JPH09504777A

JPH09504777A - ロイコトリエンアンタゴニストとしてのキノリン誘導体

Info

Publication number: JPH09504777A
Application number: JP7500049A
Authority: JP
Inventors: ラベル，マルク; レブランク，イブズ; ベリー，ミシエル; グリム，エリク・エル; グワイ，ダニエル; クシアン，イ・ビン
Original assignee: メルクフロストカナダインコーポレーテッド
Priority date: 1993-05-21
Filing date: 1994-05-19
Publication date: 1997-05-13
Also published as: CA2163244C; US5438141A; EP0699188A1; AU6791294A; CA2163244A1; WO1994027968A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）を有する化合物はロイコトリエンの作用のアンタゴニストである。かかる化合物は、抗喘息、抗アレルギー、抗炎症及び細胞保護剤として有用であり、更には、アンギナ、大脳性痙攣、糸球体腎炎、肝炎、内毒素血症、ぶどう膜炎及び同種移植拒絶反応を治療することにおいても有用である。

Description

【発明の詳細な説明】ロイコトリエンアンタゴニストとしてのキノリン誘導体発明の背景ロイコトリエン類は、生体系内でアラキドン酸から生成される局所作用ホルモン群を構成する。主なロイコトリエンにはロイコトリエンＢ₄（略称ＬＴＢ₄）、ＬＴＣ₄、ＬＴＤ₄及びＬＴＥ₄がある。ロイコトリエンの生合成は、酵素５−リポキシゲナーゼがアラキドン酸に作用してロイコトリエンＡ₄（ＬＴＡ₄）の名で知られるエポキシドを生成することから開始され、次いでこのエポキシドが酵素反応ステップによって他のロイコトリエンに変換される。ロイコトリエンの生合成及び代謝の更なる詳細は著書ＬｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓａｎｄＬｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ，Ｊ．Ｒｏｋａｃｈ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，アムステルダム（１９８９）に見られる。Ｒｏｋａｃｈの著書には生体系内でのロイコトリエンの作用及びそれらの種々の病状への関与も考察されている。数種類の化合物が、哺乳動物、特にヒトにおけるロイコトリエンの生体系を阻害する能力を示している。ＥＰ１８１,５６８は、一般式：Ａｒ₁−Ｘ−Ａｒ−Ｚ−(Ｒ)_n の一連の化合物を記載しているが、該化合物は、アルキレン鎖Ｚに直接結合しているシクロアルキルまたはフェニル置換基（Ｒ）を持たないこと、及び硫黄原子によってアルキレン鎖に結合している本発明の好ましい実施態様におけるＱ置換基を持たないことで本発明とは異なる。米国特許第４，６３１，２８７号は、式： (Ｒ₁)(Ｒ₂)Ａｒ−Ｚ−Ｍ−Ａｒ₁(Ｒ₃)(Ｒ₄) の化合物を包含しているが、該化合物は、（本発明のＱ置換基に対応する）カルボキシ基を含むＲ₃及びＲ₄置換基が酸素原子によってＡｒ₁に直接結合していることで本発明とは異なる。更に該化合物がアリール基を含む場合、それはＡｒ₁ に直接結合しているか、または酸素原子を介して結合している。更にＲ₃またはＲ４は、本発明のＱ置換基と本発明のシクロアルキルまたはフェニル置換基を同時に含むことはない。ＥＰ２００，１０１及び豪州特許出願第５６３９８／８６号は、式： (Ｒ₁)(Ｒ₂)Ａｒ−Ｚ−Ｍ−Ｚ₁−Ａｒ₁(Ｒ₃)(Ｚ₂−Ｙ−Ｚ₃−Ｒ₄) の化合物を開示しているが、該化合物は、置換単位（Ｚ₂ −Ｙ−Ｚ₃−Ｒ₄）が本発明のシクロアルキルまたはフェニルとＱ置換基とを同時には含まないことで本発明の化合物とは異なる。ＷＯ８７／０５５１０は、一般式：の化合物を開示しているが、該化合物は、本発明化合物にはない複素環式テトラゾール部分を含むこと、並びにＲ₂及びＲ₃置換基に存在するフェニル基が非置換であることで本発明の化合物とは異なる。Ｚａｍｂｏｎｉらは米国特許第５，１０２，８８１号に下記の化合物をロイコトリエン生合成の阻害物質として記載している：発明の要約本発明は、ロイコトリエンアンタゴニストとしての活性を有するシクロプロパン酢酸のハロアリールキノリン誘導体、それらの製造方法、及び、かかる化合物を哺乳動物（特にヒト）に使用するための方法及び医薬組成物に係わる。ロイコトリエンアンタゴニストとしての活性の故に、本発明化合物は抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、及び細胞保護剤として有用である。また本発明化合物は、アンギナ、大脳性痙攣、糸球体腎炎、肝炎、内毒素血症、ぶどう膜炎及び同種移植拒絶反応の治療にも有用である。発明の詳細本発明の化合物は式Ｉ：〔式中、Ｒ¹は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂または−Ｎ₃であり；Ｒ²は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＣＦ₃、−ＣＨ₂ Ｆ、−ＣＨＦ₂、Ｐｈ(Ｒ²⁵)₂、ＣＨ₂Ｐｈ(Ｒ²⁵)₂またはＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ(Ｒ²⁵)₂ であるか、或いは、同じ原子に結合している２つのＲ²基は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される最高２個のヘテロ原子を含む最高８員の飽和環を形成し得；Ｒ³は、ＨまたはＲ²であり；Ｒ⁴は、Ｒ³、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＲ³、Ｎ(Ｒ³)₂、ＮＲ³ＣＯＲ⁷、−ＳＲ²、Ｓ(Ｏ)Ｒ²、Ｓ(Ｏ)₂Ｒ²、ＣＨＲ⁷ＯＲ³またはＣＨＲ⁷ＳＲ²であるが；ＣＲ³Ｒ⁴は標準アミノ酸のラジカルでもよく；Ｒ⁵は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ₂、−Ｎ₃、−ＣＮ、−ＳＲ²、−Ｓ(Ｏ)Ｒ²、Ｓ( Ｏ)₂Ｒ²、−Ｎ(Ｒ¹²)₂、−ＯＲ³、−ＣＯＲ³または低級アルキルであり；Ｒ⁶は、−(ＣＨ₂)_s−Ｃ(Ｒ⁷)₂−(ＣＨ₂)_s−Ｒ⁸または−ＣＨ₂ＣＯＮ(Ｒ²⁰)₂であり；Ｒ⁷は、Ｈまたは低級アルキルであり；Ｒ⁸は、Ａ）３〜１２個の核炭素原子と、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１または２個の核ヘテロ原子とを含み、複素環式基の各環が５または６個の原子で形成されている複素単環式基もしくは複素二環式基、または、Ｂ）基Ｗ−Ｒ⁹であり；Ｒ⁹は、最高２１個の炭素原子を含み、（１）炭化水素基または（２）環に１個以下のヘテロ原子しか含まない有機非環式または単環式カルボン酸のアシル基であり；Ｒ¹⁰は、Ｈ、低級アルキルまたはハロゲンであり；Ｒ¹¹は、低級アルキル、−ＣＯＲ¹⁴、Ｐｈ(Ｒ²⁵)₂、ＣＨ₂Ｐｈ(Ｒ²⁵)₂またはＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ(Ｒ²⁵)₂であり；Ｒ¹²は、ＨまたはＲ¹¹であるか、或いは、同じＮに結合している２つのＲ¹²基は、炭素原子と、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される最高２個のヘテロ原子とを含む５または６員の飽和環を形成し得；Ｒ¹³は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＣＦ₃、Ｐｈ(Ｒ²⁵ )₂、ＣＨ₂Ｐｈ(Ｒ²⁵)₂またはＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ(Ｒ²⁵)₂であり；Ｒ¹⁴は、ＨまたはＲ¹³であり；Ｒ¹⁶は、Ｈ、低級アルキルまたはＯＨであり；Ｒ¹⁷は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｐｈ(Ｒ²⁵)₂、ＣＨ₂Ｐｈ(Ｒ²⁵)₂またはＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ(Ｒ²⁵)₂であり；Ｒ¹⁸はＲ¹³であり；Ｒ¹⁹は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＣＦ₃、Ｐｈ、ＣＨ₂ＰｈまたはＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈであり；Ｒ²⁰は、Ｈ、低級アルキル、Ｐｈ(Ｒ²⁵)₂、ＣＨ₂Ｐｈ(Ｒ²⁵)₂またはＣＨ₂ＣＨ₂ Ｐｈ(Ｒ²⁵)₂であるか、或いは、同じＮに結合している２つのＲ²⁰基は、炭素原子と、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される最高２個のヘテロ原子とを含む５または６員の飽和環を形成し得；Ｒ²¹は、ＨまたはＲ¹⁷であり；Ｒ²²、Ｒ²³及びＲ²⁴は各々独立に、Ｈ、低級アルキル、ＣＦ₃、ＣＦ₂Ｈ、ＣＨ₂ ＣＦ₃、ハロゲン、ＯＲ³、ＳＲ²または電子対であり；Ｒ²⁵は、Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＣＯＲ⁷、−ＣＮ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＳＣＦ₃、低級アルキル、−ＳＲ²⁶、−ＯＲ²⁷、Ｎ(Ｒ²⁷)₂、ＣＯＮ(Ｒ²⁷)₂またはハロゲンであり；Ｒ²⁶は、低級アルキル、フェニルまたはベンジルであり；Ｒ²⁷は、Ｒ²⁶、ＨまたはＣＯＲ⁷であるか、或いは、同じＮに結合している２つのＲ²⁷基は、炭素原子と、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される最高２個のヘテロ原子とを含む５または６員の飽和環を形成し得；ｍ、ｎ及びｐは各々独立に０〜８であるが、Ｘ²がＯ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)₂であり且つＺ¹が結合である場合、ｍ＋ｐは１〜１０であり；Ｚ¹がＨＥＴ(Ｒ²²Ｒ²³Ｒ²⁴)である場合、ｍ＋ｐは０〜１０であり；Ｘ²がＣＲ³Ｒ¹⁶である場合、ｍ＋ｐは０〜１０であり；ｓは０〜３であり；Ｑは、テトラゾール−５−イル、−ＣＯ₂Ｒ³、−ＣＯ₂Ｒ⁶、−ＣＯＮＨＳ(Ｏ)₂ Ｒ¹³、−ＣＮ、−ＣＯＮ(Ｒ²⁰)₂、−ＮＲ²¹Ｓ(Ｏ)₂Ｒ¹³、−ＮＲ²¹ＣＯＮ(Ｒ²⁰ )₂、−ＮＲ²¹ＣＯＲ¹⁴、ＯＣＯＮ(Ｒ²⁰)₂、−ＣＯＲ¹⁹、−Ｓ(Ｏ)Ｒ¹⁸、−Ｓ(Ｏ )₂Ｒ¹⁸、−Ｓ(Ｏ)₂Ｎ(Ｒ²⁰)₂、−ＮＯ₂、−ＮＲ²¹ＣＯ₂Ｒ¹⁷、−Ｃ(Ｎ(Ｒ²⁰)₂) ＝ＮＲ²¹、−Ｃ(Ｒ¹⁹)＝ＮＯＨまたは−Ｃ(Ｒ³)₂ＯＨであるが、ＱがＣＯ₂Ｈであり、Ｒ⁴が−ＯＨ、−ＣＨＲ⁷ＯＨまたは−ＮＨＲ³である場合、ＱとＲ⁴とそれらを結合している炭素とは水を失って複素環を形成し得；Ｗは、ＳまたはＮＲ³であり；Ｘ¹は、Ｏ、Ｓ、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)₂−、−ＮＲ³−、−Ｃ(Ｒ³)₂−または結合であり；Ｘ²及びＸ³は各々独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)₂、ＣＲ³Ｒ¹⁶または結合であり；Ｙは、−ＣＲ³＝ＣＲ³−、−Ｃ(Ｒ³)₂−Ｘ¹−、−Ｘ¹−Ｃ(Ｒ³)₂−、−Ｃ(Ｒ³ )₂−Ｘ¹−Ｃ(Ｒ³)₂−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＮＲ³ＣＯ−、−ＣＯＮＲ³− 、Ｏ、Ｓ、Ｚ¹は、ＨＥＴ(Ｒ²²Ｒ²³)または結合であり；Ｚ²はＨＥＴ(Ｒ²²Ｒ²³Ｒ²⁴)であり；ＨＥＴは、ベンゼン、ピリジン、フラン、チオフェン、チアゾール、ピラジン、ベンズイミダゾール、キノリン、ベンゾチアゾール、５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは１，２，５−チアジアゾールである〕の化合物またはその医薬上容認可能な塩によって実施されるのが最もよい。好ましい式Ｉの化合物は、式Ｉａ：〔式中、Ｒ¹は、Ｈ、ハロゲンまたは−ＣＦ₃であり；ｍ及びｎは各々独立に１〜６であり；Ｑは、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯ₂Ｒ⁶、−ＣＯＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ¹³、テトラゾール−５−イルまたはＣ(Ｒ³)₂ＯＨであり；Ｘ²は、ＳまたはＯであり；Ｙは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ(ＣＨ₂) ＣＨ−であり；Ｚ²はＨＥＴ(Ｒ²²Ｒ²³)であり；ＨＥＴは、ベンゼン、チオフェンまたはピリジンであり；残りの置換基は式Ｉで定義した通りである〕のものである。最も好ましい式Ｉの化合物は、式Ｉｂ：〔式中、Ｒ¹は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＦ₃であり；Ｒ³は、Ｈまたは低級アルキルであるか、或いは、同じ炭素に結合している２つのＲ³は１つの酸素または硫黄を任意に含む３〜６員環を形成し得；Ｒ²²及びＲ²³は各々独立に、Ｈ、ハロゲンまたは低級アルキルであり；ｍ及びｎは各々独立に１〜５であり；Ｑは、−ＣＯ₂Ｒ³、テトラゾール−５−イルまたは−ＣＯＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ¹³であり；残りの置換基は式Ｉで定義した通りである〕によって表わされる。定義下記の略号は以下の意味を有する：Ａｃ＝アセチルＡＩＢＮ＝２，２−アゾビスイソブチロニトリルＢｍｚ＝ベンズイミダゾリルＢｎ＝ベンジルＢｔｚ＝ベンゾチアゾリルＤＨＰ＝２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピランＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレートＤＩＢＡＬ＝水素化アルミニウムジイソブチルＤＩＰＨＯＳ＝１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジンＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシドＥｔ₃Ｎ＝トリエチルアミンＦｌ＝２−または３−フリルＦｕｒ＝フランジイルＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラザンＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミドＭｓ＝メタンスルホニル＝メシルＭｓＯ＝メタンスルホネート＝メシレートＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミドＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミドＮＭＯ＝Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドＮＳＡＩＤ＝非ステロイド系抗炎症剤ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウムＰＤＣ＝ジクロム酸ピリジニウムＰｈ＝フェニルＰｈｅ＝ベンゼンジイルＰＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムｐＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸Ｐｙ＝ピリジルＰｙｅ＝ピリジンジイルＰｚ＝ピラジニルＱｎ＝キノリニルｒ．ｔ．＝室温ｒａｃ．＝ラセミ体Ｔｄｚ＝１，２，５−チアジアゾール−３，４−ジイルＴｆ＝トリフルオロメタンスルホニル＝トリフリルＴｆＯ＝トリフルオロメタンスルホネート＝トルフレートＴｈ＝２−または３−チエニルＴＨＦ＝テトラヒドロフランＴｈｉ＝チオフェンジイルＴＨＰ＝テトラヒドロピラン−２−イルＴＨＱ＝５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルＴｈｚ＝チアゾリルＴｌ＝１，２，５−チアジアゾリルＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィーＴＰＡＰ＝テトラプロピルアンモニウムペルルテネートＴｓ＝ｐ−トルエンスルホニル＝トシルＴｓＯ＝ｐ−トルエンスルホネート＝トシレートＴｚ＝１Ｈ(または２Ｈ)−テトラゾール−５−イルＣ₃Ｈ₅ ＝アリルアルキル基の記号Ｍｅ＝メチルＥｔ＝エチルｎ−Ｐｒ＝直鎖プロピルｉ−Ｐｒ＝イソプロピルｎ−Ｂｕ＝直鎖ブチルｉ−Ｂｕ＝イソブチルｓ−Ｂｕ＝第二級ブチルｔ−Ｂｕ＝第三級ブチルｃ−Ｐｒ＝シクロプロピルｃ−Ｂｕ＝シクロブチルｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチルｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシルアルキル、アルケニル及びアルキニルなる用語は、線状、分枝状及び環状構造並びにこれらの組合せを意味する。「アルキル」なる用語は「シクロアルキル」及び「低級アルキル」を包含し、最高２０個の炭素原子を有する炭素フラグメントをも含むものとする。アルキル基の例としてはオクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル、３，７−ジエチル−２，２−ジメチル−４ −プロピルノニルなどが挙げられる。「低級アルキル」は「低級シクロアルキル」を包含し、炭素原子１〜７個のアルキル基を意味する。低級アルキル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが挙げられる。「シクロアルキル」は「低級シクロアルキル」を包含し、炭素原子３〜１２個の環を１つ以上含み、合計で最高２０個の炭素原子を有する炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例としてはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ[４．４．０]デシルなどが挙げられる。「低級シクロアルキル」は、炭素原子３〜７個の環を１つ以上含み、合計で最高７個の炭素原子を有する炭化水素を意味する。低級シクロアルキル基の例としてはシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘプチル、ビシクロ[２．２．１]ヘプト−２−イルなどが挙げられる。「アルケニル」なる用語は「シクロアルケニル」及び「低級アルケニル」を包含し、炭素原子２〜２０個のアルケニル基を意味する。アルケニル基の例としてはアリル、５−デセン−１−イル、２−ドデセン−１−イルなどが挙げられる。「低級アルケニル」は「低級シクロアルケニル」を包含し、炭素原子２〜７個のアルケニル基を意味する。低級アルケニル基の例としてはビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。「シクロアルケニル」は「低級シクロアルケニル」を包含し、炭素原子３〜１２個の環を含む、炭素原子３〜２０個のアルケニル基を意味するが、ここでアルケニル二重結合は構造中の任意の位置にあってよい。シクロアルケニル基の例としてはシクロプロペン−１−イル、シクロヘキセン−３−イル、２−ビニルアダマント−１−イル、５−メチレン−ドデシ−１−イルなどが挙げられる。「低級シクロアルケニル」は、炭素原子３〜７個の環を含む、炭素原子３〜７個のアルケニル基を意味するが、ここで二重結合は構造中の任意の位置にあってよい。低級シクロアルケニル基の例としてはシクロプロペン−１−イル、シクロヘキセン−３−イル、２−シクロ−ペンチレン−１−イルなどが挙げられる。「アルキニル」なる用語は「シクロアルキニル」及び「低級アルキニル」を包含し、炭素原子２〜２０個のアルキニル基を意味する。アルキニル基の例としてはエチニル、２−ペンタデシン−１−イル、１−エイコシン−１−イルなどが挙げられる。「低級アルキニル」は「低級シクロアルキニル」を包含し、炭素原子２〜７個のアルキニル基を意味する。低級アルキニル基の例としてはエチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが挙げられる。「シクロアルキニル］は「低級シクロアルキニル」を包含し、炭素原子３〜２０個の環を含む、炭素原子５〜２０個のアルキニル基を意味する。アルキニル三重結合は、基の任意の位置にあってよいが、環内にあるときはかかる環は１０員以上であらねばならない。シクロアルキニルの例としてはシクロドデシン−３− イル、３−シクロヘキシル−１−プロピン−１−イルなどが挙げられる。「低級シクロアルキニル」は、炭素原子３〜５個の環を含む、炭素原子５〜７個のアルキニル基を意味する。低級シクロアルキニルの例としてはシクロプロピルエチニル、３−（シクロブチル）−１−プロピニルなどが挙げられる。「低級アルコキシ」は、炭素原子１〜７個の線状、分枝状または環状アルコシキ基を意味する。低級アルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。「低級アルキルチオ」は、炭素原子１〜７個の線状、分枝状または環状アルキルチオ基を意味する。低級アルキルチオ基の例としてはメチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロヘプチルチオなどが挙げられる。式で示すと、プロピルチオ基は−ＳＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃と表わされる。「低級アルキルスルホニル」は、炭素原子１〜７個の線状、分枝状または環状アルキルスルホニル基を意味する。低級アルキルスルホニル基の例としてはメチルスルホニル、２−ブチルスルホニル、シクロヘキシルメチルスルホニルなどが挙げられる。式で示すと、２−ブチルスルホニル基は−Ｓ(Ｏ)₂ＣＨ(ＣＨ₃)ＣＨ₂ ＣＨ₃と表わされる。「アルキルカルボニル」なる用語は「低級アルキルカルボニル」を包含し、炭素原子１〜２０個の線状、分枝状または環状アルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニル基の例としてはホルミル、２−メチルブタノイル、オクタデカノイル、１１−シクロヘキシルウンデカノイルなどが挙げられる。１１−シクロヘキシルウンデカノイル基はｃ−Ｈｅｘ−(ＣＨ₂)₁₀−ＣＯ−である。「低級アルキルカルボニル」は、炭素原子１〜８個の線状、分枝状または環状アルキルカルボニル基を意味する。低級アルキルカルボニル基の例としてはホルミル、２−メチルブタノイル、シクロヘキシルアセチルなどが挙げられる。式で示すと、２−メチルブタノイル基は−ＣＯＣＨ(ＣＨ₃)ＣＨ₂ＣＨ₃と表わされる。Ｐｈ(Ｒ²⁵)₂なる用語は、２つのＲ²⁵置換基で置換されたフェニル基を示す。ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを包含する。特定の分子における置換基（例えばＲ³、Ｒ²⁵など）の定義は該分子の他の部分における定義からは独立したものとする。従って、−Ｎ(Ｒ³)₂は−ＮＨＨ、− ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣ₆Ｈ₅などを表わす。２つのＲ²基が同じ原子を介して結合している場合に形成される環としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンなどが挙げられる。２つのＲ¹²、Ｒ²⁰またはＲ²⁷基がＮを介して結合している場合に形成される複素環としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジン及びＮ−メチルピペラジンが挙げられる。Ｑ¹とＲ⁴とこれらを結合する炭素とが環を形成する場合、このように形成される環としてはラクトン、ラクタム及びチオラクトンが挙げられる。Ｑのプロドラッグエステル（即ちＱ＝ＣＯ₂Ｒ⁶）は、Ｓａａｒｉら，Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.，２１，Ｎｏ.８，７４６−７５３（１９７８）、Ｓａｋａｍｏｔｏら，Ｃｈｅｍ.Ｐｈａｒｍ.Ｂｕｌｌ.，３２，Ｎｏ.６，２２４１−２２４８（１９８４）及びＢｕｎｄｇａａｒｄら，Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.，３０，Ｎｏ.３，４５１−４５４（１９８７）に記載のごときエステルを含むものとする。Ｒ⁸の定義において、幾つかの代表的な単環式または二環式複素環式基としては、２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル、 (３−ピリジニルカルボニル)アミノ、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２，４−イミダゾリンジオン−１−イル、２，６−ピペリジンジオン−１−イル、２−イミダゾリル、２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル、ピペリジン−１−イルモルホリン−１−イル、及びピペリジン−１−イルがある。「標準アミノ酸」なる用語は以下のアミノ酸を意味する：アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、アルギニン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリン（Ｆ．Ｈ．Ｃ．Ｃｒｉｃｋ，ＳｙｍｐｏｓｉｕｍｏｆｔｈｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＢｉｏｌｏｇｙ，１９５８（１２），ｐ．１４０参照）。光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体本明細書に記載の化合物の幾つかは１つ以上の不斉中心を含んでおり、ジアステレオマー及び光学異性体を与え得る。本発明は、このような存在し得るジアステレオマー、それらのラセミ体、鏡像異性体が分割された純粋な形態、及びそれらの医薬上容認可能な塩をも含むものとする。本明細書に記載の化合物の幾つかはオレフィン二重結合を含んでおり、特に記載のない限りは、Ｅ及びＺ幾何異性体を含むものとする。塩本発明の薬剤組成物は、上記式Ｉの化合物又はこの化合物の調剤上許容可能な塩を活性成分として含み、これに加えて、調剤上許容可能な担体と任意の他の薬効成分とを更に含むことも可能である。術語「調剤上許容可能な塩」は、無機塩基と有機塩基とを含めた調剤上許容可能な無毒の塩基から調製された塩を意味する。無機塩基から得られる塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄(III)塩、鉄(II)塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン(III) 塩、マンガン(II)塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等を含む。特に好ましい塩は、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩である。調剤上許容可能な無毒の有機塩基から得られる塩は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ハイドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のような、第一アミン塩、第二アミン塩、第三アミン塩、天然の置換アミンを含む置換アミンの塩、環状アミン塩、塩基性イオン交換樹脂塩を含む。本発明化合物が塩基性である場合、無機酸及び有機酸を含む調剤上許容可能な無毒の酸から塩を製造することができる。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましいのはクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。下記の処置方法の説明において、上記式Ｉの化合物に言及する場合は上記調剤上許容可能な塩をも含むと理解されたい。用途式Ｉの化合物はロイコトリエン生合成阻害能力を有するため、こうした化合物は、人間の患者においてロイコトリエンのために生じる症状を予防及び後退するために有効なものとなる。このロイコトリエンの作用に対する拮抗により、上記化合物及びその薬剤組成物は、哺乳動物、特に人間において、１）喘息、慢性気管支炎、関連気道障害のごとき肺疾患、２）アレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎といったアレルギー及びアレルギー性反応、３）関節炎又は炎症性内臓疾病のごとき炎症、４）疼痛、５）アトピー性湿疹のごとき皮膚疾患、６）アンギナ、心筋虚血、高血圧、血小板凝集のごとき心血管障害、７）免疫学的又は化学的（シクロスポリン）病因によって惹起される虚血に起因する腎不全、８）偏頭痛または群発頭痛、９）ぶどう膜炎のごとき眼病、１０）化学的、免疫学的または感染性の剌激から生じる肝炎、１１）熱傷、内毒素ショックのごとき外傷またはショック状態、１２）同種移植拒絶反応、１３）インターロイキンII及び腫瘍壊死因子のごときサイトカインの治療投与に伴なう副作用の予防、１４）嚢胞性線維症、気管支炎、並びに他の小気道及び大気道疾患といった慢性肺疾患、並びに１５）胆嚢炎の治療、予防及び改善において有用であることが判る。更に本発明化合物を使用して、びらん性胃炎；びらん性食道炎；下痢：大脳性痙攣；早産；自然流産；月経困難症；虚血；肝、膵、腎または心筋組織の有害物質誘発性損傷または壊死；ＣＣｌ₄及びＤ−ガラクトサミンのごとき肝細胞毒性物質によって惹起される肝実質損傷；虚血性腎不全；疾患誘発性肝損傷；胆汁塩誘発性膵または胃損傷；外傷またはストレス誘発性細胞損傷；及び、グリセロール誘発性腎不全といった哺乳動物（特に人間）の疾患を治療または予防し得る。本発明化合物は細胞保護作用をも示す。化合物の細胞保護活性は、例えばアスピリン又はインドメタシンの潰瘍誘発作用のような強力な刺激薬の有害な作用に対する胃腸粘膜の抵抗性の増大に注目することによって、哺乳動物と人間の両方において観察することが可能である。胃腸器官系に対する非ステロイド性抗炎症薬の作用を減少させることに加えて、強酸、強塩基、エタノール、高張塩水等の経口投与によって生じる胃の病巣を細胞保護化合物が防止するだろうということが、動物実験によって明らかになっている。細胞保護能力を測定するために、２種類の検定、即ち、ａ）エタノール誘発損傷検定と、ｂ）インドメタシン誘発潰瘍検定とを使用することが可能であり、これらはＥＰ１４０，６８４に説明されている。用量範囲当然のことながら、予防又は治療のための式Ｉの化合物の用量は、治療されるべき病状の重症度と、使用する個々の式Ｉの化合物と、投与経路とに応じて変化するだろう。この用量は、個々の患者の年齢と体重と反応とに応じても変化するだろう。一般的に、喘息、アレルギー、炎症の予防又は治療、及び細胞保護以外の用途の場合とにおける１日当たりの用量の範囲は、単一の投与又は複数回分に分割した投与において、通常哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇであり、好ましくは哺乳動物の体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから約１０ｍｇであり、最も好ましくは哺乳動物の体重１ｋｇ当たり０．１から１ｍｇである。一方、場合によっては、この範囲外の用量を使用することが必要であることもあるだろう。静脈内投与用の組成物が使用される場合には、喘息、炎症、アレルギーの予防又は治療に使用するための適切な用量の範囲は、１日につき体重１ｋｇ当たり式Ｉの化合物約０．００１ｍｇから約２５ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇから約１ｍｇ）であり、細胞保護用に使用するための用量の範囲は、１日につき体重１ｋｇ当たり式Ｉの化合物約０．１ｍｇから約１００ｍｇ（好ましくは約１ｍｇから約１００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇから約１０ｍｇ）である。経口的投与用組成物が使用される場合には、喘息、炎症、または、アレルギーの予防又は治療に使用するための適切な用量の範囲は、例えば、１日につき体重１ｋｇ当たり式Ｉの化合物約０．０１ｍｇから約１００ｍｇであり、好ましくは約０．１ｍｇから約１０ｍｇであり、細胞保護に使用するための用量の範囲は、１日につき体重１ｋｇ当たり式Ｉの化合物約０．１ｍｇから約１００ｍｇ（好ましくは約１ｍｇから約１００ｍｇ、更に好ましくは約１０ｍｇから約１００ｍｇ）である。眼病の治療の場合には、許容可能な目薬処方中に式Ｉの化合物を０．００１重量％から１重量％含む眼に投与するための目薬調合剤を使用することが可能である。細胞保護薬として使用される式Ｉの化合物の正確な量は、特に、その使用目的が損傷を受けた細胞の治療又は将来の損傷の予防のどちらであるかに応じて、損傷を受けた細胞の種類（例えば、胃腸潰瘍、ネフローゼ壊死）に応じて、及び、原因物質の種類に応じて決定される。将来の細胞損傷を防止するために式Ｉの化合物を使用する一例は、式Ｉの化合物と共に投与しない場合には細胞損傷の原因となる可能性があるＮＳＡＩＤ（例えば、インドメタシン）と共に、式Ｉの化合物を投与することである。こうした使用では、式Ｉの化合物はＮＳＡＩＤ投与の３０分前から３０分後までに投与される。ＮＳＡＩＤの投与前に又はＮＳＡＩＤと同時に（例えば、組み合わせ投与形態で）投与されることが好ましい。薬剤組成物有効量の本発明の化合物を哺乳動物（特に人間）に与えるために、任意の適切な投与方法を使用することが可能である。例えば、経口的投与、直腸投与、局所的投与、非経口的投与、眼投与、肺投与、鼻投与等が、使用可能である。投与形態は、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エーロゾル等を含む。本発明の薬剤組成物は、上記式Ｉの化合物又はこの化合物の調剤上許容可能な塩を活性成分として含み、これに加えて、調剤上許容可能な担体と任意の他の治療成分とを更に含むことも可能である。術語「調剤上許容可能な塩」は、無機塩基又は無機酸と有機塩基又は有機酸とを含む調剤上許容可能な無毒の塩基又は酸から調製された塩を意味する。上記組成物は、経口的投与、直腸投与、局所的投与、非経口的投与（皮下、筋肉内、静脈内投与を含む）、眼投与（眼）、肺投与（鼻もしくは頬からの吸入）、又は、鼻投与に適した組成物を含み、何れの場合にも、最適の投与方法は、治療される病状の種類と重症度と、活性成分の種類とに応じて決定されるだろう。上記組成物を、単位用量形態で投与すると便利であり、調剤分野で公知の方法のいずれかによって調剤することも可能である。吸入による投与の場合には、本発明の化合物を、加圧容器又はネブライザーからのエーロゾル噴霧投与の形で与えることが便利である。更に、本発明の化合物は、調合可能な粉末の形で供給されてもよく、この粉末組成物は通気粉末吸入器装置によって吸入することが可能である。吸入のための好ましい投与システムは、計量吸入（ＭＤＩ）エーロゾルであり、このエーロゾルを、適切な噴射剤（例えば、フルオロカーボン又は炭化水素）中に式Ｉの化合物を含む懸濁液又は溶液として調合することが可能である。式Ｉの化合物の適切な局所的投与調合物は、経皮投与剤、エーロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布粉末等を含む。実際に使用する際には、式Ｉの化合物を、従来の調剤上の配合手法によって、調剤担体との均質混合物中の活性成分として組み合せることが可能である。この担体は、例えば経口的投与又は非経口的投与（静脈内投与を含む）といった、投与のために必要とされる調製形態に依存する様々な形態をとることが可能である。経口的投与形態のための組成物を調製する際には、例えば懸濁液やエリキジールや溶液のような経口液体製剤の場合に、例えば水、グリコール、オイル、アルコール、香味料、防腐剤、着色剤等のような通常の調剤媒質のいずれかを使用することが可能であり、一方、例えば粉末やカプセルや錠剤のような経口固形製剤の場合には、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤のような担体を使用することが可能であるが、固形経口製剤の方が液体製剤よりも好ましい。投与の容易性から、錠剤とカプセルが最も有利な経口的投与単位形態であり、この場合には当然のことながら固体調剤担体が使用される。必要に応じて錠剤を標準的な水性又は非水性の手法でコーティングすることが可能である。上記で説明した一般的な投与形態に加えて、式Ｉの化合物を、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、同第３，６３０，２００号、同第４，００８，７１９号に開示されているような持続放出手段及び／又は供給装置によって投与することも可能であり、これらの特許明細書の開示内容は参照により本明細書に包含されるものとする。経口的投与に適した本発明の薬剤組成物は、１個中に予め決められた量の上記活性成分を含むカプセルやカシエや錠剤のような単位形態として、粉末もしくは顆粒として、又は、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、水中油型乳濁液、油中水型液体乳濁液として提供することが可能である。こうした組成物は、任意の調剤方法で調製することが可能であるが、こうした方法はいずれも、１つ以上の必要成分を構成する担体と上記活性成分とを組み合わせる段階を含む。一般に、上記組成物は、液体担体又は微粉末固体担体又はこれらの担体両方と上記活性成分を均一且つ均質に混合することと、その後で必要に応じて、その調合物を所期の製剤に形作ることとによって調製される。例えば、錠剤は、任意に１つ以上の付加的な成分と共に圧縮又は成形によって調製することが可能である。結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤、又は、分散剤と共に任意に混合された粉末又は顆粒のような易流動性形態に上記活性成分を適切な打錠機で圧縮することによって、圧縮錠剤を調製することも可能である。不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な打錠機で成形することによって、成形錠剤を作ることが可能である。錠剤１個が約２．５ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含み、カシエ又はカプセル１個が約２．５ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含むことが望ましい。式Ｉの化合物の代表的な調剤投与形態の例を次に示す。注射用懸濁液（Ｉ．Ｍ．）ｍｇ／ｍｌ式Ｉの化合物１０メチルセルロース５．０Ｔｗｅｅｎ８００．５ベンジルアルコール９．０塩化ベンザルコニウム１．０合計体積が１ｍｌになるように注射用水を加えた。錠剤ｍｇ／錠式Ｉの化合物２５微晶質セルロース４１５ポビドン１４．０前ゲル化デンプン４３．５ステアリン酸マグネシウム２．５５００カプセルｍｇ／カプセル式Ｉの化合物２５ラクトース粉末５７３．５ステアリン酸マグネシウム１．５６００エーロゾル１缶当たり式Ｉの化合物２４ｍｇレシチン、ＮＦ液体濃縮物１．２ｍｇトリクロロフルオロメタン、ＮＦ４．０２５ｇジクロロジフルオロメタン、ＮＦ１２．１５ｇ他の薬剤との併用式Ｉの化合物に加えて、本発明の調剤組成物は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤や非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）や末梢鎮痛薬（例えばゾメピラクジフルニサール）等のような他の活性成分を含むことも可能である。「式Ｉの化合物」対「第２の活性成分」の重量比は様々であってよく、各成分の有効量に応じて決定されるだろう。一般に、各活性成分の有効量が使用されるだろう。従って、例えば、式Ｉの化合物がＮＳＡＩＤと組み合わされる場合には、「式Ｉの化合物」対「ＮＳＡＩＤ」の重量比は一般に約１０００：１から約１：１０００であり、好ましくは約２００：１から約１：２００である。式Ｉの化合物と他の活性成分との組み合わせも一般に上記範囲内であるが、各々の場合に、各活性成分を各々の有効量で使用すべきである。ＮＳＡＩＤは次の５つのグループに分けられる。（１）プロピオン酸誘導体、（２）酢酸誘導体、（３）フェナム（ｆｅｎａｍｉｃ）酸誘導体、（４）オキシカム（ｏｘｉｃａｍｓ）、（５）ビフェニルカルボン酸誘導体、又は、これらの調剤上許容可能な塩である。使用可能なプロピオン酸誘導体は、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオキサプロフェンを含む。同様の鎮痛性特性と抗炎症性特性とを有する構造的に関連したプロピオン酸誘導体も、このグループに含まれることが意図されている。従って、本明細書で定義される通りの「プロピオン酸誘導体」は、典型的には環状基（好ましくは芳香環基）に直接結合した又はカルボニル基を介して結合した、（任意に調剤上許容可能な塩の基、例えば−ＣＨ(ＣＨ₃)ＣＯＯ^-Ｎａ⁺又は−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯ^-Ｎａ⁺の形であることが可能な）遊離−ＣＨ(ＣＨ₃) ＣＯＯＨ基又は−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ基を有する非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド性抗炎症薬である。本発明の組成物で使用可能な酢酸誘導体は、インドメタシン（好ましいＮＳＡＩＤである）、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オキスピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラクを含む。同様の鎮痛性特性と抗炎症性特性とを有する構造的に関連した酢酸誘導体も、このグループに含まれることが意図されている。従って、本明細書で定義される通りの「酢酸誘導体」は、典型的には環系（好ましくは芳香環又はヘテロ芳香環基）に直接結合した（任意に調剤上許容可能な塩の基、例えば−ＣＨ₂ＣＯＯ^-Ｎａ⁺の形であることが可能な）遊離−ＣＨ₂ＣＯＯＨ基を有する非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド性抗炎症薬である。本発明の組成物で使用可能なフェナム酸誘導体は、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸を含む。同様の鎮痛性特性と抗炎症性特性とを有する構造的に関連したフェナム酸誘導体も、このグループに含まれることが意図されている。従って、本明細書で定義される通りの「フェナム酸誘導体」は、様々な置換基を有し且つ遊離−ＣＯＯＨ基が調剤上許容可能な塩の基（例えば、−ＣＯＯ−Ｎａ⁺）の形であることが可能である、次式の基本構造を含む非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド性抗炎症薬である。本発明の組成物で使用可能なビフェニルカルボン酸誘導体は、ジフルニサールとフルフェニサールを含む。同様の鎮痛性特性と抗炎症性特性とを有する構造的に関連したビフェニルカルボン酸誘導体も、このグループに含まれることが意図されている。従って、明細書で定義される通りの「ビフェニルカルボン酸誘導体」は、様々な置換基を有し且つ遊離−ＣＯＯＨ基が調剤上許容可能な塩の基（例えば、−ＣＯＯ^-Ｎａ⁺）の形であることが可能である、次式の基本構造を含む非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド性抗炎症薬である。本発明の組成物で使用可能なオキシカムは、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、テノキシカンを含む。同様の鎮痛性特性と抗炎症性特性とを有する構造的に関連したオキシカムも、このグループに含まれることが意図されている。従って、本明細書で定義される通りの「オキシカム」は、式中のＲがアリール又はヘテロアリール環基である次式の一般式を有する、非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド性抗炎症薬である。次に示すＮＳＡＩＤも使用可能である。アムフェナックナトリウム、アミノプロフェン、アニトラザフェン、アントラフェニン、オーラノフィン、ベンダザクリシネート、ベンジダニン、ベプロジン、ブロペラモール、ブフェゾラク、シンメタシン、シプロカゾン、クロキシメート、ダジダミン、デボキサメト、デルメタシン、デトミジン、デクスインドプロフェン、ジアセレイン、ジ−フィサラミン、ジフェンピラミド、エモルファゾン、エンフェナム酸、エノリカム、エピリゾール、エテルサレート、エトドラク、エトフェナメート、メシル酸ファネチゾール、フェンクロラク、フェンドサール、フェンフルミゾール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルプロカゾン、フォピルトリン、フォスフォサル、フルクロプロフェン、グルカメタシン、グアイメサール、イブプロキサム、イソフェゾラク、イソニキシン、イソプロフェン、イソキシカム、塩酸レフェタミン、レフルノミド、ロフェミゾール、ロナゾラクカルシウム、ロチファゾール、ロキソプロフェン、リシンクロニキシネート、メクロフェナム酸ナトリウム、メセクラゾン、ナブメトン、ニクチンドール、ニメスリド、オルパノキシン、オキサメタシン、オキサパドール、クエン酸ペリソキサール、ピメプロフェン、ピメタシン、ピプロキセン、ピラゾラク、ピルフェニドン、マレイン酸プログルメタシン、プロカゾン、ピリドキシプロフェン、スドキシカム、タルメタシン、タルニフルメート、テノキシカム、チアゾリノブタゾン、チエラビンＢ、塩酸チアラミド、チフラミゾール、チメガジン、トルパドール、トリプタミド、ウヘナメート。製造会社のコード番号（例えばＰｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓを参照されたい）によって示された次のＮＳＡＩＤも使用可能である。４８０１５６Ｓ、ＡＡ８６１、ＡＤ１５９０、ＡＦＰ８０２、ＡＦＰ８６０、ＡＩ７７Ｂ、ＡＰ５０４、ＡＵ８００１、ＢＰＰＣ、ＢＷ５４０Ｃ、ＣＨＩＮＯＩＮ１２７、ＣＮ１００、ＥＢ３８２、ＥＬ５０８、Ｆ１０４４、ＧＶ３６５８、ＩＴＦ１８２、ＫＣＮＴＥＩ６０９０、ＫＭＥ４、ＬＡ２８５１、ＭＲ７１４、ＭＲ８９７、ＭＹ３０９、ＯＮＯ３１４４、ＰＲ８２３、ＰＶ１０２、ＰＶ１０８、Ｒ８３０、ＲＳ２１３１、ＳＣＲ１５２、ＳＨ４４０、ＳＩＲ１３３、ＳＰＡＳ５１０、ＳＱ２７２３９、ＳＴ２８１、ＳＹ６００１、ＴＡ６０、ＴＡＩ−９０１（４−ベンゾイル−１−インダンカルボン酸）、ＴＶＸ２７０６、Ｕ６０２５７、ＵＲ２３０１、ＷＹ４１７７０。最後に、使用可能な更に別のＮＳＡＩＤは、サリチル酸塩、特にアセチルサリチル酸、フェニルブタゾンと、これらの調剤上許容可能な塩とを含む。インドメタシンに加えて、他の好ましいＮＳＡＩＤは、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチンである。式Ｉの化合物を含む薬剤組成物は更に、本明細書に引例として組み入れられているＥＰ１３８，４８１（１９８５年４月２４日）、ＥＰ１１５，３９４（１９８４年８月８日）、ＥＰ１３６，８９３（１９８５年４月１０日）、ＥＰ１４０，７０９（１９８５年５月８日）に開示されているような、ロイコトリエン生合成阻害剤も含むことが可能である。更に、式Ｉの化合物は、本明細書に参照して組み入れられているＥＰ１０６，５６５（１９８４年４月２５日）とＥＰ１０４，８８５（１９８４年４月４日）とに開示されているようなロイコトリエンアンタゴニストと組み合わせて、更には、本明細書に参照として組み入れられているＥＰ出願番号５６，１７２（１９８２年７月２１日）と同第６１，８００（１９８２年６月１０日）と英国特許明細書Ｎｏ．２，０５８，７８５（１９８１年４月１５日）とに開示されているような当業界で公知の他のロイコトリエンアンタゴニストと組み合わせて、使用することも可能である。式Ｉの化合物を含む薬剤組成物は更に、第２の活性成分として、ＥＰ１１，０６７（１９８０年５月２８日）に開示されているようなプロスタグランジンアンタゴニスト、又は、米国特許第４，２３７，１６０号に開示されているようなトロンボキサンアンタゴニストを含むことも可能である。式Ｉの化合物を含む調剤組成物は更に、米国特許第４，３２５，９６１号に開示されているα−フルオロメチルヒスチジンのようなヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤も含むことが可能である。更に、有利には、式Ｉの化合物を、例えばＥＰ４０，６９６（１９８１年１２月２日）に開示されているアセタマゾールとアミノチアジアゾール、米国特許第４，２８３，４０８号と同第４，３６２，７３６号と同第４，３９４，５０８号とに開示されているようなベナドリル、シメチジン、ファモチジン、フラマミン、ヒスタジル、フェネルガン、ラニチジン、テルフェナジン等の化合物のような、Ｈ₁−及びＨ₂−レセプターアンタゴニストと組み合わせることも可能である。本発明の調剤組成物は更に、米国特許第４，２５５，４３１号に開示されているオメプラゾール等のようなＫ⁺／Ｈ⁺ＡＴＰアーゼ阻害剤を含むことも可能である。更に、式Ｉの化合物は、英国特許明細書１，１４４，９０５と同１，１４４，９０６とに開示されている１，３−ビス（２−カルボキシ −クロモン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパンとその関連の化合物のような、大半の細胞安定化剤と有効に組み合わされることも可能である。別の有益な調剤組成物は、Ｎａｔｕｒｅ，３１６，ｐｐ．１２６−１３１（１９８５）で説明されているセロトニンアンタゴニストであるメチセルギド等のようなセロトニンアンタゴニストと組み合わせて式Ｉの化合物を含む。この段落において取り上げた参考文献の各々は、本明細書に引例として組み入れられている。他の有利な調剤組成物は、イプラトロピウムブロミドのような抗コリン作用薬と、ベータアゴニストサルブタモールやメタプロテレノールやテルブタリンやフェノテロール等のような気管支拡張薬と、テオフィリンやコリンテオフィリナートやエンプロフィリンのような抗喘息薬と、ニフェジピンやジルチアゼムやニトレンジピンやベラパミルやニモジピンやフェロジピン等のようなカルシウムアンタゴニストと、ヒドロコルチゾンやメチルプレドニソロンやベータメタゾンやデキサメタゾンやベクロメタゾン等のようなコルチコステロイドと組み合わせて、式Ｉの化合物を含む。合成方法下記の方法によって本発明の化合物を調製することができる。かかる反応図式において、Ｑｕは、である。方法Ａ臭化アリルまたはビニルマグネシウムをアルデヒドIIIに加えてIVを得る（ＹがＣＨ＝ＣＨであるIIIの形成の説明は実施例に与える。ＹがＣＨ₂ＣＨ₂及び１，２−シクロプロピルについては米国特許第５，１０４，８８２号明細書実施例３、ステップ２及びスチレン４をそれぞれ参照）。次いで、ホモアリルまたはアリルアリコールIVをＰｄの存在下で適当な臭化物またはヨウ化物Ｖを用いて１００℃で処理し、VIを得る。ケトンのキラル還元は(−)−β−クロロジイソピノカンフェイルボランのごとき試薬を用いて行う。メシレートを形成し、ＮａＨまたはＣｓ₂ＣＯ₃のごとき塩基の存在下でチオールVIIIにより置換してIXを得る。Ｑがエステルである場合、加水分解すると酸Ｘが得られる。IXのエピマーは、VI還元用キラル試薬の(＋)エナンチオマーを使用して得ることができる。方法Ｂ XIから出発し、方法Ａと同様の合成を行うが、但し、キラル還元剤はオキサザボロリジンXIVである。メタノール中のｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを用いてテトラヒドロピラニル保護基を脱保護し、ＭｎＯ₂を用いて第一級アルコールをアルデヒドXVIIに酸化する。カリウムｔ−ブトキシドのごとき塩基の存在下でのXVIIとホスホニウムXVIIａとのウィッティッヒカップリング反応により、合成の最後にキノリン部分を付加する。方法Ｃ臭化ビニルマグネシウムをアルデヒドIIIに添加してから酸化し、エノンXIXを得る。次いで（対応ヨウ化物、亜鉛粉及びシアン化銅から製造される）適当な亜鉛酸銅試薬XXをクロロトリメチルシランの存在下でエノンXIXに添加し、エノールエーテルの加水分解後にケトンXXIを得る。キラル還元によりアルコールXXII を得る。或いは、適当な亜鉛酸銅試薬XXIIIを三フッ化ホウ素エーテル錯体の存在下でアルデヒドIIIに添加し、次いで酸化及びキラル還元することにより、上記アルコールを得ることもできる。メシレートを形成し、チオールVIIIで置換し、XXIVを得る。Ｑがエステルの場合、加水分解してカルボキシレートXXVを得る。方法Ｄ β−ケトエステルXXVI（米国特許第５，１０４，８８２号参照）を、ＮａＨまたはｔ−ＢｕＯＫのごとき塩基の存在下で適当な試薬XXVII（例えば２−クロロメチルピリジン）を用いてアルキル化し、XXVIIIを得る。酸性または中性条件下で加熱することにより脱カルボメトキシル化し、得られたケトンXXIXをエナンチオ選択的に還元してアルコールXXXを得る。求核剤としてチオール酢酸を使用するＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反転（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐｐ１−２８，１９８１）によりチオ酢酸塩XX XIを得る。ヒドラジンで処理して対応チオールを生成し、それを適当なメシラートXXXIIと反応させた後に加水分解し、カルボキシレートXXXIIIを得る。或いは、チオールを置換アクリル酸XXXIVで処理してカルボキシレートXXXVを得る。方法Ｅトリメチルスルホニウムイリドを使用してアルデヒドIIIをエポキシドXXXVIに変換する。適当な有機リチウム試薬XXXVIIを添加してラセミアルコールXXXVIII を得る。テトラプロピルアンモニウムペルルテネート及びＮ−メチルモルホリンＮ− オキシドを使用して酸化した後にキラル還元し、アルコールXXXを得、それを、方法ＣまたはＤに記載のごとくカルボキシレートXXXIIIに変換する。代表的化合物表１及び２は本発明を代表する式Ｉｃ及びＩｄの化合物を示す。表３には元素分析データを示す。生物活性を測定するための検定以下のアッセイを使用して本発明化合物のロイコトリエンアンタゴニスト性を評価する。１．ＤＭＳＯ分化Ｕ９３７細胞（ヒト単球細胞系）における[³Ｈ]ＬＴＤ₄レセプター結合アッセイ；２．モルモット肺膜における[³Ｈ]ＬＴＤ₄レセプター結合アッセイ；３．ヒト肺膜における[³Ｈ]ＬＴＤ₄レセプター結合アッセイ；４．in vitroモルモット気管；及び５．麻酔したモルモットにおけるin vivoアッセイ。上記アッセイは、Ｔ.Ｒ.Ｊｏｎｅｓら，Ｃａｎ.Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.，１９９１，６９，１８４７−１８５４に記載されている。喘息ラットによる検定近交系喘息ラットの中からラットを得た。雌ラット（１９０−２５０ｇ）と雄ラット（２６０−４００ｇ）の両方を使用した。結晶化させ且つ凍結乾燥した卵アルブミン（ＥＡ）（グレードＶ）を、ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）から入手した。水酸化アルミニウムをＲｅｇｉｓＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ（Ｃｈｉｃａｇｏ）から入手した。ビマレイン酸メチセルギドをＳａｎｄｏｚＬｔｄ．（Ｂａｓｅｌ）から入手した。内法１０×６×４インチの透明プラスチック箱内において、誘発（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）とそれに続く呼吸の記録とを行った。この箱の上ぶたは取り外し可能だった。使用時には、この上ぶたを４個のクランプによって所定位置に堅固に保持し、気密シールを柔軟なゴムガスケットによって維持した。チャンバの各端面の中心を通して、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓネブライザー（Ｎｏ．４０）を気密シールを介して挿入し、更に、上記箱の各端面に出口を備えた。ＦｌｅｉｓｈＮｏ. ００００呼吸流量計を上記箱の１つの端面に挿入し、この呼吸流量計をＧｒａｓｓ体積圧力変換器（ＰＴ５−Ａ）に結合し、この体積圧力変換器をＢｕｘｃｏＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ前置増幅器（ＢｕｘｃｏＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓＩｎｃ.，Ｓｈａｒｏｎ，Ｃｏｎｎ.）に接続した。この前置増幅器を、ＢｅｃｋｍａｎＴｙｐｅＲＤｙｎｏｇｒａｐｈと、Ｂｕｘｃｏソフトウェアを用いる波形分析器ＤａｔａＡｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎＬｏｇｇｅｒから成るＢｕｘｃｏコンピュータとに接続した。抗原をエーロゾル化する際には、上記出口を開いて、上記呼吸流量計を上記チャンバから分離した。呼吸パターンの記録時には、上記出口を閉じて、呼吸流量計とチャンバとを接続した。誘発のために、塩水中の３％抗原溶液２ｍｌを各々のネブライザー内に入れ、１０ｐｓｉ及び８リットル／分で動作する小型Ｐｏｔｔｅｒダイアフラムポンプからの空気でエーロゾルを発生させた。塩水中にＥＡ１ｍｇと水酸化アルミニウム２００ｍｇとを含む懸濁液１ｍｌを注射（皮下）することによってラットを感作した。ラットを感作後１２日から２４日の間に使用した。反応のセロトニンによる部分を除去するために、エーロゾル誘発の前に５分間に亙ってメチセルギド３．０ μｇ／ｋｇを静脈内注射することによってラットを前処置した。その後で、ラットを塩水中の３％ＥＡのエーロゾルに正確に１分間に亙って露出し、その後でラットの呼吸パターンを更に３０分間に亙って記録した。Ｂｕｘｃｏコンピュータによって連続的な呼吸困難を測定した。本発明の化合物を、一般に、誘発の２−４時間前に経口的に投与し、又は、誘発の２分前に静脈内投与した。本発明の化合物を、塩水又は１％メトセル中に溶解させ、又は、１％メトセル中に懸濁させた。投与体積は１ｍｌ／ｋｇ（静脈内）又は１０ｍｌ／ｋｇ（経口）だった。経口的処置の前に、ラットを一晩に亙って絶食させた。化合物の活性を、ベヒクル処理対照試料群と比較する形で、抗原誘発性呼吸困難の持続時間を減少させる能力に関して測定した。一般に、一連の用量において化合物を評価し、ＥＤ₅₀を決定した。ＥＤ₅₀を、症状の持続時間を５０％まで阻害する用量（ｍｇ／ｋｇ）と定義した。訓練した有意識のリスザルにおける肺機能試験では、エーロゾル暴露チャンバ内のイスに訓練したリスザルを置いた。対照とするため、呼吸パラメーターの肺機能測定値を約３０分間にわたって記録し、その日の各サルの正常時対照値とした。経口投与には、化合物を１％メトセル溶液（メチルセルロース，６５ＨＧ，４００ｃｐｓ）中に溶解または懸濁し、体重１ｋｇ当たり１ｍＬの量を与えた。化合物のエーロゾル投与にはＤｅＶｉｌｂｉｓｓ超音波ネブライザーを使用した。５分間〜４時間前処理してから、エーロゾル用量のロイコトリエンＤ₄（ＬＴＤ₄）またはＡｓｃａｒｉｓｓｕｕｍ抗原１：２５希釈物を用いてサルを誘発した。誘発後、気道抵抗（ａｉｒｗａｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）（Ｒ_L）及び動的コンプライアンス（Ｃ_dyn）を含む各呼吸パラメーターに対して、毎分のデータの対照値からの変動（％）をコンピュータで計算した。次いで各試験化合物に関する結果を誘発後最低６０分に亙って連続的に得、その後で、こうした結果を、前もって得た当該のサルの過去の基線対照値の記録と比較した。これに加えて、各々のサルに関する誘発後の６０分間に亙る全ての値（過去の基線値の記録と試験値）の記録を別々に平均し、試験化合物によるＬＴＤ₄又は豚回虫抗原反応の総阻害パーセンテージを計算するために使用した。統計的分析のためには、対比ｔ検定（ｐａｉｒｅｄｔ−ｔｅｓｔ）を使用した（参照：ＭｃＦａｒｌａｎｅ,Ｃ.Ｓ.ら，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，２８，１７３−１８２（１９８４）及びＭｃＦａｒｌａｎｅ,Ｃ.Ｓ.ら，ＡｇｅｎｔｓＡｃｔｉｏｎｓ，２２，６３−６８（１９８７））アレルギー性ヒツジにおける誘起気管支狭窄の予防Ａ．原理的説明：特定の抗原（豚回虫抗原）に対する既知の感受性を有する特定のアレルギー性の羊は、急性気管支反応と遅発性気管支反応とを伴って吸入誘発に対して反応する。急性気管支反応と遅発性気管支反応との両方の時間過程は、喘息において観察される時間過程に対応し、これらの両方の反応の薬理学的改変は、人間において観察される時間過程に対応していた。こうしたヒツジにおける抗原の効果を広い気道内において広範囲に観察し、肺抵抗（ｌｕｎｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）の変化、即ち、肺比抵抗の変化として好都合に記録した。Ｂ．方法：動物標本：平均体重３５ｋｇ（範囲１８−５０ｋｇ）のヒツジ成体を使用した。使用した動物は全て、ａ）豚回虫抽出物（ＧｒｅｅｒＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｌｅｎｏｉｓ，ＮＣ）の１：１，０００希釈液又は１；１０，０００希釈液に対して自然な皮膚反応を示すことと、ｂ）急性気管支狭窄と遅発性気管支閉塞の両方を伴って豚回虫抽出物による吸入誘発に反応したことが以前にあることという２つの基準に合致していた（Ｗ.Ｍ.Ａｂｒａｈａｍら，Ａｍ.Ｒｅｖ.Ｒｅｓｐ.Ｄｉｓ.，１２８，８３９− ４４（１９８３））。気道機能の測定：非鎮静状態のヒツジを、うつ伏せの姿勢で頭部を固定して手押し車上に拘束した。２％リドカイン溶液を鼻から導入して局所麻酔した後に、一方の鼻孔を通してバルーンカテーテルを食道下部に送り込んだ。その後で、可撓性光ファイバ気管支鏡をガイドとして使用して、他方の鼻孔を通してカフス付きの気管内チューブをヒツジに挿管した。（１ｍｌの空気で満たした）食道バルーンカテーテルを用いて胸膜圧力を推定し、このバルーンカテーテルを、明確に識別できる心臓から発生する振動を伴った負の圧力偏差を吸息が生じさせるように配置した。鼻気管チューブ（ｎａｓｏｔｒａｃｈｅａｌｔｕｂｅ）の中を通して送り込み、その先端から遠位に位置させたサイドホールカテーテル（内径２．５ｍｍ）を使用して、気管内の横方向圧力を測定した。横断肺圧力（ｔｒａｎｓｐｕｌｍｏｎａｒｙｐｒｅｓｓｕｒｅ）、即ち、気管支圧力と胸膜圧力との差を、示唆圧力変換器（ＤＰ４５；ＶａｌｉｄｙｎｅＣｏｒｐ. ，Ｎｏｒｔｈｒｉｄｇｅ，ＣＡ）を用いて測定した。肺抵抗（Ｒ_L）の測定のために、鼻気管チューブの末端部を呼吸流量計（Ｆｌｅｉｓｃｈ，ＤｙｎａＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＢｌｕｅＢｅｌｌ，ＰＡ）に接続した。肺横断圧力と積分によって得られる呼吸容積とフローとからＲ_Lをオンライン計算するために、フローと上記横断肺圧力との信号をＰＤＰ−１１Ｄｉｇｉｔａｌコンピュータ（ＤｉｇｉｔａｌＥｑｕｉｐｍｅｎｔＣｏｒｐ.，Ｍａｙｎａｒｄ，ＭＡ）に接続したオッシロスコープ（ＭｏｄｅｌＤＲ−１２；ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓｆｏｒＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＷｈｉｔｅＰｌａｉｎｓ，ＮＹ）上に記録した。Ｒ_L の測定のために１０−１５回の呼吸を分析した。肺比抵抗（ＳＲ_L＝Ｒ_L・Ｖ_tg）を得るために、胸部気体体積（Ｖ_tg）をボディプレシスモグラフ（ｂｏｄｙｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈ）で測定した。エーロゾル供給システム：豚回虫抽出物（１：２０）のエーロゾルを、使い捨て医療用ネブライザー（Ｒａｉｎｄｒｏｐ(登録商標)，ＰｕｒｉｔａｎＢｅｎｎｅｔｔ）を使用して発生させ、このネブライザーは、エレクトリックサイズアナライザー（Ｍｏｄｅｌ３０３０；ＴｈｅｒｍａｌＳｙｓｔｅｍｓ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）による測定では質量基準空気力学的直径６．２μＭを有するエーロゾルを生じさせた。上記ネブライザーからのエーロゾルは、プラスチック製のＴ型部材に導かれ、この部材の一方の端部は鼻気管チューブに取り付けられ、他方の端部はＨａｒｖａｒｄレスピレーターの吸気部分に接続された。エーロゾルを一回呼吸気量５００ｍｌで毎分２０回の割合で供給した。このようにして、各ヒツジにプラシーボ試験と薬剤試験の両方で同用量の抗原を投与した。実験プロトコール：ＳＲ_Lの抗原誘発基線測定値を得る前に、誘発の１時間前に試験化合物の注入を開始し、ＳＲ_Lの測定を繰り返し、その後でヒツジに豚回虫抗原による吸入誘発を行った。上記抗原による誘発の直後と１時間後と２時間後と３時間後と４時間後と５時間後と６時間後と６．５時間後と７時間後と７．５時間後と８時間後とにＳＲ_Lの測定値を得た。プラシーボ試験と薬剤試験との間に１４日以上の間隔を置いた。別の試験では、試験化合物の丸剤（ｂｏｌｕｓ）をヒツジに投与し、その後で、豚回虫抗原による誘発の前の０．５時間から１時間に亙って、及び、上記の通りに豚回虫抗原による誘発後の８時間に亙って、試験化合物を注入した。統計的分析：対照動物と薬剤処置動物とにおいて、抗原に対する直後の急性反応とピーク遅発性反応とを比較するために、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ単向ＡＮＯＶＡ試験を使用した。以下、本発明を非限定的な実施例によって説明する。これらの実施例は特に記載のない限り下記に従って実施した。（ｉ）全ての操作は室温または周囲温度、即ち１８〜２５℃で実施した。（ii）溶剤蒸発は、ロータリーエバポレーターを使用し、減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）で浴温度を最高６０℃として実施した。（iii）反応過程を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって監視した。反応時間は説明のためのみに与えるものである。（iv）融点は補正せず、「ｄ」は分解を示す。示される融点は記載のごとく製造した材料に対して得られたものである。調製物によっては、材料の単離の際に多形を生じ、これは異なる融点を有することがある。（ｖ）全ての最終生成物の構造及び純度は少なくとも１つの以下の方法によって評価した：ＴＬＣ、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析法、またはマイクロ分析データ。（vi）収率は説明のために与えるものである。（vii）示されている場合、ＮＭＲデータは、記載の溶剤を使用して３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測定した、内部標準としたテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する主要診断プロトンのδ値をｐｐｍで表わすものである。シグナル形状に使用される慣用表記は、ｓ．シングレット；ｄ．ダブレット；ｔ．トリプレット；ｍ．マルチプレット；ｂｒ．広幅などであり、更に“Ａｒ”は芳香族シグナルを示す。（viii）化学記号は慣用の意味を有し、以下の記号も使用される：ｖ（容積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。実施例２ (Ｒ)−１−(((３−(２−クロロフェニル)−１−(３−(２−(６，７−ジフルオロ −２−キノリニル)エテニル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸ナトリウム塩ステップ１：６，７−ジフルオロ−２−メチルキノリン１００ｍＬの２−ブタノール中のクロトンアルデヒド（２２６．３４ｇ，３．２３ｍｏｌ）を、５．４Ｌの２−ブタノール中に３，４−ジフルオロアニリン（４１７．２７ｇ，３．２３ｍｏｌ）、ｐ−クロラニル（７９４．６５ｇ，３．２３ｍｏｌ）及び濃塩酸（８０８ｍＬ）を含む還流溶液に滴下して加えた。２時間加熱した後、真空下約６０℃で２．７Ｌの溶剤を除去した。２Ｌのトルエンを反応混合物に加えてから、かなりペースト状の固体が形成されるまで２．５〜３Ｌの溶剤を除去した。ＴＨＦ（２Ｌ）を加え、混合物を３０分間加熱した後、０℃ に冷却した。固体を回収し、ＴＬＣにより純粋が確認されるまでＴＨＦで洗浄した。次いで固体を水性Ｋ₂ＣＯ₃／ＥｔＯＡｃ中に溶解し、有機相を分離した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し（２×）、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ₄上で脱水し、溶剤を除去した。最少量のＥｔＯＡｃ中で生成物を結晶化させ、３２８．０８ｇ（５７％）の表題化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：δ８．１９(１Ｈ，ｄ)，７．７５(２Ｈ，ｍ) ，７．４(１Ｈ，ｄ)，２．６４(３Ｈ，ｓ)。ステップ２：３−(２−(６，７−ジフルオロ−２−キノリニル)エテニル)ベンズアルデヒド２Ｌのキシレン中にイソフタルアルデヒド（３１２．４ｇ，２．３３ｍｏｌ）、６，７−ジフルオロ−２−メチルキノリン（２７８．４ｇ，１．５５ｍｏｌ）及び無水酢酸（４１６ｍＬ）を含む溶液を一晩還流加熱した。溶剤を蒸発させ、生成物を２．５ＬのＥｔＯＡｃ中で濯ぎ、表題化合物（２７２ｇ，５６％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：δ１０．１２(１Ｈ，ｓ)，８．４(１Ｈ，ｄ) ，８．２９(１Ｈ，ｓ)，８．１−７．８５(６Ｈ，ｍ)，７．７−７．５５(２Ｈ，ｍ)。ステップ３：１−(３−(２−(６，７−ジフルオロ−２−キノリニル)エテニル)フェニル)−２−プロペン−１−オールステップ２のアルデヒド（３５．９３ｇ，１２２ｍｍｏｌ）を３６０ｍＬのトルエン中に懸濁させ、０℃に冷却した。ＴＨＦ（１３５ｍＬ）中の１．０Ｍ臭化ビニルマグネシウムを別の漏斗に入れ、真空に引き、窒素で３回フラッシュすることにより、系全体を脱気した。次いでグリニャール試薬を０℃でゆっくり添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。冷たい２５％ＮＨ₄ＯＡｃ水溶液を加え、生成物を熱トルエン中で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水した。濁った溶液をセライトで濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ：トルエン１０：９０と一緒にシリカで濾過し、３２．０４ｇ（８１％）の表題化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：δ８．３２(１Ｈ，ｄ)，７．９２−７．８(４Ｈ，ｍ)，７．７５(１Ｈ，ｂｒｓ)，７．６(１Ｈ，ｍ)，７．５−７．３５(３Ｈ，ｍ)，６．０５(１Ｈ，ｄｄｄ)，５．３７(１Ｈ，ｄｄｄ)，５．２５(１Ｈ，ｍ)，５．１(１Ｈ，ｄｄｄ)，４．６１(１Ｈ，ｄ)。ステップ４：３−(２−クロロフェニル)−１−(３−(２− (６，７−ジフルオロ−２−キノリニル)エテニル)フェニル)−１−プロパノン７．５ｍＬのＤＭＦ中のステップ３のアリルアリコール（１．２１４ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−ヨードベンゼン（４８０μＬ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)₂(３０ｍｇ) 、ＬｉＣｌ（１９４ｍｇ）、ＬｉＯＡｃ・２Ｈ₂Ｏ（９９５ｍｇ）及びＢｕ₄ＮＣｌ（２．１３ｇ）の混合物を、真空下で脱気し、窒素下で３時間、１００℃に加熱した。２５％ＮＨ₄ＯＡｃ水溶液を加え、生成物をＥｔＯＡｃ中で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、ＥｔＯＡｃ：トルエン２．５：９７．５を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量１．５３ｇ，９４％。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．２２(１Ｈ，ｓ)，８．０８(１Ｈ，ｄ)，７．９３(１Ｈ，ｄ)，７．８７−７．７０(３Ｈ，ｍ)，７．６３(１Ｈ，ｄ)，７．５５ −７．４５(２Ｈ，ｍ)，７．４３−７．２８(３Ｈ，ｍ)，７．２７−７．１３( ２Ｈ，ｍ)，３．３８(２Ｈ，ｔ)，３．２２(２Ｈ，ｔ)。ステップ５：(Ｓ)−３−(２−クロロフェニル)−１−(３ −(２−(６，７−ジフルオロ−２−キノリニル)エテニル)フェニル)プロパノール −２０℃において、９ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中に(−)−β−クロロジイソピノカンフェイルボラン（１．７４ｇ，１．５当量）を含む溶液を、１８ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中にステップ４のケトン（１．５２ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に滴下して加え、混合物を、まず０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。０℃において、１０％ジエタノールアミン水溶液を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ１：１中に抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、濃縮した。オイルをエーテル中に溶解し、濃塩酸（５ｍＬ）を加えた。沈殿した塩酸塩を濾別し、エーテルで洗浄し、ＴＨＦ：０．１ＮＮａＯＨ中に溶解した。生成物をＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ１：１中に抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、ＥｔＯＡｃ：トルエン１０：９０を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量１．１２５ｇ，７４％。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃−ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）δ８．３７(１Ｈ，ｄ)，７．９７−７．８３(４Ｈ，ｍ)，７．７８(１Ｈ，ｓ)，７．６１(１Ｈ，ｍ)，７．４７(１Ｈ，ｄ)，７．４４−７．３２(４Ｈ，ｍ)，７．３０−７．１６(２Ｈ，ｍ) ，５．２５(１Ｈ，ｄ，ＯＨ)，４．７３(１Ｈ，ｂｒｔ)，２．９２(１Ｈ，ｍ) ，２．７８(１Ｈ，ｍ)，２．００(２Ｈ，ｍ)。ステップ６：１，１−シクロプロパンジメタノール環状スルファイトＢＨ₃：ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１Ｍ，２６２ｍＬ）の溶液に１，１−シクロプロパンジカルボン酸ジエチル（２５ｇ，１３４ｍｍｏｌ）を２５℃で窒素下に加えた。溶液を６時間還流加熱し、室温に冷却し、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を慎重に添加した。溶液を１時間撹拌し、油状になるまで濃縮した。粗ジオールをＣＨ₂ Ｃｌ₂（２３４ｍＬ）中に溶解し、ＳＯＣｌ₂（１５．９ｇ，１３４ｍｍｏｌ）を２５℃で１５分間かけて滴下して加えた。更に１５分間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄した。有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で脱水し、濾過し、濃縮し、白色固体状の表題化合物を定量的収率で得た。ステップ７：１−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンアセトニトリルＤＭＦ（８３ｍＬ）中にステップ６の環状スルファイト生成物（１４．７ｇ，１９９ｍｍｏｌ）を含む溶液にＮａＣＮ（９．７４ｇ，１９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０時間９０℃に加熱した。冷却し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を加え、溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（５５ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（４×５５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水した。溶液を濃縮し、７．１ｇ（６５％）の表題化合物を得た。ステップ８：１−(アセチルチオメチル)シクロプロパンアセトニトリル −３０℃の乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（４５０ｍＬ）中にステップ７のアルコール（４２ｇ，３７８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、まずＥｔ₃Ｎ（１０３．７ｍＬ，７４１ｍｍｏｌ）、次いでＣＨ₃ＳＯ₂Ｃｌ（４３．３ｍＬ，５６２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を２５℃に暖め、ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、真空下で濃縮し、対応メシレートを得た。次いでこのメシレートをＤＭＦ（４００ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。チオ酢酸カリウム（５５．４ｇ，４８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）を加え、溶液をＮａＨＣＯ₃で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、真空下で濃縮し、４５ｇ（７０％）の表題化合物を得た。ステップ９：１−(メルカプトメチル)シクロプロパン酢酸メチルＭｅＯＨ（１．３６Ｌ）中にステップ８のニトリル（４５ｇ，２６６ｍｍｏｌ）を含む溶液にＨ₂Ｏ（８４ｍＬ）及び濃硫酸（１６８ｍＬ）を加えた。混合物を２０時間還流加熱し、２５℃に冷却し、Ｈ₂Ｏ（１Ｌ）を加え、生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２× １．５Ｌ）で抽出した。有機抽出物をＨ₂Ｏで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水した。有機溶液を濃縮し、３６ｇ（９３％）の表題化合物を得た。ステップ１０：(Ｒ)−１−(((３−(２−クロロフェニル) −１−(３−(２−(６，７−ジフルオロ−２ −キノリニル)エテニル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸メチル −４０℃において、３５ｍＬの無水ＴＨＦ中にステップ５のアルコール（８９５ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、トリエチルアミン（４３０μＬ，１．５当量）及び塩化メタンスルホニル（１９０μＬ，１．２当量）を加え、混合物を、まず−４０℃で３０分間、次いで０℃で１時間撹拌し、それを飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液中に注ぎ込んだ。メシレートをＥｔＯＡｃ中に抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、トルエンで２回ストリッピングした。室温で、ステップ９のチオール（３５９ｍｇ，１．１当量）を、３ｍＬの無水ＣＨ₃ＣＮ中に無水Ｃｓ₂ＣＯ₃（１．４４ｇ，２当量）を含む脱気懸濁液に加えた。７ｍＬの無水ＣＨ₃ＣＮ中にメシレートを含む溶液を加え、混合物を室温で５時間撹拌し、それを２５％ＮＨ₄ＯＡｃ水溶液に加え、表題生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、ＥｔＯＡｃ：トルエン５：９５を用いてシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにかけることにより精製した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．０８(１Ｈ，ｄ)，７．８２(１Ｈ，ｄｄ)，７．７５−７．５７(３Ｈ，ｍ)，７．５１(２Ｈ，ｍ)，７．４１−７．２７(４Ｈ，ｍ)，７．１９−７．０９(３Ｈ，ｍ)，３．８７(１Ｈ，ｔ)，３．６２(３Ｈ，ｓ )，２．８８−２．６７(２Ｈ，ｍ)，２．５０(２Ｈ，ｍ)，２．３９(２Ｈ，ｍ) ，２．２０(２Ｈ，ｍ)，０．５５−０．３５(４Ｈ，ｍ)。ステップ１１：ステップ１０の生成物（４７７ｍｇ，８２５μｍｏｌ）、１０ＮＮａＯＨ（４８０μＬ）、Ｈ₂Ｏ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）の混合物を脱気し、室温で一晩撹拌した。次いで２５％ＮＨ₄ＯＡｃ水溶液を加え、表題の酸をＥｔＯＡｃ中に抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、ＥｔＯＡｃ：トルエン：ＡｃＯＨ５：９５：１を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量４１４ｍｇ，８９％。１．０当量の１ＮＮａＯＨを添加することにより、表題のナトリウム塩をＥｔＯＨ中に形成し、凍結乾燥した。Ｃ₃₂Ｈ₂₇ＣｌＦ₂ＮＯ₂ＳＮａ・２．４Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ，６１．０８；Ｈ，５．０９；Ｎ，２．２３、測定値Ｃ，６１．０３；Ｈ，５．１７；Ｎ，２．２０。実施例３ (Ｒ)−１−(((３−(２−ブロモフェニル)−１−(３−(２−(６，７−ジフルオロ −２−キノリニル)エテニル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸ナトリウム塩ステップ１：３−(ヒドロキシメチル)ベンズアルデヒド０℃の無水エタノール（３Ｌ）中のイソフタルアルデヒド（２００ｇ）にＮａＢＨ₄（１５．６ｇ）を加えた。０℃で１時間後、反応混合物を２５％酢酸アンモニウム水溶液（２Ｌ）に注ぎ込んだ。エタノールを蒸発させ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた混合物をフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、９４ｇの表題生成物を得た。ステップ２：３−(((２−テトラヒドロピラニル)オキシ) メチル)ベンズアルデヒド０℃のＣＨ₂Ｃｌ₂（１．５Ｌ）中のステップ１のアルコール（９４ｇ）にまず３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３００ｍＬ）を加え、更にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（５．０ｇ）を加えた。室温で３時間後、反応混合物を２５％酢酸アンモニウム水溶液に注ぎ込み、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。得られた混合物をフラッシュクロマトグラフィー（トルエン中５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、１４７ｇの表題アルデヒドを得た。ステップ３：１−(３−(((２−テトラヒドロピラニル)オキシ)メチル)フェニル)−２−プロペン−１ −オール実施例２のステップ３の方法を使用し、４８．９１ｇのステップ２のアルデヒドを３９．６６ｇ（７２％）の表題アルコールに変換した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．４０−７．２５(４Ｈ，ｍ)，６．０７(１Ｈ，ｍ)，５．３８(１Ｈ，ｄ)，５．２１(２Ｈ，ｂｒｄ)，４．８０(１Ｈ，ｄ)，４．７２(１Ｈ，ｔ)，４．５０(１Ｈ，ｄ)，３．９４(１Ｈ，ｍ)，３．５７(１Ｈ，ｍ)，１．９９(１Ｈ，ｄ，ＯＨ)，１．９５−１．４８(６Ｈ，ｍ)。ステップ４：３−(２−ブロモフェニル)−１−(３−(((２ −テトラヒドロピラニル)オキシ)メチル)フェニル)−１−プロパノン２４０ｍＬのＤＭＦ中のステップ３のアリルアルコール（３０．１４ｇ，１２１ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモベンゼン（１６ｍＬ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)₂（８３０ｍｇ）、ＬｉＣｌ（５．３８ｇ）、ＬｉＯＡｃ・２Ｈ₂Ｏ（３１．６ｇ）及びＢｕ₄ＮＣｌ（６７．９６ｇ）の混合物を脱気し、窒素下で３０分間８５℃に加熱し、更に９０℃で４５分間加熱し、それを氷及び２５％ＮＨ₄ＯＡｃ水溶液（２Ｌ）に加えた。表題ケトンをＥｔＯＡｃ中に抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１０：９０を用いたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量２９．５３ｇ，６０％。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．９７(１Ｈ，ｓ)，７．９０(１Ｈ，ｄ)，７．５７(２Ｈ，ｔ)，７．４５(１Ｈ，ｔ)，７．３２(１Ｈ，ｄｄ)，７．２４(１Ｈ，ｄｄ)，７．０９(１Ｈ，ｍ)，４．８３(１Ｈ，ｄ)，４．７４(１Ｈ，ｔ)，４．５５(１Ｈ，ｄ)，３．９２(１Ｈ，ｍ)，３．５８(１Ｈ，ｍ)，３．３２(２Ｈ，ｍ)，３．２０(２Ｈ，ｍ) ，１．９５−１．４５(６Ｈ，ｍ)。ステップ５：(Ｓ)−３−(２−ブロモフェニル)−１−(３ −(((２−テトラヒドロピラニル)オキシ)メチル)フェニル)−１−プロパノール −５５℃（反応混合物の温度）の２６０ｍＬの無水ＴＨＦ中にステップ４のケトン（２９．００ｇ，７２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、まず７０ｍＬのＴＨＦ中に (Ｒ)−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ[ １，２−ｃ][１，３，２]オキサザボロール、ボラン錯体（Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ. ，５６，７５１（１９９１））（４．０７ｇ，０．２当量）、次いでＴＨＦ（７５ｍＬ）中の１．０Ｍボランを滴下して加えた。混合物を３時間かけて−２０℃ まで暖め、次いで−４５℃に冷却し、１０％ジエタノールアミン水溶液を用いて反応を停止させ、室温に暖めた。２５％ＮＨ₄ＯＡｃ水溶液を加え、キラルアルコールをＥｔＯＡｃ中に抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、ＥｔＯＡｃ：トルエン５：９５→１０：９０と一緒にシリカで濾過した。収量２７．５２ｇ，９４％。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．５３(１Ｈ，ｄ)，７．４０−７．１６(６Ｈ，ｍ)，７．０５(１Ｈ，ｍ)，４．８０(１Ｈ，ｄ)，４．７２(２Ｈ，ｍ)，４．５０(１Ｈ，ｄ)，３．９３(１Ｈ，ｍ)，３．５５(１Ｈ，ｍ)，２．９０(１Ｈ，ｍ) ，２．８０(１Ｈ，ｍ)，２．０８（２Ｈ，ｍ)，１．９５(１Ｈ，ｄ，ＯＨ)，１．９０−１．４８(６Ｈ，ｍ)。ステップ６：(Ｒ)−１−((（３−(２−ブロモフェニル)− １−(３−(((２−テトラヒドロピラニル)オキシ)メチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸メチル −４０℃において、５００ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中にステップ５のアルコール（２０．５５ｇ，５０．７ｍｍｏｌ）を含む溶液にトリエチルアミン（９．２ｍＬ，１．３当量）及び塩化メタンスルホニル（４．３ｍＬ，１．１当量）を加え、混合物を３０分間で−２０℃まで暖め、０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ₃ を加え、メシレートをＣＨ₂Ｃｌ₂中に抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、トルエンで２回ストリッピングした。０℃において、２５０ｍＬの無水ＣＨ₃ＣＮ中に１−(メルカプトメチル)シクロプロパン酢酸メチル（９．０９ｇ，１．１当量；実施例２のステップ９）及び前記メシレートを含む脱気溶液にＣｓ₂ＣＯ₃（２７．０２ｇ，１．６当量）を加えた。混合物を室温で３時間激しく撹拌し、２５％ＮＨ₄ ＯＡｃ水溶液を添加することにより０℃で反応を停止させた。表題のチオエーテルをＥｔＯＡｃ中に抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、ＥｔＯＡｃ：トルエン２．５：９７．５と一緒にシリカで濾過することにより精製した。収量２２．６４ｇ，７７％。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．５０(１Ｈ，ｄ)，７．３４−７．１３(６Ｈ，ｍ)，７．０４(１Ｈ，ｍ)，４．７９(１Ｈ，ｄ)，４．７２(１Ｈ，ｔ)，４．５２(１Ｈ，ｄ)，３．９３(１Ｈ，ｍ)，３．８３(１Ｈ，ｔ)，３．６２（３Ｈ，ｓ )，３．５６(１Ｈ，ｍ)，２．７２(２Ｈ，ｍ)，２．４２(４Ｈ，ｍ)，２．１５( ２Ｈ，ｍ)，１．９３−１．５０(６Ｈ，ｍ)，０．５１−０．３３(４Ｈ，ｍ)。ステップ７：(Ｒ)−１−(((３−(２−ブロモフェニル)− １−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸メチル１５ｍＬのＭｅＯＨ中にステップ６のテトラヒドロピラニルエーテル（１．５５２ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）及びｐ−オルエンスルホン酸ピリジニウム（１７６ｍｇ，０．２５当量）を含む溶液を室温で２日間撹拌した。トリエチルアミン（１００μＬ，１当量）を加え、溶剤を蒸発させ、残留物を、ＥｔＯＡｃ：トルエン２０：８０を用いたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量１．１８９ｇ，９１％。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．５０(１Ｈ，ｄ)，７．３９(１Ｈ，ｓ)，７．３６−７．１４(５Ｈ，ｍ)，７．０５(１Ｈ，ｍ)，４．７０(２Ｈ，ｄ)，３．７３ (１Ｈ，ｔ)，３．６０(３Ｈ，ｓ)，２．８０(１Ｈ，ｍ)，２．７０(１Ｈ，ｍ)，２．４５(３Ｈ，ｍ)，２．２６(１Ｈ，ｄ)，２．１６(２Ｈ，ｍ)，２．０５(１Ｈ，ｔ，ＯＨ)，０．５０−０．３５(４Ｈ，ｍ)。ステップ８：(Ｒ)−１−(((３−(２−ブロモフェニル)− １−(３−ホルミルフェニル)プロピル)チオ) メチル)シクロプロパン酢酸メチル２５ｍＬのＥｔＯＡｃ中のステップ７のベンジルアルコール（１．１７６ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）及び活性化ＭｎＯ₂ （４．６ｇ，２０当量）の混合物を室温で４時間撹拌した。ＭｎＯ₂（１．１ｇ）を更に加え、混合物を２０分間撹拌し、セライトで濾過し、１．０１４ｇ（８７％）の表題アルデヒドを得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１０．０２(１Ｈ，ｓ)，７．８５(１Ｈ，ｓ)，７．７８(１Ｈ，ｄ)，７．６７(１Ｈ，ｄ)，７．５２(２Ｈ，２ｄ)，７．２６−７．１４(２Ｈ，ｍ)，７．０５(１Ｈ，ｍ)，３．９０(１Ｈ，ｔ)，３．６０(３Ｈ，ｓ)，２．８２(１Ｈ，ｍ)，２．６８(１Ｈ，ｍ)，２．４５(２Ｈ，ｍ)，２．３５(２Ｈ，ｍ)，２．１８(２Ｈ，ｍ)，０．５５−０．３３(４Ｈ，ｍ)。ステップ９：((６，７−ジフルオロ−２−キノリニル)メチル)トリフェニルホスホニウムブロミド６，７−ジフルオロ−２−メチルキノリン（実施例２，ステップ１）を、１．０当量のＮ−ブロモスクシンイミド及び０．００５当量の過酸化ベンゾイルを含むＣＣｌ₄中で太陽灯下に還流加熱し、ブロモメチル誘導体を得た。この臭化物を、還流アセトニトリル中でトリフェニルホスフィンを用いて処理し、表題化合物を得た。ステップ１０：(Ｒ)−１−(((３−(２−ブロモフェニル) −１−(３−(２−(６，７−ジフルオロ−２ −キノリニル)エテニル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸メチル −７８℃において、６ｍＬの無水ＴＨＦ中にステップ９のホスホニウム塩（６４６ｍｇ，１．１当量）を含む懸濁液に、ヘキサン中１．６ＭＢｕＬｉ（７００ μＬ）を加え、混合物を−１０℃で１０分間撹拌した。−７８℃において、４ｍＬのＴＨＦ中にステップ８のアルデヒド（５１５ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴下して加えた。混合物をまず−７８℃で３０分間、次いで−１０℃で３０分間撹拌し、２５％ＮＨ₄ＯＡｃ水溶液を用いて反応を停止させた。生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、ＥｔＯＡｃ：トルエン２．５：９７．５及び５：９５を用いたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．０８(１Ｈ，ｄ)，７．８３(１Ｈ，ｄｄ)，７．７５−７．６０(３Ｈ，ｍ)，７．５２(３Ｈ，ｍ)，７．４０−７．３０(３Ｈ，ｍ)，７．２５−７．１５(２Ｈ，ｍ)，７．０５(１Ｈ，ｍ)，３．８８(１Ｈ，ｔ )，３．６１(３Ｈ，ｓ)，２．９０−２．７８(１Ｈ，ｍ)，２．７８−２．６６(１Ｈ，ｍ)，２．５０(２Ｈ，ｍ)，２．４１(２Ｈ，ｍ)，２．１９(２Ｈ，ｍ)，０．５５−０．２５(４Ｈ，ｍ)。ステップ１１：ステップ１０の生成物（３６３ｍｇ，５８３μｍｏｌ）、１０ＮＮａＯＨ（４００μＬ）、Ｈ₂Ｏ（１．６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３．２ｍＬ）及びＴＨＦ（６．４ｍＬ）の混合物を脱気し、室温で一晩撹拌した。２５％ＮＨ₄ＯＡｃ水溶液を加え、表題の酸をＥｔＯＡｃ中に抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、ＥｔＯＡｃ：トルエン：ＡｃＯＨ７．５：９２．５：１を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量３０７ｍｇ，８７％。１．０当量の１ＮＮａＯＨを添加することにより表題のナトリウム塩をＥｔＯＨ中に形成し、凍結乾燥した。Ｃ₃₂Ｈ₂₇ＢｒＦ₂ＮＯ₂ＳＮａ・１．２Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ，５８．９８；Ｈ，４．５４；Ｎ，２．１５、実測値Ｃ，５８．９８；Ｈ，４．６５；Ｎ，１．９８。実施例１、６、７、８、９実施例２の方法を使用して、但しステップ４の１−クロロ−２−ヨードベンゼンを適当なハロブロモベンゼンまたはハロヨードベンゼンで置き換えて、実施例１及び６〜９の化合物を製造した。実施例２８ (Ｒ)−１−(((１−(３−(２−(６，７−ジフルオロ−２−キノリニル)エテニル) フェニル)−３−フェニルプロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸ナトリウム塩ステップ１：(Ｒ)−１−(((３−(２−ブロモフェニル)− １−(３−(((２−テトラヒドロピラニル)オキシ)メチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸実施例２のステップ１１の方法を使用し、実施例３のステップ６のエステルを表題の酸に加水分解した。ステップ２：(Ｒ)−１−(((１−(３−(((２−テトラヒドロピラニル)オキシ)メチル)フェニル)−３− フェニルプロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸メチル −１００℃のステップ１のブロミド（２．０ｇ）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）に１．６Ｍｎ−ＢｕＬｉ（５．１５ｍＬ）を滴下して加えた。−７８℃で３０分後、反応混合物を２５％ＮＨ₄ＯＡｃ水溶液に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．０ｇのデスブロモ生成物を得た。エーテル中のＣＨ₂Ｎ₂を用いて酸をエステル化した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ７．３８−７．１８(９Ｈ，ｍ)，４．７０(１Ｈ，ｍ)，４．６０(２Ｈ，ａｂ)，３．８５(２Ｈ，ｍ)，３．５８(３Ｈ，ｓ)，３．５０(１Ｈ，ｍ)，２．６５(２Ｈ，ｍ)，２．４５(２Ｈ，ｓ)，２．３５(２Ｈ，ａｂ)，２．２５−２．０８(２Ｈ，ｍ)，１．９０−１．４５(６Ｈ，ｍ)，０．５０−０．３０(４Ｈ，ｍ)。ステップ３：実施例３のステップ７〜１１の方法を使用し、ステップ２の生成物を表題のナトリウム塩に変換した。Ｃ₃₂Ｈ₂₈Ｆ₂ＮＯ₂ＳＮａ・１．５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ，６６．４３；Ｈ，５．６２；Ｎ，２．４２、実測値Ｃ，６６．２５；Ｈ，５．２７；Ｎ，２．３４。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 215/12 7019−4ＣＣ０７Ｄ 215/12 215/36 7019−4Ｃ 215/36 215/38 7019−4Ｃ 215/38 215/48 7019−4Ｃ 215/48 401/10 ２１３ 9159−4Ｃ 401/10 ２１３ 401/12 ２１３ 9159−4Ｃ 401/12 ２１３２３５ 9159−4Ｃ２３５ 405/10 ２１５ 9159−4Ｃ 405/10 ２１５ 417/10 ２１３ 9053−4Ｃ 417/10 ２１３ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者ベリー，ミシエルカナダ国、ケベツク・アシユ・８・ゼド・２・エー・２、ピエールフオンズ、ウーランド・5048 (72)発明者グリム，エリク・エルカナダ国、ケベツク・アシユ・９・イクス・２・イクス・９、バイエ・ドウルフ、チヤーチル・ロード・81 (72)発明者グワイ，ダニエルカナダ国、ケベツク・ジ・７・ベ・７・ペ・２、ノートル・ダム・ドウ・リル・ペロト、ロジエ・マイエ・67 (72)発明者クシアン，イ・ビンアメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 01720、アクトン、メイン・ストリート・ 821

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：〔式中、Ｒ¹は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂または−Ｎ₃であり；Ｒ²は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＣＦ₃、−ＣＨ₂ Ｆ、−ＣＨＦ₂、Ｐｈ(Ｒ²⁵)₂、ＣＨ₂Ｐｈ(Ｒ²⁵)₂またはＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ(Ｒ²⁵)₂ であるか、或いは、同じ原子に結合している２つのＲ²基は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される最高２個のヘテロ原子を含む最高８員の飽和環を形成し得；Ｒ³は、ＨまたはＲ²であり；Ｒ⁴は、Ｒ³、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＲ₃、Ｎ(Ｒ³)₂、ＮＲ³ＣＯＲ⁷、−ＳＲ²、Ｓ(Ｏ)Ｒ²、Ｓ(Ｏ)₂Ｒ²、ＣＨＲ⁷ＯＲ³またはＣＨＲ⁷ＳＲ²であるが；ＣＲ³Ｒ⁴は標準アミノ酸のラジカルでもよく；Ｒ⁵は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ₂、−Ｎ₃、−ＣＮ、−ＳＲ²、−Ｓ(Ｏ)Ｒ²、Ｓ( Ｏ)₂Ｒ²、−Ｎ(Ｒ¹²)₂、−ＯＲ³、−ＣＯＲ³または低級アルキルであり；Ｒ⁶は、−(ＣＨ₂)_s−Ｃ(Ｒ⁷)₂−(ＣＨ₂)_s−Ｒ⁸または−ＣＨ₂ＣＯＮ(Ｒ²⁰)₂であり；Ｒ⁷は、Ｈまたは低級アルキルであり；Ｒ⁸は、Ａ）３〜１２個の核炭素原子と、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１または２個の核ヘテロ原子とを含み、複素環式基の各環が５または６個の原子で形成されている複素単環式基もしくは複素二環式基、または、Ｂ）基Ｗ−Ｒ⁹であり；Ｒ⁹は、最高２１個の炭素原子を含み、（１）炭化水素基または（２）環に１個以下のヘテロ原子しか含まない有機非環式または単環式カルボン酸のアシル基であり；Ｒ¹⁰は、Ｈ、低級アルキルまたはハロゲンであり；Ｒ¹¹は、低級アルキル、−ＣＯＲ¹⁴、Ｐｈ(Ｒ²⁵)₂、ＣＨ₂Ｐｈ(Ｒ²⁵)₂またはＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ(Ｒ²⁵)₂であり；Ｒ¹²は、ＨまたはＲ¹¹であるか、或いは、同じＮに結合している２つのＲ¹²基は、炭素原子と、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される最高２個のヘテロ原子とを含む５または６員の飽和環を形成し得；Ｒ¹³は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＣＦ₃、Ｐｈ(Ｒ²⁵ )₂、ＣＨ₂Ｐｈ(Ｒ²⁵)₂またはＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ(Ｒ²⁵)₂であり；Ｒ¹⁴は、ＨまたはＲ¹³であり；Ｒ¹⁶は、Ｈ、低級アルキルまたはＯＨであり；Ｒ¹⁷は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｐｈ(Ｒ²⁵)₂、ＣＨ₂Ｐｈ(Ｒ²⁵)₂またはＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ(Ｒ²⁵)₂であり；Ｒ¹⁸はＲ¹³であり；Ｒ¹⁹は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＣＦ₃、Ｐｈ、ＣＨ₂ＰｈまたはＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈであり；Ｒ²0は、Ｈ、低級アルキル、Ｐｈ(Ｒ²⁵)₂、ＣＨ₂Ｐｈ(Ｒ²⁵)₂またはＣＨ₂ＣＨ₂ Ｐｈ(Ｒ²⁵)₂であるか、或いは、同じＮに結合している２つのＲ²⁰基は、炭素原子と、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される最高２個のヘテロ原子とを含む５または６員の飽和環を形成し得；Ｒ²¹は、ＨまたはＲ¹⁷であり；Ｒ²²、Ｒ²³及びＲ²⁴は各々独立に、Ｈ、低級アルキル、ＣＦ₃、ＣＦ₂Ｈ、ＣＨ₂ ＣＦ₃、ハロゲン、ＯＲ³、ＳＲ²または電子対であり；Ｒ²⁵は、Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＣＯＲ⁷、−ＣＮ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＳＣＦ₃、低級アルキル、−ＳＲ²⁶、−ＯＲ²⁷、Ｎ(Ｒ²⁷)₂、ＣＯＮ(Ｒ²⁷)₂またはハロゲンであり；Ｒ²⁶は、低級アルキル、フェニルまたはベンジルであり；Ｒ²⁷は、Ｒ²⁶、ＨまたはＣＯＲ⁷であるか、或いは、同じＮに結合している２つのＲ²⁷基は、炭素原子と、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される最高２個のヘテロ原子とを含む５または６員の飽和環を形成し得；ｍ、ｎ及びｐは各々独立に０〜８であるが、Ｘ²がＯ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)₂であり且つＺ¹が結合である場合、ｍ＋ｐは１〜１０であり；Ｚ¹がＨＥＴ(Ｒ²²Ｒ²³Ｒ²⁴)である場合、ｍ＋ｐは０〜１０であり；Ｘ²がＣＲ³Ｒ¹⁶である場合、ｍ＋ｐは０〜１０であり；ｓは０〜３であり；Ｑは、テトラゾール−５−イル、−ＣＯ₂Ｒ³、−ＣＯ₂ Ｒ⁶、−ＣＯＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ¹³、−ＣＮ、−ＣＯＮ(Ｒ²⁰)₂、−ＮＲ²¹Ｓ(Ｏ)₂Ｒ¹³ 、−ＮＲ²¹ＣＯＮ(Ｒ²⁰)₂、−ＮＲ²¹ＣＯＲ¹⁴、ＯＣＯＮ(Ｒ²⁰)₂、−ＣＯＲ¹⁹、 −Ｓ(Ｏ)Ｒ¹⁸、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ¹⁸、−Ｓ(Ｏ)₂Ｎ(Ｒ²⁰)₂、−ＮＯ₂、−ＮＲ²¹ＣＯ₂ Ｒ¹⁷、−Ｃ(Ｎ(Ｒ²⁰)₂)＝ＮＲ²¹、−Ｃ(Ｒ¹⁹)＝ＮＯＨまたは−Ｃ(Ｒ³)₂ＯＨであるが、ＱがＣＯ₂Ｈであり、Ｒ⁴が−ＯＨ、−ＣＨＲ⁷ＯＨまたは−ＮＨＲ³である場合、ＱとＲ⁴とそれらを結合している炭素とは水を失って複素環を形成し得；Ｗは、ＳまたはＮＲ³であり；Ｘ¹は、Ｓ、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)₂−、−ＮＲ³−、−Ｃ(Ｒ³)₂−または結合であり；Ｘ²及びＸ³は各々独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)₂、ＣＲ³Ｒ¹⁶または結合であり；Ｙは、−ＣＲ³＝ＣＲ³−、−Ｃ(Ｒ³)₂−Ｘ¹−、−Ｘ¹−Ｃ(Ｒ³)₂−、−Ｃ(Ｒ³ )₂−Ｘ¹−Ｃ(Ｒ³)₂−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＮＲ³ＣＯ−、−ＣＯＮＲ³− 、Ｏ、Ｓ、Ｚ¹は、ＨＥＴ(Ｒ²²Ｒ²³)または結合であり；Ｚ²はＨＥＴ(Ｒ²²Ｒ²³Ｒ²⁴)であり；ＨＥＴは、ベンゼン、ピリジン、フラン、チオフェン、チアゾール、ピラジン、ベンズイミダゾール、キノリン、ベンゾチアゾール、５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは１，２，５−チアジアゾールである〕の化合物またはその調剤上許容可能な塩。２．式Ｉａ：〔式中、Ｒ¹は、Ｈ、ハロゲンまたは−ＣＦ₃であり；ｍ及びｎは各々独立に１〜６であり；Ｑは、ＣＯ₂Ｒ³、ＣＯ₂Ｒ⁶、−ＣＯＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ¹³、テトラゾール−５−イルまたはＣ(Ｒ³)₂ＯＨであり；Ｘ²は、ＳまたはＯであり；Ｙは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ(ＣＨ₂)ＣＨ−であり；Ｚ²はＨＥＴ(Ｒ²²Ｒ²³)であり；ＨＥＴは、ベンゼン、チオフェンまたはピリジンである〕を有する請求項１に記載の化合物。３．式Ｉｂ：〔式中、Ｒ¹は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＦ₃であり；Ｒ³は、Ｈまたは低級アルキルであるか、或いは、同じ炭素に結合している２つのＲ³は１つの酸素または硫黄を任意に含む３〜６員環を形成し得；Ｒ²²及びＲ²³は各々独立に、Ｈ、ハロゲンまたは低級アルキルであり；ｍ及びｎは各々独立に１〜５であり；Ｑは、−ＣＯ₂Ｒ³、テトラゾール−５−イルまたは−ＣＯＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ¹³である〕を有する請求項１に記載の化合物。４．式Ｉｃ：を有する化合物であって、但し置換基は、である請求項１に記載の化合物。５．式Ｉｄ：を有する化合物であって、但し置換基は、である請求項１に記載の化合物。６．治療上有効量の請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物と調剤上許容可能な担体とを含む薬剤組成物。７．更に、非ステロイド系抗炎症剤；末梢鎮痛剤；シクロオキシゲナーゼインヒビター；ロイコトリエンアンタゴニスト；ロイコトリエン生合成インヒビター；Ｈ₁−またはＨ₂−レセプターアンタゴニスト；抗ヒスタミン剤；プロスタグランジンアンタゴニスト；及びＡＣＥアンタゴニストからなる群から選択される第２の有効成分を有効量含む請求項６に記載の薬剤組成物。８．前記第２の有効成分が非ステロイド系抗炎症剤である請求項７に記載の薬剤組成物。９．前記化合物対前記第２の有効成分の重量比が約１０００：１〜１：１０００である請求項８に記載の薬剤組成物。１０．請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調剤上許容可能な塩。１１．許容可能なロイコトリエン拮抗量の請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその調剤上許容可能な塩を調剤上許容可能な担体と一緒に含むロイコトリエン拮抗性薬剤組成物。１２．喘息の治療に使用するための請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその調剤上許容可能な塩。１３．炎症疾患の治療に使用するための請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその調剤上許容可能な塩。１４．哺乳動物においてロイコトリエンの作用を予防するための医薬の製造における、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその調剤上許容可能な塩の使用。