JPH05105678A - ロイコトリエン生合成阻害剤としての（キノリン−２−イルメトキシ）テトラヒドロカルバゾール類 - Google Patents
ロイコトリエン生合成阻害剤としての（キノリン−２−イルメトキシ）テトラヒドロカルバゾール類Info
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- JPH05105678A JPH05105678A JP3274450A JP27445091A JPH05105678A JP H05105678 A JPH05105678 A JP H05105678A JP 3274450 A JP3274450 A JP 3274450A JP 27445091 A JP27445091 A JP 27445091A JP H05105678 A JPH05105678 A JP H05105678A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式Ｉを有するロイコトリエン生合成阻害剤で
ある化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩、及び治
療学的に有効な量の式Ｉの化合物を含有する医薬組成
物。 〔式中、Ｘ２−Ｘ３はＯ−ＣＨ２，Ｓ−ＣＨ２，ＣＨ＝
ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ２；Ｒ１，Ｒ２はＨ，Ｃｌ，ＣＮ，Ｃ
Ｆ３，ＣＨ３等（特にＲ２＝Ｈ）；Ｒ３，Ｒ４はＨ，
Ｆ，ＣＨ３，ＳＯ２ＣＨ３等（特にＲ４＝Ｈ）；Ｒ５は
（置換）ベンジル、メチル、アセチル等；Ｒ７は−ＣＨ
２−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＨ等；（Ｒ６ＣＲ６）ｐは（Ｃ
Ｈ２）ｍ（ｍ＝２，３，４）；（Ｒ６ＣＲ８）ｑはメチ
レン、（置換）ベンジリデン等であり、Ｐ＋ｑは３〜５
である〕 【効果】 本発明の化合物は抗喘息剤、抗アレルギー
剤、抗炎症剤および細胞保護剤として有用であり、また
下痢、高血圧、アンギナ、血小板凝集、大脳痙攣、早産
分娩、自然流産、月経困難および片頭痛の治療に有用で
ある。
ある化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩、及び治
療学的に有効な量の式Ｉの化合物を含有する医薬組成
物。 〔式中、Ｘ２−Ｘ３はＯ−ＣＨ２，Ｓ−ＣＨ２，ＣＨ＝
ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ２；Ｒ１，Ｒ２はＨ，Ｃｌ，ＣＮ，Ｃ
Ｆ３，ＣＨ３等（特にＲ２＝Ｈ）；Ｒ３，Ｒ４はＨ，
Ｆ，ＣＨ３，ＳＯ２ＣＨ３等（特にＲ４＝Ｈ）；Ｒ５は
（置換）ベンジル、メチル、アセチル等；Ｒ７は−ＣＨ
２−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＨ等；（Ｒ６ＣＲ６）ｐは（Ｃ
Ｈ２）ｍ（ｍ＝２，３，４）；（Ｒ６ＣＲ８）ｑはメチ
レン、（置換）ベンジリデン等であり、Ｐ＋ｑは３〜５
である〕 【効果】 本発明の化合物は抗喘息剤、抗アレルギー
剤、抗炎症剤および細胞保護剤として有用であり、また
下痢、高血圧、アンギナ、血小板凝集、大脳痙攣、早産
分娩、自然流産、月経困難および片頭痛の治療に有用で
ある。
Description
【０００１】ロイコトリエン類及びそれらの生合成活
性、特に種々な症状におけるそれらの役割が、例えば米
国特許第４６８３３２５号（１９８７年７月２８日）に
記載されている、その内容はここにこれを引用すること
により本明細書に組み入れたものとする。いくつかの種
類の化合物は哺乳動物、特にヒトにおいてロイコトリエ
ンの生合成を阻害する活性を示す。例えば、ＥＰ ３４
９，０６２（メルク社）には次の一般式Ａの一連の化合
物が記載されている。
性、特に種々な症状におけるそれらの役割が、例えば米
国特許第４６８３３２５号（１９８７年７月２８日）に
記載されている、その内容はここにこれを引用すること
により本明細書に組み入れたものとする。いくつかの種
類の化合物は哺乳動物、特にヒトにおいてロイコトリエ
ンの生合成を阻害する活性を示す。例えば、ＥＰ ３４
９，０６２（メルク社）には次の一般式Ａの一連の化合
物が記載されている。
【化７】 ＥＰ ３３９，４１６（Ｂａｙｅｒ）及び３４４、５１
９（Ｂａｙｅｒ）には次の式Ｂ及びＣの化合物がそれぞ
れ記載されている。
９（Ｂａｙｅｒ）には次の式Ｂ及びＣの化合物がそれぞ
れ記載されている。
【化８】 上記化合物は主な構造的特徴において本発明から化学的
に異なっている。すなわち、本発明の化合物はテトラヒ
ドロカルバゾール核を含み、それは上記のものには存在
しない。
に異なっている。すなわち、本発明の化合物はテトラヒ
ドロカルバゾール核を含み、それは上記のものには存在
しない。
【０００２】テトラヒドロカルバゾール構造を含む化合
物Ｄ，Ｅ，Ｆ及びＧは種々な生物学的活性を有するもの
としてＵＳＰ ４，５７８，３９８（ＡＨＰ），４，０
５７，５５９（ＡＨＰ）及び４，８０８，６０８（メル
ク社）及びＵＫ １，３２８，５１３（Ｒｏｃｈｅ）に
記載されている。しかしながら、これらの化合物のいず
れもテトラヒドロカルバゾール部分に結合されたキノリ
ン核を含んでおらず、そのような重要な変化がどのよう
な特に有用な生物学的活性を引き起こすかは明らかでは
ない。
物Ｄ，Ｅ，Ｆ及びＧは種々な生物学的活性を有するもの
としてＵＳＰ ４，５７８，３９８（ＡＨＰ），４，０
５７，５５９（ＡＨＰ）及び４，８０８，６０８（メル
ク社）及びＵＫ １，３２８，５１３（Ｒｏｃｈｅ）に
記載されている。しかしながら、これらの化合物のいず
れもテトラヒドロカルバゾール部分に結合されたキノリ
ン核を含んでおらず、そのような重要な変化がどのよう
な特に有用な生物学的活性を引き起こすかは明らかでは
ない。
【化９】
【０００３】本発明は、ロイコトリエン生合成阻害剤と
しての化合物、それらの製造方法、及びこれらの化合物
を哺乳動物（特にヒト）に使用するための方法及び薬学
的組成物に関する。
しての化合物、それらの製造方法、及びこれらの化合物
を哺乳動物（特にヒト）に使用するための方法及び薬学
的組成物に関する。
【０００４】ロイコトリエン生合成阻害剤としてのそれ
らの活性によって本発明の化合物は抗喘息剤、抗アレル
ギー剤、及び抗炎症剤として有用でありそしてアレルギ
ー性鼻炎及び慢性の気管支炎の治療に並びに乾癬及びア
トピー性湿疹のような皮膚病の改善に有用である。これ
らの化合物はまた心臓血管及び血管組織におけるロイコ
トリエンの病理学的作用、例えばアンギナまたはエンド
トキシンのショックのような作用を阻害するためにも有
用である。本発明の化合物はアレルギー性結膜炎を含む
目の炎症及びアレルギー疾患の治療に有用である。この
化合物はまた細胞保護剤として及び編頭痛治療のために
も有用である。したがって、本発明の化合物はまた哺乳
動物（特にヒト）の症状、例えば糜爛性胃炎；糜爛性食
道炎；炎症性腸疾患；エタノールで誘発された出血性糜
爛；肝臓虚血；肝臓、膵臓、腎臓、または心筋組織の有
害な薬剤で誘発された障害または壊死；CCl4及びＤ−ガ
ラクトサミンのような肝臓毒性薬剤によって起こされた
肝臓柔組織障害；病気で誘発された肝臓障害；胆汁酸塩
で誘発された膵臓または胃腸障害；外傷またはストレス
で誘発された細胞障害；及びグリセロールで誘発された
腎臓機能不全の治療または予防するために使用され得
る。
らの活性によって本発明の化合物は抗喘息剤、抗アレル
ギー剤、及び抗炎症剤として有用でありそしてアレルギ
ー性鼻炎及び慢性の気管支炎の治療に並びに乾癬及びア
トピー性湿疹のような皮膚病の改善に有用である。これ
らの化合物はまた心臓血管及び血管組織におけるロイコ
トリエンの病理学的作用、例えばアンギナまたはエンド
トキシンのショックのような作用を阻害するためにも有
用である。本発明の化合物はアレルギー性結膜炎を含む
目の炎症及びアレルギー疾患の治療に有用である。この
化合物はまた細胞保護剤として及び編頭痛治療のために
も有用である。したがって、本発明の化合物はまた哺乳
動物（特にヒト）の症状、例えば糜爛性胃炎；糜爛性食
道炎；炎症性腸疾患；エタノールで誘発された出血性糜
爛；肝臓虚血；肝臓、膵臓、腎臓、または心筋組織の有
害な薬剤で誘発された障害または壊死；CCl4及びＤ−ガ
ラクトサミンのような肝臓毒性薬剤によって起こされた
肝臓柔組織障害；病気で誘発された肝臓障害；胆汁酸塩
で誘発された膵臓または胃腸障害；外傷またはストレス
で誘発された細胞障害；及びグリセロールで誘発された
腎臓機能不全の治療または予防するために使用され得
る。
【０００５】この発明の化合物は、５−ＨＰＥＴＥ，５
−ＨＥＴＥ及びロイコトリエンのようなアラキドン酸の
５−リポキシゲナーゼ代謝産物の生合成の阻害剤であ
る。ロイコトリエンＢ4 ，Ｃ4 ，Ｄ4 ，及びＥ4 は様々
な症状、例えば喘息、苦痛、潰瘍、及び全身性の過敏症
に寄与することが知られている。したがって、そのよう
な化合物の合成の阻害はこれらの及び他のロイコトリエ
ンに係る症状を緩和すると考えられる。
−ＨＥＴＥ及びロイコトリエンのようなアラキドン酸の
５−リポキシゲナーゼ代謝産物の生合成の阻害剤であ
る。ロイコトリエンＢ4 ，Ｃ4 ，Ｄ4 ，及びＥ4 は様々
な症状、例えば喘息、苦痛、潰瘍、及び全身性の過敏症
に寄与することが知られている。したがって、そのよう
な化合物の合成の阻害はこれらの及び他のロイコトリエ
ンに係る症状を緩和すると考えられる。
【０００６】本発明は式Ｉ：
【化１０】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4およびＲ10のおのおの
は、独立的に水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
ケニル、低級アルキニル、-CF3、-CN 、-NO2、-N3 、-C
(OH)R6R6、-C(O)OR12 、-SR13 、-S(O)R13、-S(O)
2R13 、-S(O)2NR15R15 、-C(O)NR15R15、-OR15 、-NR15
R15、-C(O)R16又は-(CH2)r R21 であり、Ｒ5は水素又は
Ｘ−Ｒ9 であり、Ｒ6 は独立的に水素又は低級アルキル
であり、又は同じ炭素原子上の２つのＲ6 基は結合して
３〜６個の炭素原子のシクロアルキル環を形成し、Ｒ7
は-(CR6R6)s Q であり、Ｒ8 は水素、Ｒ9 、-CR23=CR24
R25 、-C(Cl)=CCl2 又は同じ炭素原子上のＲ6 とＲ8 は
一緒になって二重結合の酸素(=O)であってもよく、Ｒ9
はアルキル、アルケニル、-(CH2)t Ph(R10)2又は-(CH2)
t Th(R10)2であり、Ｒ11はカルボキシ基へのアミノ基α
を除く標準アミノ酸の構造であり、又は同じ窒素に結合
したＲ11とＲ18は環化してピロリン残基を形成し、Ｒ12
は水素、低級アルキル又は-CH2R21 であり、Ｒ13は-CF3
またはＲ14であり、Ｒ14は低級アルキル又は-(CH2)u R
21 であり、Ｒ15は水素、-C(O)R16、Ｒ14であり、又は
同じ窒素上の２個のＲ15基は結合してＯ、Ｓ又はＮから
選択された２個までのヘテロ原子を含む４〜６個の原子
のヘテロ環を形成してもよく、Ｒ16は水素、低級アルケ
ニル、低級アルキニル又はＲ13であり、Ｒ17は-(CH2)v
-C(R18R18)-(CH2)v -R19又は-CH2C(O)NR15R15 であり、
Ｒ18は水素又は低級アルキルであり、 Ｒ19はａ）３〜９個の核形成炭素原子とＮ、Ｓ又はＯか
ら選択された１又は２個の核形成ヘテロ原子を含む単環
又は二環式ヘテロ環であり、かつヘテロ環基中の各環は
５又は６個の原子により形成されている、又は ｂ）Ｗ−Ｒ20基であり、Ｒ20は２１個までの炭素原子を
含み、（１）炭化水素基又は（２）１個のヘテロ原子の
みを環中に含む有機非環式又は単環式カルボン酸のアシ
ル基であり、Ｒ21は１又は２個のＲ22基で置換されたフ
ェニルであり、Ｒ22は水素、ハロゲン、低級アルキル、
低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスル
ホニル、低級アルキルカルボニル、-CF3、-CN 、-NO2又
は-N3 であり、 Ｒ23はＲ18であり又はＲ23とＲ24は結合を形成してもよ
く Ｒ24はＲ6 であり又はＲ23とＲ24は結合を形成してもよ
く Ｒ25はＲ6 であり、ｐは２〜５であり、ｑは０又は１で
あり、ｐ＋ｑは３〜５であり、ｒは０〜２であり、ｓは
０〜４であり、ｔは０〜３であり、ｕは０〜３であり、
ｖは０〜３であり、ＷはＯ、Ｓ又はNR15であり、ＸはC
(O)、CR6R6 、S(O)2 又は結合であり、Ｘ2-Ｘ3 はCH
2O、CH2S、CH2S(O)2、CH2CH2又はCH=CH であり、Ｑは-C
(O)NR11R18、-C(O)OR12 、-C(O)NHS(O)2R13 、- NHS(O)
2R13、-S(O)2NHR15 、-C(O)NR15R15、-C(O)OR17 、-CH2
OH又は1H- 又は2H- テトラゾール−５−イルである。〕
の新規な化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を
提供する。
は、独立的に水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
ケニル、低級アルキニル、-CF3、-CN 、-NO2、-N3 、-C
(OH)R6R6、-C(O)OR12 、-SR13 、-S(O)R13、-S(O)
2R13 、-S(O)2NR15R15 、-C(O)NR15R15、-OR15 、-NR15
R15、-C(O)R16又は-(CH2)r R21 であり、Ｒ5は水素又は
Ｘ−Ｒ9 であり、Ｒ6 は独立的に水素又は低級アルキル
であり、又は同じ炭素原子上の２つのＲ6 基は結合して
３〜６個の炭素原子のシクロアルキル環を形成し、Ｒ7
は-(CR6R6)s Q であり、Ｒ8 は水素、Ｒ9 、-CR23=CR24
R25 、-C(Cl)=CCl2 又は同じ炭素原子上のＲ6 とＲ8 は
一緒になって二重結合の酸素(=O)であってもよく、Ｒ9
はアルキル、アルケニル、-(CH2)t Ph(R10)2又は-(CH2)
t Th(R10)2であり、Ｒ11はカルボキシ基へのアミノ基α
を除く標準アミノ酸の構造であり、又は同じ窒素に結合
したＲ11とＲ18は環化してピロリン残基を形成し、Ｒ12
は水素、低級アルキル又は-CH2R21 であり、Ｒ13は-CF3
またはＲ14であり、Ｒ14は低級アルキル又は-(CH2)u R
21 であり、Ｒ15は水素、-C(O)R16、Ｒ14であり、又は
同じ窒素上の２個のＲ15基は結合してＯ、Ｓ又はＮから
選択された２個までのヘテロ原子を含む４〜６個の原子
のヘテロ環を形成してもよく、Ｒ16は水素、低級アルケ
ニル、低級アルキニル又はＲ13であり、Ｒ17は-(CH2)v
-C(R18R18)-(CH2)v -R19又は-CH2C(O)NR15R15 であり、
Ｒ18は水素又は低級アルキルであり、 Ｒ19はａ）３〜９個の核形成炭素原子とＮ、Ｓ又はＯか
ら選択された１又は２個の核形成ヘテロ原子を含む単環
又は二環式ヘテロ環であり、かつヘテロ環基中の各環は
５又は６個の原子により形成されている、又は ｂ）Ｗ−Ｒ20基であり、Ｒ20は２１個までの炭素原子を
含み、（１）炭化水素基又は（２）１個のヘテロ原子の
みを環中に含む有機非環式又は単環式カルボン酸のアシ
ル基であり、Ｒ21は１又は２個のＲ22基で置換されたフ
ェニルであり、Ｒ22は水素、ハロゲン、低級アルキル、
低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスル
ホニル、低級アルキルカルボニル、-CF3、-CN 、-NO2又
は-N3 であり、 Ｒ23はＲ18であり又はＲ23とＲ24は結合を形成してもよ
く Ｒ24はＲ6 であり又はＲ23とＲ24は結合を形成してもよ
く Ｒ25はＲ6 であり、ｐは２〜５であり、ｑは０又は１で
あり、ｐ＋ｑは３〜５であり、ｒは０〜２であり、ｓは
０〜４であり、ｔは０〜３であり、ｕは０〜３であり、
ｖは０〜３であり、ＷはＯ、Ｓ又はNR15であり、ＸはC
(O)、CR6R6 、S(O)2 又は結合であり、Ｘ2-Ｘ3 はCH
2O、CH2S、CH2S(O)2、CH2CH2又はCH=CH であり、Ｑは-C
(O)NR11R18、-C(O)OR12 、-C(O)NHS(O)2R13 、- NHS(O)
2R13、-S(O)2NHR15 、-C(O)NR15R15、-C(O)OR17 、-CH2
OH又は1H- 又は2H- テトラゾール−５−イルである。〕
の新規な化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を
提供する。
【０００７】式Ｉの好ましい実施態様は、式中、Ｒ1 、
Ｒ2、Ｒ3 およびＲ4 のおのおのは水素であり、Ｒ5 は
Ｘ−Ｒ9 であり、Ｒ8 はＲ9 であり、Ｒ10は水素又はハ
ロゲンであり、CH2Oはキノリン環の２位に結合し、ｐ＋
ｑは４であり、Ｘは結合であり、Ｘ2 −Ｘ3 はCH2Oであ
り、Ｑは-C(O)OR12 であ、および残りの置換基は式Ｉで
定義した通りであり、または薬学的に許容されるそれら
の塩である。
Ｒ2、Ｒ3 およびＲ4 のおのおのは水素であり、Ｒ5 は
Ｘ−Ｒ9 であり、Ｒ8 はＲ9 であり、Ｒ10は水素又はハ
ロゲンであり、CH2Oはキノリン環の２位に結合し、ｐ＋
ｑは４であり、Ｘは結合であり、Ｘ2 −Ｘ3 はCH2Oであ
り、Ｑは-C(O)OR12 であ、および残りの置換基は式Ｉで
定義した通りであり、または薬学的に許容されるそれら
の塩である。
【０００８】以下の省略は示めされた意味を有する。 Ac＝アセチル C3H5＝アリル Bz＝ベンジル c-＝シクロ c-C6H11 ＝シクロヘキシル c-Pr＝シクロプロピル Et＝エチル i-Pr＝イソプロピル Me＝メチル Ph＝フェニル t-Bu＝tert−ブチル Tz＝５−テトラゾル Th＝２−又は３−チエニル
【０００９】アルキル、アルケニルおよびアルキニルは
線状、枝分れ状および環状構造およびそれらの組み合せ
を意味する。
線状、枝分れ状および環状構造およびそれらの組み合せ
を意味する。
【００１０】用語「アルキル」は「低級アルキル」を含
み、２０個までの炭素原子を有する炭素断片を含むこと
まで拡大する。アルキル基の例は、オクチル、ノニル、
ノルボルニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テ
トラデシル、ペンタデシル、エイコシル、３，７−ジエ
チル−２，２−ジメチル−４−プロピルノニル、２−
（シクロ−ドデシル）エチル、アダマンチルなどを含
む。
み、２０個までの炭素原子を有する炭素断片を含むこと
まで拡大する。アルキル基の例は、オクチル、ノニル、
ノルボルニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テ
トラデシル、ペンタデシル、エイコシル、３，７−ジエ
チル−２，２−ジメチル−４−プロピルノニル、２−
（シクロ−ドデシル）エチル、アダマンチルなどを含
む。
【００１１】用語「低級アルキル」は１〜７個の炭素原
子のそれらのアルキル基を含む。低級アルキル基の例
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec−およびtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−メチルシ
クロプロピル、シクロプロピルメチルなどを含む。
子のそれらのアルキル基を含む。低級アルキル基の例
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec−およびtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−メチルシ
クロプロピル、シクロプロピルメチルなどを含む。
【００１２】用語「アルケニル」は「低級アルケニル」
を含み、２０個までの炭素原子を有する炭素断片を含む
ことまで拡大する。アルケニルの例は、オクト−２−エ
ン−１−イル、３−（シクロヘキセン−１−イル）プロ
ピル、オクタデシ−９−エン−２−イルなどを含む。
を含み、２０個までの炭素原子を有する炭素断片を含む
ことまで拡大する。アルケニルの例は、オクト−２−エ
ン−１−イル、３−（シクロヘキセン−１−イル）プロ
ピル、オクタデシ−９−エン−２−イルなどを含む。
【００１３】「低級アルケニル」基は２〜７個の炭素原
子のそれらのアルケニル基を含む。低級アルケニルの例
は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘ
キセニル、ヘプテニル、シクロプロペニル、シクロブテ
ニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１−プロ
ペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなど
を含む。
子のそれらのアルケニル基を含む。低級アルケニルの例
は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘ
キセニル、ヘプテニル、シクロプロペニル、シクロブテ
ニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１−プロ
ペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなど
を含む。
【００１４】用語「アルキニル」は「低級アルキニル」
を含み、２０個までの炭素原子を有する炭素断片を含む
ことまで拡大する。アセチレン基は１０員以上の環状構
造に含まれる。アルキニルの例はドデシ−２−イン−１
−イル、１−シクロヘキシルブト−１−イン−４−イ
ル、シクロヘキサデシン−３−イルなどを含む。
を含み、２０個までの炭素原子を有する炭素断片を含む
ことまで拡大する。アセチレン基は１０員以上の環状構
造に含まれる。アルキニルの例はドデシ−２−イン−１
−イル、１−シクロヘキシルブト−１−イン−４−イ
ル、シクロヘキサデシン−３−イルなどを含む。
【００１５】「低級アルキニル」基は２〜７個の炭素原
子のそれらのアルキニル基を含む。低級アルキニル基の
例はエチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチ
ニル、２−ヘプチニルなどを含む。
子のそれらのアルキニル基を含む。低級アルキニル基の
例はエチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチ
ニル、２−ヘプチニルなどを含む。
【００１６】用語「低級アルコキシ」は直線状、枝分れ
状又は環状配置の１〜７個の炭素原子のそれらのアルコ
キシ基を含む。低級アルコキシ基の例はメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオ
キシ、シクロヘキシルオキシなどを含む。
状又は環状配置の１〜７個の炭素原子のそれらのアルコ
キシ基を含む。低級アルコキシ基の例はメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオ
キシ、シクロヘキシルオキシなどを含む。
【００１７】用語「低級アルキルチオ」は直線状、枝分
れ状又は環状配置の１〜７個の炭素原子のそれらのアル
キルチオ基を含む。低級アルキルチオ基の例はメチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロヘプチル
チオなどを含む。図式すると、プロピルチオ基は-SCH2C
H2CH3 を意味する。
れ状又は環状配置の１〜７個の炭素原子のそれらのアル
キルチオ基を含む。低級アルキルチオ基の例はメチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロヘプチル
チオなどを含む。図式すると、プロピルチオ基は-SCH2C
H2CH3 を意味する。
【００１８】用語「低級アルキルスルホニル」は直線
状、枝分れ状又は環状配置の１〜７個の炭素原子のそれ
らのアルキルスルホニル基を含む。低級アルキルスルホ
ニル基の例はメチルスルホニル、２−ブチルスルホニ
ル、シクロヘキシルメチルスルホニルなどである。図式
すると、２−ブチルスルホニル基は-S(0)2CH(CH3)CH2CH
3 を意味する。
状、枝分れ状又は環状配置の１〜７個の炭素原子のそれ
らのアルキルスルホニル基を含む。低級アルキルスルホ
ニル基の例はメチルスルホニル、２−ブチルスルホニ
ル、シクロヘキシルメチルスルホニルなどである。図式
すると、２−ブチルスルホニル基は-S(0)2CH(CH3)CH2CH
3 を意味する。
【００１９】用語「低級アルキルカルボニル」は直線
状、枝分れ状又は環状配置の１〜８個の炭素原子のそれ
らのアルキルカルボニル基を含む。低級アルキルカルボ
ニル基の例は、ホルミル、２−メチルブタノイル、シク
ロヘキシルアセチルなどである。図式すると、２−メチ
ルブタノイル基は-C(0)CH(CH3)CH2CH3を意味する。
状、枝分れ状又は環状配置の１〜８個の炭素原子のそれ
らのアルキルカルボニル基を含む。低級アルキルカルボ
ニル基の例は、ホルミル、２−メチルブタノイル、シク
ロヘキシルアセチルなどである。図式すると、２−メチ
ルブタノイル基は-C(0)CH(CH3)CH2CH3を意味する。
【００２０】用語Ph（Ｒ10)2およびTh（Ｒ10)2は、２個
のＲ10置換基で置換されたフェニル又はチエニル基を示
す。ハロゲンはＦ、Cl、BrおよびＩを意味する。特定の
分子中のいくつかの置換基（例えば、Ｒ1 、Ｒ2 、Ph
（Ｒ10)2など）の定義は、該分子中の他の場所のその定
義から独立している。このように、-NR15R15は-NHH、-N
HCH3、-NHC6H5 などを表わす。
のＲ10置換基で置換されたフェニル又はチエニル基を示
す。ハロゲンはＦ、Cl、BrおよびＩを意味する。特定の
分子中のいくつかの置換基（例えば、Ｒ1 、Ｒ2 、Ph
（Ｒ10)2など）の定義は、該分子中の他の場所のその定
義から独立している。このように、-NR15R15は-NHH、-N
HCH3、-NHC6H5 などを表わす。
【００２１】Ｎを通して２個のＲ15基が結合するとき形
成されるヘテロ環はピロリジン、ピペリジン、モルホリ
ン、チアモルホリン、ピペラジンおよびＮ−メチルピペ
ラジンである。
成されるヘテロ環はピロリジン、ピペリジン、モルホリ
ン、チアモルホリン、ピペラジンおよびＮ−メチルピペ
ラジンである。
【００２２】Ｑのプロドラックエステル（すなわち、Ｑ
＝CO2R17のとき）は、サアリ（Saari)らのJ.Med.Chem.
、第２１巻、第８号、第７４６〜７５３頁（１９７８
年）、坂本らのChem.Pharm.Bull.、第３２巻、第６号、
第２２４１〜２２４８頁（１９８４年）およびブンドガ
ード（Bundgaad) らのJ.Med.Chem. 、第３０巻、第３
号、第４５１〜４５４頁（１９８７年）に記載されてい
るようなエステルを含む。
＝CO2R17のとき）は、サアリ（Saari)らのJ.Med.Chem.
、第２１巻、第８号、第７４６〜７５３頁（１９７８
年）、坂本らのChem.Pharm.Bull.、第３２巻、第６号、
第２２４１〜２２４８頁（１９８４年）およびブンドガ
ード（Bundgaad) らのJ.Med.Chem. 、第３０巻、第３
号、第４５１〜４５４頁（１９８７年）に記載されてい
るようなエステルを含む。
【００２３】Ｒ19の定義内において、代表的な単環式又
は二環式ヘテロ環基は、２，５−ジオキソ−１−ピロリ
ジニル、（３−ピリジニルカルボニル）アミノ、１，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール
−２−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール
−２−イル、２，４−イミダゾリンジオン−１−イル、
２，６−ピペリジンジオン−１−イル、２−イミダゾリ
ル、２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル、ピ
ペリジン−１−イル、モルホリン−１−イルおよびピペ
ラジン−１−イルである。
は二環式ヘテロ環基は、２，５−ジオキソ−１−ピロリ
ジニル、（３−ピリジニルカルボニル）アミノ、１，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール
−２−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール
−２−イル、２，４−イミダゾリンジオン−１−イル、
２，６−ピペリジンジオン−１−イル、２−イミダゾリ
ル、２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル、ピ
ペリジン−１−イル、モルホリン−１−イルおよびピペ
ラジン−１−イルである。
【００２４】用語、標準アミノ酸は、下記のアミノ酸を
含むように使用されている。アラニン、アスパラギン、
アスパラギン酸、アルギニン、システイン、グルタミン
酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシ
ン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニ
ン、ピロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、
チロシンおよびバリン。（F.H.C.Crick,Symposium of t
he Society of Experimental Biology, １９５８年（１
２）、第１４０頁、参照。）
含むように使用されている。アラニン、アスパラギン、
アスパラギン酸、アルギニン、システイン、グルタミン
酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシ
ン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニ
ン、ピロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、
チロシンおよびバリン。（F.H.C.Crick,Symposium of t
he Society of Experimental Biology, １９５８年（１
２）、第１４０頁、参照。）
【００２５】Ｒ1 とＲ2 はキノリン環のいずれかの非カ
ップリング位置に位置してよいものと理解される。Ｒ7
基はＡ環を形成する炭素に結合したＲ6 基の一個と置き
換える。
ップリング位置に位置してよいものと理解される。Ｒ7
基はＡ環を形成する炭素に結合したＲ6 基の一個と置き
換える。
【００２６】光学異性体およびジアステレオマー ここに記載された化合物のいくつかは、１以上の不斉中
心を有し、このようにジアステレオマーおよび光学異性
体を生じる。本発明は、このような可能なジアステレオ
マー並びにそれらのラセミ体および分割されたエナンチ
オマー的な純砕な形および薬学的に許容されるそれらの
塩を包含することを意味している。
心を有し、このようにジアステレオマーおよび光学異性
体を生じる。本発明は、このような可能なジアステレオ
マー並びにそれらのラセミ体および分割されたエナンチ
オマー的な純砕な形および薬学的に許容されるそれらの
塩を包含することを意味している。
【００２７】塩 本発明の医薬組成物は活性成分としての式Ｉの化合物も
しくはその医薬的に許容される塩からなり、そして医薬
的に許容される媒体及び任意に他の治療上の成分を含む
ことができる。用語「医薬的に許容できる塩」は無機塩
基及び有機塩基を含む医薬的に許容できる無毒性の塩基
から調製される塩に適用される。無機塩基から誘導され
る塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、
銅、鉄(III）、鉄（II）、リチウム、マグネシウム、マ
ンガン (III)〔(VI)〕、マンガン（II) 、カリウム、ナ
トリウム、亜鉛などを含む。特に好適なのはアンモニウ
ム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウ
ム塩である。医薬的に許容される有機無毒塩基から誘導
される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コ
リン、Ｎ，Ｎ1 −ジベンジルエチレンジアミン、ジエチ
ルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチ
ルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジア
ミン、Ｎ−エチルモルフォリン、Ｎ−エチルピペリジ
ン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバ
ミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミ
ン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミ
ン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ト
ロメタミンなどといった、第一、第二、第三アミン、天
然に見いだされる置換アミンを含む置換アミン、環式ア
ミン及び塩基性イオン交換樹脂が含まれる。
しくはその医薬的に許容される塩からなり、そして医薬
的に許容される媒体及び任意に他の治療上の成分を含む
ことができる。用語「医薬的に許容できる塩」は無機塩
基及び有機塩基を含む医薬的に許容できる無毒性の塩基
から調製される塩に適用される。無機塩基から誘導され
る塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、
銅、鉄(III）、鉄（II）、リチウム、マグネシウム、マ
ンガン (III)〔(VI)〕、マンガン（II) 、カリウム、ナ
トリウム、亜鉛などを含む。特に好適なのはアンモニウ
ム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウ
ム塩である。医薬的に許容される有機無毒塩基から誘導
される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コ
リン、Ｎ，Ｎ1 −ジベンジルエチレンジアミン、ジエチ
ルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチ
ルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジア
ミン、Ｎ−エチルモルフォリン、Ｎ−エチルピペリジ
ン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバ
ミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミ
ン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミ
ン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ト
ロメタミンなどといった、第一、第二、第三アミン、天
然に見いだされる置換アミンを含む置換アミン、環式ア
ミン及び塩基性イオン交換樹脂が含まれる。
【００２８】本発明の化合物が塩基性である場合、塩は
無機及び有機酸を含む医薬的に許容される無毒性の酸か
ら調製されてよい。そのような酸は、酢酸、ベンゼンス
ルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタ
ンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、
臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、
リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝
酸、パモイック酸（pamoic acid)、パントテン酸、リン
酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸
などを含む。特に好適なものは、クエン酸、臭化水素
酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸であ
る。以下に続く処理の方法の議論中で、式Ｉの化合物に
対する言及はまた医薬的に許容される塩をも含むという
ことを意図しているということは理解されるであろう。
無機及び有機酸を含む医薬的に許容される無毒性の酸か
ら調製されてよい。そのような酸は、酢酸、ベンゼンス
ルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタ
ンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、
臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、
リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝
酸、パモイック酸（pamoic acid)、パントテン酸、リン
酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸
などを含む。特に好適なものは、クエン酸、臭化水素
酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸であ
る。以下に続く処理の方法の議論中で、式Ｉの化合物に
対する言及はまた医薬的に許容される塩をも含むという
ことを意図しているということは理解されるであろう。
【００２９】有用性 ロイコトリエンの生合成を阻害する式Ｉの化合物の能力
は、人体内のロイコトリエンによって誘発された症状を
阻止するのに有用たらしめる。このロイコトリエンの哺
乳類生合成の阻止は、化合物及びその医薬組成物が哺乳
類そしてとりわけヒトにおける１）喘息などの疾患を含
む肺疾患、２）アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレ
ルギー性結膜炎などのアレルギー及びアレルギー反応、
３）関節炎あるいは炎症性内蔵疾患のような炎症、４）
痛み、５）乾癬などのような皮膚病、６）アンギナ、エ
ンドトキシンショックなどの心血管症、そして７）免疫
監視機構もしくは化学的（シクロスポリン）病因により
誘発される虚血から引き起こされる腎不全の治療、予
防、もしくは改善に有用であること及びその化合物はサ
イトプロテクティブな薬剤であることを示している。
は、人体内のロイコトリエンによって誘発された症状を
阻止するのに有用たらしめる。このロイコトリエンの哺
乳類生合成の阻止は、化合物及びその医薬組成物が哺乳
類そしてとりわけヒトにおける１）喘息などの疾患を含
む肺疾患、２）アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレ
ルギー性結膜炎などのアレルギー及びアレルギー反応、
３）関節炎あるいは炎症性内蔵疾患のような炎症、４）
痛み、５）乾癬などのような皮膚病、６）アンギナ、エ
ンドトキシンショックなどの心血管症、そして７）免疫
監視機構もしくは化学的（シクロスポリン）病因により
誘発される虚血から引き起こされる腎不全の治療、予
防、もしくは改善に有用であること及びその化合物はサ
イトプロテクティブな薬剤であることを示している。
【００３０】化合物のサイトプロテクティブな活性は、
強力な刺激原の有害な効果例えばアスピリンもしくはイ
ンドメタシンの潰瘍誘発効果などに対する胃腸粘膜の増
加した抵抗を銘記することによって、動物とヒトとの両
方に観察されてよい。胃腸管上の非ステロイド抗炎症薬
の影響を軽減することに加えて、動物実験は、サイトプ
ロテクティブ化合物が強酸、強塩基、エタノール、高張
性塩溶液などの経口投与によって誘発される胃障害を防
止するであろうことを示す。
強力な刺激原の有害な効果例えばアスピリンもしくはイ
ンドメタシンの潰瘍誘発効果などに対する胃腸粘膜の増
加した抵抗を銘記することによって、動物とヒトとの両
方に観察されてよい。胃腸管上の非ステロイド抗炎症薬
の影響を軽減することに加えて、動物実験は、サイトプ
ロテクティブ化合物が強酸、強塩基、エタノール、高張
性塩溶液などの経口投与によって誘発される胃障害を防
止するであろうことを示す。
【００３１】投与範囲 式Ｉの化合物の予防上もしくは治療上の投与の程度は、
もちろん、治療されるべき状態の激しさの性質に、そし
て式Ｉの特定の化合物及びその投与経路によって変化す
るだろう。そしてまた個々の患者の年齢、体重、及び応
答に従って変動するであろう。一般に、抗喘息、抗アレ
ルギー性あるいは抗炎症使用の及び通常サイトプロテク
ション以外の使用のための日々の投与範囲は、一度のも
しくは分割しての投与において哺乳類の体重kg当たり約
０．００１mg乃至約１００mg、好ましくはkg当たり０．
０１mg乃至約１０mgそして最も好ましくはkg当たり０．
１乃至１mgの範囲内に存在する。一方、いくつかの場合
においてはこれらの範囲外での投与をすることが必要か
もしれない。
もちろん、治療されるべき状態の激しさの性質に、そし
て式Ｉの特定の化合物及びその投与経路によって変化す
るだろう。そしてまた個々の患者の年齢、体重、及び応
答に従って変動するであろう。一般に、抗喘息、抗アレ
ルギー性あるいは抗炎症使用の及び通常サイトプロテク
ション以外の使用のための日々の投与範囲は、一度のも
しくは分割しての投与において哺乳類の体重kg当たり約
０．００１mg乃至約１００mg、好ましくはkg当たり０．
０１mg乃至約１０mgそして最も好ましくはkg当たり０．
１乃至１mgの範囲内に存在する。一方、いくつかの場合
においてはこれらの範囲外での投与をすることが必要か
もしれない。
【００３２】静脈内投与のための組成物が用いられる使
用にとって、抗喘息、抗炎症あるいは抗アレルギー使用
のための好適な投与範囲は、１日当たり体重１kg当たり
式Ｉの化合物約０．００１mg乃至約２５mg（好ましくは
０．０１mg乃至約１mg）である。そしてサイトプロテク
ティブ使用のための日当たり体重１kg当たり式Ｉの化合
物約０．１mg乃至１００mg（好ましくは約１mg乃至約１
００mgで更に好ましくは約１mg乃至約１０mg）である。
用にとって、抗喘息、抗炎症あるいは抗アレルギー使用
のための好適な投与範囲は、１日当たり体重１kg当たり
式Ｉの化合物約０．００１mg乃至約２５mg（好ましくは
０．０１mg乃至約１mg）である。そしてサイトプロテク
ティブ使用のための日当たり体重１kg当たり式Ｉの化合
物約０．１mg乃至１００mg（好ましくは約１mg乃至約１
００mgで更に好ましくは約１mg乃至約１０mg）である。
【００３３】口腔組成物が用いられた場合において、抗
喘息、抗炎症あるいは抗アレルギー性使用のための好適
な投与範囲は、例えば１日当たり体重１kg当たり式Ｉの
化合物約０．０１mg乃至約１００mg、好ましくはkg当た
り約０．１mg乃至約１０mgであり、そしてサイトプロテ
クティブ使用のための１日当たり体重１kg当たり式Ｉの
化合物約０．１mg乃至約１００mg（好ましくは約１mg乃
至約１００mg、更に好ましくは約１０mg乃至約１００m
g）である。眼の疾患の治療の為には、許容される眼用
処方において式Ｉの化合物の０．００１−１重量％溶液
もしくは懸濁液からなる眼用の調合剤が用いられてよ
い。
喘息、抗炎症あるいは抗アレルギー性使用のための好適
な投与範囲は、例えば１日当たり体重１kg当たり式Ｉの
化合物約０．０１mg乃至約１００mg、好ましくはkg当た
り約０．１mg乃至約１０mgであり、そしてサイトプロテ
クティブ使用のための１日当たり体重１kg当たり式Ｉの
化合物約０．１mg乃至約１００mg（好ましくは約１mg乃
至約１００mg、更に好ましくは約１０mg乃至約１００m
g）である。眼の疾患の治療の為には、許容される眼用
処方において式Ｉの化合物の０．００１−１重量％溶液
もしくは懸濁液からなる眼用の調合剤が用いられてよ
い。
【００３４】サイトプロテクティブ剤として用いられる
式Ｉの化合物の的確な量は、とりわけ、損傷を受けた細
胞を癒すためにあるいは将来の損傷を防止するために投
与されるかどうかに、損傷を受けた細胞の状態（例え
ば、胃腸内潰瘍対ネフローゼの壊死）に、及び原因とな
る薬剤の状態による。将来の損傷を防止することにおい
ての式Ｉの化合物の使用の例は、さもなければそのよう
なダメージを引き起こすかもしれないところの、非ステ
ロイド抗炎症薬（例えばインドメタシン）との式Ｉの化
合物の共投与であろう。そのような使用のために、式Ｉ
の化合物は該ＮＳＡＩＤの投与の３０min 前から３０mi
n 後までを限度に投与される。好ましくはＮＳＡＩＤの
前または同時に投与する（例えば、組み合わせ服用形態
で）。
式Ｉの化合物の的確な量は、とりわけ、損傷を受けた細
胞を癒すためにあるいは将来の損傷を防止するために投
与されるかどうかに、損傷を受けた細胞の状態（例え
ば、胃腸内潰瘍対ネフローゼの壊死）に、及び原因とな
る薬剤の状態による。将来の損傷を防止することにおい
ての式Ｉの化合物の使用の例は、さもなければそのよう
なダメージを引き起こすかもしれないところの、非ステ
ロイド抗炎症薬（例えばインドメタシン）との式Ｉの化
合物の共投与であろう。そのような使用のために、式Ｉ
の化合物は該ＮＳＡＩＤの投与の３０min 前から３０mi
n 後までを限度に投与される。好ましくはＮＳＡＩＤの
前または同時に投与する（例えば、組み合わせ服用形態
で）。
【００３５】医薬組成物 哺乳動物、特にヒトに本発明化合物の有効量を与えるに
は適当な投与経路のいずれを使用してもよい。例えば、
経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻等の投与を使用
してもよい。投与形態としては、錠剤、トローチ剤、分
散剤、懸濁剤、溶液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏
剤、噴霧剤等が含まれる。
は適当な投与経路のいずれを使用してもよい。例えば、
経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻等の投与を使用
してもよい。投与形態としては、錠剤、トローチ剤、分
散剤、懸濁剤、溶液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏
剤、噴霧剤等が含まれる。
【００３６】本発明の医薬組成物は活性成分として式Ｉ
の化合物またはその医薬的に許容される塩から成り、そ
して医薬的に許容される担体及び場合によりほかの治療
上の有効成分を含んでも良い。「医薬的に許容される
塩」という用語は、無機塩基または酸及び有機塩基また
は酸を含む医薬的に許容される無毒性の塩基または酸か
ら製造される塩である。
の化合物またはその医薬的に許容される塩から成り、そ
して医薬的に許容される担体及び場合によりほかの治療
上の有効成分を含んでも良い。「医薬的に許容される
塩」という用語は、無機塩基または酸及び有機塩基また
は酸を含む医薬的に許容される無毒性の塩基または酸か
ら製造される塩である。
【００３７】組成物は経口、直腸、局所、非経口（皮
下、筋肉内及び静脈内を含む）、眼（眼病用）、肺（鼻
内または口内吸入）、または鼻投与に適する組成物を含
み、しかし投与する場合における最適な投与経路は治療
される状態の性質または厳しさ及び活性成分の性質に依
存するであろう。組成物は単一投与量形態中で好都合に
存在し、製薬業界で良く知られた方法のいずれによって
も製造することができる。
下、筋肉内及び静脈内を含む）、眼（眼病用）、肺（鼻
内または口内吸入）、または鼻投与に適する組成物を含
み、しかし投与する場合における最適な投与経路は治療
される状態の性質または厳しさ及び活性成分の性質に依
存するであろう。組成物は単一投与量形態中で好都合に
存在し、製薬業界で良く知られた方法のいずれによって
も製造することができる。
【００３８】吸入による投与のために、本発明化合物は
エアゾールスプレーの形態で圧縮容器または噴霧器から
好都合に与えられる。化合物は処方された粉末として与
えてもよく、その粉末組成物は粉末吸入器により吸入し
てもよい。吸入に対する好ましい輸送システムは液体計
量した投与量吸入（ＭＤＩ）エアゾールであり、これは
炭化フッ素または炭化水素のような適当な推薬中の化合
物Ｉの懸濁液または溶液として処方してよい。
エアゾールスプレーの形態で圧縮容器または噴霧器から
好都合に与えられる。化合物は処方された粉末として与
えてもよく、その粉末組成物は粉末吸入器により吸入し
てもよい。吸入に対する好ましい輸送システムは液体計
量した投与量吸入（ＭＤＩ）エアゾールであり、これは
炭化フッ素または炭化水素のような適当な推薬中の化合
物Ｉの懸濁液または溶液として処方してよい。
【００３９】化合物Ｉの適当な局所処方は皮膚貫通手
段、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、散布剤
などを含む。
段、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、散布剤
などを含む。
【００４０】実際の使用において、式Ｉの化合物は従来
の医薬化合物技術に従って完全な混合剤中、活性成分と
して医薬担体と化合することができる。担体は投与、例
えば経口または非経口（静脈内を含む）に対して望まし
い調製形態に依存してさまざまな形態を取り得る。経口
投与量形態に対する組成物の調製においては、通常の医
薬媒体のいずれも使用することができ、例えば、懸濁
液、エリキシル及び溶液のような経口液体調製物の場合
には、水、グリコール、油、アルコール、香料剤、保存
剤、着色剤等があり、粉末、カプセル及び錠剤のような
経口固体調製物の場合にはスターチ、糖類、微晶質セル
ロース、稀釈剤、顆粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤糖の
担体があり、液体調製物よりも固体経口調製物が好まし
い。投与の容易さから、錠剤及びカプセル剤が最も好都
合な経口投与単一形態であり、この場合固体医薬担体が
明らかに使用される。所望ならば、錠剤は標準水性また
は非水性技術によりコーティングしてもよい。
の医薬化合物技術に従って完全な混合剤中、活性成分と
して医薬担体と化合することができる。担体は投与、例
えば経口または非経口（静脈内を含む）に対して望まし
い調製形態に依存してさまざまな形態を取り得る。経口
投与量形態に対する組成物の調製においては、通常の医
薬媒体のいずれも使用することができ、例えば、懸濁
液、エリキシル及び溶液のような経口液体調製物の場合
には、水、グリコール、油、アルコール、香料剤、保存
剤、着色剤等があり、粉末、カプセル及び錠剤のような
経口固体調製物の場合にはスターチ、糖類、微晶質セル
ロース、稀釈剤、顆粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤糖の
担体があり、液体調製物よりも固体経口調製物が好まし
い。投与の容易さから、錠剤及びカプセル剤が最も好都
合な経口投与単一形態であり、この場合固体医薬担体が
明らかに使用される。所望ならば、錠剤は標準水性また
は非水性技術によりコーティングしてもよい。
【００４１】上記した一般的な投与形態に加え、式Ｉの
化合物はアメリカ特許第３８４５７７０号、第３９１６
８９９号、第３５３６８０９号、第３５９８１２３号、
第３６３０２００号及び第４００８７１９号に記載され
たような制御した放出手段及び／または輸送手段により
投与してもよい。これらの開示は参照としてここに編入
する。
化合物はアメリカ特許第３８４５７７０号、第３９１６
８９９号、第３５３６８０９号、第３５９８１２３号、
第３６３０２００号及び第４００８７１９号に記載され
たような制御した放出手段及び／または輸送手段により
投与してもよい。これらの開示は参照としてここに編入
する。
【００４２】経口投与に適する本発明の医薬組成物は、
前もって決定した量の活性成分をそれぞれ含むカプセル
剤、カシェ剤または錠剤のごとく、粉末剤または顆粒剤
のごとく、あるいは水性液体、非水性液体、油含有水の
乳剤または水含有油の液体乳剤中の溶液または懸濁液の
ごとく別々のユニットとしてもよい。そのような組成物
はいずれの医薬方法によっても調製することがてきる
が、すべての製法は活性成分と一種以上の必須成分から
なる担体との会合をもたらす工程を含んでいなければな
らない。一般に、組成物は活性成分と液体担体または細
かく分割した固体担体あるいは両者と、均一でしかも完
全に混合されて製造される。次いで、必要ならば、生成
物を所望の形態に形作る。例えば、錠剤は粉末または顆
粒のごとく流動性の形態中の活性成分を、場合により結
合剤、潤滑剤、不活性稀釈剤、界面活性剤あるいは分散
剤と混合して、適当な機器で圧縮することにより製造す
ることができる。成形加工した錠剤は粉末化合物を不活
性液体稀釈剤で湿らせた混合物を適当な機器で成形加工
することにより作ることができる。望ましくは、それぞ
れの錠剤は活性成分を約２．５mgから約５００mg含み、
それぞれのカシェ剤またはカプセル剤は活性成分を約
２．５mgから約５００mg含む。
前もって決定した量の活性成分をそれぞれ含むカプセル
剤、カシェ剤または錠剤のごとく、粉末剤または顆粒剤
のごとく、あるいは水性液体、非水性液体、油含有水の
乳剤または水含有油の液体乳剤中の溶液または懸濁液の
ごとく別々のユニットとしてもよい。そのような組成物
はいずれの医薬方法によっても調製することがてきる
が、すべての製法は活性成分と一種以上の必須成分から
なる担体との会合をもたらす工程を含んでいなければな
らない。一般に、組成物は活性成分と液体担体または細
かく分割した固体担体あるいは両者と、均一でしかも完
全に混合されて製造される。次いで、必要ならば、生成
物を所望の形態に形作る。例えば、錠剤は粉末または顆
粒のごとく流動性の形態中の活性成分を、場合により結
合剤、潤滑剤、不活性稀釈剤、界面活性剤あるいは分散
剤と混合して、適当な機器で圧縮することにより製造す
ることができる。成形加工した錠剤は粉末化合物を不活
性液体稀釈剤で湿らせた混合物を適当な機器で成形加工
することにより作ることができる。望ましくは、それぞ
れの錠剤は活性成分を約２．５mgから約５００mg含み、
それぞれのカシェ剤またはカプセル剤は活性成分を約
２．５mgから約５００mg含む。
【００４３】以下は式Ｉの化合物の代表的な医薬投与形
態の例である。
態の例である。
【００４４】他の薬剤との組み合わせ 式Ｉの化合物に加えて、本発明の医薬組成物は他の活性
成分、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイ
ド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）、ゾメピラックジフルニ
サールのような末梢性鎮痛剤などを含むこともできる。
式Ｉの化合物の第２の活性成分に対する重量比は変動し
得るものであり更にそれぞれの成分の有効投与量に依存
するであろう。一般に、それぞれの有効量が使用される
であろう。したがって、例えば、式Ｉの化合物をＮＳＡ
ＩＤと組み合わせる場合は、ＮＳＡＩＤに対する式Ｉの
化合物の重量比は一般に約１０００：１から約１：１０
００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲
であろう。式Ｉの化合物と他の活性成分との組み合わせ
もまた一般に上記の範囲内であり、しかしそれぞれの場
合において、それぞれの活性成分の有効量を使用すべき
である。
成分、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイ
ド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）、ゾメピラックジフルニ
サールのような末梢性鎮痛剤などを含むこともできる。
式Ｉの化合物の第２の活性成分に対する重量比は変動し
得るものであり更にそれぞれの成分の有効投与量に依存
するであろう。一般に、それぞれの有効量が使用される
であろう。したがって、例えば、式Ｉの化合物をＮＳＡ
ＩＤと組み合わせる場合は、ＮＳＡＩＤに対する式Ｉの
化合物の重量比は一般に約１０００：１から約１：１０
００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲
であろう。式Ｉの化合物と他の活性成分との組み合わせ
もまた一般に上記の範囲内であり、しかしそれぞれの場
合において、それぞれの活性成分の有効量を使用すべき
である。
【００４５】ＮＳＡＩＤは以下の５つのグループで特長
づけることができる： （１）プロピオン酸誘導体； （２）酢酸誘導体； （３）フェナム酸誘導体； （４）ビフェニルカルボン酸誘導体；および （５）オキシカム類 またはそれらの医薬的に許容される塩である。
づけることができる： （１）プロピオン酸誘導体； （２）酢酸誘導体； （３）フェナム酸誘導体； （４）ビフェニルカルボン酸誘導体；および （５）オキシカム類 またはそれらの医薬的に許容される塩である。
【００４６】使用し得るプロピオン酸誘導体は、アルミ
ノプロフェン、ベンゾキサプロフェン、ブクロキシ酸、
カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、
フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェ
ン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェ
ン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロプロフェン、
プラノ−プロフェン、スプロフェン、チアプロフェン
酸、及びチオキサプロフェンから成る。同様な鎮痛性及
び抗炎症性を有する構造的に関連するプロピオン酸誘導
体もこのグループに含まれるものと解釈される。したが
って、ここで定義する「プロピオン酸誘導体」は、典型
的には直接あるいはカルボニル官能基を経て、環、好ま
しくは芳香族環に結合したフリーの−CH(CH3)COOH また
は−CH2CH2COOH基（これは任意に医薬的に許容される
塩、例えば、−CH(CH3)COO- Na+ または−CH2CH2COO -
Na+ の形を取ることができる）を有する非麻酔性鎮痛剤
／非ステロイド性抗炎症剤である。
ノプロフェン、ベンゾキサプロフェン、ブクロキシ酸、
カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、
フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェ
ン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェ
ン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロプロフェン、
プラノ−プロフェン、スプロフェン、チアプロフェン
酸、及びチオキサプロフェンから成る。同様な鎮痛性及
び抗炎症性を有する構造的に関連するプロピオン酸誘導
体もこのグループに含まれるものと解釈される。したが
って、ここで定義する「プロピオン酸誘導体」は、典型
的には直接あるいはカルボニル官能基を経て、環、好ま
しくは芳香族環に結合したフリーの−CH(CH3)COOH また
は−CH2CH2COOH基（これは任意に医薬的に許容される
塩、例えば、−CH(CH3)COO- Na+ または−CH2CH2COO -
Na+ の形を取ることができる）を有する非麻酔性鎮痛剤
／非ステロイド性抗炎症剤である。
【００４７】使用し得る酢酸誘導体は、好ましいＮＳＡ
ＩＤであるインドメタシン、アセメタシン、アルクロフ
ェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンク
ロフェナック、フェンクロジン酸、フェンチアザック、
フロフェナック、イブフェナック、イソゼパック、オキ
ピナック、スリンダック、チモピナック、トルメチン、
ジドメタシン及びゾメピラックから成る。同様な鎮痛性
及び抗炎症性を有する構造的に関連する酢酸誘導体もこ
のグループに含まれるものと解釈される。したがって、
ここで定義する「酢酸誘導体」は、典型的には直接、
環、好ましくは芳香族環または複素芳香族環に結合した
フリーの−CH2COOH基（これは任意に医薬的に許容され
る塩、例えば、−CH2COO- Na+ の形を取ることができ
る）を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症剤
である。
ＩＤであるインドメタシン、アセメタシン、アルクロフ
ェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンク
ロフェナック、フェンクロジン酸、フェンチアザック、
フロフェナック、イブフェナック、イソゼパック、オキ
ピナック、スリンダック、チモピナック、トルメチン、
ジドメタシン及びゾメピラックから成る。同様な鎮痛性
及び抗炎症性を有する構造的に関連する酢酸誘導体もこ
のグループに含まれるものと解釈される。したがって、
ここで定義する「酢酸誘導体」は、典型的には直接、
環、好ましくは芳香族環または複素芳香族環に結合した
フリーの−CH2COOH基（これは任意に医薬的に許容され
る塩、例えば、−CH2COO- Na+ の形を取ることができ
る）を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症剤
である。
【００４８】使用し得るフェナム酸誘導体は、フルフェ
ナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸
及びトルフェナム酸から成る。同様な鎮痛性及び抗炎症
性を有する構造的に関連するフェナム酸誘導体もこのグ
ループに含まれるものと解釈される。したがって、ここ
で定義する「フェナム酸誘導体」は、さまざまな置換基
を持つことができる基本構造：
ナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸
及びトルフェナム酸から成る。同様な鎮痛性及び抗炎症
性を有する構造的に関連するフェナム酸誘導体もこのグ
ループに含まれるものと解釈される。したがって、ここ
で定義する「フェナム酸誘導体」は、さまざまな置換基
を持つことができる基本構造：
【化１１】 を含む非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症剤であ
る。ここで、フリーの−COOH基は医薬的に許容される
塩、例えば、−COO - Na+ の形を取ることができる。
る。ここで、フリーの−COOH基は医薬的に許容される
塩、例えば、−COO - Na+ の形を取ることができる。
【００４９】使用し得るビフェニルカルボン酸誘導体
は、ジフルニサール及びフルフェニサールから成る。同
様な鎮痛性及び抗炎症性を有する構造的に関連するピフ
ェニルカルボン酸誘導体もこのグループに含まれるもの
と解釈される。したがって、ここで定義する「ビフェニ
ルカルボン酸誘導体」は、さまざまな置換基を持つこと
ができる基本構造：
は、ジフルニサール及びフルフェニサールから成る。同
様な鎮痛性及び抗炎症性を有する構造的に関連するピフ
ェニルカルボン酸誘導体もこのグループに含まれるもの
と解釈される。したがって、ここで定義する「ビフェニ
ルカルボン酸誘導体」は、さまざまな置換基を持つこと
ができる基本構造：
【化１２】 を含む非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症剤であ
る。ここで、フリーの−COOH基は医薬的に許容される
塩、例えば、−COO - Na+ の形を取ることができる。
る。ここで、フリーの−COOH基は医薬的に許容される
塩、例えば、−COO - Na+ の形を取ることができる。
【００５０】本願発明で使用し得るオキシカム類は、イ
ソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシ
カムから成る。同様な鎮痛性及び抗炎症性を有する構造
的に関連するオキシカム類もこのグループに含まれるも
のと解釈される。したがって、ここで定義する「オキシ
カム類」は、一般式：
ソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシ
カムから成る。同様な鎮痛性及び抗炎症性を有する構造
的に関連するオキシカム類もこのグループに含まれるも
のと解釈される。したがって、ここで定義する「オキシ
カム類」は、一般式：
【化１３】 （ここでは、Ｒはアリールまたはヘテロアリール環であ
る。）を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症
剤である。
る。）を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症
剤である。
【００５１】以下に示すＮＳＡＩＤを使用してもよい：
アンフェナックナトリウム、アミノプロフェン、アニト
ラザフェン、アントラフェニン、オーラノフィン、ベン
ザダックリシネート、ベンジダニン、ベプロジン、ブロ
ペラモール、ブフェゾラック、シンメタシン、シプロカ
ゾン、ダジダミン、デボキサメット、デルメタシン、デ
クスインドプロフェン、ジアセレイン、ジ−フィサルア
ミン、ジフェンピラミド、エモルファゾン、エンフェナ
ム酸、エノリカム、エピリゾール、エテルサレート、エ
トドラック、エトフェナメート、ファネチゾールメシレ
ート、フェンクロラック、フェンドサール、フェンフル
ミゾール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルニキ
シン、フルノキサプロフェン、フルプロクアゾン、フォ
ピルトリン、フォスフォサール、フルクロプロフェン、
グルカメタシン、グアイメサール、イブプロキサン、イ
ソフェゾラック、イソニキシン、イソプロフェン、イソ
キシカン、レフェタミンHCl 、レフルノミド、ロフェミ
ゾール、ロナゾラックカルシウム、ロチファゾール、ロ
キソプロフェン、リジンクロニキシネート、メクロフェ
ナメートナトリウム、メセクラゾン、ナブメトン、ニク
トインドール、ニメスリッド、オルパノキシン、オキサ
メタシン、オキサパドール、クエン酸ペリソキサール、
ピメプロフェン、ピメタシン、ピプロキセン、ピラゾラ
ック、ピロフェニドン、マレイン酸プログルメタシン、
プロクアゾン、ピリドキシプロフェン、スドキシカム、
タルメタシン、タルニフルメート、テノキシカム、チア
ゾリノブタゾン、チエラビンＢ、チアルアミドHCl、チ
フラミゾール、チメガジン、トルパドール、トリプタミ
ド及びウフェナメート。
アンフェナックナトリウム、アミノプロフェン、アニト
ラザフェン、アントラフェニン、オーラノフィン、ベン
ザダックリシネート、ベンジダニン、ベプロジン、ブロ
ペラモール、ブフェゾラック、シンメタシン、シプロカ
ゾン、ダジダミン、デボキサメット、デルメタシン、デ
クスインドプロフェン、ジアセレイン、ジ−フィサルア
ミン、ジフェンピラミド、エモルファゾン、エンフェナ
ム酸、エノリカム、エピリゾール、エテルサレート、エ
トドラック、エトフェナメート、ファネチゾールメシレ
ート、フェンクロラック、フェンドサール、フェンフル
ミゾール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルニキ
シン、フルノキサプロフェン、フルプロクアゾン、フォ
ピルトリン、フォスフォサール、フルクロプロフェン、
グルカメタシン、グアイメサール、イブプロキサン、イ
ソフェゾラック、イソニキシン、イソプロフェン、イソ
キシカン、レフェタミンHCl 、レフルノミド、ロフェミ
ゾール、ロナゾラックカルシウム、ロチファゾール、ロ
キソプロフェン、リジンクロニキシネート、メクロフェ
ナメートナトリウム、メセクラゾン、ナブメトン、ニク
トインドール、ニメスリッド、オルパノキシン、オキサ
メタシン、オキサパドール、クエン酸ペリソキサール、
ピメプロフェン、ピメタシン、ピプロキセン、ピラゾラ
ック、ピロフェニドン、マレイン酸プログルメタシン、
プロクアゾン、ピリドキシプロフェン、スドキシカム、
タルメタシン、タルニフルメート、テノキシカム、チア
ゾリノブタゾン、チエラビンＢ、チアルアミドHCl、チ
フラミゾール、チメガジン、トルパドール、トリプタミ
ド及びウフェナメート。
【００５２】企業コード番号（例えば、ファルマプロジ
ェクト（Pharmaprojects) 参照）に記されている以下の
ＮＳＡＩＤを使用してもよい：４８０１５６Ｓ、ＡＡ８
６１、ＡＤ１５９０、ＡＦＰ８０２、ＡＦＰ８６０、Ａ
Ｉ７７Ｂ、ＡＰ５０４、ＡＵ８００１、ＢＰＰＣ、ＢＷ
５４０Ｃ、ＣＨＩＮＯＩＮ１２７、ＣＮ１００、ＥＢ３
８２、ＥＬ５０８、Ｆ１０４４、ＧＶ３６５８、ＩＴＦ
１８２、ＫＣＮＴＥＩ６０９０、ＫＭＥ４、ＬＡ２８５
１、ＭＲ７１４、ＭＲ８９７、ＭＹ３０９、ＯＮＯ３１
４４、ＰＲ８２３、ＰＶ１０２、ＰＶ１０８、Ｒ８３
０、ＲＳ２１３１、ＳＣＲ１５２、ＳＨ４４０、ＳＩＲ
１３３、ＳＰＡＳ５１０、ＳＱ２７２３９、ＳＴ２８
１、ＳＹ６００１、ＴＡ６０、ＴＡＩ−９０１（４−ベ
ンゾイル−１−インダンカルボン酸）、ＴＶＸ２７０
６、Ｕ６０２５７、ＵＲ２３０１及びＷＹ４１７７０。
ェクト（Pharmaprojects) 参照）に記されている以下の
ＮＳＡＩＤを使用してもよい：４８０１５６Ｓ、ＡＡ８
６１、ＡＤ１５９０、ＡＦＰ８０２、ＡＦＰ８６０、Ａ
Ｉ７７Ｂ、ＡＰ５０４、ＡＵ８００１、ＢＰＰＣ、ＢＷ
５４０Ｃ、ＣＨＩＮＯＩＮ１２７、ＣＮ１００、ＥＢ３
８２、ＥＬ５０８、Ｆ１０４４、ＧＶ３６５８、ＩＴＦ
１８２、ＫＣＮＴＥＩ６０９０、ＫＭＥ４、ＬＡ２８５
１、ＭＲ７１４、ＭＲ８９７、ＭＹ３０９、ＯＮＯ３１
４４、ＰＲ８２３、ＰＶ１０２、ＰＶ１０８、Ｒ８３
０、ＲＳ２１３１、ＳＣＲ１５２、ＳＨ４４０、ＳＩＲ
１３３、ＳＰＡＳ５１０、ＳＱ２７２３９、ＳＴ２８
１、ＳＹ６００１、ＴＡ６０、ＴＡＩ−９０１（４−ベ
ンゾイル−１−インダンカルボン酸）、ＴＶＸ２７０
６、Ｕ６０２５７、ＵＲ２３０１及びＷＹ４１７７０。
【００５３】最後に、使用し得るＮＳＡＩＤはサリチレ
ート類、特にアセチルサリチル酸及びフェニルブタゾン
類、そしてその医薬的に許容される塩をも含む。
ート類、特にアセチルサリチル酸及びフェニルブタゾン
類、そしてその医薬的に許容される塩をも含む。
【００５４】インドメタシンに加えて、他の好ましいＮ
ＳＡＩＤはアセチルサリチル酸、ジクロフェナック、フ
ェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェ
ン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、
フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダック及びト
ルメチンである。
ＳＡＩＤはアセチルサリチル酸、ジクロフェナック、フ
ェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェ
ン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、
フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダック及びト
ルメチンである。
【００５５】式Ｉの化合物から成る医薬組成物はここで
参照として編入した欧州特許第１３８４８１（４月２４
日、１９８５）号、第１１５３９４（８月８日、１９８
４）号、第１３６８３９（４月１０日、１９８５）号及
び第１４０７０９（５月８日、１９８５）号に開示され
ているようなロイコトリエンの生合成の阻害剤を含んで
もいる。式Ｉの化合物は、ここで参照として編入した欧
州特許第１０６５６５（４月２５日、１９８４）号及び
第１０４８８５（４月４日、１９８４）号に開示されて
いるようなロイコトリエンアンタゴニスト及びここで参
照として編入した欧州特許第５６１７２（７月２１日、
１９８２）号及び第６１８００（６月１０日、１９８
２）号そして英国特許第２０５８７８５（４月１５日、
１９８１）号で開示されているもののような当業界でよ
く知られたものとの組み合わせで使用することもでき
る。
参照として編入した欧州特許第１３８４８１（４月２４
日、１９８５）号、第１１５３９４（８月８日、１９８
４）号、第１３６８３９（４月１０日、１９８５）号及
び第１４０７０９（５月８日、１９８５）号に開示され
ているようなロイコトリエンの生合成の阻害剤を含んで
もいる。式Ｉの化合物は、ここで参照として編入した欧
州特許第１０６５６５（４月２５日、１９８４）号及び
第１０４８８５（４月４日、１９８４）号に開示されて
いるようなロイコトリエンアンタゴニスト及びここで参
照として編入した欧州特許第５６１７２（７月２１日、
１９８２）号及び第６１８００（６月１０日、１９８
２）号そして英国特許第２０５８７８５（４月１５日、
１９８１）号で開示されているもののような当業界でよ
く知られたものとの組み合わせで使用することもでき
る。
【００５６】式Ｉの化合物から成る医薬組成物は第２の
活性成分として欧州特許第１１０６７（５月２８日、１
９８０）号で開示されているようなプロスタグランジン
アンタゴニストまたは米国特許第４２３７１６０号で開
示されているようなトロンボキサンアンタゴニストを含
んでもいる。その医薬組成物は米国特許第４３２５９６
１号で開示されているα−フルオロメチルヒスチジンの
ようなヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤を含んでも
いる。式Ｉの化合物は、例えばアセタマゾール、欧州特
許第４０６９６（１２月２日、１９８１）号に開示され
ているアミノチアジアゾール類、ベンアドリル、シメチ
ジン、ファモチジン、フラマミン、ヒスタジル、ヘェネ
ルガン、ラニチジン、テルフェナジンなどの化合物のよ
うな、米国特許第４２８３４０８号、第４３６２７３６
号及び第４３９４５０８号で開示されているようなＨ1
またはＨ2 −レセプタ−アンタゴニストと有利に組み合
わせてもよい。医薬組成物は米国特許第４２５５４３１
号等で開示されているオメプラゾールのようなＫ+ ／Ｈ
+ ＡＴＰアーゼ阻害剤を含んでもよい。式Ｉの化合物
は、１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イル
オキシ）−２−ヒドロキシプロパン及び英国特許明細書
第１１４４９０５号及び第１１４４９０６号で記載され
ている関連化合物のようなほとんどの細胞安定化剤と有
用に組み合わされてもいる。別の有用な医薬組成物はメ
チセルギデのようなセロトニンアンタゴニスト、ネイチ
ャー、第３１６巻、第１２６−１３１頁、１９８５年で
記載されているセロトニンアンタゴニスト等と組み合わ
された式Ｉの化合物から成る。このパラグラフに引用し
たそれぞれの文献は参照のためここに編入する。
活性成分として欧州特許第１１０６７（５月２８日、１
９８０）号で開示されているようなプロスタグランジン
アンタゴニストまたは米国特許第４２３７１６０号で開
示されているようなトロンボキサンアンタゴニストを含
んでもいる。その医薬組成物は米国特許第４３２５９６
１号で開示されているα−フルオロメチルヒスチジンの
ようなヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤を含んでも
いる。式Ｉの化合物は、例えばアセタマゾール、欧州特
許第４０６９６（１２月２日、１９８１）号に開示され
ているアミノチアジアゾール類、ベンアドリル、シメチ
ジン、ファモチジン、フラマミン、ヒスタジル、ヘェネ
ルガン、ラニチジン、テルフェナジンなどの化合物のよ
うな、米国特許第４２８３４０８号、第４３６２７３６
号及び第４３９４５０８号で開示されているようなＨ1
またはＨ2 −レセプタ−アンタゴニストと有利に組み合
わせてもよい。医薬組成物は米国特許第４２５５４３１
号等で開示されているオメプラゾールのようなＫ+ ／Ｈ
+ ＡＴＰアーゼ阻害剤を含んでもよい。式Ｉの化合物
は、１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イル
オキシ）−２−ヒドロキシプロパン及び英国特許明細書
第１１４４９０５号及び第１１４４９０６号で記載され
ている関連化合物のようなほとんどの細胞安定化剤と有
用に組み合わされてもいる。別の有用な医薬組成物はメ
チセルギデのようなセロトニンアンタゴニスト、ネイチ
ャー、第３１６巻、第１２６−１３１頁、１９８５年で
記載されているセロトニンアンタゴニスト等と組み合わ
された式Ｉの化合物から成る。このパラグラフに引用し
たそれぞれの文献は参照のためここに編入する。
【００５７】他の有利な医薬組成物は、イプラトロピウ
ムブロミドのような抗コリン作動剤、βアゴニストサル
ブタモール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェ
ノテロール等のような気管支拡張剤、抗喘息剤 テオフ
ィリン、コリン テオフィリネート及びエンプロフィリ
ン、カルシウムアンタゴニスト ニフェジピン、ジルチ
アゼム、ニトレンジピン、ベラパミル、ニモジピン、フ
ェロジピン等、そしてコルチコイド、ヒドロコルチゾ
ン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタ
ゾン、ベクロメタゾン等との組み合わせでの式Ｉの化合
物から成る。
ムブロミドのような抗コリン作動剤、βアゴニストサル
ブタモール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェ
ノテロール等のような気管支拡張剤、抗喘息剤 テオフ
ィリン、コリン テオフィリネート及びエンプロフィリ
ン、カルシウムアンタゴニスト ニフェジピン、ジルチ
アゼム、ニトレンジピン、ベラパミル、ニモジピン、フ
ェロジピン等、そしてコルチコイド、ヒドロコルチゾ
ン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタ
ゾン、ベクロメタゾン等との組み合わせでの式Ｉの化合
物から成る。
【００５８】合成方法 本発明の化合物は、以下の図式に従って製造可能であ
る。温度は摂氏である。
る。温度は摂氏である。
【化１４】 図式１ 出発物質であるフェニールヒドジンの酸化物１は、市販
されているかまたは化学文献に記載されている。Ｒ5 が
置換ベンジル基である化合物１の製造は、ヨーロッパ特
許第１６６５９１号に記載されている。B.Robinsonは、
構造式１のフェニールヒドラジン誘導体の多数を、彼の
著書“The Fischer Indole Synthesis”〔John Wiley &
Sons,Toronto,第５５７〜５９１頁（１９８２）〕に列
挙している。多くのケトン類２は、化学文献に記載され
ていて、その多くは既知の方法の標準的な変形によって
容易に製造できる。ハロメチルキノリン類QuCH2X1(Ｘ1
は塩素、臭素またはヨウ素である）は、“Quinolines”
〔第Ｉ部および第II部、G.Jones 編、John Wiley & Son
s,Toronto（１９７７年および１９８２年）〕に記載さ
れている文献の方法が有用である。対応するメチル・キ
ノリン類のハロゲン化によるQuCH2X1 の製造が、Jones
の書に記載されている。フェニールヒドラジン１を、酢
酸またはギ酸の如き適当な溶剤中で、ケトン２とフィッ
シャー・インドール（Fischer indole）反応にかける。
または、１の塩酸塩を、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、エタノール、ｔ−ブタノール、ジオキサンなどの
如き中性の溶剤中または酢酸中で２とフィッシャー反応
にかける。フィッシャー・インドール合成についてのそ
れ以上の指示については、B.Robison の上記の書、また
は“Heterocyclic Compounds" 第２５巻、第Ｉ、II、II
I 部〔W.J.Houlihan編、Interscience,J.Wiley & Sons
、New York（１９７９年）〕を参照されたい。Ｒ12が
水素である１においては、この反応は直接的に化合物４
を与える。化合物４は、ベンゼン、CH2Cl2CH2ClCH2Clな
どの如き中性溶剤中で、アルキルメルカプタンをアルミ
ニウム、ガリウムまたはホウ素のハロゲン化物と一緒に
使用する脱アルキル化（またはＲ12がベンジル基である
場合には脱ベンジル化）によって３から製造される。こ
とに、ＤＭＦ、アセトンまたはＮ−メチル・ピロリドン
（ＮＭＰ）などの如き適当な溶剤中において、K2CO3 、
KHCO3 、Na2CO3またはCaCO3 などの如き塩基の存在下に
おいて、フェノール４をハロメチルキノリンQuCH2X1 に
カップルさせる。生成物５は、本発明の化合物の例であ
る。化合物５（Ｒ5 ＝Ｈ）は、塩基としてヘキサメチル
ジシルアザイド・カリウムを使用して、各種の求電子試
薬と反応することができ、求電子試薬Ｒ5 −Ｘ1(Ｒ5 は
Ｈではない）はＮ−置換化合物５（Ｒ5 はＨではない）
を与える。所望の場合には、５のＲ7 中のＱは、既知の
標準的な方法によって対応するカルボン酸に加水分解さ
れる。
されているかまたは化学文献に記載されている。Ｒ5 が
置換ベンジル基である化合物１の製造は、ヨーロッパ特
許第１６６５９１号に記載されている。B.Robinsonは、
構造式１のフェニールヒドラジン誘導体の多数を、彼の
著書“The Fischer Indole Synthesis”〔John Wiley &
Sons,Toronto,第５５７〜５９１頁（１９８２）〕に列
挙している。多くのケトン類２は、化学文献に記載され
ていて、その多くは既知の方法の標準的な変形によって
容易に製造できる。ハロメチルキノリン類QuCH2X1(Ｘ1
は塩素、臭素またはヨウ素である）は、“Quinolines”
〔第Ｉ部および第II部、G.Jones 編、John Wiley & Son
s,Toronto（１９７７年および１９８２年）〕に記載さ
れている文献の方法が有用である。対応するメチル・キ
ノリン類のハロゲン化によるQuCH2X1 の製造が、Jones
の書に記載されている。フェニールヒドラジン１を、酢
酸またはギ酸の如き適当な溶剤中で、ケトン２とフィッ
シャー・インドール（Fischer indole）反応にかける。
または、１の塩酸塩を、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、エタノール、ｔ−ブタノール、ジオキサンなどの
如き中性の溶剤中または酢酸中で２とフィッシャー反応
にかける。フィッシャー・インドール合成についてのそ
れ以上の指示については、B.Robison の上記の書、また
は“Heterocyclic Compounds" 第２５巻、第Ｉ、II、II
I 部〔W.J.Houlihan編、Interscience,J.Wiley & Sons
、New York（１９７９年）〕を参照されたい。Ｒ12が
水素である１においては、この反応は直接的に化合物４
を与える。化合物４は、ベンゼン、CH2Cl2CH2ClCH2Clな
どの如き中性溶剤中で、アルキルメルカプタンをアルミ
ニウム、ガリウムまたはホウ素のハロゲン化物と一緒に
使用する脱アルキル化（またはＲ12がベンジル基である
場合には脱ベンジル化）によって３から製造される。こ
とに、ＤＭＦ、アセトンまたはＮ−メチル・ピロリドン
（ＮＭＰ）などの如き適当な溶剤中において、K2CO3 、
KHCO3 、Na2CO3またはCaCO3 などの如き塩基の存在下に
おいて、フェノール４をハロメチルキノリンQuCH2X1 に
カップルさせる。生成物５は、本発明の化合物の例であ
る。化合物５（Ｒ5 ＝Ｈ）は、塩基としてヘキサメチル
ジシルアザイド・カリウムを使用して、各種の求電子試
薬と反応することができ、求電子試薬Ｒ5 −Ｘ1(Ｒ5 は
Ｈではない）はＮ−置換化合物５（Ｒ5 はＨではない）
を与える。所望の場合には、５のＲ7 中のＱは、既知の
標準的な方法によって対応するカルボン酸に加水分解さ
れる。
【００５９】図式２ 適当なＮ−アセチル化アミノフェノール６を、ＤＭＦま
たはＮＭＰの如き極性溶剤中において、塩基として、炭
酸カリウムの如きアルカリの水酸化物または炭酸塩を用
いて、QuCH2X1 と反応させる。次に、キノリニルメトキ
シアセトアニリド２を、環流下において標準的な条件下
で、好ましくはアルコール性水酸化カリウムを用いて脱
アセチル化して、キノリニルメトキシアニリン誘導体８
を製造する。キノリニルメトキシアニリン誘導体のヒド
ラジン類似体２への変換は、水性媒質中においてハイド
ロサルファイトを用いる中間体ジアゾニウム塩の還元に
よって行なわれる。次に、ヒドラジン９は、ジイソプロ
ピルエチルアミンの如きアミン塩基と好ましくは触媒と
してtert−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイドを含有す
る塩化メチルの如き有機溶媒中において、ハロゲン化ベ
ンジルを用いてＮ−ベンジル化される。次に、ヒドラジ
ン１０は、本発明の化合物５を製造するための図式１に
従って、ケトン２を用いるフィッシャー・インドール化
をうける。
たはＮＭＰの如き極性溶剤中において、塩基として、炭
酸カリウムの如きアルカリの水酸化物または炭酸塩を用
いて、QuCH2X1 と反応させる。次に、キノリニルメトキ
シアセトアニリド２を、環流下において標準的な条件下
で、好ましくはアルコール性水酸化カリウムを用いて脱
アセチル化して、キノリニルメトキシアニリン誘導体８
を製造する。キノリニルメトキシアニリン誘導体のヒド
ラジン類似体２への変換は、水性媒質中においてハイド
ロサルファイトを用いる中間体ジアゾニウム塩の還元に
よって行なわれる。次に、ヒドラジン９は、ジイソプロ
ピルエチルアミンの如きアミン塩基と好ましくは触媒と
してtert−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイドを含有す
る塩化メチルの如き有機溶媒中において、ハロゲン化ベ
ンジルを用いてＮ−ベンジル化される。次に、ヒドラジ
ン１０は、本発明の化合物５を製造するための図式１に
従って、ケトン２を用いるフィッシャー・インドール化
をうける。
【化１５】
【００６０】
【化１６】 図式３ 図式３は、本発明の化合物へのアリル基の導入を説明す
るものである。中間体１１および１２を介する方法は、
クライゼン転位として既知であり、当該分野において周
知である〔The Claisen and Cope Rearrangements,in O
rganic Reaction 、第２２巻、第１〜２５２頁（１９７
５）〕。アリル基は、順次に、有機化学における標準的
な方法によって多くの他の官能基に変換されうる（たと
えば、ヒドロホウ素化、還元、エポキシ化、酸化開裂な
ど）。
るものである。中間体１１および１２を介する方法は、
クライゼン転位として既知であり、当該分野において周
知である〔The Claisen and Cope Rearrangements,in O
rganic Reaction 、第２２巻、第１〜２５２頁（１９７
５）〕。アリル基は、順次に、有機化学における標準的
な方法によって多くの他の官能基に変換されうる（たと
えば、ヒドロホウ素化、還元、エポキシ化、酸化開裂な
ど）。
【化１７】 図式４ 図式４に、式Ｉの化合物を製造するのに用いられるルー
トを示す。ここにおいてＸ2 −Ｘ3 は−CH2S−である。
第１工程として、フェノール性インドール４（図式１よ
り）を有機溶剤（たとえばＤＭＦ）に溶解し、NaH の如
き無機塩基で処理し、ことにジメチルチオカルバモイル
クロリドを添加して中間１４を得る。純中間体１４を加
熱して転位を起こさせて、チオフェノール誘導体１５を
得る。この化合物を、たとえばメタノール中のナトリウ
ムメトキサイドの溶液中で環流し、必要ならばジスルフ
イド結合を還元して（ジオキサンの如き有機溶剤中６Ｎ
HCl 、トリフェニルホスフィン）、チオフェノール１６
を得る。中間体１６のチオール基は、チオフェノール１
６、K2CO3 またはトリエチルアミンの如き塩基、および
適切なアルキル化剤（ＴＨＦの如き溶剤中のQuCH2X1)の
溶液を撹拌することによってアルキル化されうる。この
生成物は、本発明の化合物Ｉの一例である生成物１７を
与える。酢酸中の過酸化水素または塩化メチレン中のｍ
−クロロ過安息香酸の如き温和な酸化剤２モルを用いて
１７を酸化して、対応するスルホン１７ａを得る。
トを示す。ここにおいてＸ2 −Ｘ3 は−CH2S−である。
第１工程として、フェノール性インドール４（図式１よ
り）を有機溶剤（たとえばＤＭＦ）に溶解し、NaH の如
き無機塩基で処理し、ことにジメチルチオカルバモイル
クロリドを添加して中間１４を得る。純中間体１４を加
熱して転位を起こさせて、チオフェノール誘導体１５を
得る。この化合物を、たとえばメタノール中のナトリウ
ムメトキサイドの溶液中で環流し、必要ならばジスルフ
イド結合を還元して（ジオキサンの如き有機溶剤中６Ｎ
HCl 、トリフェニルホスフィン）、チオフェノール１６
を得る。中間体１６のチオール基は、チオフェノール１
６、K2CO3 またはトリエチルアミンの如き塩基、および
適切なアルキル化剤（ＴＨＦの如き溶剤中のQuCH2X1)の
溶液を撹拌することによってアルキル化されうる。この
生成物は、本発明の化合物Ｉの一例である生成物１７を
与える。酢酸中の過酸化水素または塩化メチレン中のｍ
−クロロ過安息香酸の如き温和な酸化剤２モルを用いて
１７を酸化して、対応するスルホン１７ａを得る。
【００６１】
【化１８】 図式５ Ｘ2 Ｘ3 が−CH＝CH−または−(CH2)2−である式Ｉの対
応する化合物は、図式５の如くにして製造される。フェ
ノール４（図式１から）は、ジクロロメタンの如き溶剤
中においてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（Tf
2O) と有機塩基（たとえばピリジン）とを撹拌すること
によって、トリフラート１８に転換されうる。トリフラ
ート１８のＤＭＳＯ／メタノール中の溶液を、トリエチ
ルアミンの如き有機塩基、ジフェニルホスフィノエタン
（ＤＰＥ）の如きホスフィンおよびパラジウムII塩（た
とえば酢酸パラジウム(II)) と、一酸化炭素の雰囲気下
で処理してエステル１９を得る。ＴＨＦの如き有機溶剤
中において、水素化ホウ素リチウムの如き還元剤を１９
と反応させて、アルコール２０を得る。アルコール２０
を、ジクロロメタンの如き有機溶剤中において、たとえ
ば二酸化マンガンを用いて酸化してアルデヒド２１をつ
くることができる。アルデヒド２１と、ホスホニウム塩
QuCH2P(Ph)3X1 の脱プロトンによって誘導されるイリド
との、ＴＨＦの如き有機溶剤中におけるウイテッヒ反応
によって不飽和生成物２２（Ｉ）ができる。化合物２２
は、アルコール性溶媒（たとえばメタノール）中におい
て、カーボン上１０％パラジウムの如き触媒を用い水素
雰囲下において還元して、飽和化合物２３をつくること
ができる。所望の場合には、化合物１７，２２または２
３のＲ7 のＱは、当該技術分野における標準的な方法に
よって、対応するホルボン酸に加水分解されうる。
応する化合物は、図式５の如くにして製造される。フェ
ノール４（図式１から）は、ジクロロメタンの如き溶剤
中においてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（Tf
2O) と有機塩基（たとえばピリジン）とを撹拌すること
によって、トリフラート１８に転換されうる。トリフラ
ート１８のＤＭＳＯ／メタノール中の溶液を、トリエチ
ルアミンの如き有機塩基、ジフェニルホスフィノエタン
（ＤＰＥ）の如きホスフィンおよびパラジウムII塩（た
とえば酢酸パラジウム(II)) と、一酸化炭素の雰囲気下
で処理してエステル１９を得る。ＴＨＦの如き有機溶剤
中において、水素化ホウ素リチウムの如き還元剤を１９
と反応させて、アルコール２０を得る。アルコール２０
を、ジクロロメタンの如き有機溶剤中において、たとえ
ば二酸化マンガンを用いて酸化してアルデヒド２１をつ
くることができる。アルデヒド２１と、ホスホニウム塩
QuCH2P(Ph)3X1 の脱プロトンによって誘導されるイリド
との、ＴＨＦの如き有機溶剤中におけるウイテッヒ反応
によって不飽和生成物２２（Ｉ）ができる。化合物２２
は、アルコール性溶媒（たとえばメタノール）中におい
て、カーボン上１０％パラジウムの如き触媒を用い水素
雰囲下において還元して、飽和化合物２３をつくること
ができる。所望の場合には、化合物１７，２２または２
３のＲ7 のＱは、当該技術分野における標準的な方法に
よって、対応するホルボン酸に加水分解されうる。
【００６２】
【化１９】 図式６ キノリニルメトキシアニリン誘導体８のヒドラジン類縁
体１ａへの転換は、ジアゾニウム塩の生成と、それに続
く３−メチルペンタン−２，４−ジオンとの反応による
ヒドラゾン２４の生成、そして相転移条件下におけるヨ
ードメタンを用いるＮ−メチル化によって行なわれる。
このようにして得られた中間体を、次に、熱エタノール
中においてヒドラジンで処理してヒドラジン１ａを得
る。
体１ａへの転換は、ジアゾニウム塩の生成と、それに続
く３−メチルペンタン−２，４−ジオンとの反応による
ヒドラゾン２４の生成、そして相転移条件下におけるヨ
ードメタンを用いるＮ−メチル化によって行なわれる。
このようにして得られた中間体を、次に、熱エタノール
中においてヒドラジンで処理してヒドラジン１ａを得
る。
【００６３】代表的な化合物 表１に、一般式Ｉｂで表わされる本発明の代表的な化合
物を示す。表中、（CR6R6)p の左側の炭素はインドール
環の２−位置に結合しており、右側の炭素は（R6CR8)q
に結合している。
物を示す。表中、（CR6R6)p の左側の炭素はインドール
環の２−位置に結合しており、右側の炭素は（R6CR8)q
に結合している。
【化２０】
【表１】
【表２】
【表３】
【００６４】本発明のその他の化合物を、一般式ＩＣに
よって表２に示す。表２
よって表２に示す。表２
【化２１】 式中置換基は次の通りである：
【００６５】生物活性測定用アッセイ 細胞保護活性を測定するには２つの方法がある。これら
のアッセイは （Ａ）エタノールで引き起こされる傷害アッセイ、
（Ｂ）インドメタシンで引き起こされる潰瘍アッセイ、
の２つで、ＥＰ１４０，６８４に記載されている。式Ｉ
の化合物は以下のアッセイを用いて試験し、ほ乳動物ロ
イコトリエン生合成阻害活性を測定することができる。
のアッセイは （Ａ）エタノールで引き起こされる傷害アッセイ、
（Ｂ）インドメタシンで引き起こされる潰瘍アッセイ、
の２つで、ＥＰ１４０，６８４に記載されている。式Ｉ
の化合物は以下のアッセイを用いて試験し、ほ乳動物ロ
イコトリエン生合成阻害活性を測定することができる。
【００６６】ラット腹膜の多核白血球（ＰＭＮ）アッセ
イ エーテル麻酔下で、ラットに８mlのカゼインナトリウム
の懸濁液（約５０mlの水に６ｇ懸濁）を注射（i.p.) し
た。１５−２４時間後ラットを屠殺し（CO2)、腹腔内の
細胞を２０mlのバッファー（イーグルＮＥＭ、３０mMの
ＨＥＰＥＳを含み、NaOHでpH７．４に調整）により洗浄
して集めた。細胞を遠心（３５０×ｇ、５分）してペレ
ットにし、激しく振とうして再懸濁し、レンズペーパー
を通して濾過し、再遠心し、最終的に１０細胞／mlとな
るようにバッファーに懸濁した。ＰＭＮ懸濁液の５００
μｌと試験化合物を３７℃で２分間予備インキュベート
し、１０μＭのＡ−２３１８７を加えた。懸濁液は更に
４分間撹拌し、一部をとってあらたなＰＭＮ懸濁液５０
０μｌに加えることによりＬＴＢ4 含有量のバイオアッ
セイした。はじめのインキュベーションによって生成し
たＬＴＢ4 は２番目のＰＭＮの凝集を引き起こす。これ
は光透過の変化として測定される。無処理のコントロー
ルに最大に近い光透過変化（通常−７０％）を与えるよ
うにアッセイに用いる量を選択する。ＬＴＢ4 形成の％
阻害を、化合物を含まないコントロールにおける光透過
の変化に対するサンプル中での光透過の変化の比から計
算する。
イ エーテル麻酔下で、ラットに８mlのカゼインナトリウム
の懸濁液（約５０mlの水に６ｇ懸濁）を注射（i.p.) し
た。１５−２４時間後ラットを屠殺し（CO2)、腹腔内の
細胞を２０mlのバッファー（イーグルＮＥＭ、３０mMの
ＨＥＰＥＳを含み、NaOHでpH７．４に調整）により洗浄
して集めた。細胞を遠心（３５０×ｇ、５分）してペレ
ットにし、激しく振とうして再懸濁し、レンズペーパー
を通して濾過し、再遠心し、最終的に１０細胞／mlとな
るようにバッファーに懸濁した。ＰＭＮ懸濁液の５００
μｌと試験化合物を３７℃で２分間予備インキュベート
し、１０μＭのＡ−２３１８７を加えた。懸濁液は更に
４分間撹拌し、一部をとってあらたなＰＭＮ懸濁液５０
０μｌに加えることによりＬＴＢ4 含有量のバイオアッ
セイした。はじめのインキュベーションによって生成し
たＬＴＢ4 は２番目のＰＭＮの凝集を引き起こす。これ
は光透過の変化として測定される。無処理のコントロー
ルに最大に近い光透過変化（通常−７０％）を与えるよ
うにアッセイに用いる量を選択する。ＬＴＢ4 形成の％
阻害を、化合物を含まないコントロールにおける光透過
の変化に対するサンプル中での光透過の変化の比から計
算する。
【００６７】ヒト多核白血球（ＰＭＮ）ＬＴＢ4 アッセ
イ Ａ．ヒトＰＭＮの調製 ヒトの血液は、先立つ７日間薬剤を摂取していない志願
者から肘前の静脈穿刺により血液を採取して得た。血液
は直ちに１０％（ｖ／ｖ）クエン酸三ナトリウム（０．
１３Ｍ）または５％ｖ／ｖヘパリンナトリウム（１００
０ ＩＵ／ml）に加えた。ＰＭＮはBoyum の記載のよう
に抗凝固処理した血液からデキストラン沈殿により赤血
球を除き、フィコール−ハイペーク（ficoll-Hypaque)
（比重１．００７）を通して遠心して単離した。混入す
る赤血球は０．１６Ｍ塩化アンモニウムのトリス溶液
（pH７．６５）で処理して溶血させて除き、ＰＭＮは、
ＨＥＰＥＳ（１５mM）で緩衝化したハンクスバランス塩
溶液（Ca2+( １．４mM）とMg2+( ０．７mM）を含み、pH
７．４）に５×１０5 細胞／mlになるよう再懸濁した。
生存率はトリパンブルー排除法により評価し、通常９８
％より高かった。
イ Ａ．ヒトＰＭＮの調製 ヒトの血液は、先立つ７日間薬剤を摂取していない志願
者から肘前の静脈穿刺により血液を採取して得た。血液
は直ちに１０％（ｖ／ｖ）クエン酸三ナトリウム（０．
１３Ｍ）または５％ｖ／ｖヘパリンナトリウム（１００
０ ＩＵ／ml）に加えた。ＰＭＮはBoyum の記載のよう
に抗凝固処理した血液からデキストラン沈殿により赤血
球を除き、フィコール−ハイペーク（ficoll-Hypaque)
（比重１．００７）を通して遠心して単離した。混入す
る赤血球は０．１６Ｍ塩化アンモニウムのトリス溶液
（pH７．６５）で処理して溶血させて除き、ＰＭＮは、
ＨＥＰＥＳ（１５mM）で緩衝化したハンクスバランス塩
溶液（Ca2+( １．４mM）とMg2+( ０．７mM）を含み、pH
７．４）に５×１０5 細胞／mlになるよう再懸濁した。
生存率はトリパンブルー排除法により評価し、通常９８
％より高かった。
【００６８】Ｂ．ＬＴＢ4 の生成とラジオイムノアッセ
イ ＰＭＮ（０．５ml、２．５×１０5 細胞）をプラスチッ
クチューブに入れ、所望の濃度の試験化合物あるいはコ
ントロールとして賦形剤（ＤＭＳＯ、最終濃度０．２
％）と一緒に２分間３７℃でインキュベートした。ＬＴ
Ｂ4 の合成はカルシウムイオノフォアＡ２３１８７（最
小濃度１０μＭ）またはコントロールの賦形剤を加える
ことにより開始させ、３７℃で５分間進行させた。反応
は冷メタノール（０．２５ml）を加えて停止させ、ＰＭ
Ｎ反応混合物全部をＬＴＢ4 のラジオイムノアッセイ用
に取りおいた。
イ ＰＭＮ（０．５ml、２．５×１０5 細胞）をプラスチッ
クチューブに入れ、所望の濃度の試験化合物あるいはコ
ントロールとして賦形剤（ＤＭＳＯ、最終濃度０．２
％）と一緒に２分間３７℃でインキュベートした。ＬＴ
Ｂ4 の合成はカルシウムイオノフォアＡ２３１８７（最
小濃度１０μＭ）またはコントロールの賦形剤を加える
ことにより開始させ、３７℃で５分間進行させた。反応
は冷メタノール（０．２５ml）を加えて停止させ、ＰＭ
Ｎ反応混合物全部をＬＴＢ4 のラジオイムノアッセイ用
に取りおいた。
【００６９】ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）用バッフ
ァー（リン酸ナトリウム１mM、ＥＤＴＡにナトリウム
０．１mM、メチロサール０．０２５mM、ゼラチン０．１
％、pH７．３）あるいはＰＭＮ反応用混合液をＲＩＡバ
ッファーで１：１に稀釈した液に溶かした既知の濃度の
真正ＬＴＢ4サンプル５０μｌを反応用チューブに入れ
た。ついで〔 3Ｈ〕−ＬＴＢ4 （１０nCi 、１００μｌ
ＲＩＡバッファー）と、ＬＴＢ4 抗血清（ＲＩＡバッフ
ァーで１：３０００に稀釈してもの１００μｌ）を加
え、チューブをボルテックスミキサーにかけた。４℃で
１晩インキュベートして、反応物を平衡化した。遊離の
ＬＴＢ4 から抗体結合体を分離するため、０．２５％デ
キストランＴ−７０を含むＲＩＡバッファー中３％活性
炭の５０μｌを加え、チューブをボルテックスミキサー
にかけ、室温で１０分間放置した後、遠心した（１５０
０×ｇ、１０分、４℃）。抗体結合ＬＴＢ4 を含む上清
は傾斜してバイアル中に入れ、アクアゾル（Aquasol)４
mlを加えた。放射活性は液体シンチレーション法によっ
て測定した。予備的な研究から、ラジオイムノアッセイ
に持ち込まれたメタノールは結果に影響を与えないこと
が判明している。抗血清の特異性と方法の感度は、Roka
chら2)により報告されている。試験区およびコントロー
ル区で生成したＬＴＢ4 の量（約２０ng／１０6 細胞）
を計算した。阻害用量反応曲線は４パラメーターアルゴ
リズムを用いて算出し、ＩＣ50値をこれから求めた。 注） （１）Boyum,A.Scand.J.Clin.Lab.Invest.,21 巻補遺9
7、77頁(1968) （２）Rokach,J.;Hayes,E.C.;Girard,Y.;Lombardo,D.
L.;Maucock,A.L.;Rosenthal,A.S.;Yong,R.N.;Zamboni,
R.;Zweerink,H.J.;「プロスタグランジン、ロイコトリ
エンおよび医薬」13巻21頁（１９８４）
ァー（リン酸ナトリウム１mM、ＥＤＴＡにナトリウム
０．１mM、メチロサール０．０２５mM、ゼラチン０．１
％、pH７．３）あるいはＰＭＮ反応用混合液をＲＩＡバ
ッファーで１：１に稀釈した液に溶かした既知の濃度の
真正ＬＴＢ4サンプル５０μｌを反応用チューブに入れ
た。ついで〔 3Ｈ〕−ＬＴＢ4 （１０nCi 、１００μｌ
ＲＩＡバッファー）と、ＬＴＢ4 抗血清（ＲＩＡバッフ
ァーで１：３０００に稀釈してもの１００μｌ）を加
え、チューブをボルテックスミキサーにかけた。４℃で
１晩インキュベートして、反応物を平衡化した。遊離の
ＬＴＢ4 から抗体結合体を分離するため、０．２５％デ
キストランＴ−７０を含むＲＩＡバッファー中３％活性
炭の５０μｌを加え、チューブをボルテックスミキサー
にかけ、室温で１０分間放置した後、遠心した（１５０
０×ｇ、１０分、４℃）。抗体結合ＬＴＢ4 を含む上清
は傾斜してバイアル中に入れ、アクアゾル（Aquasol)４
mlを加えた。放射活性は液体シンチレーション法によっ
て測定した。予備的な研究から、ラジオイムノアッセイ
に持ち込まれたメタノールは結果に影響を与えないこと
が判明している。抗血清の特異性と方法の感度は、Roka
chら2)により報告されている。試験区およびコントロー
ル区で生成したＬＴＢ4 の量（約２０ng／１０6 細胞）
を計算した。阻害用量反応曲線は４パラメーターアルゴ
リズムを用いて算出し、ＩＣ50値をこれから求めた。 注） （１）Boyum,A.Scand.J.Clin.Lab.Invest.,21 巻補遺9
7、77頁(1968) （２）Rokach,J.;Hayes,E.C.;Girard,Y.;Lombardo,D.
L.;Maucock,A.L.;Rosenthal,A.S.;Yong,R.N.;Zamboni,
R.;Zweerink,H.J.;「プロスタグランジン、ロイコトリ
エンおよび医薬」13巻21頁（１９８４）
【００７０】喘息ラットアッセイ ラットは喘息ラットの近交系を用いた。オス（２６０−
４００ｇ）メス（１９０−２５０ｇ）のラットを用い
た。卵アルブミン（ＥＡ）（グレードＶ、結晶化して凍
結乾燥標品）は、シグマケミカル（セントルイス）から
入手した。水酸化アルミニウムはＲｅｇｉｓ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ，Ｃｏｍｐａｎｙ（シカゴ）から入手した。メ
チセルジドビマレエートはSandoz Ltd.(バーゼル）から
入手した。免疫攻撃と続く呼吸の記録は内部の大きさが
１０×６×４インチの透明なプラスチックボックスの中
で行なった。箱の上部は取り外せて、使用時には４個の
クランプでしっかりと固定され、気密性は柔らかいゴム
のガスケットで保たれた。チェンバーの両横の中央には
Devilbiss ネブライザー(No.４０）が気密性シールを介
して挿入され、同じくチェンバーの両横には排気口が設
けられていた。ボックスの一方の側にはFleisch No.000
0 ニューモタコグラフが挿入されて、Grass容積圧力ト
ランスデューサー（ＰＴ５−Ａ）に接続され、このトラ
ンスデューサーはベックマンＲ型ダイモグラフに適当な
カップラーを介して接続された。抗原を噴霧しているあ
いだは、排気口を開き、ニューモタコグラフはチェンバ
ーから外しておいた。呼吸パターンの記録をとっている
間は排気口を閉じ、チェンバーとタコグラフを接続し
た。攻撃は生理食塩水３％の抗原の溶液２mlを各ネビュ
ライザーに入れ、エアロゾルは空気とともに小型のPott
erダイアフラムポンプから１０psi 、８リットル／分の
流量で発生させた。
４００ｇ）メス（１９０−２５０ｇ）のラットを用い
た。卵アルブミン（ＥＡ）（グレードＶ、結晶化して凍
結乾燥標品）は、シグマケミカル（セントルイス）から
入手した。水酸化アルミニウムはＲｅｇｉｓ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ，Ｃｏｍｐａｎｙ（シカゴ）から入手した。メ
チセルジドビマレエートはSandoz Ltd.(バーゼル）から
入手した。免疫攻撃と続く呼吸の記録は内部の大きさが
１０×６×４インチの透明なプラスチックボックスの中
で行なった。箱の上部は取り外せて、使用時には４個の
クランプでしっかりと固定され、気密性は柔らかいゴム
のガスケットで保たれた。チェンバーの両横の中央には
Devilbiss ネブライザー(No.４０）が気密性シールを介
して挿入され、同じくチェンバーの両横には排気口が設
けられていた。ボックスの一方の側にはFleisch No.000
0 ニューモタコグラフが挿入されて、Grass容積圧力ト
ランスデューサー（ＰＴ５−Ａ）に接続され、このトラ
ンスデューサーはベックマンＲ型ダイモグラフに適当な
カップラーを介して接続された。抗原を噴霧しているあ
いだは、排気口を開き、ニューモタコグラフはチェンバ
ーから外しておいた。呼吸パターンの記録をとっている
間は排気口を閉じ、チェンバーとタコグラフを接続し
た。攻撃は生理食塩水３％の抗原の溶液２mlを各ネビュ
ライザーに入れ、エアロゾルは空気とともに小型のPott
erダイアフラムポンプから１０psi 、８リットル／分の
流量で発生させた。
【００７１】ラットは、食塩水中１mgのＥＡと２００mg
の水酸化アルミニウムを含む１mlの懸濁液を皮下に注射
して感作した。ラットは感作後１２日後と２４日後の間
に使用した。反応のセロトニンコンポーネントを排除す
るため、ラットはエアロゾル感作の５分前に３．０μｌ
／kgのメチセルジドで予備処理した。それからラットを
正確に１分間生理食塩水中３％のＥＡのエアロゾルにさ
らし、ついでその呼吸プロフィルを３０分の間記録し
た。連続的呼吸困難の持続は呼吸記録から測定した。
の水酸化アルミニウムを含む１mlの懸濁液を皮下に注射
して感作した。ラットは感作後１２日後と２４日後の間
に使用した。反応のセロトニンコンポーネントを排除す
るため、ラットはエアロゾル感作の５分前に３．０μｌ
／kgのメチセルジドで予備処理した。それからラットを
正確に１分間生理食塩水中３％のＥＡのエアロゾルにさ
らし、ついでその呼吸プロフィルを３０分の間記録し
た。連続的呼吸困難の持続は呼吸記録から測定した。
【００７２】化合物は一般的に、免疫攻撃の１−４時間
前に経口的に投与する、あるいは２分前に静脈投与し
た。化合物は生理食塩水または１％メトセルに溶解、あ
るいは１％メトセルに懸濁した。投与量は１ml／kg（静
注）または１０ml／kg（経口）であった。経口投与のま
えには一晩絶食させた。化合物の活性は、担体で処理し
たコントロール群にくらべて呼吸困難症状の期間を短く
する活性を測定した。通常、化合物は一連の用量で評価
し、ＥＤ50を求めた。ＥＤ50は徴候の持続を５０％阻害
する用量（mg／kg）と定義される。さらに本発明は以下
の実施例を参照して明らかにされるが、これは説明する
ためであって、限定するためではない。温度はすべて摂
氏である。
前に経口的に投与する、あるいは２分前に静脈投与し
た。化合物は生理食塩水または１％メトセルに溶解、あ
るいは１％メトセルに懸濁した。投与量は１ml／kg（静
注）または１０ml／kg（経口）であった。経口投与のま
えには一晩絶食させた。化合物の活性は、担体で処理し
たコントロール群にくらべて呼吸困難症状の期間を短く
する活性を測定した。通常、化合物は一連の用量で評価
し、ＥＤ50を求めた。ＥＤ50は徴候の持続を５０％阻害
する用量（mg／kg）と定義される。さらに本発明は以下
の実施例を参照して明らかにされるが、これは説明する
ためであって、限定するためではない。温度はすべて摂
氏である。
【００７３】実施例１ ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２イルメト
キシ）−１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾル−
１−イル酢酸 工程１ ２−（クロロメチル）−キノリン塩酸（１００．０
ｇ）、４−アセトアミドフェノール（７０．６９ｇ）及
び粉砕した無水K2CO3(１９４ｇ）とを含む混合物を、Ｄ
ＭＦ（１．２リットル）中で、機械的撹拌機を用いて４
８時間撹拌した。この混合物を、激しく撹拌している氷
／水（３リットル）上に、注意して注いだ。氷が融解し
た後、固体を濾過し水で十分に濯いだ。９５％エタノー
ル（EtOH) から再結晶、濾過しＮ−アセチル−４−（キ
ノリン−２−イルメトキシ）アニリンを、３つのクロッ
プ中に得た。工程２ １０ＭのKOH(１２０ml）を含む、１リットルの９５％エ
タノール中に、Ｎ−アセチル−４−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）アニリン（工程１．１０８．９ｇ）を懸濁
させたものを、窒素下で加熱マントルを用いて還流加熱
した。加水分解が完了した時点（約３６時間）で、この
反応混合物を、冷却し減圧でエタノールの１部を除い
た。ついで、この混合物を水（２００ml）で稀釈し、微
細な類白色の結晶を捕集し、水で十分に濯いだ。風乾
後、得られた４−（キノリン−２イルメトキシ）アニリ
ンは、次の工程に用いた。工程３ 工程２からの、８４ｇの４−（キノリン−２イルメトキ
シ）アニリンを、３００mlの脱イオン水と、８４mlの１
２MHClの中に懸濁させた。この懸濁液を激しく撹拌し、
微細な粒子の懸濁液とした。ついで、７５mlの脱イオン
水の中に、２３．８８ｇのNaNO2 を含む、あらかじめ冷
却（５℃）した溶液を、この懸濁液中に、５℃で２５分
間かけて滴下した。この溶液を５℃で６０分撹拌し、透
明褐色溶液のジアゾニウム塩を得た。過剰のHN02の存在
は、ＫＩ−澱粉紙で確認し、また、この溶液のpHは、約
３であった。もし、１時間後に白色懸濁液が残っている
場合には、この混合液をグラスウールを詰めたものを通
して濾過し、濾液中にジアゾニウム塩を得た。一方，２
リットルの脱イオン水中に、３２１ｇのNa2S2O4(約８５
％純度）を溶解して調製したハイドロサルファイトナト
リウム(Na2S2O4) 溶液を０〜５℃に冷却した。この溶液
に、２リットルのEt2O（エーテル）と、１５mlの２N Na
OHを加えた。この２相の溶液に砕氷を加えて、約０℃に
保ち、激しく撹拌した。この溶液に、常時撹拌しなが
ら、ジアゾニウム塩の溶液を滴下した。添加の終了時
に、オレンジ色の固体が生成し、ついで６００mlのNaOH
（２Ｎ）を、３０分かけて添加した。この反応物を、最
後に２５℃で６０分間撹拌した。固体を捕集し、エーテ
ル（１リットル）中に懸濁させ、濾過した。２リットル
の水を用いて、この操作を反復し、一夜凍結乾燥後淡黄
色の固体の、４−（キノリン−２イルメトキシ）−フェ
ニルヒドラジンを得た。融点７３−８５℃（分解）工程４ 工程３からの、１０ｇの４−（キノリン−２−イルメト
キシ）フェニルヒドラジンを、１０．５mlのジイソプロ
ピルエチルアミンと、１５０mlのCH2Cl2(ジクロルメタ
ン) の溶液中に加えた。この黄色の懸濁液に、９．１１
ｇのｐ−クロロベンジルクロリド、ついで３．６４ｇの
Bu4NBrと５０mlのCH2Cl2を加えた。この反応物を、約２
４時間撹拌した。出発材料が残っていない場合は、この
反応物を水で稀釈し、CH2Cl2で３回抽出した。有機相を
まとめたものを、１回水で洗浄し、脱水し（MgSO4)、濾
過し、乾燥するまで蒸発させた。この固体殘渣を、減圧
下で一夜乾燥させ、Et2O／MeOH ９０／１０中でさっと
取り出し、淡黄色の固体の、１−（ｐ−クロロベンジ
ル）−１−〔４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェ
ニル〕−ヒドラジンを得た。融点１３０℃。工程５ １mlのトルエンに、工程４からの、８８６mgの１−（ｐ
−クロロベンジル）−１−〔４−（キノリン−２−イル
メトキシ）フェニル〕ヒドラジンを含む溶液を、３mlの
酢酸(HOAc)中に、２４０mgの酢酸ナトリウム(NaOAc) を
含む懸濁液に添加した。４４０mgのエテル２−オキソシ
クロヘキサンアセテートを添加し、この懸濁液を、窒素
下、室温で７２時間撹拌した。ついで、５mlの水を添加
し、有機相を酢酸エチル(EtOAc) で抽出した。ヘキサン
中に３０％のEtOAc を含むものを用いて、シリカゲル上
でクロマトグラフにかけ、エチルエステルとしての標記
の化合物の６４０mgを単離した。工程６ ３mlのMeOHと、３mlのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中
に、工程５からのエステルの５５０mgを含む溶液を、
１．５mlの２N NaOH溶液で１６時間処理し、ついで０°
に冷却し、１N HCl の２．９mlを用いて中和した。この
反応混合物をEtOAc(５０ml）で抽出し、この有機抽出液
をMgSO4 で脱水し、乾燥するまで蒸発させ、標記化合物
を得た。 炭素 水素 窒素 計算値 ７２．８６ ５．２８ ５．４８ 測定値 ７２．７８ ５．２４ ５．４４
キシ）−１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾル−
１−イル酢酸 工程１ ２−（クロロメチル）−キノリン塩酸（１００．０
ｇ）、４−アセトアミドフェノール（７０．６９ｇ）及
び粉砕した無水K2CO3(１９４ｇ）とを含む混合物を、Ｄ
ＭＦ（１．２リットル）中で、機械的撹拌機を用いて４
８時間撹拌した。この混合物を、激しく撹拌している氷
／水（３リットル）上に、注意して注いだ。氷が融解し
た後、固体を濾過し水で十分に濯いだ。９５％エタノー
ル（EtOH) から再結晶、濾過しＮ−アセチル−４−（キ
ノリン−２−イルメトキシ）アニリンを、３つのクロッ
プ中に得た。工程２ １０ＭのKOH(１２０ml）を含む、１リットルの９５％エ
タノール中に、Ｎ−アセチル−４−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）アニリン（工程１．１０８．９ｇ）を懸濁
させたものを、窒素下で加熱マントルを用いて還流加熱
した。加水分解が完了した時点（約３６時間）で、この
反応混合物を、冷却し減圧でエタノールの１部を除い
た。ついで、この混合物を水（２００ml）で稀釈し、微
細な類白色の結晶を捕集し、水で十分に濯いだ。風乾
後、得られた４−（キノリン−２イルメトキシ）アニリ
ンは、次の工程に用いた。工程３ 工程２からの、８４ｇの４−（キノリン−２イルメトキ
シ）アニリンを、３００mlの脱イオン水と、８４mlの１
２MHClの中に懸濁させた。この懸濁液を激しく撹拌し、
微細な粒子の懸濁液とした。ついで、７５mlの脱イオン
水の中に、２３．８８ｇのNaNO2 を含む、あらかじめ冷
却（５℃）した溶液を、この懸濁液中に、５℃で２５分
間かけて滴下した。この溶液を５℃で６０分撹拌し、透
明褐色溶液のジアゾニウム塩を得た。過剰のHN02の存在
は、ＫＩ−澱粉紙で確認し、また、この溶液のpHは、約
３であった。もし、１時間後に白色懸濁液が残っている
場合には、この混合液をグラスウールを詰めたものを通
して濾過し、濾液中にジアゾニウム塩を得た。一方，２
リットルの脱イオン水中に、３２１ｇのNa2S2O4(約８５
％純度）を溶解して調製したハイドロサルファイトナト
リウム(Na2S2O4) 溶液を０〜５℃に冷却した。この溶液
に、２リットルのEt2O（エーテル）と、１５mlの２N Na
OHを加えた。この２相の溶液に砕氷を加えて、約０℃に
保ち、激しく撹拌した。この溶液に、常時撹拌しなが
ら、ジアゾニウム塩の溶液を滴下した。添加の終了時
に、オレンジ色の固体が生成し、ついで６００mlのNaOH
（２Ｎ）を、３０分かけて添加した。この反応物を、最
後に２５℃で６０分間撹拌した。固体を捕集し、エーテ
ル（１リットル）中に懸濁させ、濾過した。２リットル
の水を用いて、この操作を反復し、一夜凍結乾燥後淡黄
色の固体の、４−（キノリン−２イルメトキシ）−フェ
ニルヒドラジンを得た。融点７３−８５℃（分解）工程４ 工程３からの、１０ｇの４−（キノリン−２−イルメト
キシ）フェニルヒドラジンを、１０．５mlのジイソプロ
ピルエチルアミンと、１５０mlのCH2Cl2(ジクロルメタ
ン) の溶液中に加えた。この黄色の懸濁液に、９．１１
ｇのｐ−クロロベンジルクロリド、ついで３．６４ｇの
Bu4NBrと５０mlのCH2Cl2を加えた。この反応物を、約２
４時間撹拌した。出発材料が残っていない場合は、この
反応物を水で稀釈し、CH2Cl2で３回抽出した。有機相を
まとめたものを、１回水で洗浄し、脱水し（MgSO4)、濾
過し、乾燥するまで蒸発させた。この固体殘渣を、減圧
下で一夜乾燥させ、Et2O／MeOH ９０／１０中でさっと
取り出し、淡黄色の固体の、１−（ｐ−クロロベンジ
ル）−１−〔４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェ
ニル〕−ヒドラジンを得た。融点１３０℃。工程５ １mlのトルエンに、工程４からの、８８６mgの１−（ｐ
−クロロベンジル）−１−〔４−（キノリン−２−イル
メトキシ）フェニル〕ヒドラジンを含む溶液を、３mlの
酢酸(HOAc)中に、２４０mgの酢酸ナトリウム(NaOAc) を
含む懸濁液に添加した。４４０mgのエテル２−オキソシ
クロヘキサンアセテートを添加し、この懸濁液を、窒素
下、室温で７２時間撹拌した。ついで、５mlの水を添加
し、有機相を酢酸エチル(EtOAc) で抽出した。ヘキサン
中に３０％のEtOAc を含むものを用いて、シリカゲル上
でクロマトグラフにかけ、エチルエステルとしての標記
の化合物の６４０mgを単離した。工程６ ３mlのMeOHと、３mlのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中
に、工程５からのエステルの５５０mgを含む溶液を、
１．５mlの２N NaOH溶液で１６時間処理し、ついで０°
に冷却し、１N HCl の２．９mlを用いて中和した。この
反応混合物をEtOAc(５０ml）で抽出し、この有機抽出液
をMgSO4 で脱水し、乾燥するまで蒸発させ、標記化合物
を得た。 炭素 水素 窒素 計算値 ７２．８６ ５．２８ ５．４８ 測定値 ７２．７８ ５．２４ ５．４４
【００７４】実施例２ ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾー
ル−２イル酢酸 エチル２−オキソシクロヘキサンアセテートの代りに、
エチル３−オキソシクロヘキサンアセテートを使用し、
実施例１の方法により標記の化合物を調製した。実施例３ ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾー
ル−２イルカルボン酸 出発材料として、エチル３−オキソシクロヘキサンカル
ボキシレートを使用し、実施例１の方法により、少量の
９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾー
ル−４イルカルボン酸を分離した後、標記の化合物を得
た。融点２３６−２３８℃（分解）実施例４ ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾー
ル−１−イルカルボン酸 出発材料として、エチル２オキソシクロヘキサンカルボ
キシレートを使用し、実施例１の方法により、標記の化
合物を調製した。実施例５ ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾー
ル−３−イルカルボン酸 出発材料として、エチル４−オキソシクロヘキサンカル
ボキシレートを使用し、実施例１の方法により、標記の
化合物を調製した。実施例６ ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾー
ル−１−イルプロピオン酸 出発材料として、エチル２−オキソシクロヘキサンプロ
パノエートを使用し、実施例１の方法により、標記の化
合物を調製した。融点１６３−１６５℃実施例７ ９−ｐ−クロロベンジル−６−（７−クロロキノリン−
２−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロ
カルバゾール−１−イル酢酸 出発材料として、１−（ｐ−クロロベンジル）−１−
〔４−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）フェ
ニル〕ヒドラジンを使用し、実施例１の方法により、標
記の化合物を調製した。
トキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾー
ル−２イル酢酸 エチル２−オキソシクロヘキサンアセテートの代りに、
エチル３−オキソシクロヘキサンアセテートを使用し、
実施例１の方法により標記の化合物を調製した。実施例３ ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾー
ル−２イルカルボン酸 出発材料として、エチル３−オキソシクロヘキサンカル
ボキシレートを使用し、実施例１の方法により、少量の
９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾー
ル−４イルカルボン酸を分離した後、標記の化合物を得
た。融点２３６−２３８℃（分解）実施例４ ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾー
ル−１−イルカルボン酸 出発材料として、エチル２オキソシクロヘキサンカルボ
キシレートを使用し、実施例１の方法により、標記の化
合物を調製した。実施例５ ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾー
ル−３−イルカルボン酸 出発材料として、エチル４−オキソシクロヘキサンカル
ボキシレートを使用し、実施例１の方法により、標記の
化合物を調製した。実施例６ ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾー
ル−１−イルプロピオン酸 出発材料として、エチル２−オキソシクロヘキサンプロ
パノエートを使用し、実施例１の方法により、標記の化
合物を調製した。融点１６３−１６５℃実施例７ ９−ｐ−クロロベンジル−６−（７−クロロキノリン−
２−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロ
カルバゾール−１−イル酢酸 出発材料として、１−（ｐ−クロロベンジル）−１−
〔４−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）フェ
ニル〕ヒドラジンを使用し、実施例１の方法により、標
記の化合物を調製した。
【００７５】実施例８ ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾー
ル−１−イルカルボン酸 工程１ １mlのトルエンに、３５０mgの４−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）フェニルヒドラジン（実施例１，工程３か
ら）を含むものに、３mlのHOAcと２００mgのNaOAc に、
３００mgのエチル２−オキソシクロヘキサンアセテート
を溶解させた溶液を加えた。この溶液を窒素下で７２時
間撹拌し、以後ヘキサンに３０％のEtOAc を含むものを
用いて、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、エチル
６−（キノリン−２−イルメトキシ）−１，２，３，４
−テトラハイドロカルバゾール−１−イルカーボキシレ
ートを得た。工程２ 最初の工程の生成物（３７０mg）をＴＨＦに溶解し、３
００μｌのトリエチルアミンの存在下で、２００mgのｐ
−クロロベンジルクロライドで処理した。２４時間後、
５mlの水を加え、生成物をEtOAc(１５ml×３）で抽出し
た。溶剤を蒸発させた後、エチルエステルとしての標記
の化合物を得た。工程３ 第２の工程の生成物を、実施例１の工程６の条件で１等
量のNaOHで処理し、標記の化合物を得た。
トキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾー
ル−１−イルカルボン酸 工程１ １mlのトルエンに、３５０mgの４−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）フェニルヒドラジン（実施例１，工程３か
ら）を含むものに、３mlのHOAcと２００mgのNaOAc に、
３００mgのエチル２−オキソシクロヘキサンアセテート
を溶解させた溶液を加えた。この溶液を窒素下で７２時
間撹拌し、以後ヘキサンに３０％のEtOAc を含むものを
用いて、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、エチル
６−（キノリン−２−イルメトキシ）−１，２，３，４
−テトラハイドロカルバゾール−１−イルカーボキシレ
ートを得た。工程２ 最初の工程の生成物（３７０mg）をＴＨＦに溶解し、３
００μｌのトリエチルアミンの存在下で、２００mgのｐ
−クロロベンジルクロライドで処理した。２４時間後、
５mlの水を加え、生成物をEtOAc(１５ml×３）で抽出し
た。溶剤を蒸発させた後、エチルエステルとしての標記
の化合物を得た。工程３ 第２の工程の生成物を、実施例１の工程６の条件で１等
量のNaOHで処理し、標記の化合物を得た。
【００７６】実施例９ ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−５−アリル−１，２，３，４−テトラハイド
ロカルバゾール−１−イル酢酸 工程１ 無水エタノール（２５ml）中に、４−メトキシフェニル
ヒドラジン塩酸塩（５０．０mmol, ８．７３ｇ）と、エ
チル２−オキソシクロヘキサンアセテート（５０．０mm
ol, ９．２１ｇ）を含む混合物を、１時間８５℃で加熱
した。室温に冷却した後、この混合物を濾過し、溶剤を
蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（トルエン中に
５％のEtOAc)により、エチル６−メトキシ−１，２，
３，４−テトラハイドロカルバゾール−１−イルアセテ
ート（７．７ｇ，５３％）の結晶を得た。 RF０．５（トルエン中に５％のEtOAc) 1 Ｈ ＮＭＲ（２５０MHz,CDCl3)δ８．６５brs,１
Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），６．９３
（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｑ，
ｊ＝７．２Hz，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４
２−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．５４（ｍ，
４Ｈ），２．１５−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３０
（ｔ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ）．工程２ １３００mlのCH2Cl2中に、工程１からのエステル（２
７．５ｇ，９５．７mmol) を含む懸濁液に、０℃で無水
AlCl3(１５３ｇ，１．１５mol)、ついでエタンチオール
（４７．６ｇ，７６６mmol）を加えた。この混合物を０
℃で２時間撹拌し、ついでロシェル塩の飽和水溶液上に
注いだ。層を分液し、水相をCH2Cl2（３×７００ml）で
抽出した。蒸発とフラッシュクロマトグラフィー（ヘキ
サン中、４０％EtOAc)により、２０．４ｇ（７８％）の
エチル６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラハイド
ロカルバゾール−１−イルアセテートを得た。 １Ｈ ＮＭＲ（２５０MHz,CDCl3)δ８．６０（brs,１
Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．１Hz, １Ｈ），６．９３
（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．１Hz, １Ｈ），
５．６３（brs,１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Hz,
２Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．５０
（ｍ，４Ｈ），２．１５−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．
３１（ｔ，Ｊ＝７．２Hz, ３Ｈ）．工程３ 工程２からの生成物（４８０mg）を、２５０mgのK2CO3
の添加されている２．０mlのＤＭＦ中に６００mgのアリ
ルブロマイドを溶解したもので処理する。この反応物を
２４時間撹拌した後、水を加えた。ジエチルエーテル(E
t2O)で抽出し、脱水し、エーテル相を蒸発させて、６−
アリルオキシ−１，２，３，４−テトラハイドロカルバ
ゾール−１−イルアセテートを得た。工程４ 工程３の生成物（４００mg）を、ジクロロベンゼン中で
２１０℃で１０時間加熱する。溶剤の蒸発、殘渣のEtOA
c −ヘキサンを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにより、５−アリル−６−ヒドロキシ−１，２，３，
４−テトラハイドロカルバゾール−１−イルアセテート
を得た。工程５ 工程４の化合物（４００mg）を、３．０mlのＤＭＦに溶
解し、４００mgの２−（クロロメチル）キノリン塩酸
塩、ついで２７５mgのK2CO3 を添加する。この反応物を
４８時間撹拌し、３．０mlの水を加え、生成物をEt2Oで
抽出する。塩水で洗浄後、有機相を脱水、蒸発させ、エ
チル５−アリル−６−（キノリン−２−イルメトキシ）
−１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾール−１−
イルアセテートを得た。工程６ 工程５からの４５４mg（１mmol) のエステルをＴＨＦ
（１５ml）に溶解したものに、−７８℃で、トルエン中
のリチウムヘキサメチルジシラザイド（１．１mmol) 、
ついで、ヘキサメチルフォスフォロアミド（１．５ml）
を添加する。１５分後にｐ−クロロベンジルブロマイド
（３００mg）を加え、反応物を室温まで加温する。つい
で、この反応混合物を５％のNH4Cl 水溶液中に注ぎ、２
×１００mlのEt2Oで抽出し、有機抽出液をMgSO4 で脱水
する。濾過、溶剤蒸発により粗生成物を得、EtOAc −ヘ
キサンを用い、シリカ上でクロマトグラフィーにかけ、
エチル９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２イ
ルメトキシ）−５−アリル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロカルバゾール−１−アセテートを得た。工程７ 工程６の生成物を、実施例１の工程６の方法に従って加
水分解し、標記の化合物を得た。
トキシ）−５−アリル−１，２，３，４−テトラハイド
ロカルバゾール−１−イル酢酸 工程１ 無水エタノール（２５ml）中に、４−メトキシフェニル
ヒドラジン塩酸塩（５０．０mmol, ８．７３ｇ）と、エ
チル２−オキソシクロヘキサンアセテート（５０．０mm
ol, ９．２１ｇ）を含む混合物を、１時間８５℃で加熱
した。室温に冷却した後、この混合物を濾過し、溶剤を
蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（トルエン中に
５％のEtOAc)により、エチル６−メトキシ−１，２，
３，４−テトラハイドロカルバゾール−１−イルアセテ
ート（７．７ｇ，５３％）の結晶を得た。 RF０．５（トルエン中に５％のEtOAc) 1 Ｈ ＮＭＲ（２５０MHz,CDCl3)δ８．６５brs,１
Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ），６．９３
（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｑ，
ｊ＝７．２Hz，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４
２−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．５４（ｍ，
４Ｈ），２．１５−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３０
（ｔ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ）．工程２ １３００mlのCH2Cl2中に、工程１からのエステル（２
７．５ｇ，９５．７mmol) を含む懸濁液に、０℃で無水
AlCl3(１５３ｇ，１．１５mol)、ついでエタンチオール
（４７．６ｇ，７６６mmol）を加えた。この混合物を０
℃で２時間撹拌し、ついでロシェル塩の飽和水溶液上に
注いだ。層を分液し、水相をCH2Cl2（３×７００ml）で
抽出した。蒸発とフラッシュクロマトグラフィー（ヘキ
サン中、４０％EtOAc)により、２０．４ｇ（７８％）の
エチル６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラハイド
ロカルバゾール−１−イルアセテートを得た。 １Ｈ ＮＭＲ（２５０MHz,CDCl3)δ８．６０（brs,１
Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．１Hz, １Ｈ），６．９３
（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．１Hz, １Ｈ），
５．６３（brs,１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Hz,
２Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．５０
（ｍ，４Ｈ），２．１５−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．
３１（ｔ，Ｊ＝７．２Hz, ３Ｈ）．工程３ 工程２からの生成物（４８０mg）を、２５０mgのK2CO3
の添加されている２．０mlのＤＭＦ中に６００mgのアリ
ルブロマイドを溶解したもので処理する。この反応物を
２４時間撹拌した後、水を加えた。ジエチルエーテル(E
t2O)で抽出し、脱水し、エーテル相を蒸発させて、６−
アリルオキシ−１，２，３，４−テトラハイドロカルバ
ゾール−１−イルアセテートを得た。工程４ 工程３の生成物（４００mg）を、ジクロロベンゼン中で
２１０℃で１０時間加熱する。溶剤の蒸発、殘渣のEtOA
c −ヘキサンを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにより、５−アリル−６−ヒドロキシ−１，２，３，
４−テトラハイドロカルバゾール−１−イルアセテート
を得た。工程５ 工程４の化合物（４００mg）を、３．０mlのＤＭＦに溶
解し、４００mgの２−（クロロメチル）キノリン塩酸
塩、ついで２７５mgのK2CO3 を添加する。この反応物を
４８時間撹拌し、３．０mlの水を加え、生成物をEt2Oで
抽出する。塩水で洗浄後、有機相を脱水、蒸発させ、エ
チル５−アリル−６−（キノリン−２−イルメトキシ）
−１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾール−１−
イルアセテートを得た。工程６ 工程５からの４５４mg（１mmol) のエステルをＴＨＦ
（１５ml）に溶解したものに、−７８℃で、トルエン中
のリチウムヘキサメチルジシラザイド（１．１mmol) 、
ついで、ヘキサメチルフォスフォロアミド（１．５ml）
を添加する。１５分後にｐ−クロロベンジルブロマイド
（３００mg）を加え、反応物を室温まで加温する。つい
で、この反応混合物を５％のNH4Cl 水溶液中に注ぎ、２
×１００mlのEt2Oで抽出し、有機抽出液をMgSO4 で脱水
する。濾過、溶剤蒸発により粗生成物を得、EtOAc −ヘ
キサンを用い、シリカ上でクロマトグラフィーにかけ、
エチル９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２イ
ルメトキシ）−５−アリル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロカルバゾール−１−アセテートを得た。工程７ 工程６の生成物を、実施例１の工程６の方法に従って加
水分解し、標記の化合物を得た。
【００７７】実施例１０ ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−４−フェニル−１，２，３，４−テトラハイ
ドロカルバゾール−１−イル酢酸 工程１ Et2O（１５０ml）中に、４−フェニル−２−オキソ−３
−シクロヘキサン−１−酢酸（１０．０ｇ，４３．４mm
ol)(Tet.Lett. １９６８，４７３９）を含む溶液を、０
℃でエーテル性ジアゾメタンを用いて、ＴＬＣで反応が
完了した事が示されるまで処理した。溶剤を蒸発し、メ
チル４−フェニル−２−オキソ−３−シクロヘキサン−
１−アセテート（１０．６ｇ，定量的）を得た。Rf０．
３３（ヘキサン中，２０％EtOAc) １Ｈ ＮＭＲ（２５０MHz)δ７．６０−７．３５（ｍ，
５Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３
Ｈ），３．０７−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．４６−
２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８３（ｍ，１
Ｈ）．工程２ EtOAc(１５０ml）中に、工程１からのケトエステル
（５．２０ｇ，２１．３mmol) を含む溶液を、１０％Pd
／Ｃ（５２０mg）を用い、３９psi 、２．５時間で水素
化した。この混合物を濾過し、溶剤を透明油状物を得る
まで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキ
サン中に３０％EtOAc)により、３．３１ｇ（６３％）の
メチル４−フェニル−２−オキソシクロヘキサンアセテ
ートのジアステレオマーの混合物を得た。２つの重なっ
ているスポットのRf０．５７（ヘキサン中、３０％のEt
OAc) １Ｈ ＮＭＲ（２５０MHz)δ７．４８−７．０９（ｍ，
５Ｈ），３．７２（ｓ，１．７Ｈ），３．７０（ｓ，
１．３Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（フイルム）
３０３０，２９５０，１７３５，１７２０cm-1．工程３ 工程２からのケトン（３１６mg，１．２８mmol) 、実施
例１の工程４からのフェニルヒドラジン及びNaOAc(１１
６mg，１．４１mmol) の混合物を、HOAc（１．１ml）と
トルエン（２０ml）の混合溶剤中、室温で２４時間撹拌
した。この混合物をNH4OAc飽和水溶液（３０ml）中に注
ぎ、Et2O（３×５０ml）で抽出した。有機相をまとめた
ものを、塩水で洗浄、NgSO4 で脱水し、乾燥するまで蒸
発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン
中、３０％EtOAc)により、対応する粗製のヒドラゾン
（４７０mg）を得た。このヒドラゾンに、ＰＰＥ−ジク
ロロエタン（２０ml，１：２）を加え、この混合物を８
５℃に一夜加熱した。冷却したこの溶液をNH4OAc水溶液
中に注ぎ、EtOAc で抽出した。有機層をまとめたものを
塩水で洗浄し、MgSO4 で脱水した。溶剤の蒸発と、クロ
マトグラフィーにより５７mlの標記化合物のメチルエス
テルを得た。 質量分析、（CI,CH4) ｍ／ｚ６０１，６０３（Ｍ＋Ｈ)
+ ．工程４ ＴＨＦ（２．５ml）中に、工程３からのエステル（５６
mg，０．０９mmol) を含む溶液に、水（０．５ml）、Me
OH（０．５ml）及び１ＮのLiOH（０．３７ml，０．３７
mmol) を加えた。この混合物を一夜撹拌し、NH4OAc飽和
水溶液中に注ぎ、Et2Oで抽出した。まとめた有機層を塩
水で洗浄し、MgSO4 で脱水した。溶剤の蒸発と、Et2o／
ヘキサンによる結晶化で、１８mgの標記の酸、融点２０
９−２１０℃を得た。 質量分析、（CI,CH4) ｍ／ｚ５８７，５８９（Ｍ＋Ｈ）
+ .
トキシ）−４−フェニル−１，２，３，４−テトラハイ
ドロカルバゾール−１−イル酢酸 工程１ Et2O（１５０ml）中に、４−フェニル−２−オキソ−３
−シクロヘキサン−１−酢酸（１０．０ｇ，４３．４mm
ol)(Tet.Lett. １９６８，４７３９）を含む溶液を、０
℃でエーテル性ジアゾメタンを用いて、ＴＬＣで反応が
完了した事が示されるまで処理した。溶剤を蒸発し、メ
チル４−フェニル−２−オキソ−３−シクロヘキサン−
１−アセテート（１０．６ｇ，定量的）を得た。Rf０．
３３（ヘキサン中，２０％EtOAc) １Ｈ ＮＭＲ（２５０MHz)δ７．６０−７．３５（ｍ，
５Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３
Ｈ），３．０７−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．４６−
２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８３（ｍ，１
Ｈ）．工程２ EtOAc(１５０ml）中に、工程１からのケトエステル
（５．２０ｇ，２１．３mmol) を含む溶液を、１０％Pd
／Ｃ（５２０mg）を用い、３９psi 、２．５時間で水素
化した。この混合物を濾過し、溶剤を透明油状物を得る
まで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキ
サン中に３０％EtOAc)により、３．３１ｇ（６３％）の
メチル４−フェニル−２−オキソシクロヘキサンアセテ
ートのジアステレオマーの混合物を得た。２つの重なっ
ているスポットのRf０．５７（ヘキサン中、３０％のEt
OAc) １Ｈ ＮＭＲ（２５０MHz)δ７．４８−７．０９（ｍ，
５Ｈ），３．７２（ｓ，１．７Ｈ），３．７０（ｓ，
１．３Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（フイルム）
３０３０，２９５０，１７３５，１７２０cm-1．工程３ 工程２からのケトン（３１６mg，１．２８mmol) 、実施
例１の工程４からのフェニルヒドラジン及びNaOAc(１１
６mg，１．４１mmol) の混合物を、HOAc（１．１ml）と
トルエン（２０ml）の混合溶剤中、室温で２４時間撹拌
した。この混合物をNH4OAc飽和水溶液（３０ml）中に注
ぎ、Et2O（３×５０ml）で抽出した。有機相をまとめた
ものを、塩水で洗浄、NgSO4 で脱水し、乾燥するまで蒸
発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン
中、３０％EtOAc)により、対応する粗製のヒドラゾン
（４７０mg）を得た。このヒドラゾンに、ＰＰＥ−ジク
ロロエタン（２０ml，１：２）を加え、この混合物を８
５℃に一夜加熱した。冷却したこの溶液をNH4OAc水溶液
中に注ぎ、EtOAc で抽出した。有機層をまとめたものを
塩水で洗浄し、MgSO4 で脱水した。溶剤の蒸発と、クロ
マトグラフィーにより５７mlの標記化合物のメチルエス
テルを得た。 質量分析、（CI,CH4) ｍ／ｚ６０１，６０３（Ｍ＋Ｈ)
+ ．工程４ ＴＨＦ（２．５ml）中に、工程３からのエステル（５６
mg，０．０９mmol) を含む溶液に、水（０．５ml）、Me
OH（０．５ml）及び１ＮのLiOH（０．３７ml，０．３７
mmol) を加えた。この混合物を一夜撹拌し、NH4OAc飽和
水溶液中に注ぎ、Et2Oで抽出した。まとめた有機層を塩
水で洗浄し、MgSO4 で脱水した。溶剤の蒸発と、Et2o／
ヘキサンによる結晶化で、１８mgの標記の酸、融点２０
９−２１０℃を得た。 質量分析、（CI,CH4) ｍ／ｚ５８７，５８９（Ｍ＋Ｈ）
+ .
【００７８】実施例１１ ９−メチル−７−（キノリン−２−イルメトキシ）−４
−フェニル−１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾ
ール−１−イルカルボン酸 実施例１２ ９−メチル−７−（キノリン−２−イルメトキシ）−４
−ｐ−クロロフェニル−１，２，３，４−テトラハイド
ロカルバゾール−１−イル酢酸 実施例１３ ９−アセチル−７−（キノリン−２−イルメトキシ）−
４−ｐ−クロロフェニル−１，２，３，４−テトラハイ
ドロカルバゾール−１−イル酢酸 実施例１４ ５−ｐ−クロロベンジル−２−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１０−ｐ−クロロ−フェニル−５，６，７，
８，９，１０−ヘキサハイドロシクロヘプト〔ｂ〕イン
ドール−６−酢酸 実施例１５ ５−ｐ−クロロベンジル−２−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１０−ｐ−クロロ−フェニル−５，６，７，
８，９，１０−ヘキサハイドロシクロヘプト〔ｂ〕イン
ドール−７−酢酸 実施例１６ ５−ｐ−クロロベンジル−２−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１０−ｐ−クロロ−フェニル−５，６，７，
８，９，１０−ヘキサハイドロシクロヘプト〔ｂ〕イン
ドール−７−カルボン酸 実施例１７ ５−メチル−３−（キノリン−２−イルメトキシ）−１
０−ｐ−クロロフェニル−５，６，７，８，９，１０−
ヘキサハイドロシクロヘプト〔ｂ〕インドール−６−酢
酸 実施例１８ ５−メチル−３−（キノリン−２−イルメトキシ）−１
０−ｐ−クロロフェニル−５，６，７，８，９，１０−
ヘキサハイドロシクロヘプト〔ｂ〕インドール−７−カ
ルボン酸 実施例１９ ５−メチル−３−（キノリン−２−イルメトキシ）−１
０−ｐ−クロロフェニル−５，６，７，８，９，１０−
ヘキサハイドロシクロヘプト〔ｂ〕インドール−７−カ
ルボキサミド 実施例２０ ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−３−ｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロカルバゾール−１−イル酢酸 エチル２−オキソシクロヘキサンアセテートの代りに、
５−tert−ブチル−２−オキソシクロヘキサンアセテー
トを用い、実施例１の方法によって、標記の化合物を調
製した。 C35H35Cl・N2O3・２H2O 炭素 水素 窒素 計算値 ７２．１ ６．６０ ４．７９ 測定値 ７２．３７ ６．３６ ４．５４実施例２１ ５−メチル−９−ｐ−メチルスルホニルベンジル−６−
（キノリン−２−イル−メトキシ）−４−オキソ−１，
２，３，４−テトラハイドロカルバゾール−１−イル酢
酸 実施例２２ ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−３−ｔ−ブチル−４−オキソ−１，２，３，
４−テトラハイドロカルバゾール−１−イル酢酸 実施例２３ ９−ｐ−クロロベンジル−５−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾー
ル−１−イル酢酸
−フェニル−１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾ
ール−１−イルカルボン酸 実施例１２ ９−メチル−７−（キノリン−２−イルメトキシ）−４
−ｐ−クロロフェニル−１，２，３，４−テトラハイド
ロカルバゾール−１−イル酢酸 実施例１３ ９−アセチル−７−（キノリン−２−イルメトキシ）−
４−ｐ−クロロフェニル−１，２，３，４−テトラハイ
ドロカルバゾール−１−イル酢酸 実施例１４ ５−ｐ−クロロベンジル−２−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１０−ｐ−クロロ−フェニル−５，６，７，
８，９，１０−ヘキサハイドロシクロヘプト〔ｂ〕イン
ドール−６−酢酸 実施例１５ ５−ｐ−クロロベンジル−２−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１０−ｐ−クロロ−フェニル−５，６，７，
８，９，１０−ヘキサハイドロシクロヘプト〔ｂ〕イン
ドール−７−酢酸 実施例１６ ５−ｐ−クロロベンジル−２−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１０−ｐ−クロロ−フェニル−５，６，７，
８，９，１０−ヘキサハイドロシクロヘプト〔ｂ〕イン
ドール−７−カルボン酸 実施例１７ ５−メチル−３−（キノリン−２−イルメトキシ）−１
０−ｐ−クロロフェニル−５，６，７，８，９，１０−
ヘキサハイドロシクロヘプト〔ｂ〕インドール−６−酢
酸 実施例１８ ５−メチル−３−（キノリン−２−イルメトキシ）−１
０−ｐ−クロロフェニル−５，６，７，８，９，１０−
ヘキサハイドロシクロヘプト〔ｂ〕インドール−７−カ
ルボン酸 実施例１９ ５−メチル−３−（キノリン−２−イルメトキシ）−１
０−ｐ−クロロフェニル−５，６，７，８，９，１０−
ヘキサハイドロシクロヘプト〔ｂ〕インドール−７−カ
ルボキサミド 実施例２０ ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−３−ｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロカルバゾール−１−イル酢酸 エチル２−オキソシクロヘキサンアセテートの代りに、
５−tert−ブチル−２−オキソシクロヘキサンアセテー
トを用い、実施例１の方法によって、標記の化合物を調
製した。 C35H35Cl・N2O3・２H2O 炭素 水素 窒素 計算値 ７２．１ ６．６０ ４．７９ 測定値 ７２．３７ ６．３６ ４．５４実施例２１ ５−メチル−９−ｐ−メチルスルホニルベンジル−６−
（キノリン−２−イル−メトキシ）−４−オキソ−１，
２，３，４−テトラハイドロカルバゾール−１−イル酢
酸 実施例２２ ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−３−ｔ−ブチル−４−オキソ−１，２，３，
４−テトラハイドロカルバゾール−１−イル酢酸 実施例２３ ９−ｐ−クロロベンジル−５−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾー
ル−１−イル酢酸
【００７９】実施例２４ ９−ベンジル−６−（キノリン−２−イルメトキシ）−
１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾール−１−イ
ル酢酸 工程１ 無水のＤＭＦ（５０ml）中に、実施例９の工程２のフェ
ノールエステル（８．８６ｇ，３２．４mmol) を含むも
のに、K2CO3(６．７２ｇ，４８．６mmol) 、ついで２−
（クロロメチル）キノリン（７．４９ｇ，４２．１mmo
l) を添加した。この混合物を室温で４８時間撹拌し
た。リトマス紙が中性になるまで、２N HClを注意して
加えた。水（３００ml）を加え、この混合物をEtOAc(６
×１００ml）で抽出した。まとめた有機層を水（４００
ml）で洗浄し、MgSO4 で脱水した。蒸発、フラッシュク
ロマトグラフィー（ヘキサン中に２０％のEtOAc)によ
り、エチル６−（キノリン−２−イルメトキシ）−１，
２，３，４−テトラハイドロカルバゾール−１−イルア
セテートを得た。 １Ｈ ＮＭＲ（２５０MHz,CDCl3)δ８．６７（brs,１
Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Hz, １Ｈ），８．１０
（ｄ，Ｊ＝８．５Hz, １Ｈ），７．８５−７．６５（３
つのオーバーラップしているｄ，３Ｈ），７．５４
（ｔ，Ｊ＝７．３２Hz,１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝
８．０７Hz, １Ｈ）７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９２
（ｄ，Ｊ＝８．７Hz, １Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），
４．２１（ｑ，７．０Hz, ２Ｈ），３．４０−３．２０
（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．
１０−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．
０Hz, ３Ｈ）．工程２ ＴＨＦ（１５ml）中に、工程１からのエステル（６２９
mg）を含む溶液に、−７８℃で、リチウムヘキサメチル
ジシラザイド（３．６６ml，トルエン中に０．５８
Ｍ）、ついでヘキサメチルホスホロアミド（１．５ml）
を加えた。２０分後に、ベンジルブロマイド（０．２２
ml）を添加し、この混合物を室温まで加温した。この溶
液をNH4OAc水溶液中に注ぎ、Et2O（３×５０ml）で抽出
した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4 で脱水し
た。溶剤の蒸発と、結晶化(Et2O)により、４３８ｇのエ
チル９−ベンジル−６−（キノリン−２−イルメトキ
シ）−１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾール−
１−イルアセテートを得た。工程３ ＴＨＦ（７ml）、MeOH（１．７５ml）及び水（１．７５
ml）中に、工程２からのエステル３７０mgを含むもの
を、LiOH（２．９ml，１．０Ｍ）で処理し、室温で２４
時間撹拌した。この混合物を水で稀釈し、HCl(1N) を用
いて中和した。得られた沈澱を濾過し、水と冷却したEt
2Oで洗浄し、３５０mgの標記の化合物、融点１８３℃、
分解を得た。
１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾール−１−イ
ル酢酸 工程１ 無水のＤＭＦ（５０ml）中に、実施例９の工程２のフェ
ノールエステル（８．８６ｇ，３２．４mmol) を含むも
のに、K2CO3(６．７２ｇ，４８．６mmol) 、ついで２−
（クロロメチル）キノリン（７．４９ｇ，４２．１mmo
l) を添加した。この混合物を室温で４８時間撹拌し
た。リトマス紙が中性になるまで、２N HClを注意して
加えた。水（３００ml）を加え、この混合物をEtOAc(６
×１００ml）で抽出した。まとめた有機層を水（４００
ml）で洗浄し、MgSO4 で脱水した。蒸発、フラッシュク
ロマトグラフィー（ヘキサン中に２０％のEtOAc)によ
り、エチル６−（キノリン−２−イルメトキシ）−１，
２，３，４−テトラハイドロカルバゾール−１−イルア
セテートを得た。 １Ｈ ＮＭＲ（２５０MHz,CDCl3)δ８．６７（brs,１
Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Hz, １Ｈ），８．１０
（ｄ，Ｊ＝８．５Hz, １Ｈ），７．８５−７．６５（３
つのオーバーラップしているｄ，３Ｈ），７．５４
（ｔ，Ｊ＝７．３２Hz,１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝
８．０７Hz, １Ｈ）７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９２
（ｄ，Ｊ＝８．７Hz, １Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），
４．２１（ｑ，７．０Hz, ２Ｈ），３．４０−３．２０
（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．
１０−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．
０Hz, ３Ｈ）．工程２ ＴＨＦ（１５ml）中に、工程１からのエステル（６２９
mg）を含む溶液に、−７８℃で、リチウムヘキサメチル
ジシラザイド（３．６６ml，トルエン中に０．５８
Ｍ）、ついでヘキサメチルホスホロアミド（１．５ml）
を加えた。２０分後に、ベンジルブロマイド（０．２２
ml）を添加し、この混合物を室温まで加温した。この溶
液をNH4OAc水溶液中に注ぎ、Et2O（３×５０ml）で抽出
した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4 で脱水し
た。溶剤の蒸発と、結晶化(Et2O)により、４３８ｇのエ
チル９−ベンジル−６−（キノリン−２−イルメトキ
シ）−１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾール−
１−イルアセテートを得た。工程３ ＴＨＦ（７ml）、MeOH（１．７５ml）及び水（１．７５
ml）中に、工程２からのエステル３７０mgを含むもの
を、LiOH（２．９ml，１．０Ｍ）で処理し、室温で２４
時間撹拌した。この混合物を水で稀釈し、HCl(1N) を用
いて中和した。得られた沈澱を濾過し、水と冷却したEt
2Oで洗浄し、３５０mgの標記の化合物、融点１８３℃、
分解を得た。
【００８０】実施例２５ ４−ｐ−クロロベンジル−７−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロシクロペン
ト〔ｂ〕インドール−３−酢酸 実施例２６ ４−メチル−６−（キノリン−２−イルメトキシ）−１
−フェニル−１，２，３，４−テトラハイドロシクロペ
ント〔ｂ〕インドール−３−酢酸 実施例２７ ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−４−エチニル−１，２，３，４−テトラハイ
ドロカルバゾール−２−イル酢酸 実施例２８ ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−４−アリル−１，２，３，４−テトラハイド
ロカルバゾール−２−イル酢酸 実施例２９ ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾー
ル−４−イルカルボン酸 実施例３０ ９−アリル−６−（キノリン−２−イルメトキシ）−
１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾール−１−イ
ル酢酸 ベンジルブロマイド（工程２）の代りに、アリルブロマ
イドを用い、実施例２４の方法に従って、標記の化合物
を調製した。融点１５０℃実施例３１ ９−ｐ−メトキシベンジル−６−（キノリン−２−イル
メトキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾ
ール−１−イル酢酸 ベンジルブロマイド（工程２）の代りに、ｐ−メトキシ
ベンジルブロマイドを用い、実施例２４の方法に従って
標記の化合物を調製した。融点１９４℃、分解実施例３２ ９−ｏ，ｐ−ジクロロベンジル−６−（キノリン−２−
イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロカル
バゾール−１−イル酢酸 ベンジルブロマイド（工程２）の代りに、２，４−ジク
ロロベンジルクロライドを用い、実施例２４の方法に従
って標記の化合物を調製した。融点２１０℃、分解実施例３３ ９−ｍ，ｐ−ジクロロベンジル−６−（キノリン−２−
イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロカル
バゾール−１−イル酢酸 ベンジルブロマイド（工程２）の代りに、３，４−ジク
ロロベンジルクロライドを用い、実施例２４の方法に従
って標記の化合物を得た。融点２０３℃分解実施例３４ ９−ｐ−メチルチオベンジル−６−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロカルバ
ゾール−１−イル酢酸 ベンジルブロマイド（工程２）の代りに、ｐ−メチルチ
オベンジルクロライドを用い、実施例２４の方法に従っ
て標記の化合物を得た。融点２０４℃実施例３５ ９−シクロヘキシルメチル−６−（キノリン−２−イル
メトキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾ
ール−１−イル酢酸 ベンジルブロマイド（工程２）の代りに、シクロヘキシ
ルメチルブロマイドを用い、実施例２４の方法に従って
標記の化合物を得た。融点１１５℃、分解実施例３６ ９−（４−クロロチエン−２−イルメチル）−５−メチ
ルスルホニル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，
４−テトラハイドロカルバゾール−１−イル酢酸 実施例３７ ７−アジド−９−ｐ−クロロベンジル−１，２，３，４
−テトラハイドロカルバゾール−１−イル酢酸 実施例３８ ９−（２−（３−アセチルフェニル）エチル）−８−シ
アノ−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラハイドロ
カルバゾール−１−イル酢酸 実施例３９ １−（テトラゾール−５−イルメチル）−９−（ｐ−ト
リフルオロメチルチオ）−ベンジル−α，α，４−トリ
メチル−１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾール
−８−メタノール 実施例４０ ９−（３−フェニルプロピル）−６−（キノリン−２−
イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロカル
バゾール−１−イル酢酸 ベンジルブロマイド（工程２）の代りに、１−ブロモ−
３−フェニルプロパンを用い、実施例２４の方法に従っ
て、標記の化合物を得た。 C33H31N2O3・Na・H2O 炭素 水素 窒素 計算値 ７２．７８ ６．１１ ５．１４ 測定値 ７２．２２ ６．０１ ５．２１実施例４１ ９−メチル−６−（キノリン−２−イルメトキシ）−
１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾール−１−イ
ル酢酸 ベンジルブロマイド（工程２）の代りに、ヨードメタン
を用い、実施例２４の方法に従って、標記の化合物を得
た。 C25H23N2O3・Na・H2O 炭素 水素 窒素 計算値 ６６．８０ ５．８３ ６．２３ 測定値 ６６．３０ ５．３４ ６．２６
トキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロシクロペン
ト〔ｂ〕インドール−３−酢酸 実施例２６ ４−メチル−６−（キノリン−２−イルメトキシ）−１
−フェニル−１，２，３，４−テトラハイドロシクロペ
ント〔ｂ〕インドール−３−酢酸 実施例２７ ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−４−エチニル−１，２，３，４−テトラハイ
ドロカルバゾール−２−イル酢酸 実施例２８ ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−４−アリル−１，２，３，４−テトラハイド
ロカルバゾール−２−イル酢酸 実施例２９ ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾー
ル−４−イルカルボン酸 実施例３０ ９−アリル−６−（キノリン−２−イルメトキシ）−
１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾール−１−イ
ル酢酸 ベンジルブロマイド（工程２）の代りに、アリルブロマ
イドを用い、実施例２４の方法に従って、標記の化合物
を調製した。融点１５０℃実施例３１ ９−ｐ−メトキシベンジル−６−（キノリン−２−イル
メトキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾ
ール−１−イル酢酸 ベンジルブロマイド（工程２）の代りに、ｐ−メトキシ
ベンジルブロマイドを用い、実施例２４の方法に従って
標記の化合物を調製した。融点１９４℃、分解実施例３２ ９−ｏ，ｐ−ジクロロベンジル−６−（キノリン−２−
イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロカル
バゾール−１−イル酢酸 ベンジルブロマイド（工程２）の代りに、２，４−ジク
ロロベンジルクロライドを用い、実施例２４の方法に従
って標記の化合物を調製した。融点２１０℃、分解実施例３３ ９−ｍ，ｐ−ジクロロベンジル−６−（キノリン−２−
イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロカル
バゾール−１−イル酢酸 ベンジルブロマイド（工程２）の代りに、３，４−ジク
ロロベンジルクロライドを用い、実施例２４の方法に従
って標記の化合物を得た。融点２０３℃分解実施例３４ ９−ｐ−メチルチオベンジル−６−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロカルバ
ゾール−１−イル酢酸 ベンジルブロマイド（工程２）の代りに、ｐ−メチルチ
オベンジルクロライドを用い、実施例２４の方法に従っ
て標記の化合物を得た。融点２０４℃実施例３５ ９−シクロヘキシルメチル−６−（キノリン−２−イル
メトキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾ
ール−１−イル酢酸 ベンジルブロマイド（工程２）の代りに、シクロヘキシ
ルメチルブロマイドを用い、実施例２４の方法に従って
標記の化合物を得た。融点１１５℃、分解実施例３６ ９−（４−クロロチエン−２−イルメチル）−５−メチ
ルスルホニル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，
４−テトラハイドロカルバゾール−１−イル酢酸 実施例３７ ７−アジド−９−ｐ−クロロベンジル−１，２，３，４
−テトラハイドロカルバゾール−１−イル酢酸 実施例３８ ９−（２−（３−アセチルフェニル）エチル）−８−シ
アノ−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラハイドロ
カルバゾール−１−イル酢酸 実施例３９ １−（テトラゾール−５−イルメチル）−９−（ｐ−ト
リフルオロメチルチオ）−ベンジル−α，α，４−トリ
メチル−１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾール
−８−メタノール 実施例４０ ９−（３−フェニルプロピル）−６−（キノリン−２−
イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロカル
バゾール−１−イル酢酸 ベンジルブロマイド（工程２）の代りに、１−ブロモ−
３−フェニルプロパンを用い、実施例２４の方法に従っ
て、標記の化合物を得た。 C33H31N2O3・Na・H2O 炭素 水素 窒素 計算値 ７２．７８ ６．１１ ５．１４ 測定値 ７２．２２ ６．０１ ５．２１実施例４１ ９−メチル−６−（キノリン−２−イルメトキシ）−
１，２，３，４−テトラハイドロカルバゾール−１−イ
ル酢酸 ベンジルブロマイド（工程２）の代りに、ヨードメタン
を用い、実施例２４の方法に従って、標記の化合物を得
た。 C25H23N2O3・Na・H2O 炭素 水素 窒素 計算値 ６６．８０ ５．８３ ６．２３ 測定値 ６６．３０ ５．３４ ６．２６
【００８１】実施例４２ ９−ｐ−メチルスルフィニルベンジル−６−（キノリン
−２−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラハイド
ロカルバゾール−１−イル酢酸 工程１ ５mlのCH2Cl2中に、実施例３４の工程２からの、３５４
mgの、９−ｐ−メチルチオベンジル−６−（キノリン−
２−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロ
カルバゾール−１−イル酢酸エチルエステルを含むもの
に０℃で、１９０mgのｍ−クロロ過安息香酸を加えた。
得られた混合物を、０℃で１時間撹拌した。この反応混
合物を、Et2Oで稀釈し、ついで連続してNaHC03溶液、水
及び塩水で洗浄した。有機層を蒸発させ、粗生成物を
得、これをCH2Cl2中に５％のMeOHを含むものを用いて溶
離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
で精製し、２７５mgの精製されたスルホキサイド誘導体
を得た。工程２ 実施例２４の工程３の操作に従い、標記の化合物を得
た。融点１３５℃、分解
−２−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラハイド
ロカルバゾール−１−イル酢酸 工程１ ５mlのCH2Cl2中に、実施例３４の工程２からの、３５４
mgの、９−ｐ−メチルチオベンジル−６−（キノリン−
２−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラハイドロ
カルバゾール−１−イル酢酸エチルエステルを含むもの
に０℃で、１９０mgのｍ−クロロ過安息香酸を加えた。
得られた混合物を、０℃で１時間撹拌した。この反応混
合物を、Et2Oで稀釈し、ついで連続してNaHC03溶液、水
及び塩水で洗浄した。有機層を蒸発させ、粗生成物を
得、これをCH2Cl2中に５％のMeOHを含むものを用いて溶
離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
で精製し、２７５mgの精製されたスルホキサイド誘導体
を得た。工程２ 実施例２４の工程３の操作に従い、標記の化合物を得
た。融点１３５℃、分解
【００８２】実施例４３ １−エチル−９−メチル−７−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−４−フェニル−１，２，３，４−テトラハイ
ドロカルバゾール−１−イル酢酸 トルエン（１０ml）中に、６の方法に従って調製された
１−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニ
ル）−１−メチルヒドラジン（５４０mg，１．９３mmo
l) 、NaOAc(１７３mg，２．１１mmol) 、HOAc( ２．２
１ml，３８．６mmol) 及び２−カルボメトキシメチル−
２−エチル−５−フェニルシクロヘキサノン（米国特
許、第４，５７８，２９８号）（４８２mg，１．７６mm
ol) を含むものを、室温で３日間撹拌した。この混合物
をNH4OAcの飽和水溶液中に注ぎ、Et2O（３×５０ml）で
抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄、MgSO4 で脱水
し、乾燥するまで蒸発させた。この殘渣をジクロロエタ
ン（１．５ml）中に入れ、ジクロロエタン／ポリ燐酸エ
ステル（１：１，３１０μｌ）で処理した。この混合物
を８５℃に２時間置いた後に、冷却しNH4OAc飽和水溶液
中に注ぎ、EtOAc で抽出した。シリカゲル上で、フラッ
シュクロマトグラフィーにかけ、標記化合物のメチルエ
ステル８０mgを得た。ＴＨＦ（４ml）と、MeOH（１ml）
中に、上記のインドールエステル（６９mg，０．１３mm
ol) を含む溶液に、LiOH（１Ｎ，０．４ml，０．４０mm
ol) を加えた。この混合物を室温で１９時間撹拌した。
別に０．２mlのLiOHを添加し、この溶液を６０℃で４．
５時間、また室温で１５時間撹拌した。この混合物を１
N HClで中和し、水を加え、この溶液をEtOAc で抽出し
た。溶剤の蒸発、シリカゲル上でのクロマトグラフィー
により標記の酸、融点１８５−１９１℃を得た。
トキシ）−４−フェニル−１，２，３，４−テトラハイ
ドロカルバゾール−１−イル酢酸 トルエン（１０ml）中に、６の方法に従って調製された
１−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニ
ル）−１−メチルヒドラジン（５４０mg，１．９３mmo
l) 、NaOAc(１７３mg，２．１１mmol) 、HOAc( ２．２
１ml，３８．６mmol) 及び２−カルボメトキシメチル−
２−エチル−５−フェニルシクロヘキサノン（米国特
許、第４，５７８，２９８号）（４８２mg，１．７６mm
ol) を含むものを、室温で３日間撹拌した。この混合物
をNH4OAcの飽和水溶液中に注ぎ、Et2O（３×５０ml）で
抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄、MgSO4 で脱水
し、乾燥するまで蒸発させた。この殘渣をジクロロエタ
ン（１．５ml）中に入れ、ジクロロエタン／ポリ燐酸エ
ステル（１：１，３１０μｌ）で処理した。この混合物
を８５℃に２時間置いた後に、冷却しNH4OAc飽和水溶液
中に注ぎ、EtOAc で抽出した。シリカゲル上で、フラッ
シュクロマトグラフィーにかけ、標記化合物のメチルエ
ステル８０mgを得た。ＴＨＦ（４ml）と、MeOH（１ml）
中に、上記のインドールエステル（６９mg，０．１３mm
ol) を含む溶液に、LiOH（１Ｎ，０．４ml，０．４０mm
ol) を加えた。この混合物を室温で１９時間撹拌した。
別に０．２mlのLiOHを添加し、この溶液を６０℃で４．
５時間、また室温で１５時間撹拌した。この混合物を１
N HClで中和し、水を加え、この溶液をEtOAc で抽出し
た。溶剤の蒸発、シリカゲル上でのクロマトグラフィー
により標記の酸、融点１８５−１９１℃を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＮ ＡＣＤ ＡＣＶ ＡＤＡ ＡＥＤ 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/06 8829−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 401/12 209:00 215:00） (Ｃ０７Ｄ 401/12 215:00 223:00） (Ａ６１Ｋ 31/47 45:00） 8415−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 401/06 209:00 215:00） (Ｃ０７Ｄ 401/06 215:00 223:00） (72)発明者 エリツク エル．グリム カナダ国 エツチ９エツクス ２エツクス ９，ケベツク，ベ ドウルフ， チヤーチ ル ロード 81 (72)発明者 ジヨン ダブリユ．ギラード カナダ国 エツチ９エツクス ２エス１， ケベツク，ベ ドウルフ，ウエストチエス ター 710
Claims (14)
- 【請求項１】 式： 【化１】 〔式中、 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ10のおのおのは、独立
的に水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、
低級アルキニル、-CF3、-CN 、-NO2、-N3 、-C(OH)R
6R6、-C(O)OR12 、-SR13 、-S(O)R13、-S(O)2R13 、-S
(O)2NR15R15 、-C(O)NR15R15、-OR15 、-NR15R15、-C
(O)R16又は-(CH2)r R21 であり、 Ｒ5 は水素又はＸ−Ｒ9 であり、 Ｒ6 は独立的に水素又は低級アルキルであり、又は同じ
炭素原子上の２つのＲ6 基は結合して３〜６個の炭素原
子のシクロアルキル環を形成し、 Ｒ7 は-(CR6R6)s Q であり、 Ｒ8 は水素、Ｒ9 、-CR23=CR24R25 、-C(Cl)=CCl2 又は
同じ炭素原子上のＲ6 とＲ8 は一緒になって二重結合の
酸素(=O)であってもよく、 Ｒ9 はアルキル、アルケニル、-(CH2)t Ph(R10)2又は-
(CH2)t Th(R10)2であり、 Ｒ11はカルボキシ基へのアミノ基αを除く標準アミノ酸
の構造であり、又は同じ窒素に結合したＲ11とＲ18は環
化してピロリン残基を形成し、 Ｒ12は水素、低級アルキル又は-CH2R21 であり、 Ｒ13は-CF3又はＲ14であり、 Ｒ14は低級アルキル又は-(CH2)u R21 であり、 Ｒ15は水素、-C(O)R16、Ｒ14であり、又は同じ窒素上の
２個のＲ15基は結合してＯ、Ｓ又はＮから選択された２
個までのヘテロ原子を含む４〜６個の原子のヘテロ環を
形成してもよく、 Ｒ16は水素、低級アルケニル、低級アルキニル又はＲ13
であり、 Ｒ17は-(CH2)v -C(R18R18)-(CH2)v -R19又は-CH2C(O)NR
15R15 であり、 Ｒ18は水素又は低級アルキルであり、 Ｒ19はａ）３〜９個の核形成炭素原子とＮ、Ｓ又はＯか
ら選択された１又は２個の核形成ヘテロ原子を含む単環
又は二環式ヘテロ環であり、かつヘテロ環基中の各環は
５又は６個の原子により形成されている、又は ｂ）Ｗ−Ｒ20基であり、 Ｒ20は２１個までの炭素原子を含み、（１）炭化水素基
又は（２）１個のヘテロ原子のみを環中に含む有機非環
式又は単環式カルボン酸のアシル基であり、 Ｒ21は１又は２個のＲ22基で置換されたフェニルであ
り、 Ｒ22は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級
アルキルカルボニル、-CF3、-CN 、-NO2又は-N3 であ
り、 Ｒ23はＲ18であり又はＲ23とＲ24は結合を形成してもよ
く、 Ｒ24はＲ6 であり又はＲ23とＲ24は結合を形成してもよ
く、 Ｒ25はＲ6 であり、 ｐは２〜５であり、 ｑは０又は１であり、 ｐ＋ｑは３〜５であり、 ｒは０〜２であり、 ｓは０〜４であり、 ｔは０〜３であり、 ｕは０〜３であり、 ｖは０〜３であり、 ＷはＯ、Ｓ又はNR15であり、 ＸはC(O)、CR6R6 、S(O)2 又は結合であり、 Ｘ2-Ｘ3 はCH2O、CH2S、CH2S(O)2、CH2CH2又はCH=CH で
あり、 Ｑは-C(O)NR11R18、-C(O)OR12 、-C(O)NHS(O)2R13 、-
NHS(O)2R13、-S(O)2NHR15 、-C(O)NR15R15、-C(O)O
R17 、-CH2OH又は1H- 又は2H- テトラゾール−５−イル
である。〕の化合物または薬学的に許容されるそれらの
塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 のおのおの
は水素であり、 Ｒ5 はＸ−Ｒ9 であり、 Ｒ8 はＲ9 であり、 Ｒ10は水素又はハロゲンであり、 CH2Oはキノリン環の２位に結合し、 ｐ＋ｑは４であり、 Ｘは結合であり、 Ｘ2 −Ｘ3 はCH2Oであり、 Ｑは-C(O)OR12 である請求項１の化合物又は薬学的に許
容されるそれらの塩。 - 【請求項３】 式Ｉｂ： 【化２】 〔式中、置換基は 【化３】 【化４】 【化５】 である。〕の請求項１の化合物。
- 【請求項４】 式Ｉｃ： 【化６】 〔式中、置換基Ｘ2 −Ｘ3 は ４７）CH2S ４８）CH2S(O)2 ４９）CH=CH ５０）CH2CH2 である。〕の請求項１の化合物。
- 【請求項５】 ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリ
ン−２−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒド
ロカルバゾール−１−イル酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
−２−イル酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
−２−イルカルボン酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
−２−イルカルボン酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
−３−イルカルボン酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
−１−イルプロパン酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−（７−クロロキノリン−
２−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロカ
ルバゾール−１−イル酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
−１−イルカルボン酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−５−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロ
カルバゾール−１−イル酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒド
ロカルバゾール−１−イル酢酸、 ９−メチル−７−（キノリン−２−イルメトキシ）−４
−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
ル−１−イルカルボン酸、 ９−メチル−７−（キノリン−２−イルメトキシ）−４
−ｐ−クロロフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ
カルバゾール−１−イル酢酸、 ９−アセチル−７−（キノリン−２−イルメトキシ）−
４−ｐ−クロロフェニル−１，２，３，４−テトラヒド
ロカルバゾール−１−イル酢酸、 ５−ｐ−クロロベンジル−２−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１０−ｐ−クロロ−フェニル−５，６，７，
８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプト〔ｂ〕−イン
ドール−６−酢酸、 ５−ｐ−クロロベンジル−２−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１０−ｐ−クロロ−フェニル−５，６，７，
８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプト〔ｂ〕−イン
ドール−７−酢酸、 ５−ｐ−クロロベンジル−２−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１０−ｐ−クロロ−フェニル−５，６，７，
８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプト〔ｂ〕−イン
ドール−７−カルボン酸、 ５−メチル−３−（キノリン−２−イルメトキシ）−１
０−ｐ−クロロフェニル−５，６，７，８，９，１０−
ヘキサヒドロシクロヘプト〔ｂ〕インドール−６−酢
酸、 ５−メチル−３−（キノリン−２−イルメトキシ）−１
０−ｐ−クロロフェニル−５，６，７，８，９，１０−
ヘキサヒドロシクロヘプト〔ｂ〕インドール−７−カル
ボン酸、 ５−メチル−３−（キノリン−２−イルメトキシ）−１
０−ｐ−クロロフェニル−５，６，７，８，９，１０−
ヘキサヒドロシクロヘプト〔ｂ〕インドール−７−カル
ボキアミド、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−３−ｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロカルバゾール−１−イル酢酸、 ５−メチル−９−ｐ−メチルスルホニルベンジル−６−
（キノリン−２−イルメトキシ）−４−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢
酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−３−ｔ−ブチル−４−オキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−５−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
−１−イル酢酸、 ９−ｐ−ベンジル−５−（キノリン−２−イルメトキ
シ）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１
−イル酢酸、 ４−ｐ−クロロベンジル−７−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペント
〔ｂ〕インドール−３−酢酸、 ４−メチル−６−（キノリン−２−イルメトキシ）−１
−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペン
ト〔ｂ〕インドール−３−酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−４−エチニル−１，２，３，４−テトラヒド
ロカルバゾール−２−イル酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−４−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロ
カルバゾール−２−イル酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
−４−イルカルボン酸、 ９−アリル−６−（キノリン−２−イルメトキシ）−
１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
カルボン酸、 ９−ｐ−メトキシベンジル−６−（キノリン−２−イル
メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
ル−１−イル酢酸、 ９−ｏ，ｐ−ジクロロベンジル−６−（キノリン−２−
イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバ
ゾール−１−イル酢酸、 ９−ｍ，ｐ−ジクロロベンジル−６−（キノリン−２−
イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバ
ゾール−１−イル酢酸、 ９−ｐ−メチルチオベンジル−６−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾ
ール−１−イル酢酸、 ９−シクロヘキシルメチル−６−（キノリン−２−イル
メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
ル−１−イル酢酸、 ９−（４−クロロチエン−２−イルメチル）−５−メチ
ルスルホニル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，
４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢酸、 ７−アジド−９−ｐ−クロロベンジル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−カルバゾール−１−イル酢酸、 ９−（２−（３−アセチルフェニル）エチル）−８−シ
アノ−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
カルバゾール−１−イル酢酸、 １−（テトラゾール−５−イルメチル）−９−（ｐ−ト
リフルオロ−メチルチオ）ベンジル−α，α，４−トリ
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−
８−メタノール、 ９−（３−フェニルプロピル）−６−（キノリン−２−
イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバ
ゾール−１−イル酢酸、 ９−メチル−６−（キノリン−２−イルメトキシ）−
１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
酢酸、又は ９−ｐ−メチルスルフィニルベンジル−６−（キノリン
−２−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ
カルバゾール−イル酢酸 である請求項１の化合物。 - 【請求項６】 請求項１の化合物の治療学的に有効な量
および薬学的に許容される担体からなる医薬組成物。 - 【請求項７】 非ステロイド性抗炎症剤、末梢鎮痛剤、
シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエンアンタゴ
ニスト、ロイコトリエン生合成阻害剤、H2−レセプター
アンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、プロスタグランジン
アンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、トロ
ンボキサンシンセターゼ阻害剤およびＡＣＥアンタゴニ
ストの群から選択された第２の活性成分の有効量から付
加的になる請求項６の医薬組成物。 - 【請求項８】 第２の活性成分は非ステロイド性抗炎症
剤である請求項７に記載の医薬組成物。 - 【請求項９】 請求項１の前記化合物の前記第２の活性
成分に対する重量比は約１０００：１〜１：１０００の
範囲である請求項８の医薬組成物。 - 【請求項１０】 哺乳動物中のＳＲＳ−Ａ又はロイコト
リエンの合成、作用又は放出を防止する方法において、
請求項１の化合物の有効量を前記哺乳動物に投与するこ
とからなる方法。 - 【請求項１１】 哺乳動物はヒトである請求項１０の方
法。 - 【請求項１２】 哺乳動物の喘息を治療する方法におい
て、そのような治療を必要とする哺乳動物に請求項１の
化合物の治療学的に有効な量を投与することからなる方
法。 - 【請求項１３】 哺乳動物の眼の炎症病を治療する方法
において、そのような治療を必要とする哺乳動物に請求
項１の化合物の治療学的に有効な量を投与することから
なる方法。 - 【請求項１４】 哺乳動物はヒトである請求項１３の方
法。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 19950426 |