学的効果を抑制し、および／または５−リポキ ンゲナーゼを抑制することによるような、これら物質の生合成を制御下る化合物 は細胞保護薬として価値があると考えられる。
したがって、ロイコトリンおよびＳＲ５の生物学的活性ならびに：イコミリンへ のＡＡの代謝を誘導する酵素としてのりボキノゲナーゼの生物学的活性は、アレ ルギー、アナフィラキシ−１喘息および炎症の兆候を予防し、除去しまたは改善 するための、および胃細胞保護のための薬剤療法に対する合理的解決手段が、こ れらの症状の伝達物質の放出を遮断するか、またはそれらの物質の効果を拮抗す るかのいずれかに焦点を合わせたものでなければならないことを示唆している。
ロイコトリエンおよびＳＲ３の生物学的効果を抑制し、および／またはりボキシ ゲナーゼを制御することによる上うな、これらの物質の生合成を制御する、この ような化合物は、アレルギー性気管支喘息、アレルギー性鼻炎ならびに他の即時 過敏性反応のような症状の治療において、および胃細胞保護を付与するにおいて 価値があると考えられる。
本発明者らの欧州特許出願３０１８１３および３９６８３９は、リポキシゲナー ゼを抑制し、リポキシゲナーゼ経路の生成物を拮抗し、そのため抗炎症剤、抗ア レルギー剤および細胞保護剤として有用なある種の新規なナフタレンプロピオン 酸誘導体を記載している。本発明は、次式：［式中、 Ａは炭素数３−１９のアルキル、ジ低級アルキルビニル、ジハロビニル、ジフェ Ｗは−ＣＲ２ｏ−１−ＣＨ＝Ｃ）ｒ−また１ｔ−ＣＨ＝Ｃ）（ＣＨ，Ｏ−：Ｘは ＮまたはＣＲ； Ｒは水素または低級アルキル： ＷはＣＨ２０である： Ｒ１は水素、低級アルキルまたはフェニル：Ｒ１は水素または低級アルキル：ま たはＲ１およびＲ２は一緒になって、所望によりハロゲンで置換されていてもよ いベンゼン環を形成し： Ｒ４はフェニルまたは低級アルキル置換フェニル：Ｒ５は水素またはハロゲンを 意味する］で示される、さらに新規な化合物およびその医薬上許容される塩を提 供する。
さらに、本発明は、医薬として用いるための、ＹがＣＨ。
ぎ ＨＣＯＯＲ （ココテ、Ｒは低級アルキルであって、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｚ、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２および Ｒ５は前記と同じ）である、式Ｉのある種の化合物を包含する。これらの化合物 のうちいくつかは、欧州出願３０１８１３において、一般に、中間体として開示 されている。
「低級アルキル」および「低級アルキニル」なる語は、炭素鎖中に１〜６個の炭 素原子を有する基をいい、「ハロゲン」なる語は、フルオロ、クロロまたはブ（ ここで、ＰはＣＲ３またはＣＨ＝ＣＨＣＨ，であり、Ａは請求項１の記載と同じ 、およびＨａｔは塩素、臭素ｍまたはヨウ素である）を、１当量の式■の化合物 の金属誘導体（ここで、ＹおよびＲ５は前記と同じ）と反応させることからなる 方法により製造することができる。
（ここで、Ｒは水素または低級アルキルを意味する）である式■の化合物は、式 Ｈの化合物 ａ （ここで、Ａは前記と同じ、Ｐは前記と同じ）を、２当量の式ｍａの化合物（こ こで、Ｙは前記と同じ）の金属誘導体と反応させて式■：［式中、Ａ、Ｗおよび Ｒ５は前記と同じ］で示されるエーテルエステルを得、ついで該エーテルエステ ルを加水分解して式■の化合物を得ることにより製造し、所望によりその生成物 を医薬上許容される塩として単離してもよい。
（ここで、Ｒは水素または低級アルキルを意味する）である式Ｉの化合物は、［ 式中、八、Ｗ、ＲおよびＲ５は前記と同じコで示される化合物を加水分解するこ とにより製造し、所望によりその生成物を医薬上許容される塩として単離しても よい。
である式Ｉの化合物は、対応する式■の酸の対応する低級アルキルエステルを加 水分解することにより製造することができる。
（ここで、Ｒは水素または低級アルキルを意味する）である式Ｉの化合物は、代 る である対応する式■の化合物を還元することにより製造することができる。
（ここで、Ｒは水素または低級アルキル、Ｒ１は低級アルキルを意味する）であ である対応する式■の酸基化物を低級アルキルヒドロキシルアミンで処理するこ とにより製造することができる。
（ここで、Ｒは水素または低級アルキル、Ｒ６は低級アルキルを意味する）であ である対応する式Ｉの酸を、カルボジイミドの存在下、Ｏ−アルキルヒドロキシ ルアミンで処理することにより製造することができる。
（ここで、Ｒは水素または低級アルキルを意味する）である式Ｉの化合物は、で あり、Ｒが水素または低級アルキルである式■の酸アジドを、ヒドロキシルアミ ンまたはＮ−低級アルキルヒドロキシルアミンで処理することにより製造するこ とができる。
（ここで、Ｒ３はＮＨ３０２Ｒ’、Ｒ４はフェニルまたは低級アルキル置換フェ ニル、およびＲは水素または低級アルキルを意味する）である式Ｉの化合物は、 である対応する式Ｔの酸を、縮合剤の存在下、式Ｒ’Ｓ○２ＮＨ，（ここで、Ｒ ４は前記と同じ）のベンゼンスルホンアミドで処理することにより製造すること かできる。
■ （ここで、Ｒは水素または低級アルキルを意味する）である式Ｉの化合物は、で ある対応する式■のアルコールを酸化することにより製造することができる。
（ここで、Ｒは水素または低級アルキル、Ｒ６は低級アルキルを意味する）であ である対応する式■の酸をエステル化することにより製造することができる。
Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−である式■の化合物は、式Ｖ：Ａ−ＣＨ，−Ｐ”Ｐｈ、Ｂ− Ｖ 〔式中、Ｂ−はアニオンであり、Ａは前記と同じ、Ｐｈはフェニルであうで、Ｐ はリンを意味するコ で示される化合物を、式■。
で示される化合物と反応させることにより製造してもよく、または式：％式％ で示される化合物を、式■： ５式中、Ｐ、Ｐｈ５Ｂ−１ＹおよびＲ５は前記と同じ］で示される化合物と反応 させることにより製造してもよい。これらの反応式において用いる出発物質は商 業上入手可能であるか、またはその分野において慣用の公知方法により製造する ことができる。かくして、例えば、ｌ−メチル−２−クロロメチルベンズイミダ ゾール、２−クロロメチルベンズチアゾールおよび２−クロロメチルベンズオキ サゾールのようなベンゾ−縮合複素環式化合物は、次の反応経路・ ［ここで、ＸはＯｌＳまたはＮＣＨｓを意味する］に従って製造することができ る。その反応は、好ましくは、塩化メチレンのような有機溶媒中、調整された低 温にて実施する。
塩基性窒素原子を含む本発明の化合物は、塩酸、臭化水素酸、スルポン酸、硫酸 、リン酸、硝酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、バーモ酸 、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸 、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、パルミチン酸、イタコン酸およびベンゼンス ルホン酸のような薬理学上許容される有機および無機酸からの薬理学許容される 塩を形成することができる。カルボン酸である化合物は、アルカリ金属およびア ルカリ土類金属カルボン酸塩ならびにアンモニアまたは塩基性アミンから誘導さ れる薬理学許容されるカチオンのカルボン酸塩を形成する能力を有する。後者の 例は、限定するものではないが、アンモニウム、モノ−、ジーおよびトリメチル アンモニウム、七ノー、ジーおよびトリエチルアンモニウム、モノ−、ジーおよ びトリプロピルアンモニウム（イソおよび標準）、エチルジメチルアンモニウム 、ベンジルジメチルアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ベンジルアン モニウム、ジベンジルアンモニウム、ピペリジニウム、モルポリニウム、ピロリ ジニウム、ピペラジニウム、１−メチルピペリジニウム、４−エチルモルホリニ ウム、ｌ−イソプロピルピロリジニウム、１．４−ジメチルピペラジニウム、１ −ｎ−ブチルピペリジニウム、２−メチルピペリジニウム、１−エチル−２−メ チルピペリジニウム、モノ−、ジーおよびトリエタノールアンモニウム、エチ） 　ルジエタノールアンモニウム、ｎ−ブチルモノエタノールアンモニウム、トリ ス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム、フェニルモノエタノールアンモニ ウムなどのようなカチオンを包含する。
本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素の活性を抑制し、この酵素経路より生 じる伝達物質を拮抗することにより、炎症症状の治療において有用である。した がって、リウマチ様関節炎、骨関節炎、屓炎、滑液包嚢炎および炎症を包含する 類似症状のようなかかる疾患の治療において、該化合物の必要性が示されている 。さらには、リポキシゲナーゼ酵素の活性を抑制するその能力により、および５ Ｒ３−Ａの構成要因であるＬＴＣ４、ＬＴＤ、およびＬＴＥ４の効果を拮抗する その能力により、該化合物はこれらのロイコトリエンによって誘発される徴候を 抑制するのに有用である。したがって、ＬＴＣ，、ＬＴＤＩおよびＬ　Ｔ　Ｅ　 ４が原因である疾患症状、例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性気管支喘息 およびロイコトリエン介在の鼻−気管支閉塞気道症状、ならびにアレルギー性結 膜炎のような他の即時過敏性反応の予防および治療において、その化合物の必要 性が示されている。該化合物は、特に、アレルギー性気管支喘息の予防および治 療において価値がある。
本発明の化合物は細胞保護剤であり、特に、その生たる副作用が胃腸過敏症であ る慣用されている非ステロイド系抗炎症薬と一緒に投与した場合に有用であると 考えられる。本発明の化合物の細胞保護効果は、慣用されている抗炎症薬の胃腸 衝撃を有意に減少させる。この効果は、ロイコトリエンの生物学的効果を抑制し 、および／またはりポキシゲナーゼを抑制することによるようなこれらの物質の 生合成を制御する本発明の化合物の能力に基づくだけでなく、シャンティング効 果（ｓｈｕｎｔｉｎｇ　ｅｆｆｅｃｔ）により、それによってリポキシゲナーゼ 経路の制限がアラキドン酸の酸化をシクロオキシゲナーゼ経路に「シャント（ｓ ｈｕｎｔ）Ｊさせ、細胞保護のプロスタグランジンの形成の増加を引き起こすこ とにもまた基づいている。これらの生物学的効果は、本発明の化合物がびらん性 食道炎、炎症性腸疾患およびアルコールまたは非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡ ＩＤ）によって誘発される病変のような誘発出血性病変、肝虚血症、肝臓、すい 臓、腎臓または心筋組織の有害剤誘発の障害または壊死：ＶＥ塩化炭素およびＤ −ガラクトサミンのような肝毒性剤によって引き起こされる肝臓実質陳害；虚血 性腎不全：医患誘発肝障害：胆汁酸塩誘発すい臓または胃障害；外傷またはスト レス誘発細胞障害：およびグリセロール誘発腎不全のようなそのような症状を治 療するのに特に有用であるとする。
本発明の化合物をアレルギー性気道障害の治療において抗炎症剤および／または 細胞保護剤として用いる場合、該化合物は錠剤、カプセルなどの経口投与形に処 方することができる。該化合物は単独で、またはそれらを炭酸マグネシウム、ス テアリン酸マグネシウム、タルク、シｗＮ、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱 粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などの慣用されている担体と組み合わせ ることで投与することができる。希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、滑剤、沈澱 防止剤、結合剤、錠剤−崩墳剤などを用いることができる。該化合物は他の担体 と共にまたはなしでカプセル化することができる。すべての場合において、該組 成物中、固体および液体の両活性成分の割合は、経口投与の際に少なくとも所望 の活性を分与するものである。該化合物はまた非経口的に注射してもよ（、その 場合、該化合物は他の溶質、例えば、溶液を等張にするに十分な生理食塩水また はグルコースを含有する滅菌溶液形にて用いられる。吸入または通気により投与 する場合、該化合物は水性または部分的に水性な溶液に処方することができ、つ いでそれをエアロゾル形にて用いることができる。
必要な投与量は用いる個々の組成物、投与経路、存する徴候の激しさおよび治療 されるべき個々の対象で変化する。治療は、一般に、その化合物の最適用量より も少ない投与量で開始する。その後、その環境下で最適の効果が得られるまで投 与量を増加させる。一般に、本発明の化合物は、一般的にいずれの有害な劇作用 も引き起こすことなく、効果的な結果が得られる濃度で投与することが最も望ま しく、単一の単位用量として投与することができ、または所望により該投与量を 一日を通して適当な回数で投与される慣用されているサブユニットに分割しても よい。
本発明の化合物のりポキシゲナーゼ抑制およびロイコトリエン拮抗効果ならびに 抗炎症および細胞保護効果は、標準的な薬理学的操作により証明することができ 、それを以下の実施例においてさらに詳細に記載する。
以下の実施例は、本発明の範囲内にある化合物の製造および薬理学的試験を示す 。
実施例１ α−メチル−６−（２−キノリニルメトキシ）−３−ナフタレン酢酸メタノール （１００ｍ１）中、６−ヒドロキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸（１０， ８ｇ、５０ミリモル）の溶液に、六トリウムメトキシド（１００ミリモル）を加 える。１０分後、溶媒を除去し、ジメチルホルムアミド（２５０ｍ　ｌ　）と置 換する。ついで、２−（クロロメチル）キノリン（１７，８ｇ、１００ミリモル ）を加え、反応混合物を室温にて８日間撹拌する。該反応混合物を水と塩化メチ レンの間に分配し、その有機層を水で洗浄し、蒸発させて油２７ｇを得る。この 油をア七ト二トリルから２回再結晶し、中間エーテルエステルの白色結晶１０． ６　ｇ（収率４２％、融点１０６−１０８℃）を得る。
前記のエーテルエステルを以下のように加水分解する：　ＩＮ　ＮａＯＨ（１０ ０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１１０ｍｌ）の混合物中、該エーテルエステル （１４，４ｇ、２８．９ミリモルンの溶液を１時間還流する。ついで、ｗＩＩ溶 謀を除去し、２−（ヒドロキシメチル）キノリンを濾去する。その水溶液をｐＨ ６に酸性化し、沈澱物を濾過し、エタノールから再結晶して白色結晶２．２ｇ（ 収率２１％、融点１８６−１８７℃）を得る。
元素分析　ＣｚｓＨｎＮＯ，として 計算値（に）・Ｃ，７７，３０；Ｈ，５，３６：Ｎ、３．９２測定値（％）　： Ｃ，７’ｒ、６９：Ｈ，５，３６：Ｎ、３．９３実施例２ ｍｌ）で置換する。この溶液に、２−（クロロメチル）キノリン（１７，７ｇ、 １００ミリモル）を加える。９０分後、溶媒を５０℃真空下にて除去し、残渣を 酢酸エチルとｐＨ４の緩衝液の間に分配する。不溶物および酢酸エチルを６０℃ に加熱し、その時点で均質な溶液が得られる。その溶液を室温に冷却し、白色結 晶８゜９　ｇ（２６％）を得る。この物質４．０ｇをメタノール（２００ｍｌ） から再結晶し、白色結晶１．７８ｇを得る（融点１９２−１９４℃）。
元素分析＋ＣＢＨ＋＊ＮＯｓとして 計算値（％）：　Ｃ，７７，３０；　Ｈ，５，３６：　Ｎ、３．９２測定値（％ ）：　Ｃ，７６，９６：　Ｈ，５，４４；　Ｎ、３．８９（α）ｏ＝＋５１．７ （Ｐｙｒｃ＝１．１１５）＊　ジャーナル・イン・メデイシナル・ケミストリー （Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、）、　１７．３７７（１９７４）に記載の操作に従 って製造実施例３ この表記化合物を、２−ブロモメチル−７−クロロキノリンを用い、実施例２の 方法に従って製造する。融点が１８８−１９＋）℃である結晶固体を得る。
元素分析：ＣｚｓＨｕＣＩＮＯｓとして計算値（％）・Ｃ，７０，５０：　Ｈ， ４，６３；　Ｎ、３．５７測定１ｍ（％）：　Ｃ，７０，８５：　Ｈ，４，５７ ；　Ｎ、３．４６実施例４ α−メチル−５−ブロモ−６−（２−キノリニルメトキシ）−２−ナフタレン酢 酸この表記化合物を、５−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−ナフタレン酢酸を用い 、実施例２の方法に従って製造する。融点が２１０−２１２℃である白色結晶を 得る。
元素分析：ＣｚｓＨ＋ｍＢｒＮＯ３として計算値（％）：　Ｃ，６３，３２；　 Ｈ，４，１６：　Ｎ、３．２１測定値（％）：　Ｃ，６３，０２；　Ｈ，４，０ ６；　Ｎ、３．２４実施例５ α−メチル−６−［（３−フェニル−２−プロペニル）オキシ］−２−ナフタレ ン酢酸 この表記化合物を、臭化シンナミルを用い、実施例２の方法に従って製造する。
融点が１７５−１７７℃である結晶固体を得る。
元素分析：ＣＨＨｌ。０３として 計算値（％）：　Ｃ，７９，５０；　Ｈ，６，０７測定Ｍ（％）：　Ｃ，７９， ４２：　Ｈ，６，０６実施例６ ６−（２−キノリニルメトキシ）−２−ナフタレン酢酸２−アセチル−６−メト キシナフタレン＊（６３，４ｇ、０．３１モル）、硫黄（１６，０，０，５グラ ム原子）およびモルホリン（５５，０ｇ、０．６３モル）の混合物を１４０℃に て１８時間加熱する。過剰のモルホリンの除去後、濃虐酸（２２０ｍｌ）および 酢酸（１２５ｍｌ）をその反応混合物に加え、ついでそれを２４時間還流する。
溶媒を除去し、水０．５リットルを加える。得られた沈澱物をＩ！過し、水０． ５リットル中、炭酸ナトリウム６０．０ｇの熱溶液に加える。この溶液を酸性化 し、ジエチルエーテルで洗浄する。エーテル層を濾過し、蒸発させて６−ヒドロ キシ−２−ナフタレン酢酸３９．０　ｇ（６１％）を白色結晶として得る（融点 ２０８−２１０℃）。表記化合物を、この実施例の酸を用い、実施例１の方法に 従って製造する。融点が１９９−２０２℃である淡黄色結晶固体を得る。
元素分析：　Ｃｘ　！　Ｈ１７Ｎ　Ｏｓとして計算値（％）：　Ｃ，７６，９５ ：　Ｈ，４，９９；　Ｎ、４．０７測定値（％）：　Ｃ，７６，６０；　Ｈ，５ ，１０：　Ｎ、３．９８＊　オーガニック・シンセシス（Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙ ｎｔｈｅｓｅｓ）Ｗ、　３４　（１９８８）に記載の操作に従って製造 実施例７ α、α−ジメチル−６−（２−キノリニルメトキシ）−２−ナフタレン酢酸−７ ０℃でテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中、α−メチル−６−メドキシー２− ナフタレン酢酸メチルエステル（１２，２ｇ、５０ミリモル）の溶液に、リチウ ムジイソプロピルアミドのシクロヘキサン溶液（５０ｍｌ、１．５当ｊｌ）を加 える。２０分後、ヨウ化メチル（４，０ｍＬ　１．３当量）を加え、つづいてヘ キサメチルホスホルアミド（２０ｍ　ｌ　）を加える。この反応混合物を室温に 加温し、１６時間撹拌した後、該反応物を酢酸（４，３ｍｌ、７５ミリモル）を 加えることでクエンチする。ついで、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水の間 に分配する。有機層を水で３回洗浄し、最後に食塩水で洗浄する。硫酸マグネシ ウム上で乾燥した後、有機抽出液を蒸発させて粗面体を得る。この固体をヘキサ ンから再結晶し、α、α−ジメチルー６−メドキシー２−ナフタレン酢酸メチル エステル８．５６ｇ（６６％）を白色結晶として得る（融点９７−９８℃）。４ ８％ＨＢｒ（５０ｍｌ）と酢酸（５０ｍ　ｌ　）中、このエステル（７，４ｇ、 ２８６ミリモル）の溶液を３時間還流する。該反応混合物を室温に冷却後、水０ ．８リットルを加え、その反応混合物を酢酸エチルで５回抽出する。合した有機 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で逐次洗浄する。硫酸マグネシウ ム上で乾燥した後、その有機抽出液を蒸発させ、α、α−ジメチル−６−ヒドロ キシ−２−ナフタレン酢酸６．１ｇ（９３％）を白色結晶として得る（融点２０ ８−２１０℃）。表記化合物を、α、α−ジメチル−６−ヒドロキシ−２−ナフ タレン酢酸を用い、実施例２の方法に従って製造する。融点が２０７−２０９℃ である白色固体を得る。
元素分析：Ｃ２４ＨＨＮＯ３として 計算値（％）：　Ｃ，７７，６１；　Ｈ，５，７０；　Ｎ、３．７７測定値（％ ）：　Ｃ，？７．３１：　Ｈ，５，６９；　Ｎ、３．７９実施例８ Ｎ−ヒドロキシ−α−Ｎ−ジメチル−６−（２−キノリニルメトキシ）−２−ナ フタレンアセトアミド・二水和物０℃で塩化メチレン（１５０ｍｌ）中、実施例 １の酸（５，０ｇ、１３．９９ミリモル）およびジメチルホルムアミド（１，０ ８ｍ１．１３．９９ミリモル）の溶液に、塩化オキサリル（３，９９ｇ、３１． ４７　ミリモル）を加える。１時間後、この混合物を、メチルヒドロキシルアミ ン塩酸塩（４，６７ｇ、５５．９６ミリモル）、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ ）、水（１０ｍｌ）およびトリエチルアミン（８，４９ｇ。
８３．９３ミリモル）含有の別のフラスコに加える。１．５時間撹拌した後、反 応混合物を２Ｎ塩酸中に注ぐ。固体が形成され、それを取り出し、エタノールか ら再結晶して１．０ｇを得る。エタノールからさらに再結晶し、０．４８　ｇ（ ８，８％）を得る（融点１７０−１７２℃）。
元素分析：Ｃ２４ＨＨＮＯ３・２Ｈｚ○として計算値（％’）Ｉ　Ｃ，６８，１ ７；　Ｈ，５，６８；　Ｎ、６．６２測定値（％）二Ｃ，６７，６５；　Ｈ，５ ，２１；　Ｎ、６．３２実施例９ （Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−α−Ｎ−ジメチル−６−（２−キノリニルメトキノ） −２−ナフタレンアセトアミド ０℃で塩化メチレン（１３５ｍｌ）中、実施例２の酸（４，５ｇ、１２．５９ミ リモル）およびジメチルホルムアミド（０，９７ｍ］、１２．５９　ミリモル） の溶液に、塩化オキサリル（２，４６ｍ　ｌ、２８．３２ミリモル）を加える。
１時間後、この混合物を、メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３，４ｇ、４０７ ０ミリモル）、テトラヒドロフラン（４５ｍｌ）、水（９ｍｌ）およびトリエチ ルアミン（９，１ｍｌ、６５．５ミリモル）含有の別のフラスコに加える。さら に１．５時間撹拌した後、反応混合物を２Ｎ塩酸中に注ぐ。固体が形成され、そ れを取り出し、エタノールから再結晶して２．２ｇを得る。その生成物をシリカ ゲル（１５ｇ）に吸着させ、溶出液として酢酸エチル（７）：ヘキサン（３）を 用いるフラッシュクロマトグラフィーに付す。生成物７００ｍｇ（１４％）を回 収する（融点１３０−１３２℃）。
元素分析：Ｃ＊ａＨ＊ｘＮｘＯｓ’　１／１０ＥｔＯＡＣとり、ｒて計算値（％ ）：　Ｃ，７４，００；　Ｈ，５，７８；　Ｎ、７．２５測定値（％）：Ｃ５７ ３，６０；　Ｈ，５，６０；　Ｎ、７．１０実施例１０ α−メチル−Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニルＪ−６−（２−キノリニ ルメトキシ）−２−ナフタレンアセトアミド塩化メチレン（２５ｍｌ）中、実施 例１の酸（１，０ｇ、２．７９ミリモル）、ｐ−トルエンスルホンアミド（０， ４７ｇ、２．７９ミリモル）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス （ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスフェート（１，２３ｇ、２ ．７９ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（０，７８ｍ１．２当量）を加え る。−夜撹拌した後、この反応物を食塩水を添加することでクエンチする。つい で、水、０．５Ｎ塩酸、最後に水で逐次洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥し た後、溶媒を除去して粗面体を得る。この固体を酢酸エチルから再結晶し、白色 結晶０．５５　ｇ（３９％）を得る（融点２０１−２０５℃）。
元素分析：Ｃ８゜Ｈ２ｓ　Ｎ　ｘ　Ｏ４Ｓとして計算値（％）：　Ｃ，７０，５ ６；　Ｈ２Ｓ、１３：　Ｎ、５．４８測定値（％）：　Ｃ，７０，５８；　Ｈ， ５，３０；　Ｎ、５．５１実施例１１ （Ｓ）−β−メチル−６−（２−キノリニルメトキン）−２−ナフタレンエタノ ール ０℃でテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中、実施例２の酸（３，５７ｇ、１０ ゜０ミリモル）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１０，０ミリモル）を テトラヒドロフラン溶液として加える。５日後、該反応物を、水１３８ｍ１．１ ５％水酸化ナトリウム０．３８ｍ１および水１．１４ｍ１を逐次添加することに よりクエンチする。その溶液を瀘通し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ て粗生成物３．０　ｇ（８８％）を得る。この粗面体をヘキサン／トルエンから 再結晶し、黄色結晶の表記化合物を得る（融点１２９−１３１℃）。
元素分析：Ｃｘ５ＨｎＮＯ＊として 計算値（％）：　Ｃ，８０，４４：　Ｈ，６，１６，Ｎ、４．０８測定値（％） ：　Ｃ，８０，７７；　Ｈ，６，３１；　Ｎ、３．８５［α］、＝−１０，１（ メタノール） 実施例１２ （Ｓ）−α−メチル−６−（２−キノリニルメトキシ）−２−ナフタレンアセト アルデヒド 一７０℃で塩化メチレン（Ｉ　Ｑｍ　１　）中、塩化オキサリル（０，２２ｍ１ ，２．５ミリモル）の溶液に、ジメチルホルムアミド（０，３５ｍ１．５．０ミ リモル）を加える。２分後、塩化メチレン中の実施例１１のアルコール（０，７ ８ｇ、２．２７ミリモル）を加える。１５分後、塩化メチレン中のトリエチルア ミン（１，６ｍｌ、１１ミリモル）を加え、反応物を室温に加温する。３日後、 該反応混合物を水（５０ｍ１）および塩化メチレン（５０ｍｌ＞に加える。有機 層を分離し、１％塩酸、水、炭酸水素ナトリウム溶液、水、最後に食塩水で逐次 洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、有機抽出液を蒸発させて粗生成物０． ７７ｇ（１００％）を得る。
この物賃を、塩化メチレン−アセトンで溶出するフラッシュクロマトグラフィー に付し、つづいてトルエン−ヘキサンから再結晶して白色結晶を得る（融点１１ ３−１１５℃）。
元素分析：Ｃｘ５ＨｎＮＯ＊として 計算値（％”）：　Ｃ，８０，９２；　ｆ（，５，６１；　Ｎ、４．１０測定［ （％）：　Ｃ，８０，７７；　Ｈ，５，７３：　Ｎ、　４．４１実施例１３ α−メチル−６−（２−キノリニルメトキシ）−２−ナフタレン酢酸テトラヒド ロフラン（５０ｍｌ）、実施例１の酸（４，０ｇ、１１．２ミリモル）の溶液に 、黄色が持続されるまでエーテル性ジアゾメタンを加える。該黄色がクエンチさ れる点まで酢酸を加えた後、溶媒を蒸発させて粗面体を得る。この固体を酢酸エ チル／ヘキサンで再結晶し、融点が９１−９３℃である結晶固体３．５ｇ（８４ ％）を得る。
元素分析：Ｃ！４Ｈ□ＮＯ１として 計算値（％’Ｉ：　Ｃ，７７，６１：　Ｈ，５，７０：　Ｎ、３．７７測定値（ ％）：　Ｃ，７７，３９；　Ｈ，５，８１；　Ｎ、３．５２実施例１４ （Ｓ）−α−メチル−６−（２−キノリニルメトキシ）−２−ナフタレン酢酸メ チルエステル 表記化合物を、実施例２の酸を用い、実施例１３の方法に従って製造する。融点 が９６−９８℃である結晶固体を得る。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２＋Ｎ○３として 計算値（％）：　Ｃ，７７，６１；　Ｈ，５，７０：　Ｎ、３．７７測定値（％ ）：　Ｃ，７７，２５；　Ｈ，５，５４：　Ｎ、３．６８〔α］ｏ＝＋５３．８ （ｃ＝０．８４．ピリジン）実施例１５ Ｎ−メトキン−α−メチル−６−（２−キノリニルメトキン）−２−ナフタレン アセトアミド テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中、実施ｆｐＩＪｌの酸（２，３２ｇ、８． ５ミリモ°°ゝ、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０，５４ｇ、６．５ミ リモル）および１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジ イミド（１，２５ｇ、６．５ミリモル）の混合物にトリエチルアミン（２，０ｍ ｌ、２当量）を加える。室温にて一夜撹拌した後、溶媒を除去し、塩化メチレン を加える。これを、０．０５Ｎ塩酸および水（２Ｘ）で逐次洗浄する。硫酸マグ ネシウム上で乾燥した後、溶媒を除去して粗面体を得、それを酢酸エチルから再 結晶して白色結晶固体０．６ｇ（２４％）を得る（融点１６２−１６４℃）。
元素分析：ＣｘａＨｕＮｘＯｓとして 計算値（％）：　Ｃ，７４，５９；　Ｈ，５，７３；　Ｎ、７．２４測定値（％ ）：　Ｃ，７４，８６；　Ｈ，５，４７；　Ｎ、７．３８実施例１６ （−）−Ｎ−［１−［６−（２−キノリニルメトキシ）−２−ナフタレニル］エ チル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素 ベンゼン（２５ｍｌ）中、実施例２の酸（１，０ｇ、２．８ミリモル）の溶液に 、トリエチルアミン（０，３９ｍ１．１当量）を加え、つづいてジフェニルホス ホリルアジド（０，６ｍｌ、１当量）を加える。該反応混合物を９０℃にて１時 間加熱した後、トリエチルアミン（０，７８ｍ　ｌ　）および水（０，５ｍ　ｌ 　）中、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０，３９ｇ、２当量）の溶液を加え、該反 応混合物を９０℃にて２４時間加熱する。ついで、該反応混合物を室温に冷却し 、水性環化アンモニウムを添加することによりクエンチする。得られた沈澱物を 濾過し、水およびアセトンで洗浄し、乾燥し、水性メタノールから再結晶して白 色結晶０．５１　ｇ（４６％）を得る（融点１９７−１９８℃）。
元素分析：Ｃｘ５Ｈｚ□Ｎ５Ｏｓとして計算値（％）：　Ｃ，７１，３０＋　Ｈ ，５，４６；　Ｎ、１０．８５測定値（％）：　Ｃ，７１，０５；　Ｈ，５，７ ２：　Ｎ、１１．ＯＯ［α］、＝−４６．９（ピリジン） 実施例１７ 本明細書中に誤脱した操作に従って、以下の化合物を製造する：２−［（１−ヒ ドロキシウレイド）メチル］−６−（２−キノリニルメトキシ）ナフタレン ２−［（α−メチル−１−（１−ヒドロキシウレイド）メチル］−６−（２−キ ノリニルメトキシ）ナフタレン ２−Ｃ２−（１−ヒドロキシウレイド）イソプロピル］−６−（２−キノリニル メトキシ）ナフタレン ２−［（１−ヒドロキシウレイド）メチル］−６−（２−ベンゾチアゾリルメト キシ）ナフタレン ２−［（α−メチル−１−（１−ヒドロキシウレイド）メチル］−６−（２−ベ ンゾチアゾリルメトキシ）ナフタレン ２−［２−（１−ヒドロキシウレイド）イソプロピル］−６−（２−ベンゾチア ゾリルメトキシ）ナフタレン ２−［（１−ヒドロキシウレイド）メチル］−６−［（２−フェニル−４−チア ゾリル）メトキシロナフタレン ２−［（α−メチル−１−（ｌ−ヒドロキシウレイド）メチルコー６−［（２− フェニル−４−チアゾリル）メトキン］ナフタレン２−［２−（１−ヒドロキシ ウレイド）イソプロピル］−６−［（２−フェニル−４−チアゾリル）メトキシ ］ナフタレンφα−メチル−６−（α−メチル−２−キノリニルメトキシ）−２ −ナフタレン酢酸 α−メチル−６−（２−（キノリン−２−イル）イソプロポキシ）−２−ナフタ レン酢酸 α−メチル−６−（キノリン−２−イル−エチニル）−２−ナフタレン酢酸実施 例１８ する。この粗生成物を酢酸エチルおよびエタノールから逐次再結晶し、融点が１ ５５−１５７℃である結晶固体０．４　ｇ（３７％）を得る。
元素分析：Ｃｚ４ＨａｓＮｓＯｓとして計算値（％）：　Ｃ，７１，８０：　Ｈ ，５，７７；　Ｎ、１０．４７測定値（％）：　Ｃ，７１，５１；　Ｈ，５，７ ９；　Ｎ、１０．１０実施例１９ α、α−ジメチル−６−（２−ベンゾチアゾリルメトキシ）−２−ナフタレン酢 酸表記化合物を、２−（クロロメチル）ベンゾチアゾールを用い、実施例７の方 法に従って製造する。該粗生成物をＩＮ水酸化ナトリウム／酢酸エチルおよびｌ ＮＨＣｌで逐次処理し、つづいて酢酸エチルおよび水で洗浄し、融点が１９５− １９７℃である白色固体０．３２　ｇ（５３％）を得る。
元素分析：ＣｎＨｌ、Ｎ０ｓＳ（！：　して計算値（％）：　Ｃ，７０，０１： 　Ｈ，５，０７；　Ｎ、３．７１測定値（％）：　Ｃ，６９，７０：　Ｈ，５， ２１：　Ｎ、３．６８実施例２０ （−）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−［１−［６−（２−フェニル−４−チアゾリル ）メトキシ−２−ナフタレニル］エチル］尿素Ａ）　Ｓ−（＋）−α−メチル− ６−［（２−フェニル−４−チアゾリル）メトキシ〕＝２−ナフタレン酢酸 表記化合物を、Ｓ−（＋）−ヒドロキシ酸を用い、実施例９の方法に従って製造 する。酢酸エチル／ヘキサンで溶出する粗生成物をクロマトグラフィーに付し、 所望の生成物を融点が１６２−１６３℃である結晶固体として得る。
元素分析・ＣｕＨ＋５ＮＯｘＳとして 計算値（％）：　Ｃ，７０，９３；　Ｈ，４，９２；　Ｎ、３．６０測定値（％ ）：　Ｃ，７０，７１；　Ｈ，５，１５；　Ｎ、３．５５［α］ｏ＝＋４６．１ （ｃ＝８．９．ピリジン）Ｂ）（−）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−［１−［６−（ ２−フェニル−４−チアゾリル）メトキシ−２−ナフタレニル］エチル］尿素表 記化合物を、前記の工程Ａ）にて製造した酸を用い、実施例１６の方法に従って 製造する。該粗生成物を酢酸エチルから数回再結晶し、融点が１７１−１７３℃ である結晶固体を得る。
元素分析：Ｃｘ５Ｈｘ＋Ｎ５ＯｓＳとして計算値（％）：　Ｃ，６５，８５；　 Ｈ，５，０５；　Ｎ、１０．０２測定値（％）：　Ｃ，６５，５９；　Ｈ，４， ９２；　Ｎ、９．８７［α］。＝−３３，９（ｃ＝７．６．ピリジン）実施例２ １ Ｎ−［１−［６−（２−ベンゾチアゾリルメトキシ）−２−ナフタレニルツー１ −メチルエチル］−Ｎ゛−ヒドロキシ尿素表記化合物を、実施例１９の酸１．０ ｇを用い、実施例１６の方法に従つて製造する。この粗生成物をエタノールから ２回再結晶し、融点が１７９−１８０℃である結晶固体０．３４　ｇ（３１％） を得る。
元素分析：ＣｚｚＨＨＮｓＯｓＳとして計算値（％）：　Ｃ，６４，８４；　Ｈ ，５，２０：　Ｎ、１０．３１測定値（％）：　Ｃ，６４，９５：　Ｈ，５，４ １；　Ｎ、９．９０実施例２２ Ｓ−（−）−Ｎ−［１−［６−（２−ベンゾチアゾリルメトキシ）−２−ナフタ レニル］エチル］−Ｎ゛−ヒドロキシ尿素 表記化合物を、Ｓ〜（＋）−ヒドロキシ酸２．０ｇを用い、実施例２の方法に従 って製造する。この粗生成物をエタノールから２回再結晶し、つづいて酢酸エチ ルに溶かし、ＩＮ水酸化ナトリウムおよびＩＮ　ＨＣＩで逐次処理し、融点が１ ７３−１７５℃である結晶固体０．９５ｇ（２８％）を得る。
元素分析：Ｃ！１ＨＩ７ＮＯ８Ｓとして計算値（％）・Ｃ，６９，４０：　Ｈ， ４，７１；　Ｎ、３．８５測定値（％）：　Ｃ，６９，１９；　Ｈ，５，０１； 　Ｎ、３．８５［ａｌＤ＝＋４８．７（ｃ＝１０．６．ピリジン）表記化合物を 、前記の工程Ａにて製造した酸１．０ｇを用い、実施例１６の方法に従って製造 する。この粗生成物を水性メタノールから再結晶し、融点が１７５−１７７℃で ある結晶固体０．４７ｇ（４３％）を得る。
元素分析：Ｃ□Ｈ＋＊Ｎｘ０ｓＳとして計算値（％）：　Ｃ，６４，１１：　Ｈ ，４，８７：　Ｎ、１０．６８測定値（％）：　Ｃ，６４，２９；　Ｈ，５，１ ５；　Ｎ、１０．５９Ｃａ］Ｄ＝−３６，７２（ｃ＝７．８．ピリジン）実施例 ２３ Ｓ−（＋）−Ｎ−ヒドロキシ−α、Ｎ−ジメチルー［６−（２−フェニル−４− チアゾリル）メトキシ］−２−ナフタレンアセトアミド表記化合物を、実施例３ ５Ａ）からの酸１，５ｇを用い、実施例９の方法に従って製造する。この粗生成 物を酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し 、つづいて酢酸エチル／ヘキサンで再結晶し、融点が１０８−１１１℃である結 晶固体０．４８　ｇ（３０％）を得る。
元素分析：Ｃｔ＜ＨｚｚＮｚＣｈＳとして計算値（％）：　Ｃ，６８，８８：　 Ｈ，５，３０：　Ｎ、６．６９測定値（％）：　Ｃ，６８，７０；　Ｈ，５，６ ８；　Ｎ、６．５７［ａ］Ｄ＝＋４１．８（ｃ＝９．８．ピリジン）実施例２４ Ｎ−ヒドロキシ−α、α、Ｎ−トリメチル−６−（２−ベンゾチアゾリルメトキ シ）−２−ナフタレンアセトアミド 表記化合物を、実施例１９の酸１．０ｇを用い、実施例１０の方法に従って製造 する。エタノールから３回再結晶し、つづいて該結晶をアセトン／塩化メチレン で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、エタノールか ら再結晶し、融点が１０８−１１１℃である結晶固体０．６３　ｇ（５９％）を 得る。
元素分析・ＣｚｓＨｚｚＮｚ○、Ｓとして計算値（％）：Ｃ，６７，９６：　Ｈ ，５，４５；　Ｎ、６．８９測定値（％’Ｉ：　Ｃ，６７，９３；　Ｈ，５，６ １；　Ｎ、６．８５実施例２５ Ｓ−（−）−Ｎ−ヒドロキシ−α−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６−（ ２−キノリニルメトキシ）−２−ナフタレンアセトアミド表記化合物を、Ｎ−イ ソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例９の方法に従りて製造する 。その粗生成物を酢酸エチル／塩化メチレンで溶出するシリカゲル上のフラッシ ュクロマトグラフィーに付し、融点が１７４−１７６℃である結晶固体を得る。
元素分析：Ｃ□Ｈ１ｇＮ！０３として 計算値（％）：　Ｃ，７５，３４；　Ｈ，６，３２：　Ｎ、６．７６測定値（％ ）：　Ｃ，７５，０６：　Ｈ，６，３２：　Ｎ、６．６６［α］Ｄ＝−３４，６ （ｃ＝８．２．ピリジン）実施例２６ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ’−［１−［（Ｓ）−６−（２−キノリニルメ トキシ）−２−ナフタレニル］エチル］尿素 表記化合物を、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例１６の方法 に従って製造する。該粗生成物をエタノールから再結晶し、融点が１４６−１４ ８℃である結晶固体を得る。
元素分析：Ｃｚ４Ｈ２ｓＮｓＯ＆　して計算値（％）：　Ｃ，７１，８０；Ｈ， ５，７７；　Ｎ、１０．４７測定値（％）：　Ｃ，７１，６３；　Ｈ，５，７２ ；　Ｎ、１０．１２［α］ｏ＝−２４，９（ｃ＝９．６、ピリジン）実施例２７ Ｓ　−（＋）−Ｎ−ヒドロキシ−α、Ｎ−ジメチル−６−（２−ベンゾチアゾリ ルメトキン）−２−ナフタレンアセトアミド・１／１ｏ水和物水和物塩化１ｆレ ン＜５０ｍ１）中、実施例３７Ａ）の酸（４゜０ｇ５１１−０ミリモル）の溶液 に、塩化オキサリル（１，２ｍｌ、１．２当量）を滴下する。水浴を取り外し、 反応混合物を室温にて３時間撹拌する。溶媒を除去し、新たな塩化メチレンを加 える。この溶液を、０℃で塩化メチレン（７５ｍｌ）中、Ｎ−メチルヒドロキシ ルアミン塩酸塩（１，１ｇ、１．２当量）およびトリエチルアミン（３，４ｍｌ 。
２．２当量）の溶液に滴下する。反応混合物を室温に加温する。−夜撹拌後、該 反応混合物を水を添加することによりクエンチする。５％塩酸および食塩水で逐 次洗浄した後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、チャーコールで処理し、 加温し、粗面体４．１ｇを得る。アセトンから再結晶し、融点が１３８−１４０ ℃である結晶固体０．９８ｇを得る。
元素分析：ＣｚｘＨｚｅＮｚＯｓＳとして計算値（％）：　Ｃ，６７，３３；　 Ｈ，５，１４；　Ｎ、７．１４測定値（％）：　Ｃ，６７，３５；　Ｈ，５，２ ２：　Ｎ、６．９６［αコｏ＝＋４５．３（ｃ＝１０．１９．ピリジン）実施例 ２８ Ｓ−（＋）−Ｎ−ヒドロキシ−α、Ｎ−ジメチル−６−（２−ベンゾチアゾリル メトキシ）−２−ナフタレンアセトアミド・ナトリウム塩・水和物メタノール（ １５ｍｌ）中、水酸化ナトリウム（０，０５１ｇ、１．２７ミリモル）の溶液に 、実施例２７のヒドロキサム酸（０，５ｇ、１．２７ミリモル）をメタノール（ １２ｍ　ｌ　）溶液として加える。反応混合物を室温にて１，５時間撹拌する。
溶媒を除去し、融点が１２９−１３４℃である灰白色固体０．４７ｇを得る。
元素分析：ＣｚｚＨ＋５ＮｚＯｘＳ　＋Ｎａ−ｆｈｏとして計算値（％）：　Ｃ ，６１，１０；　Ｈ，４，８９；　Ｎ、６．４７測定値（％）：　Ｃ，６０，７ ７：　Ｈ，５，０７；　Ｎ、６．６０実施例２９ Ｎ−ヒドロキシ−α、α、Ｎ−トリメチル−６−（２−キノリニルメトキシ）− ２−ナフタレンアセトアミド 表記化合物を、実施例７の酸を用い、実施例９の方法に従って製造する。この粗 生成物を酢酸エチルから再結晶し、所望の生成物を融点が１６８−１７０’Ｃで ある結晶固体として得る。
元素分析：Ｃ２ｊＨ□Ｎ、０．として 計算ｆｉｌ！（％）：　Ｃ，７４，９８：　Ｈ，６，０４：　Ｎ、７．００測定 値（％）：　Ｃ，７５，２４：　Ｈ，６，００：　Ｎ、６．６３実施例３０ Ｓ−（＋）−Ｎ−ヒドロキシ−α、Ｎ−ジメチル−６−（２−ピリジニルメトキ シ）−２−ナフタレンアセトアミド 表記化合物を、Ｓ−（＋）−ヒドロキシ酸および２−（クロロメチル）ピリジン 塩＃塩を用い、実施例２の方法ｌ＝従って製造する。溶媒を除去した後、粗反応 生成物を水性緩衝液（ｐＨ＝４）と酢酸エチルの間に分配する。有機相をＩＮ＊ 酸化ナトリウムで抽出し、その後それを中和して固体を得る。この固体を酢酸エ チルに溶かし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して所望の生成物を融点が１ ６９−１７１℃である結晶固体として得る。
元素分析：Ｃ１ｅＨ＋□ＮＯ８・０．１ＨｚＯとして計算値（％）：Ｃ１７３， ８１；　Ｈ，５，５７；　Ｎ、４．５３測定値（％）：　Ｃ，７３，６６：　Ｈ ，５，６４：　Ｎ、４．１６すないし３ｒＩ！のジメチルホルムアミド含有のク ロロホルム（２５ｍ　ｌ　）中、前記工程Ａ）にて製造した酸（４０ｇ、１１． ０ミリモル）の溶液に、塩化チオニル（０゜７ｍｌ、２当量）を滴下する。つい で、反応混合物を一夜還流する。ついで、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩 （１，４３ｇ、４当量）を加え、つづいてトリエチルアミン（２，４ｍｌ、４当 量）を加える。−夜撹拌後、該反応混合物を水を、つづいて過剰のクロロホルム を加えることによりクエンチする。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およ び飽和食塩水で逐次洗浄する。溶媒を除去し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後 、油１．６ｇを得、それをさらに塩化メチレン／アセトンを用いるフラッシュク ロマトグラフィーにより精製し、最後にアセトンから再結晶し、融点が１３７− １３９℃である結晶固体０．２５ｇを得る。
元素分析：Ｃ□Ｈ□Ｎ、０．として 計算値Ｃ％）：　Ｃ，７１，４１：　Ｈ，５，９９；　Ｎ、８．３３測定値（％ ）：　Ｃ，７１，４４：　Ｈ，６，０４；　Ｎ、７．９５［α］Ｄ＝＋４３．６ （ｃ　＝９−３．ピリジン）実施例３１ Ｓ−（＋）−Ｎ−ヒドロキシ−α、Ｎ−ジメチル−６−［（１−メチル−ＩＨ− ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］−２−ナフタレンアセトアミドＡ） 　Ｓ−（＋）−α−メチル−６−［（メチル−ＩＨ−ベンズイミダゾール−２− イル）メトキシ］−２−ナフタレン酢酸表記化合物を、Ｓ−（＋）−ヒドロキシ 酸および２−（クロロメチル）ベンズイミダゾールを用い、実施例２の方法に従 って製造する。熱エタノールでトリチュレートし、所望の生成物を融点が２４６ −２４７℃である結晶固体として得る。
元素分析：ＣｔｚＨｚｏＮｚＯｓとして計算値（％）：　Ｃ，７３，３２；　Ｈ ，５，５９；　Ｎ、７．７７測定値（％）：　Ｃ，７４，０２；　Ｈ，５，５２ ，Ｎ、７．８８［α］ｏ＝＋４０．８（ｃ＝１０．１．ピリジン）Ｂ）　Ｓ−（ ＋）−Ｎ−ヒドロキシ−α、Ｎ−ジメチル−６−［（１−メチル−ＩＨ−ベンズ イミダゾール−２−イル）メトキシ］−２−ナフタレンアセトアミド表記化合物 を、前記工程Ａ）の酸を用い、実施例２７の方法に従って製造する。
その粗生成物を塩化メチレン／メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフ ィーに付し、つづいてアセトンでトリチュレートし、所望の生成物を融点が１９ ７−１９８℃である結晶固体として得る。
元素分析：　Ｃ２＄　Ｈｔ　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏｓとして計算値（％）：　Ｃ，７０ ，９３；　Ｈ，５，９５：　Ｎ、１０．７９測定値（％）：　Ｃ，７０，６４； 　Ｈ，６，１１；　Ｎ、１０．５３【α］ｏ＝＋４６．２（ｃ＝９．２６．ピリ ジン）実施例３２ Ｓ−Ｎ−ヒドロキシ−α、Ｎ−ジメチル−６−（２−ベンズオキサシリルメトキ シ）−２−ナフタレンアセトアミド 表記化合物を、Ｓ−（＋）−ヒドロキシ酸および２−（クロロメチル）ベンズオ キサゾールを用い、実施例２の方法に従って製造する。溶媒を除去した後、粗生 成物を水性緩衝液（ｐＨ＝４）と酢酸エチルの間に分配する。有機相を水および 食塩水で逐次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して所望の生成物を融 点が２２４−２２６℃である結晶固体とｉて得る。
元素分析’　Ｃ１１ＨＩ　７　Ｎ　Ｏ、として計算値（％）：　Ｃ，７２，６１ ：　Ｈ，４，９３；　Ｎ、４．０３測定値（％）：　Ｃ，７２，２９；　Ｈ，５ ，３２：　Ｎ、３．８７Ｂ）　５−Ｎ−ヒドロキシ−α、Ｎ−ジメチル−６−（ ２−ベンズオキサシリルメトキシ）−２−ナフタレンアセトアミド表記化合物を 、前記工程Ａ）の酸を用い、溶媒として塩化メチレンの代わりにテトラヒドロフ ランを用いて実施例２７の方法に従って製造する。その粗生成物を塩化メチレン ／アセトンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付し、つづいて石油エー テルでトリチュレートし、所望の生成物を融点が６３−６７℃である結晶固体と して得る。
元素分析：ｃＨＨ２゜Ｎ、Ｏ，とじて 計算値（％’Ｉ：　Ｃ，７０，２０；　Ｈ，５，３５；　Ｎ、７．４４測定値（ ％）：　Ｃ，６９，７５：　Ｈ，５，４３：　Ｎ、７．２０実施例３３ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−（２−キノリニルメトキシ）−２−ナフタレ ンアセトアミド 表記化合物を、実施例６の酸を用い、ジメチルホルムアミドを削除し、実施例９ の方法に従って製造する。該粗生成物を酢酸エチルに加え、飽和炭酸水素ナトン 　リウムおよび水で逐次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して粗面体を得る。
この固体をアセトンから再結晶し、所望の生成物を融点が１４５−１４６℃であ る結晶固体として得る。
元素分析：Ｃ宜、Ｈ！。Ｎ２０．として計算値（％）：　Ｃ，７４，１８：　Ｈ ，５，４１；　Ｎ、７．５２測定値（％）：　Ｃ，７４，２４；　Ｈ，５，１５ ；　Ｎ、７．４６実施例３４ 化合物５−および１２−ヒトσキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥおよび １２−ＨＥＴＥ）ならびに５．１２−ジヒドロキシエイコサテトラエン＆（５， １２−ジＨＥＴＥ）は、リポキシゲナーゼ・カスケードにおける初期のアラキド ン酸酸化生成物であり、炎症およびアレルギー反応のいくつかの態様に介在して いることが示されている。この実施例の検定は、ラフトグリマーゲン誘発の多形 法白血球による５−ＨＥＴＨの合成を抑制する本発明の化合物の能力を測定する 。
この検定は以下のように実施する： 腹膜ＰＭＮを、６％グリコーゲン（１０ｍ　ｌ　）を腹腔内投与した雌のウィス ター（ｌｉｓｔａｒ）ラット（１５０−２５０ｇ）から得る。２４時間後、ラッ トをｃｏ２窒息状態で殺し、Ｃａ”およびＭｇ′″゛不含のハンクス平衡塩類溶 液（Ｒａｎｋｓ’　ｂａｌａｎｃｅｄｓａｌｔ　５ｏｌｕｔｉｏｎＸＨＢ　Ｓ　 Ｓ　）を用いる腹膜洗浄により腹膜細胞を採集する。腹膜滲出液を４００ｇで１ ０分間遠心分離に付す。遠心分離後、その洗浄流体を除去し、細胞ペレットをＣ ａ−およびＭｇ−ならびに１０ｍＭＬ−システィン含有のＨＢＳＳ中に２Ｘ１０ ’ｌｌ胞／ｍ＋の濃度で再懸濁させる。細胞懸濁液の１ｍ１部に、試験薬剤また はビヒクルを加え、３７℃にて１０分間インキュベートする。このブレインキュ ベート後、カルシウムイオノフォール（１０μＭ）、Ａ２３１８７を、０．５μ Ｃｉ［”Ｃ］アラキドン酸と一緒に加え、さらに１０分間インキュベートする。
氷冷水（３ｍｌ）を添加することにより反応を停止させ、ｐＨを３．５に酸性化 する。ついで、リポキシゲナーゼ生成物をジエチルエーテル中に２回抽出する。
プールしたエーテル抽出液を窒素下で蒸発乾固させ、残渣を少量のメタノールに 溶かし、アルミニウムをバックブレニートした薄層クロマトグラフィープレート 上にスポットする。ついで、この試料を、溶媒系−ヘキサン：エーテル：酢酸（ ５０：５０：３）中にて標本５−ＨＥＴＥと一緒に共クロマトグラフィーに付す 。クロマトグラフィーに付した後、５−ＨＥＴＥ標準体と関連する面積をオート ラジオグラフィーにより同定し、切断し、液体シンチレーションにより定量する 。
この検定において１０μＭのレベルで試験した場合、本発明の化合物と非ステロ イド系抗炎症薬のナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）は、アラキドン酸リポキシ ゲナーゼ酸化生成物である５−ＨＥＴＨの合成を抑制することにおいて以下の結 果を付与した。
表１ 化合物の　５−ＬＯの％抑制 御０　１００ ＊　負値は５−ＨＥＴＥ合成の強化を意味する＊＊　０．１μＭのレベルで試験 これらの結果は、本発明の化合物が、酵素である５−リポキシゲナーゼの抑制に おいて非常に有意な活性を示すことを明らかにしている。
実施例３５ 実施１ｆｆ３４の操作を、さらに本発明の化合物におけるアラキドン酸シクロオ キシゲナーゼ酸化生成物ＴｘＢ、およびＰＧＥｔの合成を抑制する能力を測定す るのに用いる。
この検定においては、実施例３４の操作を記載されているとおりに実施する。
しかし、シクロオキシゲナーゼ活性を測定するために、試料を、溶媒系−酢酸エ チル：ギ酸（８０：１）と酢酸エチル：イソオクタン；酢酸ご水（１１０：５０ ：２０：１００）の上部フェースにて標本ＴｘＢ２およびＰＧＥｔと共にクロマ トグラフィーに付す。クロマトグラフィーに付した後、ＴｘＢｌおよびＰＧＥ１ 標準体と関連する面積をオートラジオグラフィーにより同定し、切断し、液体シ ンチレーション技法により定量する。
その結果を実施例３４と同様に算定する。
この検定において、本発明の化合物および非ステロイド系抗炎症薬のナプロキセ ンを試験した場合、十分に確立されたシクロオキシゲナーゼの抑制剤では、１０ μＭのレベルで、アラキドン酸シクロオキシゲナーゼ酸化生成物であるＴｘＢ２ およびＰＧＥ２の合成を抑制する点で以下の結果が得られた。
表２ 化合物の　Ｃｏの％抑＃　Ｃｏの％抑制６　＞２５０ｇＭ ＊負値はＰＧＥ、合成の強化を意味する＊＊０．１μＭのレベルで試験した これらの結果は、本発明の化合物が、ナプロキセンとの対比において、アラキド ン酸酸化のりポキシゲナーゼ経路に対してのみ実質的に活性を有しており、シク ロオキシゲナーゼ抑制活性が実質的に全くないことを示す。
実施例３に の実施例の検定は、ヒト全血液中の５−リボキノゲナーゼを抑制する試験化合物 の活性を測定するものである。
この検定は以下のとおりに実施する： 雄のドナーから５０５０−１Ｏ０量の血液を得る。白血球を計数して分画する。
２ｍｌの血液を１５ｍ１のポリプロピレン製試験管に入れる。化合物をジメチル スルホキシド中に可溶化し、リン酸塩緩衝生理食塩水の１０％ウシ血清アルブミ ン（ｐＨ７，４）中にて１：１０に希釈し、血液中、０．１％の最終ジメチルス ルホキシド濃度を得る。ついで、３０μＭカルシウムイオノフォール（Ａ２３１ ８７；シグマ（Ｓｉｎａ））を添加する１０分前に、化合物を３７℃の振盪水浴 中の血液に加える。イオノフォール添加後、全血液試料を混合し、振盪水浴中、 ３７℃で２０分間インキュベートする。試料を水浴中に入れ、直ちにエチレング リコール−ビス−（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラ 酢酸（１０ｍＭ）を加えることによりインキュベートを終える。試料を混合し、 ４℃で１５分間、１２００ｘｇで遠心分離に付す。ＲＩＡまたはＥＬＩＳＡで評 価するための試料の調製を以下のプロトコルにより実施する。血漿を試料管から 取り出し、メタノール８ｍｌ含有の１５ｍ１のポリプロピレン製試験管に入れ、 ついで撹拌して蛋白質を沈澱させる。試料を一７０℃にて一夜貯蔵する。翌日、 試料を４℃で１５分間、２００Ｘｇで遠心分離に付し、沈澱物をペレット化する 。試料をサバント・スピード・バック・コンセントレータ−（Ｓａｖａｎｔ　５ ｐｅｅｄ　ｖａｃ　ｃｏｎｃａｎｔｒａｔｏｒ）中で乾燥し、水冷ＲＩＡまたは ＥＬＩＳＡ緩衝液で原審量に復元し、検定するまで一７０℃で貯蔵する。エイコ サノイド（ＬＴＢ４、ＴｘＢ、およびＰＧＥｚ）についての検定は、［３Ｈ］− ＲＩＡキットまたはＥＬＩＳＡキットの製造業者（ＬＴＢ、−アメルシャム（＾ ＋ｇｅｒｓｈａｍ）、ＴｘＢ、およびＰＧＥ、−カイメン・ケミカル（Ｃａｙａ ｅｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ））によって記載されているように行う。
血液２ｍｌ中のエイコサノイド全体のレベルを算定し、ｎｇ／１０・好中球とし て報告する。対照（ｐ≦０．０５）に対する最下位の差（Ｌｅａｓｔ　５１ｇｎ １ｆｉｃａｎｔｄｅｉｆｆｅｒｅｎｃｅＸＬ　Ｓ　Ｄ）の比較で相違を一方向分 析により測定し、回帰分析によりＩＣｓ＠（μＭ）を測定する（フィコ−（Ｆｉ ｎｎｅｙ）、１９７８）。薬剤効果を対照値からの％変化として表す。
イン・ビトロにて試験した化合物をジメチルスルホキシドに可溶化し、リン酸塩 緩衝生理食塩水の１０％ウシ血清アルブミン中に１：１０に希釈させ、血液中、 ０．１％の最終ジメチルスルホキシド濃度を得る。
この検定にて試験した本発明の化合物についての結果を表９に示す。
表３ 化合物の　用量　ＬＴＢ、の％抑制 実施例番号　Ω０サ　（ＩＣ，。） Ａ−６４０７７５７２ Ｌ−６６３，５３６３９６ ２０２５８６（１３，５μＭ） ２２　２５　５２　（３４，４μＭ） ２３　２５　９１　（６，９μＭ） ２６　２４　４８　（３３，９μＭ） ２７　２４　８３　（１１，４μＭ） ２８　２５　８９　（１２，２μＭ） ３１　２５　７５　（１，１μＭ） 実施例３７ 本発明の化合物のＬＴＤ、拮抗剤活性をイン・ビトロにて単離されたモルモット 気管検定にて検定する。
この検定は以下のように実施する： 雄のハートレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ）モルモット（３５０−４００ｇ）をその頭を 強打して殺し、頚部を開き、気管を摘出する。この気管を曝気した生理食塩溶液 中に維持し、結合組織および脂肪を取り除き、幅が約２ｍ−の環（ｊ！常、１環 当たり２つの軟骨セグメントを含む）に切断する。ついで、２本の絹糸を気管環 のルーメンを通し、軟骨の回りを、気管筋の各サイドの一方を縛る。その気管環 を、等張力測定用の１０ｍ１器官洛中、ガラスフックと応力置換変換器の間につ るす。組織を、以下の組成を存する曝気した（９５％Ｃ０ｆｆ１１５％Ｃｏり生 理食塩溶液中に３７℃で維持する：ＮａＣ１（１００ｍＭ）、ＫＨｘＰｏ＜（１ ，１８ｍＭン、ＸＣＩ（４，７４ｍＭ）、ＣａＣ１４（２，５ｍＭ）、ＭｇＳＯ ４−７ＨｔＯ（１，１９ｍＭ）、ＮａＨＣＯｓ（２５℃Ｍ）、デキストロース（ １１，１＋ｍＭ）およびインドメタシン（１μＭ）。気管環を２ｇの静止（ｒｅ ｓｔｉｎｇ）張力で維持し、（頻繁に洗浄し、静止張力を再調整しながら）４５ 分間平衡にさせる。
まず、カルバコール（３Ｘ１０”Ｍ）を添加することにより気管環を収縮させ、 組織応答を測定し、対照物収縮を確立する。安定した収縮レベルに到達するには （約３０分間）、ベースライン張力が復原するまで組織を数回洗浄し、ついで３ ０分間再度平衡にさせる。ついで、組織を試験拮抗剤（ＩＸＩＯ−＠Ｍまたはｌ Ｘｌ０−’Ｍのいずれかで）または１０μｌの適当な溶媒対照（対照、未処理） と共に４５分間インキュベートする。各群の１の組織を対照として供する。ＬＴ Ｄ、の累積濃度一応答曲線の作成する２０分前に、Ｌ−システィン（Ｉ　Ｘ　１ ０−２Ｍの最終浴濃度）を加え、ＬＴＤ４のＬＴＢ４への生物学的変換を抑制す る。各組織において、１のＬＴＤ、濃度一応答曲線だけを作成する。
各組織におけるＬＴＤ４ｔ：対する応答をすべて、カルバコールに対するその組 織の対照収縮の割合として測定する。ＬＴＤ、拮抗剤活性を、拮抗剤の存在およ び不在下におけるＬＴＤ、の濃度応答曲線と比較することにより決定する。溶媒 （対照）処理組織に対する拮抗剤処理曲線の相対的な右方向へのシフトを評価し 、濃度比（式Ａ）として算定し、その後の計算に用いて拮抗剤ｐＫｍ値（式Ｂお よびＣ）を誘導する。ＬＴＤ、に対する最大応答が抑制される場合には、特定の 曲線についてのＥＣ，。が測定され、「見掛け（ａｐｐａｒｅｎｔ）Ｊ　ｐＫｍ が報告され、その化合物は「非−競合的Ｊとして報告される。
Ｃ）　１ｏｇＫｓ＝ｐＫｉ 化合物が活性である、および／またはＬＴＤ、に対する最大応答を低下させる場 合、その場合、試験化合物の一連の濃度範囲を用いて複数の濃度比を作成し、つ いでそれを用いてシールド（Ｓｃｈｉｌｄ）分析を行い、適宜、ｐＡｒ［を測定 する。
この検定における対照のロイコトリエン拮抗剤の活性は以下のとおりである：化 合物　当 Ｌｙ−１７１，８８３７，４４±０．１２Ｗｙ−４８，２５２６，９０±０．２ ３この検定で試験すると、本発明の化合物において以下の結果が得られた：表４ 化合物の 実施例番号　叶ｉ　濃度比（Ｍ） ９　６．３　１ＸＩＯ−’ ２０　〈５．０　１ＸＩＯ−５ ２２＜５．２　１ＸＩＯ” ２３　５．０　１ＸＩＯ−５ ２７６，４１ＸＩＯ弓 ２８　６．４　１ＸＩＯ−’ ３０　５．８　１ＸＩＯ−’ ３１　６．７　１ＸＩＯ弓 ３２　６．３　１ＸＩＯ弓 前記の結果は、試験化合物が、イン・ビトロにて単離されたモルモットの気管検 定にて測定されたように有意なロイコトリエン拮抗剤活性を有することを証明し ている。
１ｗｗｗｋｍｌ　、１．Ｎ＠、’Ｃ”’υＳ　９１１０６３７９国際ｖ４査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号庁内ＷＩ理番号Ａ　６１　Ｋ　３１／１ ７　８４１３−４Ｃ３１／４２　９３６０−４Ｃ ３１／４２５　ＡＢＦ　９３６０−４Ｃ３１／４７　ＡＢＥ　９３６０−４Ｃ ＣＯ７Ｃ２７１０２ ４３／２３　Ｃ８６１９−４Ｈ ５９／６６　８８２７−４Ｈ ２７５／２８　７１８８−４Ｈ ３１１／１０　７４１９−４Ｈ ＣＯ７Ｄ　２１３／３０　６７０１−４Ｃ２１５／１４　７０１９−４Ｃ ２３５／１２　９１６４−４Ｃ ２６３／１４　９２８３−４Ｃ ２６３１５６９２８３−４Ｃ ２７７／２２　９０５１−４Ｃ ２７７／２４　９０５１−４Ｃ Ｉ フロントベージの続き （７２）発明者　マッサー、ジョン・ヘンリーアメリカ合衆国カリフォルニア用 ９４５０１、アラメダ、パシフィック・マリーナ、マリーナ・ビュー・タワーズ 、アパートメント６０２番 （７２）発明者　ビクスラー、ジエームズ・ジャコブアメリカ合衆国ニューシャ ーシー州０８５１２、クランベリー、アパートメント３８番、プリ（７２）発明 者　ギバーソン、ジョン・ウィリアムアメリカ合衆国ペンシルベニア州１８９４ ０、ニュータウン、ソサエティ・ブレイス３０８番 （７２）発明者　クプラク、デニス・マーティンアメリカ合衆国ペンシルベニア 州１９０３０、フェアレス・ヒルズ、ドウーン・ロード３１潜 （７２）発明者　バンカー、アネット・リーアメリカ合衆国ニューシャーシー州 ０８５３６、プレインズポロ、フォックス・ラン・ドライブ　７−０７番

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中、 Ａは炭素数３−１９のアルキル、ジ低級アルキルビニル、ジハロビニル、ジフェ ニルビニル、低級アルキニル、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式 、化学式、表等があります▼；Ｗは−ＣＲ２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−；ＸはＮまたはＣＲ； Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｓ −または−Ｏ−；Ｒは水素または低級アルキル； Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ ただし、▲数式、化学式、表等があります▼が、▲数式、化学式、表等がありま す▼で、Ｒ３がＯＲ以外である場合、その場合ＷはＣＨ２Ｏである： Ｒ１は水素、低級アルキルまたはフェニル；Ｒ２は水素または低級アルキル；ま たはＲ１およびＲ２は一緒になって、所望によりハロゲンで置換されていてもよ いベンゼン環を形成し； Ｒ３は−ＯＲ、▲数式、化学式、表等があります▼または−ＮＨＳＯ２Ｒ４；Ｒ ４はフェニルまたは低級アルキル置換フェニル；Ｒ５は水素またはハロゲンを意 味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. ２．α−メチル−６−［（７−クロロ−２−キノリニル）メトキシ］−２−ナフ タレン酢酸； α−メチル−５−ブロモ−６−（２−キノリニルメトキシ）−２−ナフタレン酢 酸； α−メチル−６−［（３−フェニル−２−プロペニル）オキシ］−２−ナフタレ ン酢酸； ６−（２−キノリニルメトキシ）−２−ナフタレン酢酸；α，α−ジメチル−６ −（２−キノリニルメトキシ）−２−ナフタレン酢酸；Ｎ−ヒドロキシ−α−Ｎ −ジメチル−６−（２−キノリニルメトキシ）−２−ナフタレンアセトアミド； （Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−α−Ｎ−ジメチル−６−（２−キノリニルメトキシ） −２−ナフタレンアセトアミド； α−メチル−Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−（２−キノリニ ルメトキシ）−２−ナフタレンアセトアミド；（Ｓ）−β−メチル−６−（２− キノリニルメトキシ）−２−ナフタレンエタノール； （Ｓ）−α−メチル−６−（２−キノリニルメトキシ）−２−ナフタレンアセト アルデヒド▽； Ｎ−メトキシ−α−メチル−６−（２−キノリニルメトキシ）−２−ナフタレン アセトアミド； （−）−Ｎ−［１−［６−（２−キノリニルメトキシ）−２−ナフタレニル］エ チル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
  3. ３．医薬として用いるための、Ｙが ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒは低級アルキルであって、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｚ、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は 請求項１の記載と同じ） である請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  4. ４．医薬として用いるための、α−メチル−６−（２−キノリニルメトキシ）− ２−ナフタレン酢酸メチルエステルまたはその医薬上許容される塩である請求項 １記載の式Ｉの化合物。
  5. ５．医薬として用いるための、（Ｓ）−α−メチル−６−（２−キノリニルメト キシ）−２−ナフタレン酢酸メチルエステルまたはその医薬上許容される塩であ る請求項１記載の式Ｉの化合物。
  6. ６．Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ′−［１−メチル−１−［６−（２−キノリニルメトキ シ）−２−ナフタレニル］エチル］尿素；α，α−ジメチル−６−（２−ベンゾ チアゾリルメトキシ）−２−ナフタレン酢酸； （−）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ′−［１−［６−（−（２−フェニル−４−チアゾ リル）メトキシ−２−ナフタレニル］エチル］尿素；Ｎ−［１−［６−（２−ベ ンゾチアゾリルメトキシ）−２−ナフタレニル］−１−メチルエチル］−Ｎ′− ヒドロキシ尿素；Ｓ−（−）−Ｎ−［１−［６−（２−ベンゾチアゾリルメトキ シ）−２−ナフタレニル］エチル］−Ｎ′−ヒドロキシ尿素；Ｓ−（＋）−Ｎ− ヒドロキシ−α，Ｎ−ジメチル−［６−（２−フェニル−４−チアゾリル）メト キシ］−２−ナフタレンアセトアミド；Ｎ−ヒドロキシ−α，α，Ｎ−トリメチ ル−６−（２−ベンゾチアゾリルメトキシ）−２−ナフタレンアセトアミド； Ｓ−（−）−Ｎ−ヒドロキシ−α−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６−（ ２−キノリニルメトキシ）−２−ナフタレンアセトアミド；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ −メチル−Ｎ′−［１−［（Ｓ）−６−（２−キノリニルメトキシ）−２−ナフ タレニル］エチル〕尿素；Ｓ−（＋）−Ｎ−ヒドロキシ−α，Ｎ−ジメチル−６ −（２−ベンゾチアゾリルメトキシ）−２−ナフタレンアセトアミド；Ｎ−ヒド ロキシ−α，α，Ｎ−トリメチル−６−（２−キノリニルメトキシ）−２−ナフ タレンアセトアミド； Ｓ−（＋）−Ｎ−ヒドロキシ−α，Ｎ−ジメチル−６−（２−ピリジニルメトキ シ）−２−ナフタレンアセトアミド；Ｓ−（＋）−Ｎ−ヒドロキシ−α，Ｎ−ジ メチル−６−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ ］−２−ナフタレンアセトアミド；Ｓ−Ｎ−ヒドロキシ−α，Ｎ−ジメチル−６ −（２−ベンズオキサゾリルメトキシ）−２−ナフタレンアセトアミド；Ｎ−ヒ ドロキシ−Ｎ−メチル−６−（２−キノリニルメトキシ）−２−ナフタレンアセ トアミド； またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の式Ｉの化合物。
  7. ７．Ｓ−（＋）−Ｎ−ヒドロキシ−α，Ｎ−ジメチル−６−（２−ベンゾチアゾ リルメトキシ）−２−ナフタレンアセトアミド・ナトリウム塩。
  8. ８．式ＩＩ： Ａ−Ｐ−Ｈａｌ ＩＩ ［式中、ＰはＣＲ２またはＣＨ＝ＣＨＣＨ２−であり、Ａは請求項１の記載と同 じ、およびＨａｌは塩素、臭素またはヨウ素を意味する］で示される化合物を、 １当量の式ＩＩＩ：▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ［式中、Ｙおよび Ｒ５は請求項１の記載と同じ］で示される化合物の金属誘導体と反応させること からなる、請求項１記載の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の製法。
  9. ９．式ＩＩ： Ａ−Ｐ−Ｈａｌ　ＩＩ ［式中、Ａは請求項１の記載と同じ、Ｐは請求項８の記載と同じ］で示される化 合物を、２当量の式ＩＩＩａ：▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩａ［式 中、ＹおよびＲ５は前記と同じ］ で示される化合物の金属誘導体と反応させて、式ＩＶ：▲数式、化学式、表等が あります▼ＩＶ［式中、Ａ、ＷおよびＲ５は請求項１の記載と同じ］で示される エーテルエステルを得、ついで該エーテルエステルを加水分解して式Ｉの化合物 を得ることにより製造し、所望によりその生成物を医薬上許容される塩として単 離することからなる、Ｙが ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒは水素または低級アルキルを意味する；ただし、Ｙが▲数式、化学 式、表等があります▼である場合、ＷはＣＨ２Ｏ以外である）である請求項１記 載の式Ｉの化合物の製法。
  10. １０．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶａ［式中、Ａ、Ｒ５およびＷは請求項１ の記載と同じであり、かつ後記のただし書を適用する］ で示される化合物を加水分解し、所望によりその生成物を医薬上許容される塩と して単離することからなる、Ｙが ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒは水素または低級アルキルを意味する；ただし、Ｙが▲数式、化学 式、表等があります▼である場合、ＷはＣＨ２Ｏ以外である）ある請求項１記載 の式Ｉの化合物の製法。
  11. １１．式Ｉの酸の対応する低級アルキルエステルを加水分解し、所望により、そ の生成物を医薬上許容される塩として単離することからなる、Ｙが▲数式、化学 式、表等があります▼ である式Ｉの化合物（ただし、Ｙが ▲数式、化学式、表等があります▼である場合、ＷはＣＨ２Ｏ以外である）の製 法。
  12. １２．Ｙが、▲数式、化学式、表等があります▼である対応する式Ｉの化合物を 還元することからなる、Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒは水素または低級アルキルを意味する）である請求項１記載の式Ｉ の化合物の製法。
  13. １３．Ｙが、 ▲数式、化学式、表等があります▼ である対応する式Ｉの酸塩化物を、低級アルキルヒドロキシルアミンで処理する ことからなる、Ｙが ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒは水素または低級アルキル、Ｒ６は低級アルキルを意味する）であ る請求項１記載の式Ｉの化合物の製法。
  14. １４．Ｙが、 ▲数式、化学式、表等があります▼ である対応する式Ｉの酸を、カルボジイミドの存在下、Ｏ−アルキルヒドロキシ ルアミンで処理することからなる、Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒは水素または低級アルキル、Ｒ６は低級アルキルを意味する）であ る請求項１記載の式Ｉの化合物の製法。
  15. １５．Ｙが、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒが水素または低級アルキルである式Ｉの酸アジドを、ヒドロキシルア ミンまたはＮ−低級アルキルヒドロキシルアミンで処理することからなる、Ｙが ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒは水素または低級アルキルを意味する）である請求項１記載の式Ｉ の化合物の製法。
  16. １６．Ｙが、▲数式、化学式、表等があります▼である対応する式Ｉの酸を、縮 合剤の存在下、式：Ｒ４ＳＯ２ＮＨ２ ［式中、Ｒ４は前記と同じ］ で示されるベンゼンスルホンアミドで処理することからなる、Ｙが▲数式、化学 式、表等があります▼ （ここで、Ｒ３はＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｒ４はフェニルまたは低級アルキル置換フェ ニル、およびＲは水素または低級アルキルを意味する）である請求項１記載の式 Ｉの化合物の製法。
  17. １７．Ｙが、▲数式、化学式、表等があります▼である対応する式Ｉのアルコー ルを酸化することからなる、Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒは水素または低級アルキルを意味する）である請求項１記載の式Ｉ のアルデヒドの製法。
  18. １８．Ｙが、▲数式、化学式、表等があります▼である対応する式Ｉの酸をエス テル化することからなる、Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒは水素または低級アルキル、Ｒ６は低級アルキルを意味する；ただ し、Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼であって、Ｒ５が低級アルキルであ る場合、ＷはＣＨ２Ｏ以外の基を意味する）である請求項１記載の式Ｉのエステ ルの製法。
  19. １９．請求項８〜１８に記載のいずれか１つの方法によって製造される式Ｉの化 合物。
  20. ２０．請求項１〜７に記載のいずれか１つの式Ｉの化合物と医薬上許容される担 体とからなる医薬組成物。
  21. ２１．Ｙが ▲数式、化学式、表等があります▼ であって、Ｒが低級アルキルである式Ｉの化合物と、医薬上許容される担体とか らなる医薬組成物。
  22. ２２．抗炎症剤、抗アレルギー剤または細胞保護剤としての用途の医薬を製造す るための請求項１または請求項３に記載の化合物またはその医薬上許容される塩 の使用。
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