JPH0788361B2

JPH0788361B2 - ロイコトリエン拮抗剤としてのキノリン含有ケト酸

Info

Publication number: JPH0788361B2
Application number: JP4034632A
Authority: JP
Inventors: エル．ベリーミッシェル
Original assignee: メルクフロストカナダインコーポレーテッド
Priority date: 1991-02-21
Filing date: 1992-02-21
Publication date: 1995-09-27
Anticipated expiration: 2010-09-27
Also published as: AU648385B2; JPH0525135A; CS47192A3; AU1111992A; EP0500360B1; CA2061675A1; FI920734A0; CA2061675C; ES2104821T3; DE69220517T2; EP0500360A1; NO920681D0; ZA921232B; DE69220517D1; IE920499A1; HU9200552D0; MX9200714A; CN1065062A; NO920681L; IL100985A0

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】ロイコトリエン類はアラキドン酸から生体
系に生ずる、局所的に作用するホルモン類の一群を構成
する。主なロイコトリエン類は、ロイコトリエンＢ
₄（ＬＴＢ₄と略記する）、ＬＴＣ₄、ＬＴＤ₄、及び
ＬＴＥ₄である。これらのロイコトリエン類の生合成
は、酵素５−リポキシゲナーゼのアラキドン酸に対する
作用に始まり、ロイコトリエンＡ₄（ＬＴＡ₄）として
知られるエポキシドを生ずる。このものは、次に続く酵
素的工程によって他のロイコトリエン類へと変換され
る。ロイコトリエン類の生合成及び物質代謝についての
更なる詳細については、文献としての「ロイコトリエン
類及びリポキシゲナーゼ類」、ジェイ．ロカキ（Rokac
h），エルセヴィア、アムステルダム編、（１９８９）
を参照されたい。生体系におけるロイコトリエン類の作
用、及び種々の病気状態に対するロイコトリエン類の寄
与はロカキによる上記文献中で検討されている。

【０００２】欧州特許出願第３１８，０９３号（１９８
９年５月３１日）及び同第３９９，８１８号（１９９０
年１１月２８日）は、本発明の化合物にやや近似する一
般構造式を開示するが、その中には脂肪属ケトンは存在
していない。欧州特許出願第３４９，０６２号（１９９
０年１月３日）及び同第３９９，２９１号（１９９０年
１１月２８日，バイエル）は、キノリン含有ロイコトリ
エン生合成阻害剤について記載しているが、それら化合
物は、本発明の化合物とは、キノリン部分が分子の残余
部分に、ビニル基ではなくエーテル結合によって結合し
ている点において最も顕著に異なる。上記各特許出願中
に開示されている化合物の構造式は以下のとおりであ
る。

【化４】

【０００３】本発明は、ロイコトリエン拮抗剤としての
活性を有するキノリン含有ケト酸、これらの製造方法、
及びこれらの化合物を哺乳動物（とくにヒト）に使用す
る方法及び医薬組成物に関する。

【０００４】ロイコトリエン拮抗剤としての活性を有す
るがゆえに、本発明の化合物は抗喘息剤、抗アレルギー
剤、抗炎症剤、サイトプロテクト剤として有用である。
また、アンギナ、脳性痙攣、糸球体性腎炎、肝炎、内毒
血症、葡萄膜炎、及び異系移植片拒否反応を治療するの
にも有用である。

【０００５】本発明の化合物は、式Ｉ

【化５】〔式中、Ｒ¹とＲ²の各々は、独立してＨまたは低級ア
ルキルであり、またはＲ¹とＲ²は同じ炭素に結合して
３〜６個の炭素原子からなる環を形成し、Ｒ³はＣ₁−
Ｃ₃アルキルであり、Ｒ⁴はClまたはBrであり、Ｒ⁵は
Ｈ、ClまたはBrであり、ＸはＨまたはClであり、ｎは１
〜４である。〕により表わされる化合物またはその医薬
的に許容される塩である。

【０００６】本発明の好ましい実施態様は、式Ｉａ

【化６】により表わされる化合物である。

【０００７】定義次の省略記号は以下に示す意味を有する。 Ac＝アセチルｎ−Bu＝ノルマルブチルｔ−Bu＝tert−ブチル Et＝エチル Me＝メチル Ph＝フェニル Tz＝１Ｈ（又は２Ｈ）−テトラゾール−５−イル r.t.＝室温 rac.＝ラセミＴＨＦ＝テトラヒドロフラン Ms＝メタンスルホナート＝メシラートＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミドＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド Et₃Ｎ＝トリエチルアミンＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシドＮＳＡＩＤ＝非ステロド性抗炎症剤

【０００８】「低級アルキル」とは、１〜７個の炭素原
子からなるアルキル基を意味する。低級アルキル基の例
には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec −及びtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘ
プチルなどがある。

【０００９】光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性
体本明細書に記載した化合物のいくつかは、１またはそれ
以上の不斉中心を含み、よってジアステレオマーおよび
光学異性体を生じてもよい。本発明はこのような可能な
ジアステレオマー並びにそれらのラセミ形および分割さ
れた鏡像異性的に純粋な形およびそれらの医薬的に許容
される塩を包括することを意味する。本明細書に記載し
た化合物は、オレフィン二重結合を含み、他に言及しな
い限り、ＥとＺの両方の幾何異性体を含むことを意味す
る。

【００１０】塩本発明の医薬組成物は活性成分としての式Ｉの化合物も
しくはその医薬的に許容される塩からなり、そして医薬
的に許容される媒体及び任意に他の治療上の成分を含む
ことができる。用語「医薬的に許容できる塩」は無機塩
基及び有機塩基を含む医薬的に許容できる無毒性の塩基
から調製される塩に適用される。無機塩基から誘導され
る塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、
銅、鉄（III)、鉄（II）、リチウム、マグネシウム、マ
ンガン（III)〔（VI) 〕、マンガン（II) 、カリウム、
ナトリウム、亜鉛などを含む。特に好適なのはアンモニ
ウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリ
ウム塩である。医薬的に許容される有機無毒塩基から誘
導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、
コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエ
チルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメ
チルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジ
アミン、Ｎ−エチルモルフォリン、Ｎ−エチルピペリジ
ン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバ
ミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミ
ン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミ
ン樹脂、プロカイン、プリン、テオプロミン、トリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ト
ロメタミンなどの、第一、第二、第三アミン、天然に見
いだされる置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及
び塩基性イオン交換樹脂が含まれる。

【００１１】本発明の化合物が塩基性である場合、塩は
無機及び有機酸を含む医薬的に許容される無毒性の酸か
ら調製されてよい。そのような酸は、酢酸、ベンゼンス
ルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタ
ンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、
臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、
リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝
酸、パモイック酸（pamoic acid)、パントテン酸、リン
酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸
などを含む。特に好適なものは、クエン酸、臭化水素
酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸であ
る。以下に続く処理の方法の議論中で、式Ｉの化合物に
対する言及はまた医薬的に許容される塩をも含むという
ことを意図しているということは理解されるであろう。

【００１２】有用性ロイコロリエン類の作用を拮抗する式Ｉの化合物の能力
は、人体内のロイコトリエン類によって誘発された症状
を防止あるいは逆作用させるに有用たらしめる。このロ
イコトリエン類の作用の拮抗作用は、本化合物及びその
医薬組成物が哺乳動物、特にヒトにおいて、１）喘息、
慢性気管支炎、及び関連気道閉鎖症などの疾患を含む肺
性疾患、２）アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレル
ギー性結膜炎などのアレルギー及びアレルギー反応、
３）関節炎あるいは炎症性内臓疾患などの炎症、４）痛
み、５）感染、アトピー性湿疹などの皮膚病、６）アン
ギナ、心筋虚血症、高血圧、血小板凝集などの心血管
症、７）免疫監視機構もしくは化学的（シクロスポリ
ン）に誘発される虚血から引き起こされる腎不全、８）
片頭痛あるいは複合頭痛、９）ブドウ膜炎などの眼の疾
患、１０）化学的、免疫的あるいは感染的刺激から生ず
る肝炎、１１）火傷、エンドトキシンなどのような外傷
またはショック症状、１２）同種移植拒絶、１３）イン
ターロイキンＩＩ及び腫瘍壊死因子のようなサイトカイ
ン類の治療的投与に関与する副作用の予防、１４）嚢胞
性線維症、気管支炎及び他の小及び大気道疾患のような
慢性肺疾患、及び１５）胆嚢炎の治療、予防あるいは改
善に有用であることを示している。

【００１３】したがって、本発明化合物は哺乳動物（特
にヒト）疾患の糜爛性胃炎、糜爛性食道炎、下痢、脳性
痙攣、早期分娩、特発性流産、月経困難、虚血、肝臓・
膵臓・腎臓または心筋組織の有害な薬剤で誘発された障
害または壊死、ＣＣＩ₄及びＤ−ガラクトサミンのよう
な肝臓毒性薬剤によって起こされた肝臓柔組織障害、病
気で誘発された肝臓障害、胆汁酸塩で誘発された膵臓ま
たは胃腸障害、外傷またはストレスで誘発された細胞障
害、及びグリセロールで誘発された腎臓機能不全の治療
または予防にも使用され得る。更に本化合物はサイトプ
ロテクティブ作用を示す。

【００１４】化合物のサイトプロテクティブな活性は、
強力な刺激源の有害な効果、例えばアスピリンもしくは
インドメタシンの潰瘍誘発効果などに対する胃腸粘膜の
増加した抵抗を銘記することによって、動物とヒトとの
両方に観察されてよい。胃腸管上の非ステロイド性抗炎
症薬の影響を軽減することに加えて、動物実験は、サイ
トプロテクティブ化合物が強酸、強塩基、エタノール、
高張性塩溶液などの経口投与によって誘発される胃障害
を防止するであろうことを示す。

【００１５】サイトプロテクティブ能力を測定するのに
２つのアッセイを使用することができる。これらのアッ
セイは（Ａ）エタノールで誘発された病変検定及び
（Ｂ）インドメタシンで誘発された胃検定であり欧州特
許第１４０６８４号に記載されている。

【００１６】投与範囲式Ｉの化合物の予防上もしくは治療上の投与の程度は、
もちろん、治療されるべき状態の激しさの性質に、そし
て式Ｉの特定の化合物及びその投与経路によって変化す
るだろう。そしてまた個々の患者の年齢、体重、及び応
答に従って変動するであろう。一般に、抗喘息、抗アレ
ルギー性あるいは抗炎症使用の及び通常サイトプロテク
ション以外の使用のための日々の投与範囲は、一度のも
しくは分割しての投与において哺乳類の体重kg当たり約
０．００１mg乃至約１００mg、好ましくはkg当たり０．
０１mg乃至約１０mgそして最も好ましくはkg当たり０．
１乃至１mgの範囲内に存在する。一方、いくつかの場合
においてはこれらの範囲外での投与をすることが必要か
もしれない。静脈内投与のための組成物が用いられる使
用にとって、抗喘息、抗炎症あるいは抗アレルギー使用
のための好適な投与範囲は、１日当たり体重１kg当たり
式Ｉの化合物約０．００１mg乃至約２５mg（好ましくは
０．０１mg乃至約１mg）である。そしてサイトプロテク
ティブ使用のためのは日当たり体重１kg当たり式Ｉの化
合物約０．１mg乃至約１００mg（好ましくは約１mg乃至
約１００mgで更に好ましくは約１mg乃至約１０mg）であ
る。

【００１７】口腔組成物が用いられた場合において、抗
喘息、抗炎症あるいは抗アレルギー性使用のための好適
な投与範囲は、例えば１日当たり体重１kg当たり式Ｉの
化合物約０．０１mg乃至約１００mg、好ましくはkg当た
り約０．１mg乃至約１０mgであり、そしてサイトプロテ
クティブ使用のためのは１日当たり体重kg当たり式Ｉの
化合物約０．１mg乃至約１００mg（好ましくは約１mg乃
至約１００mg、更に好ましくは約１０mg乃至約１００m
g）である。眼の疾患の治療の為には、許容される眼用
処方において式Ｉの化合物の０．００１〜１重量％溶液
もしくは懸濁液からなる眼用の調合剤が用いられてよ
い。

【００１８】サイトプロテクティブ剤として用いられる
式Ｉの化合物の的確な量は、とりわけ、損傷を受けた細
胞を癒すためにあるいは将来の損傷を防止するために投
与されるかどうかに、損傷を受けた細胞の状態（例え
ば、胃腸内潰瘍対ネフローゼの壊死）に、及び原因とな
る薬剤の状態による。将来の損傷を防止することにおい
ての式Ｉの化合物の使用の例は、さもなければそのよう
なダメージを引き起こすかもしれないところの、非ステ
ロイド抗炎症薬（例えばインドメタシン）との式Ｉの化
合物の共投与であろう。そのような使用のために、式Ｉ
の化合物は該ＮＳＡＩＤの投与の３０分前から３０分後
までを限度に投与される。好ましくはＮＳＡＩＤの前ま
たは同時に投与する（例えば、組み合わせ服用形態
で）。

【００１９】医薬組成物哺乳動物、特にヒトに本発明化合物の有効量を与えるに
は適当な投与経路のいずれを使用してもよい。例えば、
経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻等の投与を使用
してもよい。投与形態としては、錠剤、トローチ剤、分
散剤、懸濁剤、溶液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏
剤、噴霧剤等が含まれる。

【００２０】本発明の医薬組成物は活性成分として式Ｉ
の化合物またはその医薬的に許容される塩から成り、そ
して医薬的に許容される担体及び場合によりほかの治療
上の有効成分を含んでも良い。「医薬的に許容される
塩」という用語は、無機塩基または酸及び有機塩基また
は酸を含む医薬的に許容される無毒性の塩基または酸か
ら製造される塩である。

【００２１】組成物は経口、直腸、局所、非経口（皮
下、筋肉内及び静脈内を含む）、眼（眼病用）、肺（鼻
内または口内吸入）、または鼻投与に適する組成物を含
み、しかし投与する場合における最適な投与経路は治療
される状態の性質または厳しさ及び活性成分の性質に依
存するであろう。組成物は単一投与量形態中で好都合に
存在し、製薬業界で良く知られた方法のいずれによって
も製造することができる。

【００２２】吸入による投与のために、本発明化合物は
エアゾールスプレーの形態で圧縮容器または噴霧器から
好都合に与えられる。化合物は処方された粉末として与
えてもよく、その粉末組成物は粉末吸入器により吸入し
てもよい。吸入に対する好ましい輸送システムは液体計
量した投与量吸入（ＭＤＩ）エアゾールであり、これは
炭化フッ素または炭化水素のような適当な推薬中の化合
物Ｉの懸濁液または溶液として処方してよい。

【００２３】化合物Ｉの適当な局所処方は皮膚貫通手
段、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、散布剤
などを含む。

【００２４】実際の使用において、式Ｉの化合物は従来
の医薬化合物技術に従って完全な混合剤中、活性成分と
して医薬担体と化合することができる。担体は投与、例
えば経口または非経口（静脈内を含む）に対して望まし
い調製形態に依存してさまざまな形態を取り得る。経口
投与量形態に対する組成物の調製においては、通常の医
薬媒体のいずれも使用することができ、例えば、懸濁
液、エリキシル及び溶液のような経口液体調製物の場合
には、水、グリコール、油、アルコール、香料剤、保存
剤、着色剤等があり、粉末、カプセル及び錠剤のような
経口固体調製物の場合にはスターチ、糖類、微晶質セル
ロース、希釈剤、顆粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の
担体があり、液体調製物よりも固体経口調製物が好まし
い。投与の容易さから、錠剤及びカプセル剤が最も好都
合な経口投与単一形態であり、この場合固体医薬担体が
明らかに使用される。所望ならば、錠剤は標準水性また
は非水性技術によりコーティングしてもよい。

【００２５】上記した一般的な投与形態に加え、式Ｉの
化合物はアメリカ特許第３８４５７７０号、第３９１６
８９９号、第３５３６８０９号、第３５９８１２３号、
第３６３０２００号及び第４００８７１９号に記載され
たような制御した放出手段及び／または輸送手段により
投与してもよい。これらの開示は参照としてここに編入
する。

【００２６】経口投与に適する本発明の医薬組成物は、
前もって決定した量の活性成分をそれぞれ含むカプセル
剤、カシェ剤または錠剤のごとく、粉末剤または顆粒剤
のごとく、あるいは水性液体、非水性液体、油含有水の
乳剤または水含有油の液体乳剤中の溶液または懸濁液の
ごとく別々のユニットとしてもよい。そのような組成物
はいずれの医薬方法によっても調製することができる
が、すべての製法は活性成分と一種以上の必須成分から
なる担体との会合をもたらす工程を含んでいなければな
らない。一般に、組成物は活性成分と液体担体または細
かく分割した固体担体あるいは両者と、均一でしかも完
全に混合されて製造される。次いで、必要ならば、生成
物を所望の形態に形作る。例えば、錠剤は粉末または顆
粒のごとく流動性の形態中の活性成分を、場合により結
合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤あるいは分散
剤と混合して、適当な機器で圧縮することにより製造す
ることができる。成形加工した錠剤は粉末化合物を不活
性液体希釈剤で湿らせた混合物を適当な機器で成形加工
することにより作ることができる。望ましくは、それそ
れの錠剤は活性成分を約２．５mgから約５００mg含み、
それぞれのカシェ剤またはカプセル剤は活性成分を約
２．５mgから約５００mg含む。

【００２７】以下は式Ｉの化合物の代表的な医薬投与形
態の例である。

【００２８】注射懸濁液（Ｉ．Ｍ．） mg／ml 式Ｉの化合物１０メチルセルロース５．０ツイーン８００．５ベンジルアルコール９．０塩化ベンザルコニウム１．０注射水で全容量を１mlする

【００２９】

【００３０】

【００３１】噴霧剤缶当たり式Ｉの化合物２４mg レシチン、ＮＦ液体濃縮物１．２mg トリクロロフルオロメタン、ＮＦ４．０２５ｇジクロロジフルオロメタン、ＮＦ１２．１５ｇ

【００３２】他の薬剤との組み合わせ式Ｉの化合物に加えて、本発明の医薬組成物は他の活性
成分、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイ
ド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）、ゾメピラックジフルニ
サールのような末梢性鎮痛剤などを含むこともできる。
式Ｉの化合物の第２の活性成分に対する重量比は変動し
得るものであり更にそれぞれの成分の有効投与量に依存
するであろう。一般に、それぞれの有効量が使用される
であろう。したがって、例えば、式Ｉの化合物をＮＳＡ
ＩＤと組み合わせる場合は、ＮＳＡＩＤに対する式Ｉの
化合物の重量比は一般に約１０００：１から約１：１０
００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲
であろう。式Ｉの化合物と他の活性成分との組み合わせ
もまた一般に上記の範囲内であり、しかしそれぞれの場
合において、それぞれの活性成分の有効量を使用すべき
である。

【００３３】ＮＳＡＩＤは以下の５つのグループで特徴
づけることができる：（１）プロピオン酸誘導体；（２）酢酸誘導体；（３）フェナム酸誘導体；（４）オキシカム類；および（５）ビフェニルカルボン酸誘導体またはそれらの医薬的に許容される塩である。

【００３４】使用し得るプロピオン酸誘導体は、アルミ
ノプロフェン、ベンゾキサプロフェン、ブクロキシ酸、
カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、
フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェ
ン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェ
ン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロプロフェン、
プラノープロフェン、スプロフェン、チアプロフェン
酸、及びチオキサプロフェンから成る。同様な鎮痛性及
び抗炎症性を有する構造的に関連するプロピオン酸誘導
体もこのグループに含まれるものと解釈される。したが
って、ここで定義する「プロピオン酸誘導体」は、典型
的には直接あるいはカルボニル官能基を経て、環、好ま
しくは芳香族環に結合したフリーの-CH(CH₃)COOHまたは
-CH₂CH₂COOH 基（これは任意の医薬的に許容される塩、
例えば、-CH(CH₃)COO ^-Na⁺または -CH₂CH₂COO ^-Na⁺
の形を取ることができる）を有す非麻酔性鎮痛剤／非ス
テロイド性抗炎症剤である。

【００３５】使用し得る酢酸誘導体は、好ましいＮＳＡ
ＩＤであるインドメタシン、アセメタシン、アルクロフ
ェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンク
ロフェナック、フェンクロジン酸、フェンチアザック、
フロフェナック、イブフェナック、イソゼパック、オキ
ピナック、スリンダック、チモピナック、トルメチン、
ジドメタシン及びゾメピラックから成る。同様な鎮痛性
及び抗炎症性を有する構造的に関連する酢酸誘導体もこ
のグループに含まれるものと解釈される。したがって、
ここで定義する「酢酸誘導体」は、典型的には直接、
環、好ましくは芳香族環または複素芳香族環に結合した
フリーの-CH₂COOH基（これは任意に医薬的に許容される
塩、例えば、-CH₂COO ^-Na⁺の形を取ることができる）
を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症剤であ
る。

【００３６】使用し得るフェナム酸誘導体は、フルフェ
ナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸
及びトルフェナム酸から成る。同様な鎮痛性及び抗炎症
性を有する構造的に関連するフェナム酸誘導体もこのグ
ループに含まれるものと解釈される。

【００３７】したがって、ここで定義する「フェナム酸
誘導体」は、さまざまな置換基をもつことができる基本
構造：

【化７】を含む非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症剤であ
る。ここで、フリーの-COOH 基は医薬的に許容される
塩、例えば、-COO^-Na⁺の形を取ることができる。使用
し得るビフェニルカルボン酸誘導体は、ジフルニサール
及びフルフェニサールから成る。同様な鎮痛性及び抗炎
症性を有する構造的に関連するビフェニルカルボン酸誘
導体もこのグループに含まれるものと解釈される。

【００３８】したがって、ここで定義する「ビフェニル
カルボン酸誘導体」は、さまざまな置換基を持つことが
できる基本構造：

【化８】を含む非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症剤であ
る。ここで、フリーの-COOH 基は医薬的に許容される
塩、例えば、-COO^-Na⁺の形を取ることができる。

【００３９】本願発明で使用し得るオキシカム類は、イ
ソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシ
カムから成る。同様な鎮痛性及び抗炎症性を有する構造
的に関連するオキシカム類もこのグループに含まれるも
のと解釈される。したがって、ここで定義する「オキシ
カム類」は、一般式：

【化９】（ここで、Ｒはアリールまたはヘテロアリール環であ
る。）を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症
剤である。

【００４０】以下に示すＮＳＡＩＤを使用してもよい：
アンフェナックナトリウム、アミノプロフェン、アニト
ラザフェン、アントラフェニン、オーラノフィン、ベン
ザダックリシネート、ベンジダニン、ベプロジン、ブロ
ペラモール、ブフェゾラック、シンメタシン、シプロカ
ゾン、ダジダミン、デボキサメット、デルメタシン、デ
スクインドプロフェン、ジアセレイン、ジーフィサルア
ミン、ジフェンピラミド、エモルファゾン、エンフェナ
ム酸、エノリカム、エピリゾール、エテルサレート、エ
トドラック、エトフェナメート、ファネチゾールメシレ
ート、フェンクロラック、フェンドサール、フェンフル
ミゾール、フェプラゾン、フロクタフェノン、フルニキ
シン、フルノキサプロフェン、フルプロクアゾン、フォ
ピルトリン、フォスフォサール、フルクロプロフェン、
グルカメタシン、グアイメサール、イブプロキサン、イ
ソフェゾラック、イソニキシン、イソプロフェン、イソ
キシカン、レフェタミンＨＣｌ、レフルノミド、ロフェ
ミゾール、ロナゾラックカルシウム、ロチファゾール、
ロキソプロフェン、リジンクロニキシネート、メクロフ
ェナメートナトリウム、メセクラゾン、ナブメトン、ニ
クトインドール、ニメスリッド、オルパノキシン、オキ
サメタシン、オキサパドール、クエン酸ペリソキサー
ル、ピメプロフェン、ピメタシン、ピプロキセン、ピラ
ゾラック、ピロフェニドン、マレイン酸プログルメタシ
ン、プロクアゾン、ピリドキシプロフェン、スドキシカ
ム、タルメタシン、タルニフルメート、テノキシカム、
チアゾリノブタゾン、チエラビンＢ、チアルアミドＨＣ
ｌ、チフラミゾール、チメガジン、トルパドール、トリ
プタミド及びウフェナメート。

【００４１】企業コード番号（例えば、ファルマプロジ
ェクト（Pharmaprojects) 参照）に記されている以下の
ＮＳＡＩＤを使用してもよい：４８０１５６Ｓ、ＡＡ８
６１、ＡＤ１５９０、ＡＦＰ８０２、ＡＦＰ８６０、Ａ
Ｉ７７Ｂ、ＡＰ５０４、ＡＵ８００１、ＢＰＰＣ、ＢＷ
５４０Ｃ、ＣＨＩＮＯＩＮ１２７、ＣＮ１００、ＥＢ３
８２、ＥＬ５０８、Ｆ１０４４、ＧＶ３６５８、ＩＴＦ
１８２、ＫＣＮＴＥＩ６０９０、ＫＭＥ４、ＬＡ２８５
１、ＭＲ７１４、ＭＲ８９７、ＭＹ３０９、ＯＮＯ３１
４４、ＰＲ８２３、ＰＶ１０２、ＰＶ１０８、Ｒ８３
０、ＲＳ２１３１、ＳＣＲ１５２、ＳＨ４４０、ＳＩＲ
１３３、ＳＰＡＳ５１０、ＳＱ２７２３９、ＳＴ２８
１、ＳＹ６００１、ＴＡ６０、ＴＡＩ−９０１（４−ベ
ンゾイル−１−インダンカルボン酸）、ＴＶＸ２７０
６、Ｕ６０２５７、ＵＲ２３０１及びＷＹ４１７７０。

【００４２】最後に、使用し得るＮＳＡＩＤはサリチレ
ート類、特にアセチルサリチル酸及びフェニルブタゾン
類、そしてその医薬的に許容される塩をも含む。

【００４３】インドメタシンに加えて、他の好ましいＮ
ＳＡＩＤはアセチルサリチル酸、ジクロフェナック、フ
ェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェ
ン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、
フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダック及びト
ルメチンである。

【００４４】式Ｉの化合物から成る医薬組成物はここで
参照として編入した欧州特許第１３８４８１（４月２４
日、１９８５）号、第１１５３９４（８月８日、１９８
４）号、第１３６８９３（４月１０日、１９８５）号及
び第１４０７０９（５月８日、１９８５）号に開示され
ているようなロイコトリエンの生合成の阻害剤を含んで
もいる。

【００４５】式Ｉの化合物は、ここで参照として編入し
た欧州特許第１０６５６５（４月２５日、１９８４）号
及び第１０４８８５（４月４日、１９８４）号に開示さ
れているようなロイコトリエンアンタゴニスト及びここ
で参照として編入した欧州特許出願第５６１７２（７月
２１日、１９８２）号及び第６１８００（６月１０日、
１９８２）号そして英国特許明細書第２０５８７８５
（４月１５日、１９８１）号で開示されているもののよ
うな当業界でよく知られたものとの組み合わせで使用す
ることもできる。

【００４６】式Ｉの化合物から成る医薬組成物は第２の
活性成分として欧州特許第１１０６７（５月２８日、１
９８０）号で開示されているようなプロスタグランジン
アンタゴニストまたは米国特許第４２３７１６０号で開
示されているようなトロンボキサンアンタゴニストを含
んでもいる。その医薬組成物は米国特許第４３２５９６
１号で開示されているα−フルオロメチルヒスチジンの
ようなヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤を含んでも
いる。式Ｉの化合物は、例えばアセタマゾール、欧州特
許第４０６９６（１２月２日、１９８１）号に開示され
ているアミノチアジアゾール類、ベンアドリル、シメチ
ジン、ファモチジン、フラマミン、ヒスタジル、フェネ
ルガン、ラニチジン、テルフェナジンなどの化合物のよ
うな、米国特許第４２８３４０８号、第４３６２７３６
号及び第４３９４５０８号に開示されているようなＨ₁
またはＨ₂−レセプターアンタゴニストと有利に組み合
わせてもよい。医薬組成物は米国特許第４２５５４３１
号等で開示されているオメプラゾールのようなＫ⁺／Ｈ
⁺ＡＴＰアーゼ阻害剤を含んでもよい。式Ｉの化合物
は、１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イル
オキシ）−２−ヒドロキシプロパン及び英国特許明細書
第１１４４９０５号及び第１１４４９０６号で記載され
ている関連化合物のようなほとんどの細胞安定化剤と有
用に組み合わされてもいる。別の有用な医薬組成物はメ
チセルギデのようなセロトニンアンタゴニスト、ネイチ
ャー、第３１６巻、第１２６−１３１頁、１９８５年で
記載されているセロトニンアンタゴニスト等と組み合わ
された式Ｉの化合物から成る。このパラグラフに引用し
たそれぞれの文献は参照のためここに編入する。

【００４７】他の有利な医薬組成物は、イプラトロピウ
ムブロミドのような抗コリン作動剤、βアゴニストサル
ブタモール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェ
ノテロール等のような気管支拡張剤、抗喘息剤テオフ
ィリン、コリンテオフィリネート及びエンプロフィリ
ン、カルシウムアンタゴニストニフェジピン、ジルチ
アゼム、ニトレンジピン、ベラパミル、ニモジピン、フ
ェロジピン等、そしてコルチコイド、ヒドロコルチゾ
ン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタ
ゾン、ベクロメタゾン等との組み合わせでの式Ｉの化合
物から成る。

【００４８】合成方法本発明の化合物は以下の方法により製造できる。温度は
摂氏である。

【００４９】スキーム１アルデヒドII（米国特許第４，８５１，４０９号、実施
例２４、工程１）をトルエン、ＴＨＦ、エーテルあるい
はこれらの混合物の如き適当な溶媒中ビニル臭化マグネ
シウムと反応させる。得られたアリリックなカルビノー
ルIIIを酢酸パラジウム触媒系を使用して芳香族ハライ
ドIVと結合させケトエステル体Ｖを得る。ＴＨＦ中での
錯体VI（J. Am. Chem. Soc. 第１０４巻，第５５５１−
３頁（１９８７年））及びボランを使用するＶのケトン
基の還元はジアステレオ異性体VII を与える。

【００５０】VII におけるエステル基は２当量のメタノ
ール、続く８当量のアルキルグリニヤール試薬との処理
によりケトン体（IX）に直接変換される。少量のメタノ
ールの使用はこの反応において収率を改善させる。別法
として、VII をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと
反応させてＮ−メチルＮ−メトキシアミドVIIIを得、次
いでアルキルグリニヤール試薬との処理によりケトン体
IXを得てもよい。次に、ケトアルコール体IXをアルコー
ル体のメタンスルホン化形成及び塩基性条件下でのチオ
ールＸによる置換を含む標準的な反応を組み合わせるこ
とによりIX（Ｉ）に変換させる。

【００５１】ベンジル性の炭素を持つイオウでの反対の
立体化学を有する化合物XIが、還元触媒VIの反対の立体
異性体を使用することにより、あるいはミツノブ反応
（Synthesis, １−２８，１９８１）によるVII または
IX中の立体中心の変換により得ることができることは当
業者に自明のことであろう。

【００５２】スキーム２ XIの別の合成としては、VII のエステル基をケトン体に
変換する前に、酸側鎖を含むイオウをVII へ導入する方
法がある。この製法において、中間体XII 及びXIIIはス
キーム１と類似な方法により得られる。

【００５３】スキーム３酸側鎖を含むイオウ体に対する代表的光学活性前駆体の
製造方法学をスキーム３に示す。市販入手可能なアルコ
ール体XIV をジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡ
Ｄ）、トリフェニルホスフィン（Ph₃P) 及び酢酸チオー
ル（ＨＳＡｃ）との処理により中間体XVに変換する。XI
V のジアステレオ選択的メチル化はＬＤＡとのダイアニ
オン形成及びヨウ化メチルとの反応により行う。この得
られたメチル化したアルコール体をXVI に変換し、これ
を標準的な脱メチル化及び加水分解方法によりチオール
体XVIIに変換させる。XIV と反対の立体化学を有するア
ルコール体で反応を始めることにより、XV及びXVIIの反
対の異性体が得られることは当業者に自明のことであろ
う。

【００５４】スキーム４アルコール体IXのメシル化体XVIII をＴＨＦ、 MeOH 、
ｔ−BuOHあるいはこれらの混合物の如き適当な溶媒中XV
及びヒドラジンと処理して中間体XIX を得ることができ
る。これを標準条件下で加水分解することにより生成物
XX(I) を得ることができる。XVに相当するチオール体も
この方法に使用することができることは当業者に自明の
ことであろう。

【００５５】

【化１０】

【００５６】

【化１１】

【００５７】

【化１２】

【００５８】

【化１３】

【００５９】代表的な化合物表Ｉに本発明の代表的な化合物を示す。

【化１４】

【００６０】生物活性決定に対するアッセイ本発明化合物のロイコトリエン拮抗特性は以下のアッセ
イ法を用いて評価した。モルモットの肺膜、および気管
におけるＬＴＤ₄受容体結合試験、および麻酔下モルモットにおけるインビボ試験これら３種の試験の完全な説明は、T. R. Jones ら、Ca
n. J. Physiol. Pharmacol., ６７，１７−２８（１９
８９）に記載されている。

【００６１】喘息ラットアッセイラットは喘息ラットの近交系を用いた。オス（２６０−
４００ｇ）メス（１９０−２５０ｇ）のラットを用い
た。卵アルブミン（ＥＡ）（グレードＶ、結晶化して凍
結乾燥標品）は、シグマケミカル（セントルイス）から
入手した。水酸化アルミニウムは Regis ChemicalCompa
ny(シカゴ）から入手した。メチセルジドビマレエート
は Sandoz Ltd.（バーゼル）から入手した。免疫攻撃と
続く呼吸の記録は内部の大きさが１０×６×４インチの
透明なプラスチックボックスの中で行なった。箱の上部
は取り外せて、使用時には４個のクランプでしっかりと
固定され、気密性は柔らかいゴムのガスケットで保たれ
た。チェンバーの両横の中央には Devilbiss ネプライ
ザー（No. ４０）が気密性シールを介して挿入され、同
じくチェンバーの両横には排気口が設けられていた。ボ
ックスの一方の側には Fleisch No. ００００ニューモ
タコグラフが挿入されて、 Grass 容積圧力トランスデ
ューサー（ＰＴ５−Ａ）に接続され、このトランスデュ
ーサーはベックマンＲ型ダイモグラフに適当なカップラ
ーを介して接続された。抗原を噴霧している間は、排気
口を開き、ニューモタコグラフはチェンバーから外して
おいた。呼吸パターンの記録をとっている間は排気口を
閉じ、チェンバーとタコグラフを接続した。攻撃は生理
食塩水３％の抗原の溶液２mlを各ネビュライザーに入
れ、エアロゾルは空気とともに小型の Potterダイアフ
ラムポンプから１０psi 、８リットル／分の流量で発生
させた。

【００６２】ラットは、食塩水中１mgのＥＡと２００mg
の水酸化アルミニウムを含む１mlの懸濁液を皮下に注射
して感作した。ラットは感作後１２日後と２４日後の間
に使用した。反応のセロトニンコンポーネントを排除す
るため、ラットはエアロゾル感作の５分前に３．０mg／
kgのメチセルジドで予備処理した。それからラットを正
確に１分間生理食塩水中３％のＥＡのエアロゾルにさら
し、ついでその呼吸プロフィルを３０分の間記録した。
連続的呼吸困難の持続は呼吸記録から測定した。

【００６３】化合物は一般的に、免疫攻撃の１〜４時間
前に経口的に投与する、あるいは２分前に静脈投与し
た。化合物は生理食塩水または１％メトセルに溶解、あ
るいは１％メトセルに懸濁した。投与量は１ml／kg（静
注）または１０ml／kg（経口）であった。経口投与のま
えには一晩絶食させた。化合物の活性は、担体で処理し
たコントロール群にくらべて呼吸困難症状の期間を短く
する活性を測定した。通常、化合物は一連の用量で評価
し、ＥＤ₅₀を求めた。ＥＤ₅₀は徴候の持続を５０％阻害
する用量（mg／kg）と定義される。

【００６４】訓練された覚醒リスザルにおける肺血管力
学試験方法は訓練された覚醒リスザルをエアロゾル暴露室
中でイスに座らせることを含む。対照として、約３０分
間各サルについてその日の正常対照値を確立するために
呼吸パラメーターの肺力学測定を行なった。経口投与に
際しては化合物は１％メトセル溶液（メチルセルロー
ス、６５ＨＧ、４００cps ）に溶解あるいは懸濁して１
ml／kg体重で投与される。化合物のエアロゾル投与に
は、 DeVilbiss 超音波ネビュライザーを用いた。前処
理の期間はサルをロイコトリエンＤ₄（ＬＴＤ₄)の各用
量あるいは回虫抗原で刺激する５分から４時間前の間で
変化させる。刺激後、１分ごとのデータを気道抵抗（Ｒ
_L) および動的コンプライアンスを含む各呼吸パラメー
ターの対照値からの％変化としてコンピューターで計算
する。刺激後続けて最少６０分の間各試験化合物の結果
をとり、そのサルについて前以て得られたベースライン
対照値と比較する。さらに、刺激後６０分間全体の値
（前歴ベースライン値および試験値）を各サルについて
それぞれ平均し、全体としてのＬＴＤ₄あるいは回虫抗
原にたいする応答にたいする試験化合物のパーセント阻
害値を算出した。統計解析には対応のあるｔ検定を用い
た（MacFarlane,C. S. ら、薬物作用（Agent Action
s)２２、６３−３８（１９８７）を参照）。

【００６５】アレルギー性ヒツジで誘導された気管支収
縮の防止Ａ．原理特定の抗原（Ascaris suum) に対して感受性であること
が知られているアレルギーヒツジのあるものは、吸入刺
激に対し急性および遅延性気管支応答を示す。急性およ
び遅延性気管支反応の時間的経過は、ぜんそくで認めら
れる時間的経過に似ており、両反応の薬理的緩和はヒト
において見出されるのと同様である。これらのヒツジに
おける抗原の効果は、大きい気道において主に観察さ
れ、肺血管抵抗あるいは比肺血管抵抗の変化でモニター
することができる。Ｂ．方法動物の準備：平均体重３５kg（１８−５０kgの範囲）の
成羊を用いる。動物はすべて以下の２つの基準をみたす
ものである；ａ）Ascarissuum 抽出物（Greer Diagnos
tics, Lenois, NC)の１：１，０００または１：１０，
０００希釈液にたいし、生まれつき皮膚反応をしめし、
ｂ）以前に Ascaris suum の吸入刺激に対し、急性気管
支収縮および遅延性気管支閉塞の両方の反応を示してい
る（Abraham, W. M., Delehunt, J. C., Yerger, L., M
archette, B., Am. Rev. Resp. Dis.,１２８巻８３９−
８４４頁（１９８３））。

【００６６】気道力学の測定：鎮静化してないヒツジを
カートに腹臥位に拘束し、頭部を固定する。２％リドカ
イン溶液で鼻腔路を局部麻酔し、バルーンカテーテルを
一方の鼻孔から食道下部まで進める。もう一方の鼻孔か
ら自由に曲がる光ファイバーの気管鏡をガイドとして用
いて、カフのついた気管内チューブを挿管する。胸膜圧
は食道内バルーンカテーテル（１mlの空気を充填）を用
いて測定した。この食道カテーテルは、吸気がはっきり
識別できる心臓の振動を伴った負の圧力偏向を生じるよ
うに設置する。気管内の水平方向の圧力は、鼻気管チュ
ーブを通じて挿入し、先端から離れた場所に設定した側
孔カテーテル（内径２．５mm）により測定する。胸膜圧
と気管圧の差であるトランス肺血管圧（transpulmonary
pressure)は示差圧トランスデューサー（ＤＰ４５； V
alidyne 社、 Northridge, CA)により測定した。圧力ト
ランスデューサー−カテーテルシステムのテストでは、
圧力と血流の間の位相のずれは９Hzまで認められない。
肺血管抵抗（Ｒ_L) の測定には、鼻気管チューブの最大
端をニューモタコグラフ（Fleisch, Dyna Sciences, Bl
ue Bell, PA)に接続する。血流とトランス肺血管圧のシ
グナルは、ＰＤＰ−１１デジタルコンピューター（Digi
tal Equipment Corp., Maynard, MA) につないだオシロ
スコープ（ＤＲ−１２型、 Electronics for Medicine,
White Plains, NY)により記録し、トランス肺血管圧、
積分で求めた呼吸容積および血流からＲ_Lをオンライン
計算する。１０−１５呼吸を用いた分析からＲ_Lを求め
る。胸部ガス容積（Ｖ_tg) は肢体容積計で測定し、比肺
血管抵抗（ＳＲ_L＝Ｒ_L・Ｖ_tg）を求めた。

【００６７】エアロゾルデリバリーシステム： Ascaris
suum の抽出物（１：２０）のエアロゾルは使い捨て医
科用ネビュライザー（Raindrop（登録商標），Puritan
Bennet) を用いて発生させた。このネビュライザーは、
電気サイズアナライザー（３０３０型、 Thermal Syste
ms, St. Paul, MN) で測定して６．２μM （幾何標準分
散）の空気動力学的質量中央径を有するエアロゾルを発
生させる。ネビュライザーからの発生物は、一方を鼻気
管チューブに、一方をハーバードレスピレーターの吸気
部に接続したプラスチックのＴ字管に導く。エアロゾル
は、一回換気量である５００mlを、２０／分で送る。し
たがって各ヒツジはプラセボおよび薬剤試験のどちらで
も同量の抗原をあたえられる。

【００６８】実験プロトコール：抗原刺激に先立ち、Ｓ
Ｒ_Lのベースライン測定を行ない、試験化合物の注入は
刺激の１時間前に開始し、ＳＲ_L測定を繰り返し、つい
でヒツジは Ascaris suum 抗原の吸気刺激を受ける。Ｓ
Ｒ_Lの測定は、抗原刺激の直後および１、２、３、４、
５、６、６．５、７、７．５および８時間後に行なう。
プラセボと薬剤テストは最低でも１４日間の間隔をお
く。後続の研究においては、ヒツジは試験化合物のボー
ラス投与を受けてから、回虫刺激の０．５−１時間前か
らと、刺激後８時間のあいだ試験化合物を注入される。統計解析： Kruiskal-Wallis 一方向ＡＮＯＶＡ検定を
用いて、抗原に対する急性即時応答と最高遅延応答をコ
ントロールと薬剤処理動物群の間で比較した。

【００６９】本発明を以下の実施例を参照して更に説明
するが、これは単に説明のためのものであり、限定的の
ものではない。温度はすべて摂氏である。

【００７０】実施例１３−（（１（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キ
ノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−アセチル
フェニル）プロピル）チオ）−２（Ｓ）−メチルプロパ
ン酸ナトリウム工程１：１−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリ
ニル）エテニル）フェニル）−２−プロペン−１−オー
ルトルエン（７００ml）中の３−（２−（７−クロロ−２
−キノリニル）エテニル）ベンズアルデヒド（米国特許
第４，８５１，４０９号、実施例２４、工程１）（１０
０ｇ、０．３４モル）の脱気懸濁液に１．０Ｍビニルマ
グネシウムブロマイドのトルエン／ＴＨＦ溶液（３７０
ml、０．３７モル）を０℃でゆっくりと加えた。０℃で
１時間攪拌した後、飽和NH₄Cl 溶液（１５０ml）、つい
で水（５００ml）および HOAc （５０ml）をゆっくりと
加えて反応を停止した。生成物をEtOAc で抽出し、二相
系をセライトに通して濾過して不溶性沈殿を除去した。
水相をEtOAc （１００ml）で再抽出し、有機相を一緒に
して水、ついで塩水で洗浄した。溶液を乾燥（MgSO₄)
し、蒸留して暗黄色残渣を得た。このものをフラッシュ
クロマトグラフィーで精製（EtOAc ：ヘキサン（１：５
次いで１：３））した。生成物をカラム分画から濾過し
ベージュ色の固体（６７．６ｇ、mp＝１１０〜１１２
℃）を得た。濾液を濃縮し、残渣を EtOAc／ヘキサン
（１：４）から再結晶して１５．１ｇの第２得分を得
た。

【００７１】工程２：２−（３−（３−（２−（７−
クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−
オキソプロピル）安息香酸メチルＤＭＦ（３００ml）中の工程１の生成物（５０．３ｇ、
１５６ミリモル）、ｎ−Bu₄NCl（８６．０ｇ、３１２ミ
リモル）、 LiOAc・２H₂O （４１．２ｇ、３９０ミリモ
ル）、 LiCl （６．８４ｇ、１５６ミリモル）、 Pd(OA
c)₂（１．００ｇ、４．７ミリモル）、及び２−ヨード
安息香酸メチル（４１．００ｇ、１５６ミリモル）の脱
気懸濁液を９０℃で３時間攪拌した。暗赤色溶液を室温
まで冷却し、２リットルの氷水中に注入した。生成物を
熱EtOAc で抽出し、 Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、乾固
するまで濃縮した。６００mlの熱トルエンに溶解し、少
量のシリカパッドに通して濾過した（１リットル）。Et
OAc ：ヘキサン（１：１）（１．２リットル）から再結
晶して標記化合物を得た。EtOAc ：ヘキサン（１：３）
（４００ml）中の母液から再結晶して標記化合物の第２
得分を得た。¹ H NMR (CDCl₃)：δ 3.40 (4H, s), 3.92 (3H, s),
7.25-7.52 (6H, m)，7.63(1H, d), 7.70-7.82 (3H,
m)，7.95 (2H, d), 8.05 (1H, br s), 8.11(1H, d), 8.
29 (1H, br s).

【００７２】工程３：２−（３−（３−（２−（７−
クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３
（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）安息香酸メチル −２０℃で２０mlの無水ＴＨＦ中の（Ｓ）−テトラヒド
ロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピ
ロロ（１，２−ｃ）（１，３，２）オキサザボロール・
ボラン錯塩（J. Am. Chem. Soc. , １０４，５５５１−
５５５３（１９８７）（６．３４ｇ、２１．８ミリモ
ル）の溶液をＴＨＦ（３００ml）中の工程２のケトン
（３３．１ｇ、７２．６ミリモル）の溶液中に滴下して
くわえた。次いで、１．０Ｍ BH₃・ＴＨＦ（１０８m
l）をゆっくりと加えた。反応混合液をゆっくりと３〜
４時間で−５℃まで温めた。混合液を氷冷した２５％NH
₄OAc溶液に加えた。生成物を熱EtOAc で抽出し、 Na₂SO
₄上で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮し、そしてト
ルエンと共に２回共蒸発した。熱トルエンに溶解し、ト
ルエン及びEtOAc ：トルエン（１０：９０及び１５：８
５）で濾過した（〜４００ml）。生成物を最終的に４ml
の水を含むトルエンから再結晶して水和物を得た。［α］_D：＋２９．５°（ｃ＝１．８２、CHCl₃)

【００７３】工程４：３−（２−アセチルフェニル）
−１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニ
ル）エテニル）フェニル）プロパノール０℃でトルエン：ＴＨＦ（１：１）中の１．５Ｍ MeMg
Br溶液（１３０ml、１９５ミリモル）を工程３のヒドロ
キシエステル（１１．０４ｇ、２４．１ミリモル）（Et
OAc 中で乾燥しそしてトルエンでストリップして H₂Oを
除去した）とMeOH（２．０ml、４９．４ミリモル）の２
４０mlの無水ＴＨＦ溶液に滴下して加えた。反応混合液
を室温で２．５時間攪拌しそしてその後氷冷した２５％
NH₄OAc溶液中に注入した。生成物をEtOAc で抽出し、 N
a₂SO₄上で乾燥し、EtOAc ：トルエン（１０：９０及び
１５：８５）を使用してシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィーで精製した。［α］_D：＋２３．８°（ｃ＝１．０４、CHCl₃)

【００７４】工程５：１−（２−（３（Ｒ）−（３−
（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェ
ニル）−３−（メチルスルフォニルオキシ）プロピル）
フェニル）エタノン −４０℃で、１３５mlのCH₂Cl₂中のメタンフォニルクロ
ライド（１．２５ml、１６．２ミリモル）および Et₃N
（２．８ml、２０ミリモル）を順次工程４のヒドロキシ
ケトン（６．１５７ｇ、１３．４４ミリモル）の溶液に
加えた。混合液を−４０℃で３０分間攪拌し、それから
０℃で１時間攪拌した。 NaHCO₃の飽和水溶液を加え、
標記のミシレートをCH₂Cl₂で抽出し、 Na₂SO₄上で乾燥
し、濃縮し、残留する痕跡の水をトルエンで２回共蒸発
した。このミシレートを工程７のように使用した。

【００７５】工程６：３−メルカプト−２−（Ｓ）−
メチルプロパン酸５０mlの MeOH 中の K₂CO₃（７．５ｇ、５５ミリモル）
の懸濁液に窒素を１５分間通して脱気した。−５℃に冷
却し、 NaBH₄（３８mg、１ミリモル）を加えた。５分
後、３−（アセチルチオ）−２−（Ｓ）−メチルプロパ
ン酸（４ｇ、２５ミリモル）を加えた。冷却浴を取り外
した。反応液が室温になったら、氷酢酸（７．５ml、１
２５ミリモル）をゆっくりと加え、反応液を１０％塩酸
（２５ml）と塩水（２５ml）の混合液に注入した。５０
mlの塩化メチレンで２回抽出し、次で有機相を１０％塩
酸（１０ml）、塩水（１０ml）で洗浄し、 Na₂SO₄で乾
燥し、黄色残渣を得た。１００℃／１５mmHgで蒸留し
て、標記化合物を無色油状物として得た。¹ H NMR (CDCl₃)：δ 1.30 (3H, d), 1.58 (1H, t),
2.8 (3H, m)，10.3 (1H,非常に幅広い s) ．［α］_D−２６．８°（ｃ＝２．０、MeOH）．（Chem.
Pharm. Bull １９８２，３０，３１３９に報告、［α］
_D−２７．６°（ｃ＝２．０、MeOH）．

【００７６】工程７：３−（（１（Ｓ）−（３−（２
−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニ
ル）−３−（２−アセチルフェニル）プロピル）チオ−
２（Ｓ）−メチルプロパン酸１５mlの無水ＤＭＳＯ：ＴＨＦ（２：１）中の工程６の
チオール（２．０１ｇ、１６．７ミリモル）の溶液に、
油中の６０％ＮａＨ（２．０１ｇ、４０．５ミリモル）
を０℃で加え、そして反応液を１５分で室温にまで温め
た。こうして得られた懸濁液に１０mlの無水ＴＨＦを、
次いで工程５のメシレート（１３．４４ミリモル）の無
水ＤＭＳＯ（２５ml）溶液を加えた。２時間攪拌後、反
応液を氷冷した２５％NH₄OAc中に注入した。生成物をEt
OAc ：ＴＨＦ（１：１）で抽出し、抽出液を塩水で洗浄
し、 Na₂SO₄上で乾燥した。残渣をEtOAc ：トルエン：
AcOH（７．５：９２．５：１及び１０：９０：１）を使
用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製
し、標記化合物を油状物として得た。¹ H NMR (CD₃COCD₃) ：δ 1.12 (3H, d), 2.20 (2H,
q), 2.43 (1H, dd), 2.53 (3H, s), 2.54-2.85 (3H,
m) ，2.94 (1H, m), 4.02 (1H, t), 7.26-7.35(2H,
m) ，7.47-7.56 (5H, m) ，7.64 (1H, br d), 7.63-8.0
4 (6H, m)，8.35 (1H, d).

【００７７】工程８：エタノール中の工程７の酸（４．
７７ｇ、８．７７ミリモル）に１N ・ NaOH（８．８m
l）を加えた。溶剤を留去し、生成物を水に溶解し、凍
結乾燥して標記化合物を得た。分析（C₃₂H₂₉ClNO₃SNa・0.6 H₂Oとして）計算値Ｃ 66.62 ；Ｈ 5.28；Ｎ 2.43 測定値Ｃ 66.60 ；Ｈ 5.09；Ｎ 2.41

【００７８】実施例２〜１６前記の方法および図式１〜４に記載の方法を用いて、実
施例２〜１６の化合物を製造した。同様な方法によっ
て、実施例７〜１６の化合物をも製造できる。

【００７９】実施例１７（Ｒ）−１−（（（３−（２−アセチルフェニル）−１
−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニ
ル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）−シクロプロ
パン酢酸、ナトリウム塩工程１：１−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリ
ニル）エテニル）−フェニル）−２−プロペン−１−オ
ルトルエン中の脱気した３−（２−（７−クロロ−２−キ
ノリニル）エテニル）ベンツアルデヒド（米国特許，第
４８５１４０９号の実施例２４の工程１）（１００ｇ，
０．３４mol ）の懸濁物に、０℃において、トルエン／
ＴＨＦ中の１．０Ｍのビニル、マグネシウム、ブロマイ
ド（３７０ml，０．３７mol ）をゆっくりと添加した。
０℃において１時間攪拌した後、NH₄Cl の飽和溶液（１
５０ml）をゆっくり添加して反応を停止し、次に H₂O
（５００ml）および HOAc （５０ml）を加えた。EtOAc
を用いて生成物を抽出し、二相系をセライトを通して濾
過して不溶性の沈殿を除去した。次に、水相をEtOAc
（１００ml）を用いて再抽出し、有機相を集め、水洗
し、次に食塩水で洗浄した。この溶液をMgSO₄を用いて
乾燥し、蒸発乾固して暗黄色の残渣を得、フラッシュ・
クロマトグラフィー（EtOAc ：ヘキサン１：５、次に
１：３）で精製した。生成物はカラム・フラクションか
ら濾過して、ベージュ色の固体（６７．６ｇ，融点１１
０〜１１２℃）を得た。濾液を濃縮し、得られた残渣を
EtOAc／ヘキサン１：４から再結晶して第二収得物１
５．１ｇを得た。

【００８０】工程２：２−（３−（３−（２−（７−
クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３
−オキソプロピル）安息香酸メチルエステルＤＭＦ３００ml中の脱気した１−（３−（２−（７−ク
ロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−２−プ
ロペン１−オル（工程１、５０．３０ｇ，１５６mmo
l）、 LiOAc・２H₂O （４１．２ｇ，４０４mmol）、 Li
Cl （６．８４ｇ，１６１mmol）、 Pd(OAc)₂（１．０
０ｇ，４．４５mmol）、および２−ブロモ安息香酸メチ
ルエステル（３３．５ｇ、１５６mmol）の懸濁物を９５
℃において４時間攪拌した。この混合物を室温に冷却
し、水１．８リットルに加えた。生成物を熱EtOAc で抽
出し、 Na₂SO₄で乾燥し、濃縮した。それをトルエン中
に溶解し、トルエンと共にシリカを通して濾過した。Et
OAc ：ヘキサン１：１の１．２リットルで再結晶して表
記の化合物６５．５７ｇを得た。母液を、EtOAc ：ヘキ
サン１：３の４００ml中で再結晶して、表記の物質をさ
らに８．３０ｇ（全収率：８６％）を得た。

【００８１】工程３：（Ｓ）２−（３−（３−（２−
（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニ
ル）−３−ヒドロキシプロピル）安息香酸メチルエステ
ルＴＨＦ（３００ml）中の（−）−Ｂ−クロロ・ジイソピ
ノ−カンフェニル・ボラン（７２．２ｇ，０．２２５mo
l ）の溶液を−２５℃に冷却し、これに、ＴＨＦ（３５
０ml）中の工程２のケトン（６８．５ｇ，０．１５mol
）の溶液を滴加した。赤橙色の溶液を１５℃において
一晩攪拌し、次に攪拌しながら氷水中に注入した。生成
した沈殿を集め、二回水洗し、次にEtOAc で洗浄した。
固体を、CH₂Cl₂（２．５リットル）とジエタノールアミ
ンの６％水溶液（１．２リットル）とに分配した。有機
相を食塩水で洗浄し、 Na₂SO₄で乾燥した。溶剤を蒸発
させ、MeOH７００mlを加えた。激しく攪拌しながら水７
０mlをゆっくり添加して生成物を晶出させた。固体を集
め、MeOH： H₂O、１０：１で洗浄して、表記の化合物
（４４．７ｇ，６５％）を得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ 2.10 (2H, m), 3.12 (3H, m),
3.90 (3H, s), 4.75 (1H, t), 7.22 から 7.55 (8H,
m) ，７．６７（４Ｈ，ｍ），７．９２（１
Ｈ，ｄ），８．１０（２Ｈ，ｍ）．

【００８２】工程４：（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−メト
キシ２（３−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニ
ル）エテニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）
ベンズアミド無水ＴＨＦ９５ｍｌ中の、工程３のヒドロキシ・エステ
ル（４．５１９ｇ，９．５mmol）とＮ，Ｏ−ジメチルヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（２．７７７ｇ，２８．５mmo
l）との懸濁物に、０℃において、 Et₂O 中の３ＭのEtM
gBr（２２ml，６６mmol）を４０分間にわたって滴加し
た。次に、この混合物を０℃において３０分間攪拌し、
NH₄Cl の飽和氷冷水中に注下した。生成物をEtOAc 中に
抽出し、 Na₂SO₄で乾燥し、濃縮して表題の化合物を得
た。

【００８３】工程５：（Ｓ）−１−（２−（１−（３
−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）
フェニル）−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−エ
タノン工程４のヒドロキシアミド（３．７０ｇ、７．６０mmo
l）を８０mlのＴＨＦに０℃で溶解したものに、徐々に
ＴＨＦ：トルエン（１：３）中１．５ＭのMeMgBr（２５
ml、３７mmol）を加えた。混液を０℃で３０分間、つい
で室温で４時間攪拌した。これを冷飽和NH₄Cl 液に加え
生成物をEtOAc で抽出し、 Na₂SO₄で乾燥し、濃縮し
た。シリカゲル上EtOAc ：トルエン（１５：８５および
２０：８０）によるフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製し、標題化合物を得た。［α］_D＝−２４．０°（ｃ＝１、CHCl₃)。

【００８４】工程６：（Ｓ）−１−（２−（１−（３
−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）
フェニル）−１−（メタンスルホニルオキシ）プロピ
ル）フェニル）−エタノンこのメシラートは工程５のアルコールから実施例１、工
程５の方法を用いて調製した。¹ H-NHR (CDCl₃)：δ 8.12 (1H, d), 8.08 (1H, d),
7.75-7.25 (13H, m), 5.65 (1H, d), 3.10-2.90 (2H,
m), 2.77 (3H, s) ，2.59 (3H, s), 2.60 (3H,s),
2.45-2.15 (2H, m).

【００８５】工程７：１，１−シクロプロパンジメタ
ノールリチウムアルミニウムヒドリド（５０ｇ、１．３２モ
ル）を１．６ＬのＴＨＦに溶解し、窒素雰囲気下で−１
８℃に冷却した。ついでこの液に、１．２ＬのＴＨＦに
ジエチル１，１−シクロプロパンジカルボキシレート
（１７５ｇ、０．９４モル）を溶解した液を反応液の内
部温度が１０℃以下に保たれるような速度で５０分にわ
たり滴下して加えた。冷却浴を除去して１５分後には温
度は１５℃となった。注意しながら５０mlの水、５０ml
の１５％NaOH、１５０mlの水の順で加え、反応を停止さ
せた。反応物が白色に変わってから、セライトを通して
濾過し、濾過床を４ＬのＴＨＦで洗浄した。留去により
オイルが得られ、これを蒸留して８１ｇ（０．７９モ
ル，８４％）の標題化合物が無色のオイルとして得られ
たｂ．ｐ．１３１−１３８℃／１５mm Hg 、¹H NMR (CD
Cl₃) δ 0.48 (4H, s),3.30 (2H, s), 3.58 (4H, s)
。

【００８６】工程８：１−（ヒドロキシメチル）シク
ロプロパンメチルベンゾエート工程７のジオール（８１ｇ、０．７９モル）とピリジン
（９６ml、１．１９モル）を１Ｌの CH₂CH₂ に溶解して
０℃に冷却し、これに徐々に塩化ベンゾイル（１２１m
l、１．０３モル）を加えた。反応混液は室温まで戻し
て１晩置きNH₄Clの水溶液に注ぎ込んだ。生成物はCH₂Cl
₂で抽出し、食塩水で洗浄し、 Na₂SO₄で乾燥した。得ら
れたオイルをフラッシュクロマトグラフィ（初めに２：
１ヘキサン／EtOAc 、ついで１：２ヘキサン／EtOAc ）
により精製すると、先ず、１１６ｇのジエステル（４７
％収率）、ついで８９ｇの標題アルコール（５４％収
率）が得られた。¹ H NMR (CDCl₃) δ 0.65 (4H, m), 2.20 (1H, t), 3.
53 (2H, d), 4.35 (2H,s), 7.45 (2H, m), 7.60 (1
H, m) ，8.07 (2H, m).

【００８７】工程９：１−（ベンゾイルオキシメチ
ル）シクロプロパンアセトニトリル工程８のアルコール（８８０ｇ、０．３８８モル）とト
リエチルアミン（１６２ml、１．１６モル）をCH₂Cl
₂（１．５Ｌ）に溶解して−４０℃に冷却し、これにメ
タンスルホニルクロリド（７５ml、０．５０４モル）を
加えた。反応混液を−１０℃まで温め２０分置き、つい
で NaHCO₃の水溶液に注ぎ込んでからCH₂Cl₂で抽出し
た。有機層を食塩水で洗浄し、 Na₂SO₄で乾燥した。留
去して残ったオイルはＤＭＳＯ（１．５Ｌ）に溶解し、
これにナトリウムシアニド（８６ｇ、１．７６モル）を
何回かに分けて加えた。反応混合物を室温で３日間攪拌
してからNaHSO₄の水溶液中に加え、 Et₂O で抽出し
た。有機層を食塩水で洗浄し、 Na₂SO₄で乾燥して溶媒
を留去すると標題化合物が得られた。¹ H NMR (CDCl₃) δ 0.80 (4H, m), 2.62 (2H, s), 4.
27 (2H, s), 7.48 (2H,m), 7.60 (1H, m), 8.08 (2
H, m).

【００８８】工程１０：メチル１−（ヒドロキシメチ
ル）シクロプロパンアセテート工程９のニトリル（０．３８８モル）をエタノール（４
００ml）に溶解し、８ＮＫＯＨ（８００ml）を加え、
反応混液を加熱して１晩還流させた。ほとんどのエタノ
ールを蒸発させ、氷を混合物に加えた。濃HCl （６００
ml）を０℃で（液の内部温度が１０℃以上にならないよ
うにしながら）pH≒１となるまで滴下して加えた。この
酸性溶液をEtOAc で２回抽出し、有機層を食塩水で２回
洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去し、固形物を
ＴＨＦ（５００ml）に溶解した。ジアゾメタンの Et₂O
溶液（約１．７Ｌ、０．８５モル）を０℃で、黄色が消
えずに残り、ＴＬＣで酸の存在が認められなくなるまで
加えた。溶媒を留去し、残ったオイルは１：１から２：
１のEtOAc ／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラ
フィで精製し、標題化合物２８．２ｇ（収率５０％）を
得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ 0.55 (4H, m), 2.45 (2H, s), 2.
55 (1H, t), 3.5 (2H,d), 3.70 (3H, s).工程１１：メチル１−（アセチルチオメチル）シクロ
プロパンアセテート工程１０のアルコール（２８．２ｇ，０．２０モル）お
よびトリエチルアミン（８２mL、０．５９モル）を−４
０℃に冷却したジクロロメタン（１Ｌ）中に溶解した溶
液に、メタンスルホニルクロリド（４３．５mL、０．３
モル）を加えた。この反応混合物を−１０℃に２０分間
加温し、次いで NaHCO₃水溶液を加えた。生成物をCH₂C
l₂で抽出し、食塩水で洗浄し、 Na₂SO₄で乾燥した。こ
のメシレート（０．０５３モル）の一部を、次いでＤＭ
Ｆ（１８０mL）に溶解し、０℃に冷却した。調製したば
かりのセシウムチオールアセテート（J. Org. Chem.,５
１，３６６４，（１９８６））（２２ｇ、０．１１モ
ル）を加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応
混合物を NaHCO₃水溶液中に注ぎ、 Et₂O で抽出した。
有機相を食塩水で洗浄し、 Na₂SO₄で乾燥した。得られ
た油状物を、次いでヘキサン：EtOAc ＝１０：１を用い
てフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標記化合物
７．５ｇ（７０％）を得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ 0.60 (4H, m), 2.30 (2H, s), 2.
35 (3H, s), 3.03 (2H,s), 3.70 (3H, s).工程１２：メチル（Ｒ）−１−（（（３−（２−アセ
チルフェニル）−１−（３−（２−（７−クロロ−２−
キノリニル）エテニル）フェニル）プロピル）チオ）メ
チル）シクロプロパンアセテートメチル１−（アセチルチオメチル）シクロプロパンアセ
テート（３６４mg，１．８ミリモル）（工程１１より）
をアセトニトリル４mL中に溶解した脱気溶液に、０℃に
てヒドラジン（９０μＬ，２．８ミリモル）を加えた。
この溶液を０℃にて３０分間攪拌し、メシレート（工程
６より）（６０８mg，１ミリモル）および Cs₂CO₃（１
ｇ，３ミリモル）を０℃にてCH₃CN ３mL中で混合した脱
気混合物にシリンジを用いて移した。この混合物を攪拌
しながら室温まで加温し、室温にて４０分間攪拌した。
ワークアップのため、反応混合物を冷却したNH₄Cl 水溶
液中に注ぎ、EtOAc で抽出した。このEtOAc 溶液を分離
し、食塩水で１回洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。粗生成
物をトルエン：EtOAc ＝６：１を用いてフラッシュクロ
マトグラフィーで精製し、標記化合物４９０mg（８４
％）を得た。¹ H-NHR (CDCl₃)：δ 8.05 (1H, d), 8.01 (1H, d),
7.70-7.10 (13H, m), 3.83 (1H, t), 3.56 (3H, s)
，3.0-2.68 (2H, m), 2.48 (4H, s) ，2.40 (2H,s),
2.38-2.28 (2H, AB- システム) 2.18-2.04 (2H, m),
0.47-0.30 (4H, m).工程１３：（Ｒ）−１−（（（３−（２−アセチルフ
ェニル）−１−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリ
ニル）エテニル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）
シクロプロパン酢酸メチルエステル（工程１２より）（４９０mg，０．８４
ミリモル）をMeOH（１２mL）およびＴＨＦ（４mL）中に
溶解した溶液に、室温にてNaOH（２Ｍ，２mL）を加え
た。反応溶液を室温にて６時間攪拌し、 HOAc で中和
し、EtOAc と食塩水の間に分配した。EtOAc を分離し、
食塩水で１回洗浄し、 Na₂SO₄で乾燥し、蒸発処理し
た。粗生成物をまずヘキサン：EtOAc ＝２．５：１を用
い、次にヘキサン：EtOAc ： HOAc ＝２．５：１：０．
０５を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製する
ことにより、標記酸４１２mg（８６％）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃)：δ 8.07 (1H, d), 8.01 (1H, d),
7.73-7.10 (13H, m), 3.90 (1H, t), 3.05-2.74 (2H,
m), 2.67 (1H, d) ，2.61 (1H, d), 2.51 (3H,s),
2.36-2.23 (2H, m), 2.11(2H, q)，0.50-0.44 (4H,
m). 本実施例の標記化合物は、工程１３の酸より、実施例１
の工程８のようにして製造した。分析計算値（C₃₄H₃₁ClNNaO₃S・２H₂O として）：Ｃ 65.01 ；Ｈ 5.62；Ｎ 2.23. 測定値：Ｃ 65.03 ；Ｈ 5.45；Ｎ２．１９．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＣＳＡＣＶ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】〔式中、Ｒ¹とＲ²の各々は、独立してＨまたは低級アルキルで
あり、またはＲ¹とＲ²は同じ炭素に結合して３〜６個の炭素
原子からなる環を形成し、Ｒ³はＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、Ｒ⁴はClまたはBrであり、Ｒ⁵はＨ、ClまたはBrであり、ＸはＨまたはClであり、ｎは１〜４である。〕の化合物またはその医薬的に許容
される塩。
【請求項２】式【化２】の請求項１の化合物。
【請求項３】置換基は下記の【化３】である請求項１の化合物。
【請求項４】化合物ナトリウム３−（（１（Ｓ）−
（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニ
ル）フェニル）−３−（２−アセチル−フェニル）プロ
ピル）チオ）−２（Ｓ）−メチルプロパノアート。
【請求項５】治療的に有効量の請求項１の化合物と医
薬的に許容される担体を含む、ＳＲＳ−Ａあるいはロイ
コトリエン類の合成、作用または放出を阻害するための
医薬組成物。
【請求項６】治療的に有効量の請求項１の化合物と医
薬的に許容される担体を含む、喘息治療用医薬組成物。
【請求項７】治療的に有効量の請求項１の化合物と医
薬的に許容される担体を含む、目の炎症性疾患治療用医
薬組成物。
【請求項８】更に以下の群：非ステロイド性抗炎症
剤、末梢鎮痛薬、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ロイコ
トリエン拮抗剤、ロイコトリエン生合成阻害剤、Ｈ１ま
たはＨ２レセプター拮抗剤、抗ヒスタミン剤、プロスタ
グランジン拮抗剤及びＡＣＥ拮抗剤から選択される第二
の活性成分を含む、請求項５、６、または７のいずれか
に記載の医薬組成物。
【請求項９】請求項１の該化合物と第二の活性成分の
重量比が、約１０００：１から１：１０００の範囲にあ
る請求項８の医薬組成物。