JP2001514660A - キノリンロイコトリエン拮抗薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物はロイコトリエン類の作用に対する拮抗薬である。該化合物は、抗喘息薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬および細胞保護薬として有用である。該化合物はさらに、狭心症、脳性痙攣、糸球体腎炎、肝炎、内毒素血症、ブドウ膜炎および同種異系移植片拒絶反応の治療にも有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 キノリンロイコトリエン拮抗薬 発明の背景 米国特許５５６５４７３号には、モンテルカスト（montelukast）ナトリウム として現在知られている下記式（ａ）の化合物が開示されている。モンテルカス トナトリウムはロイコトリエン拮抗薬であり、現在、慢性喘息治療に関して臨床 試験が行われている。 １９９６年１２月１９日公開のＰＣＴ公開出願ＷＯ ９６／４０６３８には、 モンテルカストナトリウムの代謝物であって、それ自体がロイコトリエン拮抗薬 である下記式（ｂ）および（ｃ）の化合物ならびにそれらの個々の光学異性体が 開示されている。 発明の概要 本発明は、ロイコトリエン拮抗薬としての活性を有するキノリン二酸化合物； それらの製造方法；ならびに該化合物を哺乳動物（特にヒト）で使用するための 医薬製剤に関するものである。 ロイコトリエン拮抗薬としての活性があることから、本発明の化合物は、抗喘 息薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬および細胞保護薬として有用である。該化合物 はさらに、狭心症、脳性痙攣、糸球体腎炎、肝炎、内毒素血症、ブドウ膜炎およ び同種異 系移植片拒絶反応の治療にも有用である。発明の詳細な説明 本発明は、下記式Ｉの化合物および該化合物の個々の光学異性体；あるいは該 化合物の医薬的に許容される誘導体を提供する。 一つの実施態様においては、単離・精製された式Ｉの化合物、すなわち、モン テルカストナトリウムの他の代謝産物を実質的に含まない式Ｉの化合物が提供さ れる。 別の態様において本発明は、哺乳動物に対して、治療上有効量の式Ｉの化合物 を投与する段階を有する、哺乳動物におけるロイコトリエン類の作用の予防方法 を提供するものである。 さらに別の態様において本発明は、哺乳動物に対して、治療上有効量の式Ｉの 化合物を投与する段階を有する、哺乳動物における喘息、アレルギーまたは炎症 を予防および治療する方法 を提供するものである。 さらに別の態様において本発明は、式Ｉの化合物および医薬的に許容される担 体を含有する医薬組成物を提供する。 本発明のさらに別の態様は、式Ｉの化合物の製造方法を提供するものである。 本明細書に記載の化合物は２個の不斉中心を有することから、ジアステレオマ ーおよび光学異性体を生じ得る。本発明は、そのような可能なジアステレオマー を個別にまたはジアステレオマー混合物として含むものであり、さらにはそれら のラセミ体および分割されてエナンチオマー的に純粋な形ならびにそれらの医薬 的に許容される塩を含むものである。 本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物または該化合物の医薬 的に許容される塩を含有するものであり、さらには医薬的に許容される担体およ び適宜に他の治療成分を含有することもできる。医薬組成物での場合のような「 組成物」という用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分を含む製剤、 ならびに直接または間接での２以上の成分の組み合わせ、複合体生成または凝集 から、あるいは１以上の成分の解離から、あるいは１以上の成分の他の種類の反 応もしくは相互作 用から生じる製剤を含むものとする。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の 化合物および医薬的に許容される担体を混合することで得られる組成物を含むも のである。 「医薬的に許容される誘導体」という用語は、医薬的に許容される塩、エステ ル、エーテル、アミドまたは高分子プロドラッグあるいはそれらの組み合わせを 指す。本発明はさらに、被投与者への投与を行う際に、本発明の化合物を提供（ 直接または間接に）することができる他の化合物も含むものである。 医薬的に許容される塩には、医薬的に許容される無毒の無機および有機の塩基 から製造される塩などがある。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩 、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マ グネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、 亜鉛塩などがある。特に好ましいものとしては、アンモニウム塩、カルシウム塩 、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。医薬的に許容される 有機無毒性塩基から誘導される塩には、一級、二級および三級アミン類、天然の 置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類ならびに塩基性イオン交換樹脂 類などがあり、例えばアルギニン、ベタイン、 カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン 、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノール アミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、 グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、 リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ジシクロヘ キシルアミン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリ エチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどがあ る。 医薬的に許容されるエステルには、式Ｉの化合物の水酸基と有機酸（または該 酸のアシル化等価物）から形成されるものなどがあり、例えば置換もしくは未置 換の形の酢酸エステル、アジピン酸エステル、アルギン酸エステル、アスパラギ ン酸エステル、安息香酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、酪酸エステル 、クエン酸エステル、樟脳酸エステル、カンファースルホン酸エステル、シクロ ペンタンプロピオン酸エステル、グルコヘプタン酸エステル、グリセロリン酸エ ステル、グルコン酸エステル、ドデシル硫酸エステル、エタンスルホン酸エステ ル、フマル酸エステル、ヘプタン酸エステル、ヘキサン酸エス テル、２−ヒドロキシエタンスルホン酸エステル、乳酸エステル、マレイン酸エ ステル、メタンスルホン酸エステル、２−ナフタレンスルホン酸エステル、ニコ チン酸エステル、シュウ酸エステル、パモ酸エステル、ペクチン酸エステル、ピ クリン酸エステル、ピバリン酸エステル、コハク酸エステル、酒石酸エステル、 トシル酸エステル、イミダゾール−１−カルボン酸エステル、フェニルプロピオ ン酸エステル、フエノキシ酢酸エステル、パルミチン酸エステル、ラウリン酸エ ステル、アダマンタン酸エステル、ステアリン酸エステル、オクタン酸エステル 、シクロアルキルカルボン酸エステル、デカン酸エステル、ミリスチン酸エステ ル、フタル酸エステル、ヘキサン酸エステル、カルバミン酸エステル、アデノシ ン−５’−カルボン酸エステル、ピバロイルオキシメチレートなどがあり、ある いは式Ｉの化合物のカルボキシ基とＣ₁〜Ｃ₄アルカノールまたはエステルプロド ラッグ類の形成において当業界で一般に公知である他のアルコール類などのアル コールから形成されるものなどがある。医薬的に許容されるエステル類には、式 Ｉの化合物と無機酸から形成されるものも含まれ、例えば硫酸エステル類、リン 酸エステル類、炭酸エステル類（ただし、これらに限定される ものではない）などがあり、あるいは式Ｉの化合物とグルタチオン、グルクロン 酸、糖類（グルコースなど）および胆汁酸類（タウリンなど）等との結合体など もある。 医薬的に許容されるエーテルは、当業者には容易に想到されると考えられるも のであり、例えば、メチルからペンチルのエーテル、シクロアルキルエーテル、 メトキシメチルエーテル、３’−ヒドロキシプロピルエーテル、ベンジルエーテ ル、アリルエーテル、アニシリデンエーテル、エトキシエチレデンエーテル、テ トラヒドロピラニルエーテル、シリルエーテルなどがある。 医薬的に許容されるアミドは、当業者には容易に想到されると考えられるもの であり、例えばＣ₁〜Ｃ₄アミドなどがある。 式Ｉの化合物は、モノクローナルもしくはポリクローナル抗体；ポリビニル骨 格鎖、ポリアクリル酸骨格鎖、多糖類骨格鎖およびポリ−（α−アミノ酸）骨格 鎖；デキストラン、可溶性デンプンもしくはヒドロキシアルキルデンプンに基づ くエステルプロドラッグ；ならびにインシュリンに対して共有結合的または可逆 的に結合した式Ｉの化合物を含む高分子プロドラッグとしても使用できると考え られる。 以下の治療方法についての説明において、式Ｉの化合物と言う場合、医薬的に 許容される誘導体をも含むものであることが理解できよう。 式Ｉの化合物はロイコトリエン類の作用に拮抗できることから、ヒト患者にお いてロイコトリエン誘発の症状を予防もしくは緩和する上で有用となる。ロイコ トリエン類の作用に対するこの拮抗は、該化合物および該化合物の医薬組成物が 、哺乳動物および特にヒトにおいて、１）喘息、慢性気管支炎および関連の気道 閉塞疾患のような疾患を含む肺障害；２）アレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、アレ ルギー性結膜炎などのアレルギーおよびアレルギー反応；３）関節炎または炎症 性腸疾患などの炎症；４）疼痛；５）アトピー性湿疹などの皮膚障害；６）狭心 症、心筋梗塞、高血圧、血小板凝集などの心血管障害；７）免疫的病因もしくは 化学的（シクロスポリン）病因によって誘発される虚血から生じる腎機能不全； ８）片頭痛もしくは群発性頭痛；９）ブドウ膜炎などの眼球の状態；１０）化学 的刺激、免疫刺激または感染刺激から生じる肝炎；１１）火傷、内毒素血症など の外傷もしくはショック状態；１２）同種異系移植片拒絶反応；１３）インター ロイキン１１および腫瘍壊死因子な どのサイトカイン類の治療投与に関連する副作用；１４）嚢胞性線維症、気管支 炎および他の小気道・大気道疾患などの慢性肺疾患；ならびに１５）朋嚢炎を治 療、予防または改善する上で有用であることを示している。 そこで本発明の化合物はさらに、びらん性胃炎；びらん性食道炎；下痢；脳性 痙撃；早期分娩；自然流産；月経困難症；虚血；有害薬剤誘発の損傷または肝臓 組織、膵臓組織、腎臓組織または心筋組織の壊死；ＣＣｌ₄およびＤ−ガラクト サミンなどの肝臓毒薬剤によって生じる肝臓実質性損傷；虚血性腎不全；疾患誘 発の肝臓損傷；朋汁酸塩誘発の膵臓または胃の損傷；外傷もしくはストレス誘発 の細胞損傷；ならびにグリセリン誘発腎不全などの哺乳動物（特にヒト）の疾患 状態を治療または予防する上で有用であると考えられる。該化合物はさらに、細 胞保護作用も示す。 動物およびヒトの両方において、化合物の細胞保護活性は、アスピリンまたは インドメタシンの潰瘍誘発効果などの強力な刺激薬の有害効果に対する消化管粘 膜の耐性上昇を確認することで認めることができる。非ステロイド系抗炎症薬の 消化管に対する影響の低減に加えて、動物実験から、細胞保護化合物が、 強酸、強塩基、エタノール、高張生理食塩水などの経口投与によって誘発される 胃病変を防止することがわかる。 細胞保護能力の測定には２種類のアッセイを用いることができる。そのアッセ イとは、エタノール誘発病変アッセイ；ならびに（Ｂ）インドメタシン誘発潰瘍 アッセイであり、それらについてはＥＰ １４０６８４に記載されている。用量範囲 当然のことながら、式Ｉの化合物の予防用量または治療用量の大きさは、治療 対象状態の重度の性質ならびに特定の式Ｉの化合物およびそれの投与経路によっ て変わる。それはさらに、個々の患者の年齢、体重および応答に応じて変わるも のである。概して抗喘息用、抗アレルギー用または抗炎症用ならびに細胞保護以 外の用途についての１日用量範囲は、単回投与または分割投与で、哺乳動物の体 重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約 １０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇである。他方、場合によ っては、上記の範囲外の用量を用いる必要があることもある。 静脈投与用組成物を用いる場合には、抗喘息用、抗炎症用または抗アレルギー 用の好適な用量範囲は、式Ｉの化合物約 ０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇ〜約１ｍｇ）／ｋｇ／日 であり、細胞保護用には、式Ｉの化合物約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ（好ましく は約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇ）／ｋｇ／日 である。 経口組成物を用いる場合には、抗喘息用、抗炎症用または抗アレルギー用の好 適な用量範囲は、式Ｉの化合物約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ま しくは０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、細胞保護用には、式Ｉの化合 物約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、より好ま しくは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ）／ｋｇ／日である。 眼病治療については、許容される眼科用剤形で式Ｉの化合物の０．００１〜１ 重量％溶液または懸濁液を含む眼球投与用眼科製剤を用いることができる。 細胞保護薬として使用される式Ｉの化合物の正確な量は、特に、損傷を受けた 細胞を治癒するために投与するかまたは将来的な損傷を回避するために投与する か（例：消化管潰瘍とネフローゼ性壊死）ならびに原因物質の性質によって決ま る。将来的損傷の回避における式Ｉの化合物の使用例としては、式Ｉの 化合物と、該化合物を加えなければそのような損傷を起こす可能性があるＮＳＡ ＩＤ（例：インドメタシン）との併用投与が考えられる。そのような使用の場合 、式Ｉの化合物はＮＳＡＩＤ投与の３０分前から３０分後の間に投与する。好ま しくは該化合物は、ＮＳＡＩＤの前または該薬剤と同時に投与する（例えば、配 合製剤で）。医薬組成物 哺乳動物、特にヒトに対して、有効用量の本発明の化合物を投与するには、好 適な投与経路であれば、いかなる経路も使用可能である。例えば、経口投与、経 直腸投与、局所投与、非経口投与、眼球投与、肺投与、経鼻投与などを用いるこ とができる。剤形には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、ク リーム、軟膏、エアロゾル、皮膚貼付剤、徐放系などがあり得る。 本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物または該化合物の医薬 的に許容される誘導体を含有するものであり、さらには、医薬的に許容される担 体および適宜に他の治療成分を含有することもできる。 該組成物には、経口投与、経直腸投与、局所投与、非経口投 与（皮下投与、筋肉投与および静脈投与を含む）、眼球投与（点眼）、肺投与（ 経鼻投与または口腔内吸入）または経鼻投与に好適な組成物などがある。ただし 、ある症例で最も好適な経路は、治療対象状態の性質および重度ならびに有効成 分の性質によって決まる。該組成物は簡便には、単位製剤で提供することができ 、製薬業界で公知のいずれかの方法によって製剤することができる。 吸入投与の場合、本発明の化合物は簡便には、加圧パックまたは噴霧器からの エアロゾル噴霧の形で投与する。該化合物は製剤可能な粉剤として投与すること もでき、粉剤組成物は、通気粉剤吸入器を利用して吸入させることができる。吸 入用の好ましい投与システムは用量規制吸入（ＭＤＩ）エアロゾルであり、それ はフルオロカーボン類または炭化水素類などの好適な推進薬中での式Ｉの化合物 の懸濁液または溶液として製剤することができる。 式Ｉの化合物の好適な局所投与製剤には、経皮機器、エアロゾル類、クリーム 類、軟膏類、ローション類、粉剤などがある。 実際の使用においては式Ｉの化合物は、十分に混合した混合物における有効成 分として、従来の医薬配合技術に従った医薬 用担体と組み合わせることができる。該担体は、経口投与または非経口投与（静 脈投与など）などの投与に望まれる剤形に応じて、多様な形態を取り得る。経口 製剤用の組成物を調製する場合、通常の医薬媒体を使用することができ、それに は例えば、懸濁液、エリキシル剤および液剤のような経口液体製剤の場合には、 水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤など；あ るいは粉剤、カプセルおよび錠剤のよな経口固体製剤の場合には、デンプン類、 糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体 がある。そして、固体経口製剤の方が液体製剤より好ましい。投与しやすいこと から、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤であり、その場合には固体 医薬用担体を用いることは明らかである。所望に応じて、錠剤を標準的な水系も しくは非水系技術によってコーティングすることができる。 上記の通常の製剤に加えて、式Ｉの化合物は、米国特許３８４５７７０号、３ ９１６８９９号、３５３６８０９号、３５９８１２３号、３６３０２００号およ び４００８７１９号（これらの開示内容は、引用によって本明細書に含まれるも のとする）に記載のような徐放手段および／または投与機器によ って投与することもできる。 経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、それぞれが所定量の有効成分を含む カプセル、カシェ剤もしくは錠剤などの別個の単位として、粉剤もしくは粒剤と して、あるいは水系液、非水系液、水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液中の 溶液もしくは懸濁液として提供することができる。そのような組成物は、いかな る製薬法によっても調製することができるが、いずれの方法にも、有効成分と１ 以上の必要な成分を構成する担体とを組み合わせる段階がある。概して該組成物 は、有効成分と液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方とを均一かつ十 分に混和し、次に必要に応じて、取得物を所望の形に成形することで調製する。 例えば、適宜に１以上の補助成分と共に打錠もしくは成形することで、錠剤を得 ることができる。好適な機械で、適宜に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活 性剤または分散剤と混合した粉末もしくは顆粒などの自由に流動する形態の有効 成分を打錠することで、圧縮錠を得ることができる。好適な機械で、不活性液体 希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することで、湿製錠剤を製造するこ とができる。望ましくは各錠剤には有効成分約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有させ 、 各カシェ剤もしくはカプセルには有効成分約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有させる 。注射懸濁液（Ｉ．Ｍ．） ｍｇ／ｍＬ 式Ｉの化合物 １０ メチルセルロース ５．０ Ｔｗｅｅｎ８０ ０．５ ベンジルアルコール ９．０ 塩化ベンザルコニウム １．０ 注射用水 総量１ｍＬまでの残量 錠剤 ｍｇ／錠 式Ｉの化合物 ２５ 微結晶セルロース ４１５ ポビドン １４．０ アルファデンプン ４３．５ ステアリン酸マグネシウム ２．５ ５００ カプセル ｍ／カプセル 式Ｉの化合物 ２５ ラクトース粉末 ５７３．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ ６００ エアロゾル 缶当たり 式Ｉの化合物 ２４ｍｇ レシチン，ＮＦ液体濃縮液 １．２ｍｇ トリクロロフルオロメタン，ＮＦ ４．０２５ｇ ジクロロジフルオロメタン，ＮＦ １２．１５ｇ他薬剤との併用 式Ｉの化合物以外に、本発明の医薬組成物は、ゾメピラック、ジフルニサルな どのシクロオキシゲナーゼ阻害薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、末 梢鎮痛薬のような他の有効成分を含有することもできる。式Ｉの化合物の第２の 有効成分に対する重量比は変動し得るものであり、各成分の有効用量によって決 まる。概して、各成分はその有効用量で用いる。従って例えば、式Ｉの化合物を ＮＳＡＩＤと組み合わせる場合、式Ｉの化合物のＮＳＡＩＤに対する重量比は、 通常は約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２０ ０の範囲とする。式Ｉの化合物と他の有効成分の組み合わせは、通常は上記の範 囲内とするが、各場合において、各有効成分はその有効用量で使用しなければな らない。 ＮＳＡＩＤは以下の５種類の群に分類することができる。 （１）プロピオン酸誘導体； （２）酢酸誘導体； （３）フェナム酸誘導体； （４）オキシカム（oxicam）類；ならびに （５）ビフェニルカルボン酸誘導体 またはこれらの医薬的に許容される塩。 使用可能なプロピオン酸誘導体には、アミノプロフェン、ベノキサプロフェン 、ブクロキシ酸（bucloxic acid）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノ プロフェン、フルプロフェン（fluprofen）、フルビプロフェン（flubiprofen） 、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（miro profen）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン 、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン（tioxaprofen） などがある。同様の鎮痛性および抗炎症性を有する構造的に関連のあるプロピオ ン酸誘導体も、この群に含まれるものとする。 このように、本明細書で定義の「プロピオン酸誘導体」とは、代表的には、環 系、好ましくは芳香環系に対して直接もしくはカルボニル官能基を介して結合し た遊離の−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＯＯＨ基または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ基（これらは 、医薬的に許容される塩の基の形を取ることができる。例：−ＣＨ（ＣＨ₃）Ｃ ＯＯ^-Ｎａ⁺または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯ^-Ｎａ⁺）を有する非催眠性鎮痛薬／非ステ ロイド系抗炎症薬である。 使用可能な酢酸誘導体には、好ましいＮＳＡＩＤであるイン ドメタシン、アセメタシン、アルコフェナク（alcofenac）、クリダナク、ジク ロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸（fenclozic acid）、フ ェンチアザク、フロフェナク（furofenac）、イブフェナック、イソキセパック 、オキシピナック（oxpinac）、スリンダク、チオピナック（tiopinac）、トル メトリン（tolmetrin）ジドメタシン（zidometacin）およびゾメピラックなどが ある。同様の鎮痛性および抗炎症性を有する構造的に関連のある酢酸誘導体も、 この群に含まれるものとする。 このように、本明細書で定義の「酢酸誘導体」とは、代表的には、環系、好ま しくは芳香環系もしくはヘテロ芳香環系に対して直接結合した遊離の−ＣＨ₂Ｃ ＯＯＨ基（これは、医薬的に許容される塩の基の形を取ることができる。例：− ＣＨ₂ＣＯＯ^-Ｎａ⁺）を有する非催眠性鎮痛薬／非ステロイド系抗炎症薬である 。 使用可能なフェナム酸誘導体には、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフ ェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸などがある。同様の鎮痛性および抗 炎症性を有する構造的に関連のあるフェナム酸誘導体も、この群に含まれるもの とする。 このように、本明細書で定義の「フェナム酸誘導体」とは、 下記式の基本構造を有する非催眠性鎮痛薬／非ステロイド系抗炎症薬である。 上記構造は各種置換基を有することができ、該構造において、遊離の−ＣＯＯ Ｈ基は医薬的に許容される塩の基（例：−ＣＯＯ^-Ｎａ⁺）の形を取ることができ る。 使用可能なビフェニルカルボン酸誘導体には、ジフルニサルおよびフルフェニ サル（flufenisal）などがある。同様の鎮痛性および抗炎症性を有する構造的に 関連のあるビフェニルカルボン酸誘導体も、この群に含まれるものとする。 このように、本明細書で定義の「ビフェニルカルボン酸誘導体」とは、下記式 の基本構造を有する非催眠性鎮痛薬／非ステイド系抗炎症薬である。 上記構造は各種置換基を有することができ、該構造において、遊離の−ＣＯＯ Ｈ基は医薬的に許容される塩の基（例： −ＣＯＯ^-Ｎａ⁺）の形を取ることができる。 本発明で使用可能なオキシカム類には、イソキシカム、ピロキシカム、スドキ シカム（sudoxicam）およびテノキシカムなどがある。同様の鎮痛性および抗炎 症性を有する構造的に関連のあるオキシカム類も、この群に含まれるものとする 。 このように、本明細書で定義の「オキシカム類」とは、下記一般式の構造を有 する非催眠性鎮痛薬／非ステロイド系抗炎症薬である。 式中、Ｒはアリール環系またはヘテロアリール環系である。 以下のＮＳＡＩＤも使用可能である。すなわち、アンフェナクナトリウム、ア ミノプロフェン、アニトラザフェン（anitrazafen）、アントラフェニン（antra fenine）、オーラノフィン、ベンダザック・リジン塩、ベンジダニン（benzydan ine）、ベプロジン（beprozin）、ブロペラモール（broperamole）、ブフェゾラ ック（bufezolac）、シンメタシン（cinmetacin）、シプロクアゾン（ciproquaz one）、クロキ シメート（cloximate）、ダジダミン（dazidamine）、デボキサメト（deboxamet ）、デルメタシン（delmetacin）、デトミジン、デクスインドプロフェン（dexi ndoprofen）、ジアセレイン（diacerein）、ジフィサラミン（difisalamine）、 ジフェンピラミド（difenpyramide）、エモルファゾン、エンフェナム酸（enfen amic acid）、エノリカム（enolicam）、エピリゾール、エテルサレート（eters alate）、エトドラク、エトフェナメート（etofenamate）、ファネチゾール（fa netizole）メシル酸塩、フェンクロラク（fenclorac）、フェンドサール（fendo sal）、フェンフルミゾール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルニキシン 、フルノキサプロフェン（flunoxaprofen）、フルプロクアゾン、フォピルトリ ン（fopirtoline）、フォスフォサル（fosfosal）、フルクロプロフェン（furcl oprofen）、グルカメタシン（glucametacin）、グアイメサル（guaimesal）、イ ブプロキサム（ibuproxam）、イソフェゾラク（isofezolac）、イソニキシム（i sonixim）、イソプロフェン（isoprofen）、イソキシカム、塩酸レフェタミン、 レフルノミド（leflunomide）、ロフェミゾール（lofemizole）、ロナゾラック ・カルシウム塩（lonazolac calcium）、ロチファゾール（lotifazole）、ロキ ソプロフェン、ライシン・クロニキシネート（clonixinate）、メクロフェナム 酸ナトリウム、メセクラゾン（meseclazone）、ナブメトン、ニクチンドール（n ictindole）、ニメスリド（nimeuslide）、オルパノキシン（orpanoxin）、オキ サメタシン、オキサパドール（oxapadol）、クエン酸ペリソキサール、ピメプロ フエン（pimeprofen）、ピメタシン（pimetacin）、ピプロキセン（piproxen） 、ピラゾラック（pirazolac）、ピルフェニドン（pirfenidone）、マレイン酸プ ログルメタシン、プロカゾン、ピリドキシプロフェン（pyridoxiprofen）、スド キシカム（sudoxicam）、タルメタシン（talmetacin）、タルニフルメート（tal niflumate）、テノキシカム、チアゾリノブタゾン（thiazolinobutazone）、チ エラビン（thielavin）Ｂ、塩酸チアラミド、チフラミゾール（tiflamizole）、 チメガジン、トルパドール（tolpadol）、トリプタミド（tryptamid）、ウフェ ナマートも使用可能である。 会社コード番号によって呼ばれる以下のＮＳＡＩＤ類（例えば、Pharmaprojec ts 参照）も使用可能である。すなわち、４８０１５６Ｓ、ＡＡ８６１、ＡＤ１５ ９０、ＡＦＰ８０２、ＡＦＰ８６０、ＡＩ７７Ｂ、ＡＰ５０４、ＡＵ８００１、 ＢＰ ＰＣ、ＢＷ５４０Ｃ、ＣＨＩＮＯＩＮ １２７、ＣＮ１００、ＥＢ３８２、ＥＬ ５０８、Ｆ１０４４、ＧＶ３６５８、ＩＴＦ１８２、ＫＣＮＴＥＩ６０９０、Ｋ ＭＥ４、ＬＡ２８５１、ＭＲ７１４、ＭＲ８９７、ＭＹ３０９、ＯＮＯ３１４４ 、ＰＲ８２３、ＰＶ１０２、ＰＶ１０８、Ｒ８３０、ＲＳ２１３１、ＳＣＲ１５ ２、ＳＨ４４０、ＳＩＲ１３３、ＳＰＡＳ５１０、ＳＱ２７２３９、ＳＴ２８１ 、ＳＹ６００１、ＴＡ６０、ＴＡＩ−９０１（４−ベンゾイル−１−インダンカ ルボン酸）、ＴＶＸ２７０６、Ｕ６０２５７、ＵＲ２３０１およびＷＹ４１７７ ０である。 最後に、やはり使用可能なＮＳＡＩＤには、サリチル酸類（具体的にはアセチ ルサリチル酸）およびフェニルブタゾン類、ならびにそれらの医薬的に許容され る塩などがある。 インドメタシン以外の他の好ましいＮＳＡＩＤとしては、アセチルサリチル酸 、ジクロフェナク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イ ブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカ ム、スリンダクおよびトルメチンがある。 式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、ＥＰ１３８４８１ （１９８５年４月２４日）、ＥＰ１１５３９４（１９８４年８月８日）、ＥＰ１ ３６８９３（１９８５年４月１０日）、ＥＰ１４０７０９（１９８５年５月８日 ）（これらは引用によって本明細書に含まれるものとする）に開示のようなロイ コトリエン類生合成阻害薬を含有することもできる。 式Ｉの化合物はさらに、ＥＰ１０６５６５（１９８４年４月２５日）およびＥ Ｐ１０４８８５（１９８４年４月４日）（これらは引用によって本明細書に含ま れるものとする）に開示のもの、ならびにＥＰ特許出願５６１７２号（１９８２ 年７月２１日）および６１８００号（１９８２年６月１０日）そして米国特許明 細書２０５８７８５号（１９８１年４月１５日）（これらは引用によって本明細 書に含まれるものとする）に開示の他のものなどのロイコトリエン拮抗薬と併用 することもできる。 式Ｉの化合物を含む医薬組成物には、第２の有効成分として、ＥＰ１１０６７ （１９８０年５月２８日）に開示のようなプロスタグランジン拮抗薬または米国 特許４２３７１６０号に開示のようなトロンボキサン拮抗薬を含有させることも できる。それにはさらに、米国特許４３２５９６１号に記載のα−フルオ ロメチル−ヒスチジンなどのヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害薬を含有させる こともできる。有利には、式Ｉの化合物をさらに、例えばアセタマゾール（acet amazole）、ＥＰ４０６９６（１９８１年１２月２日）に開示のアミノチアジア ゾール類、ベナドリル（benadryl）、シメチジン、ファモチジン、フラマミン（ framamine）、ヒスタジル（histadyl）、フェネルガン、ラニチジン、テルフェ ナジン、ロラタジン（loratadine）ならびに米国特許４２８３４０８号、４３６ ２７３６号および４３９４５０８号に開示のものなどの類似の化合物などのＨ₁ −またはＨ₂−受容体拮抗薬と併用することができる。該医薬組成物には、米国 特許４２５５４３１号に開示のオメプラゾールなどのＫ⁺／Ｈ⁺ＡＴＰａｓｅ阻害 薬を含有させることもできる。式Ｉの化合物はさらに、英国特許明細書１１４４ ９０５号および１１４４９０６号に記載の１，３−ビス（２−カルボキシクロモ ン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパンおよびそれの関連化合物などの 肥満細胞安定化剤と併用して有用な場合もある。別の有用な医薬組成物は、メチ セルギドなどのセロトニン拮抗薬、Nature，316，126-131(1985)に記載のセロト ニン拮抗薬などとの併用で式Ｉの化合物を含有するものである。 本段落で引用した各文献は、引用によって本明細書に含まれるものとする。 他の有利な医薬組成物は、臭化イプラトロピウムなどの抗コリン作用薬；β− 作働薬サルブタモール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェノテロールな どの気管支拡張薬；ならびにテオフィリン、コリンテオフィリネートおよびエン プロフィリンなどの抗喘息薬；ニフェジピン、ジルチアゼム、ニトレンジピン、 ベラパミル、ニモジピン、フェロジピンなどのカルシウム拮抗薬；ならびにコル チコステロイド類、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、 デキサメタゾン、ベクロメタゾンなどとの併用で式Ｉの化合物を含有するもので ある。製造方法 式Ｉの化合物は、モンテルカストナトリウムの胆嚢代謝物である。従って該化 合物は、クロマトグラフィーなどの当業界で公知の方法を用いて、モンテルカス トナトリウムを摂取した個体の胆汁から単離・精製することができる。 別法として、本発明の化合物は、以下の図式１および２に記載した化学的方法 に従って製造することができる。図式１ 図式１では、ジオールエステル１を、例えばジメチルスルホキシドなどの酸化 剤およびオキサリルクロライドなどの求電子剤を用いて、相当するアルデヒド２ に酸化する。反応は、塩化メチレンなどの不活性有機溶媒中、例えば約−６０℃ という０℃以下の温度で行う。ジオール１は公知の化合物であり、文献に記載の 方法に従って製造することができる（J.Org.Chem.，1996，61:8515-8525）。 硝酸銀および水酸化カリウムなどの塩基を用いて、アルデヒド２をさらに酸化 して二酸Ｉを得る。酸化は簡便には、エタノール中室温で行う。図式２ 図式２（続き） 図式２では、保護されたヒドロキシケトン３を二酸化セレンで酸化して、相当 するα−ケトアルデヒド４を得る。ヒドロキシ保護基は例えば、ｔ−ブチルジメ チルシリル基とすることができる。ヒドロキシケトン３は、文献記載の方法に従 って製造することができる（J.Org.Chem.，1993，58:3731-3735）。 α−ケトアルデヒド４を酸化して相当するα−ケトカルボン酸５とし、次にそ れを誘導体化して、８−フェニルメントールエステル６とする。６をメチルマグ ネシウムブロマイドで処理し、次に脱保護を行うことで、ジオールエステル７を ジアステレオマー混合物として得る。個々のジアステレオマーをクロマトグラフ ィーを用いて分離する。各ジアステレオマーを別個に用いて、式Ｉの個々のジア ステレオマーを得る。 そうして、７の２級水酸基をメシル化し、ｎ−ブチルリチウムを用いてin sit uで発生させた１−メルカプトメチルシクロプロパン酢酸のジアニオンと反応さ せて、エステル化合物８を得る。水酸化リチウムなどの塩基によって８を加水分 解することで、所望の式Ｉの二酸を得る。生理活性測定のためのアッセイ 本発明の化合物のロイコトリエン拮抗薬性を、以下のアッセ イを用いて評価する。 １．ＤＭＳＯ分化Ｕ９３７細胞（ヒト単球細胞系）での［³Ｈ］ＬＴＤ₄受容体 結合アッセイ； ２．モルモット肺膜での［³Ｈ］ＬＴＤ₄受容体結合； ３．ヒト肺膜での［³Ｈ］ＬＴＤ₄受容体結合； ４．in vitroモルモット気管； ５．麻酔モルモットでのin vivoアッセイ 上記のアッセイについては、ジョーンズらの報告に記載されている（T.R.Jone s et al.，Can.J.Physiol.Pharmacol.，1991，69，1847-1854）。喘息ラットアッセイ 喘息ラットの同系交配系からラットを得る。雌（１９０〜２５０ｇ）および雄 （２６０〜４００ｇ）の両方のラットを用いる。 シグマ・ケミカル（Sigma Chemical Co.，St.Louis）から、結晶化および凍結 乾燥した等級Ｖの卵アルブミン（ＥＡ）を入手する。レジス・ケミカル社(Regis Chemical Company，Chicago)から水酸化アルミニウムを入手する。サンド社(Sa ndoz Ltd.，Basel)からビマレイン酸メチセルジドの提供を受ける。 内寸１０×６×４インチの透明プラスチック箱中で、負荷およびそれに続く呼 吸記録を行う。箱の上蓋は着脱式であり、用時にはそれを４個のクランプで固く 固定し、軟質ゴムガスケットによって気密シールを維持する。チャンバの各端部 中央から噴霧器（DeVilbiss噴霧器；Ｎｏ．４０）を気密シールを介して挿入し 、箱の各端部に出口も設ける。呼吸流量計(Fleisch No.0000)を箱の一方の端部 に挿入し、容積式圧力変換器(Grass;PT5-A)に連結し、次に前置増幅器（Buxco E lectronics Inc.,Sharon,Conn.）に連結する。前置増幅器をベックマンＲ型ダイ ノグラフ（Beckmann Type R Dynograph）に接続し、さらには波形解析装置であ る特殊なソフトウェアの入ったデータ取得自動記録装置（Data Acquisition Log ger）からなるブクスコ（Buxoco）コンピュータに接続する。抗原をエアロゾル 化しながら、出口を開け、呼吸流量計をチャンバから切り離す。出口を閉じ、呼 吸流量計とチャンバを連絡して、その間に呼吸パターンを記録する。負荷を行う 場合、抗原の３％生理食塩水溶液２ｍＬを各噴霧器内に設置し、１０ｐｓｉおよ び流量８リットル／分で動作する小型ポッター(Potter)隔膜ポンプからの空気に よってエアロゾルを発生させる。 ＥＡ １ｍｇおよび水酸化アルミニウム２００ｍｇを生理食塩水中に含む懸濁 液１ｍＬを（皮下）注射することで、ラットを感作させる。そのラットを、感作 後１２日〜２４日で使用する。応答のセロトニン成分を排除するため、ラットに 静脈投与での前投与を行ってから、５分後に３．０ｍｇ／ｋｇのメチセルギドの エアロゾル負荷を行う。次に、ラットを正確に１分間、ＥＡの３％生理食塩水液 のエアロゾルに曝露し、その後３０分間にわたって呼吸のプロファイルを記録す る。連続呼吸困難の時間をブクスココンピュータによって測定する。 化合物を経口投与してから２〜４分後に負荷するか、静脈投与してから２分後 に負荷を行う。該化合物は生理食塩水もしくは１％メトセル（methocel）に溶か すか、あるいは１％メトセルに懸濁させる。注射容量は１ｍＬ／ｋｇ（静脈投与 ）または１０mL／ｋｇ（経口投与）である。経口投与に先だって、ラットは終夜 絶食させる。化合物の活性は、媒体投与対照群と比較して抗原誘発呼吸困難の期 間を短縮させる能力に関して求める。通常、化合物を一連の用量で評価し、ＥＤ₅₀ を求める。それは、症状の期間を５０％だけ阻害すると考えられる用量（ｍｇ ／ｋｇ）と定義される。訓練された非麻酔リスザルでの肺の力学 この試験法では、訓練されたリスザルをエアロゾル曝露チャンバにある椅子に 座らせる。対照として、約３０分間にわたって呼吸パラメータの肺力学測定値を 記録して、当日における各サルの対照値を得る。経口投与の場合、化合物を１％ メトセル液（メチルセルロース、６５ＨＧ、４００ｃｐｓ）に溶解もしくは懸濁 させ、１ｍＬ／ｋｇの容量で投与する。化合物をエアロゾル投与する場合は、超 音波噴霧器（DeVilbiss）を利用する。５分間〜４時間の前投与期間を設けてか ら、サルにロイコトリエンＤ₄（ＬＴＤ₄）またはAscaris suum抗原を１：２５希 釈でのエアロゾル投与にて負荷する。 負荷後、気道抵抗（Ｒ_L）および動的コンプライアンス（Ｃ_dyn）などの各呼吸 パラメータについての対照値からの変化パーセントとして、毎分のデータをコン ピュータが計算する。続いて、負荷後最低６０分間にわたって各被験化合物につ いての結果を得て、次にその値を当該サルについて以前に取得した過去の基底線 対照値と比較する。さらに、各サルについての負荷後６０分間の全数値（過去の 基底線値と試験値）を別個に平均し、前記全数値を用いて被験化合物によるＬＴ Ｄ₄もしくはAscaris 抗原応答の全体の阻害パーセントを計算する。統計解析には、対応のあるｔ検定 を用いる(参考文献:McFarlane,C.S.et al.,Prostaglandins,28,173-182(1984)お よびMcFarlane,C.S.et al.,Agents Actions,22,63-68(1987))。アレルギーヒツジにおける誘発気管支収縮の予防 Ａ．試験実施の理由 特定抗原（Ascaris suum）に対する感受性が既知であるある種のアレルギーヒ ツジは、吸入負荷に対して、急性および遅発性の気管支応答によって応答する。 急性および遅発性の両方の気管支応答の時間経過は、喘息動物で認められる時間 経過と同様であり、両方の応答の薬理的改善は、ヒトにおいて認められるものと 類似している。これらヒツジにおける抗原の効果は、かなりの場合に大気道で認 められ、簡便には、肺抵抗または比肺抵抗における変化としてモニタリングされ る。 Ｂ．方法動物の準備 平均体重が３５ｋｇ（範囲：１８〜５0ｋｇ）の成体ヒツジを用いる。使用す る動物はいずれも、 ａ）Ascaris suum抽出物（Greer Diagnostics，Lenois，NC） の１：１０００または１：１００００希釈液に対する自然皮膚反応を有する；な らびに ｂ）Ascaris suumによる吸入負荷に対して応答して、急性気管支収縮および遅 発性気管支閉塞の両方を発症したことがある という２つの基準を満足する（W.M.Abraham et al.，Am.Rev.Resp.Dis.，128 ，839-44(1983)）。気道力学の測定 非鎮静ヒツジを、頭部を固定した腹臥位でカートに拘束する。２％リドカイン 液を鼻に通すことで局所麻酔を施した後、バルーンカテーテルを一方の鼻孔から 進めて下方食道に通す。次に、動物に対して、ガイドとして可撓性ファイバー気 管支鏡を用いて他方の鼻孔からカフ付き気管内チューブを挿管する。吸気によっ て負圧曲がりを生じて、明瞭に識別可能な心原性オシレーションを与えるよう配 置された食道バルーンカテーテル（空気１ｍＬで満たしたもの）を用いて、胸膜 圧を推定する。経鼻的気管内チューブの先端から進んで該先端から遠位にある側 孔カテーテル（内径２．５ｍｍ）を用いて、気管における側圧を測定する。気管 圧と胸膜圧の間の差である肺内外圧差を、差圧変換器（ＤＰ４５；Validyne Cor p.，Northridge，CA）を 用いて測定する。肺抵抗（Ｒ_L）の測定には、経鼻的気管内チューブの先端を呼 吸流量計（Fleisch,Dyna Sciences,Blue Bell,PA）に接続する。肺内外圧差、積 算によって得られる呼吸容量および流量からＲ_Lのオンライン計算を行うために ＰＤＰ−１１デジタル（PDP-11 Digital）コンピュータ（Digital Equipment Co rp.，Maynard，MA）につながっているオシロスコープ（DR-12型；Electronics f or Medicine，White Plains，NY）に、流量と肺内外圧差の信号を記録する。１ ０〜１５回の呼吸についての分析を行ってＲ_Lを求める。体幹体積変動計で胸部 ガス容量（Ｖ_tg）を測定して、非肺抵抗（ＳＲ_L＝Ｒ_L・Ｖ_tg）を得る。エアロゾル投与システム 電気式径分析装置（3030型；Thermal Systems，St.Paul，MN）で測定した質量 中央空気力学径が６．２ｍＭ（幾何標準偏差：２．１）であるエアロゾルを生じ る使い捨て医療用噴霧器 物（１：２０）のエアロゾルを発生させる。噴霧器からの噴射物を、一端が経鼻 的気管内チューブに取り付けられ、他端がハーバード（Harvard）人工呼吸装置 の吸気部に接続されたプラス チック製のT継手内に吹き込む。エアロゾルは、２０／分の速度の換気容量５０ ０ｍＬで投与する。そうして各ヒツジに対して、プラシーボ試験および薬剤試験 の両方で、同等用量の抗原を投与する。実験計画 抗原負荷に先だってＳＲ_Lの基底線測定値を得て、負荷の１時間前に被験化合 物の注入を開始し、再度ＳＲ_Lの測定を行い、ヒツジに対してAscaris suum抗原 による吸入負荷を行う。抗原負荷直後ならびに抗原負荷から１時間、２時間、３ 時間、４時間、５時間、６時間、６．５時間、７時間、７．５時間および８時間 後に、ＳＲ_Lの測定値を得る。プラシーボ試験と薬剤試験とは、少なくとも１４ 日間の期間を隔てるようにする。さらに別の試験では、ヒツジに対して被験化合 物のボラス投与を行い、次に上記のように、Ascaris負荷前の０．５〜１時間お よびAscaris負荷後８時間にわたって、被験化合物の注入を行う。統計解析 クラスカル・ウォーリスの片側ＡＮＯＶＡ検定を用いて、対照動物および薬剤 投与動物における抗原に対する急性即時応答およびピーク遅発応答を比較する。 以下、実施例を用いて本発明を説明するが、本発明はそれら実施例によって限 定されるものではない。なお、別段の断りがない限り、実施例においては下記の 内容が適用される。 （ｉ）操作はいずれも、室温または環境温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の 温度で行った。 （ｉｉ）溶媒の留去は、浴温６０℃以下で減圧下にて（６００〜４０００パス カル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）ロータリーエバポレータを用いて行った。 （ｉｉｉ）反応経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反 応時間は説明のみを目的として示してある。 （ｉｖ）融点は未補正値であり、「ｄ」は分解を示す。示した融点は、記載の 方法に従って製造した物質について得られたものである。一部の製造においては 、多形によって、異なる融点を有する物質が単離される場合がある。 （ｖ）全ての最終生成物の構造および純度は、ＴＬＣ、質量スペクトル測定、 核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定または微量分析データという技術のうちの １以上によって確認した。 （ｖｉ）収率は説明のみを目的として示してある。 （ｖｉｉ）ＮＭＲデータが示してある場合、そのデータは、 指定の溶媒を用いて３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測定した、内部標準とし てのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで示した、主要特徴的プロト ンについてのデルタ（δ）値の形で記載している。信号形状について使用される 従来の略称はｓ（１重線）、ｄ（２重線）、ｔ（３重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ （広い）などである。さらに、「Ａｒ」は芳香族信号を表す。 （ｖｉｉｉ）化学記号はその通常の意味を有する。ｖ（容量）、ｗ（重量）、 ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル） 、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル） 、ｅｑ（当量）という略称も用いている。実施例１ （Ｒ，ＲまたはＳ）−１−［（（１−［３−（２−（７−クロロ−２−キノリニ ル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル］−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロ ピオン酸）フェニル）−プロピル）チオ）メチル］シクロプロパン酢酸 ジアステレオマー混合物 段階１：（Ｒ，ＲまたはＳ）−１−［（（１−［３−（２−（７−クロロ−２− キノリニル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル−３−（２−（２−ヒドロキシ−２ −プロピオンアルデヒド）フェニル）−プロピル）チオ）メチル］シクロプロパ ン酢酸メチル オキサリルクロライド（０．０４５ｍｍｏｌ、４．３ｍＬ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２ ００ｍＬ）中混合物を−６０℃に冷却し、それにＤＭＳＯ（０．０９７ｍｍｏｌ 、７ｍＬ）を滴下し、５分間攪拌した。次に、（Ｒ，ＲまたはＳ）−１−［（（ １−［３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−（Ｅ）−エテニル）フェニ ル］−３−（２−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル）−フェニル）プ ロピル）チオ）メチル］シクロプロパン酢酸メチル（J.Org.Chem.，1996，61，8 518-8525）（０．０４１ｍｏｌ、２５ｍｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）溶液を− ６０℃でゆっくり加えた。反応混合物を１５分間攪拌し、Ｅｔ₃Ｎ（０．２ｍｍ ｏｌ、２８ｍＬ）で反応停止した。系を２５℃まで昇温させ、Ｈ₂Ｏ（２ｍＬ） を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をＮａ₂Ｓ Ｏ₄で脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物を高真空下でポンプ吸引して恒 量とし、標題化合物２０ｍｇを得た。それをそのまま、次の段階で用いた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：０．３８〜０．５３（ｍ、４Ｈ）、１． ５１（ｓ、３Ｈ）、２．０５〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｄ、１Ｈ）、 ２．４６（ｄ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、２Ｈ）、２．６０〜２．８０（ｍ、２Ｈ ）、３．０５〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｔ、 １Ｈ）、７．１５〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．３９〜７．５５（ｍ、５Ｈ）、 ７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．９ （ｍ、２Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１ Ｈ）段階２：（Ｒ，ＲまたはＳ）−１−［（（１−［３−（２−（７−クロロ−２− キノリニル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル］−３−（２−（２−ヒドロキシ− ２−プロピオン酸）フェニル）−プロピル）チオ）メチル］シクロプロパン酢酸 段階１からのアルデヒド（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ ０ｍＬ）およびＡｇＮＯ₃（１３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）（Ｈ₂Ｏ ３０ｍＬ に予め溶かしておいたもの）溶液に、ＫＯＨ溶液（０．１６ｍｍｏｌ、０．１６ ｍＬ）を滴下し た。反応混合物を室温で終夜攪拌した。酢酸（１０ｍＬ）を用いて反応液を酸性 とし、ＮＨ₄Ｃｌ飽和溶液（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で抽出し た。有機抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、溶媒留去した。残留物について、溶離液 を４：８：１ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃／ＮＨ₃とするシリカゲルでのフラッシュクロ マトグラフィーによる精製を行って５ｍｇを得た。それをさらにＭｅＯＨ／Ｈ₂ Ｏ／ＡｃＯＨ（８０−２０−０．１％）を用いる３５０ｎｍでのノバパック（No vapak）シリカカラムを用いるＨＰＬＣによって精製して、標題化合物２．８ｍ ｇを得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：０．３５〜０．６８（ｍ、４Ｈ）、１． ７５（ｓ、３Ｈ）、２．１０〜２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｄ、２Ｈ）、 ２．５０〜２．７０（ｍ、３Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ） 、７．０５〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．３５〜７．５５（ｍ、５Ｈ）、７．６ （ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．８５〜８．０（ｍ、３Ｈ）、８．０２ （ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ） ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／Ｚ；Ｃ₃₅Ｈ₃₄ＣｌＮＯ₅Ｓ 計算値：６１６．１９２４４８ 実測値：６１６．１９２６９実施例２ （Ｒ，ＲまたはＳ）−１−［（（１−［３−（２−（７−クロロ−２−キノリニ ル）−｛Ｅ｝−エテニル）フェニル］−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロ ピオン酸）フェニル）−プロピル）チオ）メチル］シクロプロパン酢酸 主要異性体 段階１：（Ｓ）−２−（３−［３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−（ Ｅ）−エテニル）フェニル］−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロ ピル）エタノン ［Ｓ−（Ｅ）］−１−［２−［３−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニ ル）エテニル］フェニル］−３−ヒドロキシプロピル］フェニル］エタノン（J. Org.Chem.，1993，58，3731-3735）（１３．４ｇ、３０．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂ Ｃｌ₂（６７ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（５．３２ｍＬ、４５．５２ｍｍ ｏｌ）を加えた。混合物を冷却して−７８℃とし、ＴＢＤＭＳＯＴｆ（７．０ｍ Ｌ、３０．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を１時間攪拌した。２５％ＮＨ₄ Ｏｃ溶液（５０ｍＬ）を加えることで混合物の反応停止を行い、ＥｔＯＡｃ （１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、溶媒留去して残 留物を得た。粗生成物について、溶離液として９５：５ヘキサン／ＥｔＯＡｃを 用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物１４ ．４ｇを得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：０．１５（ｓ、６Ｈ）、０．９５（ｓ、 ９Ｈ）、２．０（Ｍ、２Ｈ）、２．８１〜３．０２（Ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｔ 、１Ｈ）、７．２５（ｔ、２Ｈ）、７．３６〜７．５５（ｍ、５Ｈ）、７．７２ （ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、 ２Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）段階２：（Ｓ）−２−（３−［３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−（ Ｅ）−エテニル）フェニル］−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロ ピル）ベンゾイルホルムアルデヒド ジオキサン／Ｈ₂Ｏ混合液（１００ｍＬ、０．４８ｍＬ）に予め溶解させたＳ ｅＯ₂（２．９５ｇ、２６．５７ｍｍｏｌ）に、６０℃で、段階１からのケトン （１４．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（７０ｍＬ）溶液を加えた。反応混 合物を１００℃ で終夜加熱した。反応液を冷却して室温とし、セライト層で濾過し、ジオキサン （２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒留去して乾固させて標題化合物を得て、それをそ のまま次の段階で用いた（粗重量１４ｇ）。段階３：（Ｓ）−２−（３−［３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−（ Ｅ）−エテニル）フェニル］−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロ ピル）ベンゾイルギ酸 段階２からのアルデヒド（１４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１１８ｍ Ｌ）溶液に、Ｈ₂Ｏ（２３ｍＬ）に予め溶かしておいたＡｇＮＯ₃（１０ｇ、５９ ｍｍｏｌ）および次にＫＯＨ溶液（１Ｍ溶液１１８ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を滴 下した。混合物を室温で終夜攪拌した。ほとんどのＥｔＯＨを留去し、１Ｎ Ｈ Ｃｌ（１１８ｍＬ）で水層を酸性とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出し た。有機抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、溶媒留去した。残留物について、最初に 純粋ＥｔＯＡｃ、次に９５：５ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨを溶離液とするフラッシュ クロマトグラフィーによる精製を行って、標題化合物５．０ｇを得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：０．１５（ｓ、６Ｈ）、 ０．９５（ｓ、９Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、２．９５〜３．１８（ｍ、２Ｈ） 、４．９５（ｔ、１Ｈ）、７．３５〜７．６５（ｍ、８Ｈ）、７．７５〜７．９ ７（ｍ、５Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、１Ｈ）段階４：（Ｓ）−２−（３−［３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−（ Ｅ）−エテニル）フェニル −３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロ ピル）ベンゾイルギ酸８−フェニルメンチル 段階３からのケト酸（５．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍＬ） 溶液に、０℃でＤＭＦ（１００ｍＬ）と次にオキサリルクロライド（１．１２ｍ Ｌ、１２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１時間攪拌した。反応液を溶 媒留去して乾固させ、残留物を高真空で１時間ポンプ吸引し、そのまま次の段階 に用いた。 ８−フェニルメントール（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ ）およびピリジン（０．７ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）溶液に、前段階からの粗酸塩 化物のトルエン（１０ｍＬ）溶液を室温で加えた。混合物を終夜攪拌した。ＮＨ₄ Ｃｌ飽和溶液および１Ｎ ＨＣｌ（１：１、５０ｍＬ）を加えて反応 停止し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した（５０ｍＬ）。有機抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で脱 水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について９９／１トルエン／ＥｔＯＡｃ でのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物５．０ｇを得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：０．１８（ｓ、６Ｈ）、０．８〜０．９ （ｍ、４Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）、１．０２〜１．２０（ｍ、２Ｈ）、１． ３（ｄ、６Ｈ）、１．４５〜１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．９５〜２．１５（ｍ、 ４Ｈ）、２．９２〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｔ、１Ｈ）、６．９５（ ｔ、１Ｈ）、７．１〜７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．４〜７．５５（ｍ、６Ｈ）、 ７．５７〜７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．８〜７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．９〜７ ．９８（ｄ、ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）段階５：（Ｓ，ＲまたはＳ）−２−（３−［３−（２−（７−クロロ−２−キノ リル−（Ｅ）−エテニル）フェニル］−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ キシプロピル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロピオン酸８−フェニルメン チル 段階４からのケトエステル（１．０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のエーテル（２５ ｍＬ）溶液に、−７８℃で３Ｍ ＭｅＭｇＢｒ （０．８３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間攪拌した 。混合物にＡｃＯＨ ０．４ｍＬを直接加えることで反応停止し、次に飽和ＮＨ₄ Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出 液をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、９０／１ ０ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、 標題化合物０．８ｇを得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：０．２（ｓ、６Ｈ）、０．６２〜１．２ （ｍ、２３Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｔ、１Ｈ）、１．８０（ｓ 、３Ｈ）、２．７０（ｔ、１Ｈ）、２．８５（ｔ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ ）、５．０（ｍ、１Ｈ）、７．０５〜７．２５（ｍ、８Ｈ）、７．３５〜７．５ ５（ｍ、５Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．７５〜８．０５（ｍ、５Ｈ）、８ ．３５（ｄ、１Ｈ）段階６：（Ｓ，ＲまたはＳ）−２−（３−［３−（２−（７−クロロ−２−キノ リル−（Ｅ）−エテニル）フェニル］−３−ヒドロキシ）−２−ヒドロキシ−２ −フェニルプロピオン酸８−フェニルメンチル 段階５からのエステルカルビノール（０．８ｇ、０．９８ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＴＢＡＦ溶液（１ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え 、室温で終夜経過させた。飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、Ｅｔ ＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。有機抽出液をＮａ₂Ｓｏ₄で脱水し、溶媒 留去して乾固させた。残留物について９５：５ＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトンを溶離液と するフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、主要異性体０．３９ｇおよび 少量異性体０．１０ｇを得た。主要異性体 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：０．６５〜１．００（ｍ、９Ｈ）、１． ０５（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、１ Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４ ．８０（ｍ、１Ｈ）、７．０８〜７．２５（ｍ、８Ｈ）、７．４〜７．５５（ｍ 、５Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．８２〜８．０２（ｍ、５Ｈ）、８．３５ （ｄ、１Ｈ）少量異性体 ０．６０〜１．００（ｍ、６Ｈ）、１．２（ｍ、７Ｈ）、１．３〜１．４５（ ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．８〜１．９ （ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．１５〜２．２５（ｍ、１Ｈ）、２． ６５〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．９２〜３．０（ｍ、１Ｈ）、４．７８〜４． ９０（ｍ、２Ｈ）、７．０９〜７．３（ｍ、８Ｈ）、７．４〜７．６５（ｍ、５ Ｈ）、７．７５〜８．０５（ｍ、６Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）段階７：（Ｓ，ＲまたはＳ）−２−（３−［３−（２−（７−クロロ−２−キノ リル−（Ｅ）−エテニル）フェニル］−３−メタンスルホネート）−２−ヒドロ キシ−２−フェニルプロピオン酸８−フェニルメンチル 段階６からのアルコールカルビノールエステルの主要異性体（０．３ｇ、０． ４１ｍｍｏｌ）の１：１トルエン／ＣＨ₃ＣＮ ０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を冷却して−４０℃とし、メタンスル ホニルクロライド（３３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間かけて系 を徐々に昇温させて−３０℃とした。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（３ｍ Ｌ）を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で抽出した。有機抽出液 をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、溶媒留去して乾固させた。そうして得られた標題化合物 をそのまま次の段階に用いた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：０．６５〜０．９８（ｍ、９Ｈ）、１． ０（ｓ、３Ｈ）、１．２５〜１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、４Ｈ）、１ ．９（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．４２〜２．５５（ｍ、１Ｈ）、 ２．７〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．９５〜３．０５（ｍ、４Ｈ）、４．６５〜 ４．７５（ｍ、Ｈ）、５．８０（ｔ、１Ｈ）、７．０５〜７．２５（ｍ、８Ｈ） 、７．４５〜７．６０（ｍ、５Ｈ）、７．７５〜７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．８ ３〜８．０５（ｍ、５Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ） Ｎ₂下で脱気したＴＨＦ（１ｍＬ）に、１−（メルカプトメチル）−１−シク ロプロパン酢酸(Bioorganiic Med.Chem.Letters,1995，5(3)，283-288)（６０ｍ ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を冷却して−１５℃とし、それにブ チルリチウム（３３９ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。温度を−８℃とし、 ３０分間経過させた。脱気ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした前段階からの粗メシレー ト（０．３３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。混合物を０℃で 終夜撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（２ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２ｍ Ｌ）で抽出した。有機抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、溶媒留去し て乾固させた。残留物について、溶離液を１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１％で ＡｃＯＨを加えたもの）とするフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標 題化合物１３８ｍｇを得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：０．３〜０．５８（ｍ、４Ｈ）、０．６ 〜０．９６（ｍ、５Ｈ）、１．１０〜１．２５（ｍ、７Ｈ）、１．２８〜１．４ ５（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．７５〜１．９０（ｍ、１Ｈ）、２ ．０９〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜 ２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、２Ｈ）、２．６５〜２．８４（ｍ、２Ｈ ）、４．０２（ｔ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１１Ｈ）、 ７．３５〜７．５５（３Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．７５〜８．０５（ｍ 、４Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）段階８：（Ｒ，ＲまたはＳ）−１−［（（１−［３−（２−（７−クロロ−２− キノリニル）−｛Ｅ｝−エテニル）フェニル］−３−（２−（２−ヒドロキシ− ２−プロピオン酸）フェニル）−プロピル）チオ）メチル］シクロプロパン酢酸 段階７からのカルビノールエステル（１３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＥｔ ＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ （４８０ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を３日間加熱還流 し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（２ｍＬ）および酢酸（３０ｍＬ）で反応停止し、Ｅｔ ＯＡｃ（２ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、溶媒留去して 乾固させた。残留物について、最初に２／１ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、次に２／１ ／０．２５ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨを溶離液とするフラッシュクロマト グラフィーによる精製を行って、標題化合物６５ｍｇを得た。それをさらにＭｅ ＯＨ−Ｈ₂Ｏ−ＡｃＯＨ（８０−２０−０．１％）を用い３５０ｎｍでモニタリ ングするＨＰＬＣノバパックカラムよって精製して、標題化合物１１ｍｇを得た 。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：０．３〜０．７（ｍ、４Ｈ）、１．７８ （ｄ、３Ｈ）、２．１６〜２．７２（ｍ、７Ｈ）、３．０５（ｔ、１Ｈ）、４． ０２（ｔ、１Ｈ）、７．０２〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．２５〜７．３５（ｍ 、１Ｈ）、７．３８〜７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｔ、１Ｈ）、７．７８ （ｄ、１Ｈ）、７．８０〜７．９８（ｍ、３Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８． ３４（ｄ、１Ｈ） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：１２．３、１２．３、 １７．１、２７．５、３１．８、３９．２、３９．５、３９．６、５０．４、７ ６．０、１２０．７、１２５．８、１２６．３、１２６．２、１２６．７、１２ ７．１、１２７．５、１２８．１、１２８．２、１２９．０、１２９．２、１２ ９．２、１３０．０、１３１．２、１３５．３、１３５．８、１３７．０、１３ ７．５、１４０．９、１４１．７、１４４．５、１４９．１、１５７．７、１７ ３．１、１７７．４ ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／Ｚ；Ｃ₃₅Ｈ₃₄ＣｌＮＯ₅Ｓ 計算値：６１６．１９２４４８ 実測値：６１６．１９２６９実施例３ （Ｒ，ＲまたはＳ）−１−［（（１−［３−（２−（７−クロロ−２−キノリニ ル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル］−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロ ピオン酸）フェニル）−プロピル）チオ）メチル］シクロプロパン酢酸 少量異性体 段階１：（Ｓ，ＲまたはＳ）−２−（３−［３−（２−（７−クロロ−２−キノ リル−（Ｅ）−エテニル）フェニル］−３−メタンスルホネート）−２−ヒドロ キシ−２−フェニルプロピオン酸８−フェニルメンチル 実施例２段階６からのアルコールカルビノールエステルの少量異性体（０．５ ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の１：１トルエン／ 基（１２５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を冷却して−４０℃ とし、メタンスルホニルクロライド（５５ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を滴下した 。１時間かけて系を徐々に昇温させて−３０℃とした。反応混合物に飽和ＮａＨ ＣＯ₃溶液（３ｍＬ）を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で抽出 した。有機抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、溶媒留去して乾固させて、標題化合物 を得た。それをそのまま次の段階に用いた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：０．６５〜０．９８（ｍ、９Ｈ）、１． ０（ｓ、３Ｈ）、１．２５〜１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、４Ｈ）、１ ．９（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．４２〜２．５５（ｍ、１Ｈ）、 ２．７〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．９５〜３．０５（ｍ、４Ｈ）、４．６５〜 ４．７５（ｍ、Ｈ）、５．８０（ｔ、１Ｈ）、７．０５〜７．２５（ｍ、８Ｈ） 、７．４５〜７．６０（ｍ、５Ｈ）、７．７５〜７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．８ ３〜８．０５（ｍ、５Ｈ）、８．３５ （ｄ、１Ｈ） Ｎ₂下で脱気したＴＨＦ（１ｍＬ）に、１−（メルカプトメチル）−１−シク ロプロパン酢酸(Bjoorganic Med.Chem.Letters,1995，5(3)，283-288)（９９ｍ ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を冷却して−１５℃とし、それにブ チルリチウム（５４２ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。温度を−８℃とし、 ３０分間経過させた。脱気ＴＨＦ（１．６ｍＬ）に溶かした前段階からの粗メシ レート（０．５５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。混合物を０ ℃で終夜攪拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（２ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（ ２ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、溶媒留去して乾固させ た。残留物について、溶離液を１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１％でＡｃＯＨを 加えたもの）とするフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物２ ００ｍｇを得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：０．３〜０．５８ （ｍ、４Ｈ）、０． ６〜０．９６（ｍ、５Ｈ）、１．１０〜１．２５（ｍ、７Ｈ）、１．２８〜１． ４５（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．７５〜１．９０（ｍ、１Ｈ）、 ２．０９〜２．２０ （ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．５２（ｍ、２ Ｈ）、２．６０（ｓ、２Ｈ）、２．６５〜２．８４（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｔ 、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１１Ｈ）、７．３５〜７．５ ５（３Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．７５〜８．０５（ｍ、４Ｈ）、８．３ ５（ｄ、１Ｈ）段階２：（Ｒ，ＲまたはＳ）−１−［（ １−［３−（２−（７−クロロ−２− キノリニル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル−３−（２−（２−ヒドロキシ−２ −プロピオン酸）フェニル）−プロピル）チオ）メチル］シクロプロパン酢酸 段階７からのカルビノールエステル（２００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＥｔ ＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ（７００ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ） 溶液を加えた。反応混合物を３日間加熱還流し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（２ｍＬ） および酢酸（３０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で抽出した。有機 抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、最初 に２／１ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、次に２／１／０．２５ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／Ｎ Ｈ₄ＯＨを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行って、標 題 化合物８０ｍｇを得た。それをさらにＭｅＯＨ−Ｈ₂Ｏ−ＡｃＯＨ（８０−２０ −０．１％）を用い３５０ｎｍでモニタリングするＨＰＬＣノバパックカラムよ って精製して、標題化合物１３ｍｇを得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：０．３〜０．７（ｍ、４Ｈ）、１．７８ （ｄ、３Ｈ）、２．１６〜２．７２（ｍ、８Ｈ）、３．０５（ｔ、１Ｈ）、４． ０２（ｔ、１Ｈ）、７．０２〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．２５〜７．３５（ｍ 、１Ｈ）、７．３８〜７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｔ、１Ｈ）、７．７８ （ｄ、１Ｈ）、７．８０〜７．９８（ｍ、３Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８． ３４（ｄ、１Ｈ） ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ；Ｃ₃₅Ｈ₃₄ＣｌＮＯ₅ 計算値：６１６．１９２４４８ 実測値：６１６．１９２６９実施例４ ヒト胆汁からの１−［（（１−［３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）− （Ｅ）−エテニル）フェニル］−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピオン 酸）フェニル）プロピル）チオ）メチル］−シクロプロパン酢酸の単離 健常被験者に対して、終夜絶食後（被験者３名）または脂肪の多い食事（fatt y mean）から５時間後（被験者３名）に、モンテルカストナトリウム５０ｍｇを 単回経口投与した。投与後２〜８時間または８〜１２時間で、ファーテル膨大部 近くに取り付けた口−胃十二指腸管から朋汁を採取した。採取手順終了の２時間 前に、コレシストキニンＣ末端オクタペプチドを静脈投与して、胆嚢収縮を刺激 し、従って朋汁の流量を高めた。採取手順中はずっと、被験者は絶食させた。検 体はいずれも、用時まで暗所にて−７０℃で保存し、分析はいずれも暗室灯条件 下で行った。 遠心後、流量１．１ｍＬ／分にて、３５％から４５％アセトニトリル／１ｍＭ 酢酸アンモニウム（ｐＨ３．５）で５分間、４５％から５５％アセトニトリルで ３５分間、５５％から８７％アセトニトリルで２０分間、８７％から９５％アセ トニトリルで０．３分間の線形勾配溶離を行うベックマン（Beckman）Ｃ１８カ ラム（４．６×２５０ｍｍ）を用いて、胆汁検体を直接分析した。土記のＨＰＬ Ｃ条件下では、標題化合物は約５３分でジアステレオマー混合物として溶出した 。そうして得られた標題化合物を、２８％アセトニトリルおよび ２８％メタノール／水から４７％アセトニトリルおよび４７％メタノール／水へ の１５分間の線形勾配溶離を行うゾルバックス（Zorbax）−ＸＤＢエクリプス（ Eclipse）Ｃ８カラム（４．６×２５０ｍｍ）を用いて再度精製した。上記の条 件下での標題化合物の保持時間は約１５分であった。再精製化合物のＮＭＲスペ クトルおよびＭＳスペクトルは、標題化合物標品から得られたものと一致してい た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 アリソン，バイロン・エイチ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 バラニ，スレツシユ・ケイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ベイリー，トーマス・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 デユフレーヌ，クロード カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス―カナダ・ハイウエイ・16711

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式の化合物および該化合物の個々の光学異性体または該化合物の医薬的 に許容される塩。 ２．モンテルカストナトリウムの他の代謝産物を実質的に含まない単離・精製さ れた請求項１に記載の化合物。 ３．治療上有効量の請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含有 する医薬組成物。 ４．哺乳動物におけるロイコトリエンの作用を予防する方法であって、そのよう な治療を必要とする該哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合 物を投与する段階を有してなる方法。 ５．哺乳動物における喘息、アレルギーまたは炎症を治療または予防する方法で あって、そのような治療を必要とする該哺乳動物に対して、治療上有効量の請求 項１に記載の化合物を投与する段階を有してなる方法。 ６． ａ）下記式１の化合物： ［式中、Ｒは低級アルキルである］とジメチルスルホキシドおよび求電子剤と を反応させて、下記式２の化合物を得る段階； ならびに ｂ）式２の化合物と硝酸銀および塩基とを反応させて、請求項１に記載の化合 物を得る段階 を有してなる、請求項１に記載の化合物の製造方法。 ７． （ａ）下記式７の化合物： ［式中、Ｒ^*は８−フェニルメンチルである。］のジアステレオマー混合物を 分離する段階； （ｂ）個々のジアステレオマーをメタンスルホニルクロライドと反応させて、 相当するメシレートを得る段階； （ｃ）段階（ｂ）からのメシレートを、１−メルカプトメチルシクロプロパン 酢酸のジアニオンと反応させて、下記式８の化合物を得る段階； （ｄ）上記の８−フェニルメンチル基を脱離させて、請求項 １に記載の化合物を得る段階 を有してなる、請求項１に記載の化合物の個々のジアステレオマーの製造方法。