SI9300188A

SI9300188A - Fluorirane hidroksialkilkinolinske kisline kot antagonisti levkotrienov

Info

Publication number: SI9300188A
Application number: SI9300188A
Authority: SI
Inventors: Robert Zamboni; Daniel Guay; Marc Labelle
Original assignee: Merck Frosst Canada Inc
Priority date: 1992-04-10
Filing date: 1993-04-09
Publication date: 1993-12-31
Also published as: AU3686393A; IL105193A0; LV12290B; AU653476B2; BG99085A; HU218917B; NO943792L; EP0565185B1; FI944734A; FI944734A0; LV12290A; CN1083052A; MX9302033A; HU9402905D0; HRP930803A2; CA2092896A1; NO943792D0; BG62402B1; JP2504687B2; DE69319482T2

Description

MERCK FROSST CANADA INC.

Fluorirane hidroksialkilkinolinske kisline kot antagonisti levkotrienov

Ozadje izuma

Levkotrieni predstavljajo skupino lokalno delujočih hormonov, ki nastajajo v živih sistemih iz arahidonske kisline. Glavni levkotrieni so levkotrien B₄ (LTB₄), LTC₄, LTD₄ in LTE₄. Biosinteza teh levkotrienov se začne z delovanjem encima 5-lipoksigenaze na rahidonsko kislino, da nastane epoksid, znan kot levkotrien A₄(LTA₄), ki se v naslednjih encimskih stopnjah pretvori v druge levkotriene. Nadaljnje podrobnosti biosinteze kot tudi metabolizma levkotrienov najdemo v Leukotrienes and Lipoxygenases, ed. J. Rokach, Elsevier, Amsterdam (1989). V knjigi Rokacha je tudi govor o delovanju levkotrienov v živih sistemih in njihovem prispevku k različnim bolezenskim stanjem.

V stanju tehnike so opisane določene spojine, ki vsebujejo kinolin, kot spojine, ki delujejo kot antagonisti učinkov levkotrienov. Tako opisuje EP 318,093 (Merck) spojine s strukturo A. Struktura B je opisana v WO 89/12629 (Rorer).

EP 318,093 (Marek) _z( X²) r- ( cr2) m- Zn- ( CR³R*) p- Q¹^cx³)r' -(CR*)^ -zi -(CR³R⁴)_p' -o² (R* )_p(R' )_n

H =CH

CR' ' )n

,(K/)n R,

Ri

Qc-B-(C)_d-Z

I I

R R

W3 89/12629 (Rorer)

Spojine v smislu tega izuma so v obsegu formule Γ

R⁷ fX²)r(CR³2)_n?¹nCCK³R²²)_pQ’ xo_r' (CR^)^ Ζ“_η· (CR^R¹*) ' cr²r³q²

I' kije opisana v EP 480,717,15. aprila 1992.

Kratka vsebina izuma

Pričujoči izum se nanaša na fluorirane hidroksialkilkinolinske kisline, ki imajo učinek kot antagonisti levkotrienov, na postopke za njihovo pripravo in na postopke in farmacevtske pripravke za uporabo teh spojin pri sesalcih (zlasti ljudeh).

Zaradi svojega učinka kot antagonisti levkotrienov so spojine v smislu izuma uporabne kot antiastmatična, antialergijska, antiinflamatoma in citoprotektivna sredstva. Uporabne so tudi pri zdravljenju angine, cerebralnega spazma, glomerularnega nefritisa, hepatitisa, endotoksemije, uveitisa in zavračanja tujega presadka.

Podroben opis izuma

Spojine v smislu izuma imajo formulo I

I v kateri je

R¹ 6-F ali 6,7-F₂, ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.

Definicije

Tele kratice imajo navedene pomene:

Ac = acetil

DMF = dimetilformamid Et = etil

FAB = bombardiranje s hitrimi atomi

s.t. = sobna temperatura

THF = tetrahidrofuran tic = tankoslojna kromatografija

Soli

Farmacevtski pripravki v smislu izuma obsegajo spojino s formulo I kot učinkovino ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol, in lahko vsebujejo tudi farmacevtsko sprejemljiv nosilec in v danem primeru druge terapevtske sestavine. Izraz farmacevtsko sprejemljive soli se nanašajo na soli, pripravljene iz farmacevtsko sprejemljivih netoksičnih baz, vključno anorganskih in organskih baz. Soli, izvedene iz anorganskih baz, vključujejo aluminijeve, amonijeve, kalcijeve, bakrove, železove (III), železove (II), litijeve, magnezijeve, manganove (IV), manganove (II), kalijeve, natrijeve, cinkove in podobne soli. Posebno prednostne so amonijeve, kalcijeve, magnezijeve, kalijeve in natrijeve soli. Soli, izvedene iz farmacevtsko sprejemljivih organskih netoksičnih baz, vključujejo soli primarnih, sekundarnih in terciarnih aminov, substituiranih aminov, vštevši substituiranih aminov, ki nastopajo v naravi, cikličnih aminov in bazičnih ionsko izmenjevalnih smol, kot arginina, betaina, kofeina, holina, Ν,Ν’-dibenziletilen-diamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanola, 2-dimetilaminoetanola, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glukamina, glukozamina, histidina, hidrabamina, izopropilamina, lizina, metilglukamina, morfolina, piperazina, piperidina, poliaminskih smol, prokaina, purinov, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina ipd.

Če je spojina v smislu izuma bazična, lahko pripravimo soli iz farmacevtsko sprejemljivih netoksičnih kislim, vštevši anorganskih in organskih kislin. Take kisline vključujejo ocetno, benzensulfonsko, benzojsko, kafrasulfonsko, citronsko, etansulfonsko, fumarno, glukonsko, glutaminsko, bromovodikovo, klorovodikovo, izetionsko, mlečno, maleinsko, jabolčno, mandljevo, metansulfonsko, sluzno, solitrovo, pamojsko, pantotensko, fosforjevo, jantarno, žveplovo, vinsko, p-toluensulfonsko kislino ipd. Posebno prednostne so citronska, bromovodikova, klorovodikova, maleinska, fosforjeva, žveplova in vinska kislina.

Razumljivo je, da pomenijo pri obravnavi postopkov za zdravljenje, ki sledi, sklicevanja na spojine s formulo I, da vključuje tudi farmacevtsko sprejemljive soli.

Uporabnost

Sposobnost spojin s formulo I, da antagonizirajo učinke levkotrienov, jih dela uporabne za preprečevanje ali reverziranje simptomov, ki jih inducirajo levkotrieni v človeku, Ta antagonizem učinkov levkotrienov kaže, da so spojine in njihovi farmacevtski pripravki uporabne pri sesalcih in zlasti pri ljudeh za zdravljenje, preprečevanje ali izboljšanje 1) pljučnih motenj, vključno bolezni, kot so astma, kronični bronhitis in z njimi povezane obstruktivne bolezni dihal, 2) alergij in alergijskih reakcij, kot so alergijski rinitis, kontaktni dermatitis, alergijski konjuktivitis ipd., 3) vnetja, kot artritisa ali vnetne črevesne bolezni, 4) bolečine, 5) kožnih motenj, kot psoriaze, atipičnega ekcema, ipd., 6) kardiovaskularnih motenj, kot angine, miokardijske ishemije, hipertenzije, agregacije krvnih ploščic ipd., 7) renalne insuficience, ki je posledica ishemije, inducirane z imunološko ali kemično (ciklosporinsko) etiologijo, 8) migrene ali Hortonovega (cluster) glavobola, 9) očesnih stanj, kot uveitisa, 10) hepatitisa, ki je posledica kemijskih, imunoloških ali kužnih dražljajev, stanj travme ali šoka, kot so opeklinske poškodbe, endotoksemija ipd., 12) zavračanja tujega presadka, 13) preprečevanja stranskih učinkov, povezanih s terapevtskim dajanjem citokinov, kot interlevkina II in faktorja tumorske nekroze, 14) kroničnih pljučnih bolezni, kot cistične fibroze, bronhitisa in drugih bolezni spodnjih in zgornjih dihalnih poti in 15) holecistitisa.

Tako lahko spojine v smislu izuma uporabimo tudi za zdravljenje ali preprečevanje sesalskih (zlasti človeških) bolezenskih stanj, kot so erozivni gastritis, erozivni ezofagitis, diareja, cerebralni spazem, prezgodnji porodni popadki, spontani abortus, dizmenoreja, ishemija, s škodljivim sredstvom inducirana poškodba ali nekroza hepatičnega, pankreatičnega, renalnega ali miokardialnega tkiva; poškodba jetrnega parenhima, povzročena s hepatoksičnimi sredstvi, kot CC1₄ in D-galaktozaminom; ishemična renalna odpoved; z boleznijo inducirana poškodba jeter; pankreasna ali gastrična poškodba, inducirana s solmi žolčne kisline, celična poškodba, inducirana s travmo ali stresom, in z glicerolom inducirana renalna odpoved. Spojine kažejo tudi citoprotektiven učinek.

Citoprotektivno učinkovitost spojine lahko opazimo tako pri živalih kot pri ljudeh kot povečanje odpornosti gastrointestinalne sluznice proti škodljivim učinkom močnih dražil, npr. ulcerogenim učinkom aspirina ali indometacina. Poleg zmanjšanja učinka nesteroidnih antiinflamatornih zdravil na gastrointestinalni trakt kažejo študije na živalih, da bodo te citoprotektivne spojine preprečile gastrične lezije, povzročene z oralnim dajanjem močnih kislin, močnih baz, etanola, hipertoničnih raztopin natrijevega klorida ipd.

Za merjenje citoprotektivne sposobnosti lahko uporabimo dva testa. Ta testa sta (A) test z ležijo, povzročeno z etanolom, in (B) test s čirom, povzročenim z endometacinom, in oba sta opisana v EP 140,684.

Dozirna območja

Velikost profilaktične ali terapevtske doze spojine s formulo I bo seveda variirala v odvisnosti od narave resnosti stanja, ki ga je treba zdraviti, in v odvisnosti od posamezne spojine s formulo I in načina njenega dajanja. Variirala bo tudi v skladu s starostjo, maso in odzivom posameznega bolnika. Na splošno je območje dnevne doze za antiastmatično, antialergijsko ali antiinflamatorno uporabo in na splošno za uporabe, ki so različne od citoprotektivne, v mejah od okoli 0,001 mg do okoli 100 mg na kg telesne mase sesalca, prednostno 0,01 mg do okoli 10 mg na kg in najbolj prednostno 0,1 do 1 mg na kg v eni sami ali v razdeljenih dozah.Po drugi plati pa bi bilo lahko potrebno uporabiti v nekaterih primerih doze zunaj teh meja.

Kadar uporabljamo pri uporabi pripravek za intravensko dajanje, je primerno dozirno območje za antiastmatično, antiinflamatorno ali antialergijsko uporabo od okoli 0,001 mg do okoli 25 mg (prednostno od 0,01 mg do okoli 1 mg) spojine s formulo I na kg telesne mase dnevno in za citoprotektivno uporabo od okoli 0,1 mg do okoli 100 mg (prednostno od okoli 1 mg do okoli 100 mg in bolj prednostno od okoli 1 mg do okoli 10 mg) spojine s formulo I na kg telesne mase dnevno.

V primeru, da uporabljamo oralni pripravek, je primerno dozirno območje za antiastmatično, antiinflamatorno ali antialergijsko uporabo npr. od okoli 0,01 mg do okoli 100 mg spojine s formulo I na kg telesne mase dnevno, prednostno od okoli 0,1 mg do okoli 10 mg na kg, in za citoprotektivno uporabo od 0,1 mg do okoli 100 mg (prednostno od okoli 1 mg do okoli 100 mg in bolj prednostno od okoli 10 mg do okoli 100 mg) spojine s formulo I na kg telesne mase dnevno.

Za zdravljenje očesnih bolezni lahko uporabimo oftalmične pripravke za očesno dajanje, ki obsegajo 0,001 do 1 mas.%-ne raztopine ali suspenzije spojin s formulo I v sprejemljivem oftalmičnem pripravku.

Natančna množina spojine s formulo I, ki jo je treba uporabiti kot citoprotektivno sredstvo, bo med drugim odvisna od tega, ali ga dajemo zato, da bi pozdravili poškodovane celice, ali da bi preprečili bodoče poškodbe, od narave poškodovanih celic (npr. gastrointestinalnih ulceracij oz. nefrotične nekroze) in od narave kavzativnega agensa. Primer za uporabo spojine s formulo I pri preprečevanju bodoče škode bi bilo istočasno dajanje spojine s formulo I z nesteroidnim antiinflamatornim zdravilom, ki bi lahko sicer povzročilo tako poškodbo (npr. indometacin). Za tako uporabo damo spojino s formulo I od 30 minut pred do 30 minut po dajanju NSAID.

Prednostno ga dajemo pred ali istočasno z NSAID (npr. v obliki kombinirane doze).

Farmacevtski pripravki

Zato, da zagotovimo človeku učinkovito dozo spojine v smislu izuma, lahko uporabimo katerikoli primeren način dajanja. Uporabimo lahko npr. oralno, rektalno, lokalno, parenteralno, okulamo, pulmonamo, nazalno in podobno dajanje. Dozirne oblike vključujejo tablete, pastile, disperzije, suspenzije, raztopine, kapsule, kreme, mazila, aerosole ipd.

Farmacevtski pripravki v smislu izuma obsegajo kot učinkovino spojino s formulo I ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol, in vsebujejo lahko tudi farmacevtsko sprejemljiv nosilec in v danem primeru druge terapevtske sestavine. Izraz farmacevtsko sprejemljive soli se nanaša na soli, pripravljene iz farmacevtsko sprejemljivih netoksičnih baz ali kislin, vključno anorganskih baz ali kislin in organskih baz ali kislin.

Pripravki vključujejo pripravke, primerne za oralno, rektalno, lokalno, parenteralno (vključno subkutano, intramuskularno in intravensko), okulamo (oftalmično), pulmonarno (nazalno ali bukalno inhalacijo) ali nazalno dajanje, čeprav bo najprimernejši način v nekem določenem primeru odvisen od narave in resnosti stanj, ki jih zdravimo, in od narave učinkovine. Prikladno jih lahko dajemo v obliki dozirne enote in lahko jih pripravimo po katerikoli od metod, ki so v farmacevtski stroki znane.

Za dajanje z inhalacijo dajemo spojine v smislu izuma prikladno v obliki aerosolnih razpršin iz posod pod tlakom ali razpršilcev. Spojine lahko dajemo tudi kot praške, ki jih lahko vključimo v pripravke, in prahasti pripravek lahko inhaliramo s pomočjo inhalatorja za insuflacijo prahu. Prednostni sistem za dajanje z inhalacijo je aerosol za inhalacijo odmerjene doze, ki ga lahko formuliramo kot suspenzijo ali raztopino spojine I v primernih pogonskih sredstvih, kot fluoroogljikovodikih ali ogljikovodikih. Primerni lokalni pripravki spojine I vključujejo transdermalne priprave, aerosole, kreme, mazila, losione, praške za posipanje ipd.

V praktični uporabi lahko spojine s formulo I kombiniramo kot učinkovino v temeljiti zmesi s farmacevtskim nosilcem v skladu s konvencionalnimi tehnikami za farmacevtske pripravke. Nosilec ima lahko najrazličnejše oblike v odvisnosti od oblike pripravka, ki ga želimo za dajanje, npr. oralno ali parenteralno (vključno intravensko). Pri pripravi pripravkov za oralno dozirno obliko lahko uporabimo v primeru tekočih oralnih pripravkov, kot npr. suspenzij, eliksirjev in raztopin, kateregakoli od običajnih farmacevtskih medijev, kot npr. vodo, glikole, olja, alkohole, sredstva za aromo, konservanse, barvila ipd., ali v primeru trdnih oralnih pripravkov, kot so npr. praški, kapsule in tablete, nosilce, kot so škrobi, sladkorji, mikrokristalinična celuloza, razredčila, granulacijska sredstva, lubrikanti, veziva, dezintegracijska sredstva ipd., pri čemer so trdni oralni pripravki bolj prednostni kot tekoči pripravki. Zaradi lahkote njihovega dajanja predstavljajo tablete in kapsule najugodnejšo oralno obliko dozirne enote, in v tem primeru seveda uporabimo trdne farmacevtske nosilce. Če želimo, lahko tablete preslojimo po standardnih vodnih ali nevodnih tehnikah.

Poleg običajnih dozirnih enot, opisanih zgoraj, lahko spojine s formulo I dajemo tudi s sredstvi za kontrolirano sproščanje in/ali pripravami za dajanje, kot to tiste, opisane v US patentih št. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 3,630,200 in 4,008,719, katerih opisi so s tem vključeni tukaj kot referenca.

Farmacevtske pripravke v smislu izuma, primerne za oralno dajanje, lahko dajemo kot ločene enote, kot kapsule, oblate ali tablete, ki vsebuje vsaka vnaprej določeno množino učinkovine, kot prašek ali granule ali kot raztopino ab suspenzijo v vodni tekočini, nevodni tekočini, emulziji olje-v-vodi ab tekoči emulziji voda-v-olju. Take pripravke lahko pripravimo po katerikoli od farmacevtskih metod, vendar pa vse metode vključujejo stopnjo združevanja učinkovine z nosilcem, ki tvori eno ab več potrebnih sestavin. Na splošno pripravimo pripravke tako, da enakomerno in temeljito primešamo učinkovini tekoče nosilce ab fino porazdeljene trdne nosilce ab ene in druge, in nato, če je potrebno, oblikujejo produkt v želeno obliko za dajanje. Tableto lahko npr. pripravimo s stiskanjem ab oblikovanjem, v danem primeru z eno ab več pomožnimi sestavinami. Stisnjene tablete lahko pripravimo tako, da v primernem stroju stisnemo učinkovino v sipki obliki, kot prah ab granule, v danem primeru pomešano z vezivom, lubrikantom, inertnim razredčilom, površinsko aktivnim ab dispergimim sredstvom. Oblikovane tablete lahko izdelamo tako, da oblikujemo v primernem stroju zmes prahaste spojine, ovlažene z inertnim tekočim razredčilom. Zaželeno je, da vsebuje vsaka tableta od okoli 2,5 mg do okoli 500 mg učinkovine in vsak oblat ab kapsula od okoli 2,5 do okoli 500 mg učinkovine.

Slede primeri reprezentativnih farmacevtskih dozirnih oblik za spojine s formulo I

Iniekciiska suspenzija (i.m.l	mg/ml
spojina s formulo I	10
metilceluloza	5,0
Tween 80	0,5
benzil alkohol	9,0
benzalkonijev klorid	1,0
voda za injekcije do skupnega volumna	lml
Tableta	mg/tableto
spojina s formulo I	25
mikrokristalinična celuloza	415
povidon	14,0
predželatiniran škrob	43,5
magnezijev stearat	2J5 500
Kapsula	mg/kapsulo
spojina s formulo I	25
laktoza v prahu	573,5
magnezijev stearat	15 600
Aerosol	na posodo
spojina s formulo I	24
lecitin, NF, tekoči koncentrat	1,2
triklorofluorometan, NF	4,025 g
diklorodifluorometan, NF	12,15 g

Kombinacije z drugimi zdravili

Poleg spojin s formulo I lahko farmacevtski pripravki v smislu izuma vsebujejo tudi druge učinkovine, kot inhibitorje ciklooksigenaze, nesteroidna antiinflamatorna zdravila (NSAID), periferna analgetska sredstva, kot zomepirak diflunisal ipd. Masno razmeije med spojino s formulo I in drugo učinkovino je lahko različno in bo odvisno od dejanske doze vsake sestavine. Na splošno bomo uporabili učinkovito dozo vsake sestavine. Tako bo npr., če spojino s formulo I kombiniramo z NSAID, masno razmerje med spojino s formulo I in NSAID na splošno v območju od okoli 1000:1 do okoli 1:1000, prednostno okoli 200:1 do okoli 1:200. Tudi kombinacije spojine s formulo I in drugih učinkovin bodo na splošno v prej omenjenem območju, vendar pa naj bi v vsakem primeru uporabili učinkovito dozo vsake učinkovine.

Vse NSAID lahko uvrstimo v pet skupin:

(1) derivati propionske kisline;

(2) derivati ocetne kisline;

(3) derivati fenaminske kisline;

(4) oksikami in (5) derivati bifenilkarboksilne kisline;

ali njihova farmacevtsko sprejemljiva sol.

Derivati propionske kisline, ki jih lahko uporabimo, obsegajo alminoprofen, benoksaprofen, bukloksinsko kislino, karprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproksen, oksaprozin, pirprofen, prano-profen, suprofen, tiaprofensko kislino in tioksaprofen. Mišljeno je, da so tudi strukturno sorodni derivati propionske kisline, ki imajo podobne anargetske in antiinflamatorne lastnosti, vključeni v to skupino.

Tako so derivati propionske kisline, kot so definirani tukaj, nenarkotični analgetiki/nesteroidna antiinflamatorna zdravila s prosto skupino -CH(CH₃)COOH ali -CH₂CH₂COOH (ki je lahko v danem primeru v obliki skupine farmacevtsko sprejemljive soli, npr. CH(CH₃)COO'Na⁺ ali -CH₂CH₂COO Na⁺), ki so tipično vezani neposredno ali preko karbonilne funkcije na obročni sistem, prednostno na aromatski obročni sistem.

Derivati ocetne kisline, ki jih lahko uporabimo, vključujejo indometacin, ki je prednostni NSAID, acemetacin, alkofenak, klidanak, diklofenak, fenklofenak, fenklozinsko kislino, fentiazak, furofenak, ibufenak, izoksepak, okspinak, sulindak, tiopinak, tolmetin, zidometacin in zomepirak. Mišljeno je, da zajema ta skupina tudi strukturno sorodne derivate ocetne kisline, ki imajo podobne analgetske in antiinflamatome lastnosti.

Tako so derivati ocetne kisline, kot so definirani tukaj, nenarkotični analgetiki/nesteroidna antiinflamatorna zdravila, ki imajo prosto skupino -CII₂COOH (kije v danem primeru lahko v obliki skupine farmacevtsko sprejemljive soli, npr. -CH₂COO'Na⁺), ki je tipično vezana direktno na obročni sistem, prednostno na aromatski ali heteroaromatski obročni sistem.

Derivati fenaminske kisline, ki jih lahko uporabimo, obsegajo flufenamsko kislino, meklofenamsko kislino, mefenamsko kislino, nifluminsko kislino in tolfenamsko kislino. Mišljeno je, da zajema ta skupina tudi strukturno sorodne derivate fenaminske kisline, ki imajo podobne analgetske in antiinflamatome lastnosti.

Tako so derivati fenaminske kisline, kot so definirani tukaj, nenarkotični analgetiki/nesteroidna antiinflamatorna zdravila, ki vsebujejo osnovno strukturo

ΝΉ

COOH

ki lahko nosi različne substituente in v kateri je lahko prosta skupina -COOH v obliki skupine farmacevtsko sprejemljive soli, npr. -COO'Na⁺. Derivati difenilkarboksilne kisline, ki jih lahko uporabimo, obsegajo diflunisal in flufenisal. Mišljeno je, da zajema ta skupina tudi strukturno sorodne derivate bifenil karboksilne kisline, ki imajo podobne analgetske in antiinflamatome lastnosti.

Tako so derivati bifenilkarboksilne kisline, kot so definirani tukaj, nenarkotični analgetiki/nesteroidna antiinflamatorna zdravila, ki vsebujejo osnovno strukturo

COOH ki lahko nosi različne substituente in v kateri je prosta skupina -COOH lahko v obliki skupine farmacevtsko sprejemljive soli, npr. -COO Na⁺.

Oksikami, ki jih lahko uporabimo v pričujočem izumu, obsegajo izoksikam, piroksikam, sudoksikam in tenoksikam. Mišljeno je, da zajema ta skupina tudi strukturno sorodne oksikame, ki imajo podobne analgetske in antiinflamatome lastnosti.

Tako so oksikami, kot so definirani tukaj, nenarkotični analgetiki/nesteroidna antiinflamatorna zdravila, ki imajo splošno formulo

II (O)₂ v kateri je R arilni ali heteroarilni obročni sistem.

Uporabimo lahko tudi tele NSAID:

amfenak natrij, aminoprofen, anitrazafen, antrafenin, auranofin, bendazak lizinat, benzidanin, beprozin, broperamol, bufezolak, cinmetacin, ciprokvazon, kloksimat, dazidamin, deboksamet, delmetacin, detomidin, deksindoprofen, diacerein, difisalamin, difenpiramid, emorfazon, enfenaminska kislina, enolikam, epirizol, etersalat, etodolak, etofenamat, fanetizol mezilat, fenklorak, fendosal, fenflumizol, feprazon, floktafenin, fluniksin, flunoksaprofen, fluprokvazon, fopirtolin, fosfosal, furkloprofen, glukametacin, gvaimezal, ibuproksam, izofezolak, izoniksim, izoprofen, izoksikam, lefetamin HCl, leflunomid, lofemizol, lonazolak kalcij, lotifazol, loksoprofen, lizin kloniksinat, meklofenamat natrij, mezeklazon, nabumeton, niktindol, nimezulid, orpanoksin, oksametacin, oksapadol, perizoksal citrat, pimeprofen, pimetacin, piproksen, pirazolak, pirfenidon, proglumetacin maleat, prokvazon, piridoksiprofen, sudoksicam, talmetacin, talniflumat, tenoksikam, tiazolinobutazon, tielavin B, tiaramid HCl, tiflamizol, timegadin, tolpadol, triptamid in ufenamat.

Uporabimo lahko tudi tele NSAID, navedene s kodno številko družbe (glej npr. Pharmaprojects):

480156S, AA861, AD1590, AFP802, AFP860, AI77B, AP504, AU8001, BPPC, BW540C, CHINOIN 127, CN100, EB382, EL508, F1044, GV3658, ITF182, KCNTEI6090, KME4, LA2851, MR714, MR897, ΜΥ309, ONO3144, PR823, PV102, PV108, R830, RS2131, SCR152, SH440, SIR133, SPAS510, SO27239, ST281, SY6001, TA60, TAI-901 (4-benzoil-l-indankarboksilna kislina), TVX2706, U60257, UR2301 inWY41770.

Končno vključujejo NSAID, ki jih lahko tudi uporabimo, salicilate, posebej acetil salicilno kislino, in fenilbutazone in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.

Poleg indometacina so drugi prednostni NSAID acetil salicilna kislina, diklofenak, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproksen, fenilbutazon, piroksikam, sulindak in tolmetin.

Farmacevtski pripravki, ki obsegajo spojine s formulo I, lahko vsebujejo tudi inhibitorje biosinteze levkotrienov, kot so opisani v EP 138,481 (24. april 1985), EP 115,394 (8. avgust 1984), EP 136,893 (10. april 1985) in EP 140,709 (8. maj 1985), ki so s tem vključeni tukaj kot reference.

Spojine s formulo I lahko uporabimo tudi v kombinaciji z antagonisti levkotrienov, kot so tisti, opisani v EP 106,565 (25. april 1984) in EP 104,885 (4. april 1984), ki so s tem vključeni tu kot referenca, in druge, ki so znani iz stanja tehnike, kot so tisti, opisani v prijavah EP št. 56,172 (21. julij 1982) in 61,800 (10. junij 1982) in v opisu U.K. patenta št. 2,058,785 (15. april 1981), ki so s tem vključeni tukaj kot referenca.

Farmacevtski pripravki, ki obsegajo spojine s formulo I, lahko vsebujejo kot drugo učinkovino tudi antagoniste prostaglandina, kot so tisti, opisani v EP 11,067 (28. maj 1980) ali antagoniste tromboksana, kot so tisti, opisani v US pat. 4,237,160. Vsebujejo lahko tudi inhibitorje histidin dekarboksilaze, kot α-fluorometil histidin, opisan v US pat. 4,325,961. Spojine s formulo I lahko tudi s pridom kombiniramo z antagonistom H₁ ali H₂-receptorjev, kot npr. acetamazolom, aminotiadiazoli, opisanimi v EP 40,696 (2. december 1981), benadrilom, cimetidinom, famotidinom, framaminom, histadilom, fenerganom, ranitidinom, terfenadinom in podobnimi spojinami, kot so tiste, opisane v US patentih št. 4,283,408; 4,362,736; in 4,394,508. Farmacevtski pripravki lahko vsebujejo tudi inhibitor K⁺/H⁺ ATPaze, kot omeprazol, opisan v US pat. 4,255,431 ipd. Spojine s formulo I lahko tudi koristno kombiniramo z večino sredstev za stabilizacijo celic, kot l,3-bis(2-karboksikromon-5iloksi)-2-hidroksipropanom in sorodnimi spojinami, opisanimi v opisih britanskih patentov 1,144,905 in 1,144,906. Drugi uporabni farmacevtski pripravki obsegajo spojine s formulo I v kombinaciji z antagonisti serotonina, kot metisergidom, antagonisti serotonina, opisanimi v Nature, Vol. 316, strani 126-131, 1985, ipd. Vsaka od referenc, o katerih govorimo v tem odstavku, je s tem vključena tukaj kot referenca.

Drugi ugodni farmacevtski pripravki obsegajo spojine s formulo I v kombinaciji z anti-holinergiki, kot ipratropijevim bromidom, bronhodilatatoiji, kot beta agonistom salbutamolom, metaproterenolom, terbutalinom, fenoterolom ipd. in antiastmatičnimi učinkovinami teofilinom, holin teofilinatom in enprofilinom, kalcijevimi antagonisti nifedi pinom, diltiazemom, nitrendipinom, verapamilom, nimodipinom, felodipinom itd. in kortikosteroidi hidrokortizonom, metilprednizolonom, betametazonom, deksametazonom, beklometazonom ipd.

Tabela I pojasnjuje spojine v smislu izuma.

TABELA I

R 6,7-F₂ SCH^U-c-PrjC^C^H (CH^l^-phejCMe^H R 6-F SCH₂(1,l-c-PrjCH^H (CH^U-phejCMe^H

Sintezni postopki

Spojine v smislu izuma lahko pripravimo po postopkih, opisanih v EP 480,717.

Testi za določanje biološke aktivnosti

Spojine s formulo I lahko ob uporabi tehle testov testiramo za določitev njihove aktivnosti kot antagonistov levkotrienov pri sesalcih in njihove sposobnosti, da in15 hibirajo biosintezo levkotrienov.

Študije vezave na receptorje LTD₄ v pljučnih membranah budre, budrini traheji in študije in vivo na anestetiziranih budrah

Popolen opis teh treh testov navajajo T.R. Jones et al.. Can. J. Physiol. Pharmacol., 67,17-28 (1989).

Spojine s formulo I lahko testiramo za določitev njihove inhibitorne aktivnosti na biosintezo levkotrienov pri sesalcih ob uporabi tehle testov. Testi so opisani v EP 480,717,15.april 1992.

Določitev inhibiciie 5-lipoksigenaze

Test na LTB₄ v humanih polimorfno nuklearnih (PMN) levkocitih

Spojine s formulo I lahko testiramo za določitev njihove aktivnosti in vivo kot antagonista levkotrienov in inhibitorja biosinteze levkotrienov v tehle testih. Testi so opisani v EP 480,717,15. april 1992.

Test z astmatično podgano

Pljučni mehanizem pri treniranih zavestnih dolgorepih ameriških opicah

Preprečitev inducirane bronhokonstrikcije v alergičnih ovcah

Izum je nadalje definiran ob sklicevanju na sledeče primere, ki so mišljeni kot ilustrativni in ne omejevalni. Vse temperature so v stopinjah Celzija.

PRIMER 1

Natrijev l-(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-kinolinil)-etenil)fenil)-3-(2-(2hidroksi-2-propil)fenil)-propil)tio)metil)ciklopropanacetat

Stopnja 1: 6,7-difluoro-2-metilkinolin

Krotonaldehid (226, 34 g, 3,23 mola) v 100 ml 2-butanola smo dodali po kapljicah med refluktiranjem raztopini 3,4-difluoroanilina (417,27 g, 3,23 mola), p-kloranila (794,65 g, 3,23 mola) in HCl konc. (808 ml) v 5,41 2-butanola. Po 2 urah segrevanja smo pod vakuumom pri okoli 60 °C odstranili 2,7 1 topila. Nato smo reakcijski zmesi dodali 2 1 toluena in nato odstranili 2,5 do 3 1 topila, dokler ni nastala zelo pastozna trdna snov. Dodali smo THF (21) in zmes segrevali 30 min, nato pa smo jo ohladili na 0 °C. Trdno snov smo zbrali in sprali s THF, dokler ni bila tlc-kromatografsko čista. Trdno snov smo nato raztopili v vodnem B^CC^/EtOAc in organsko fazo ločili. Vodno fazo smo ekstrahirali z EtOAc (2X) in organski fazi združili, sušili nad MgSO₄in topilo odstranili. Produkt smo kristalizirali v minimalni množini EtOAc, da smo dobili 328,08 g (57 %) naslovne spojine. Ή NMR (CD₃COCD₃): δ 8,19 (IH, d), 7,75 (2H, m), 7,4 (IH, d), 2,64 (3H, s).

Stopnja 2: 3-(2-(6,7-difluoro-2-kinolinil)etenil)benzaldehid

Po postopku iz primera 24, stopnja 1, v US patentu 4,851,409, le da smo uporabili difluorometilkinolin iz stopnje 1, smo dobili naslovno spojino.

Ή NMR (CD₃COCD₃): δ 10,12 (IH, s), 8,4 (IH, d), 8,29 (IH, s), 8,1-7,85 (6H, m), 7,7-7,55 (2H, m).

Stopnja 3: l-(3-(2-(6,7-difluoro-2-kinolinil)etenil)-fenil-2-propen-l-ol

Po postopku iz primera 80, stopnja 1, v EP 480,717, le da smo uporabili 3-(2-(6,7difluoro-2-kinolinil)etenil)benzaldehid iz stopnje 2, smo dobili naslovno spojino.

Ή NMR (CD₃COCD₃); δ 8,32 (IH, d), 7,92-7,8 (4H, m), 7,75 (IH, br s), 7,6 (IH, m), 7,5-7,35 (3H, m), 6,05 (IH, ddd), 5,37 (IH, ddd), 5,25 (IH, m), 5,1 (IH, ddd), 4,61 (IH, d).

Stopnja 4: Etil 2-(3-(3-(2-(6.7-difluoro-2-kinolinil)etenil)fenil)3-oksopropil)benzoat

Po postopku iz primera 146, stopnja 1, iz EP 480,717, le da smo uporabili difluoro alkohol iz stopnje 3, smo dobili naslovno spojino.

‘H NMR (CD₃COCD₃): δ 8,35 (2H, m), 8,0-7,8 (7H, m), 7,6-7,3 (5H, m), 4,33 (2H, q), 3,5-3,3 (4H, m), 1,32 (3H, t).

Stopnja 5: Etil 2-(3(S)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-kinolinil)etenil)fenil)-3hidroksipropiljbenzoat

Po postopku iz primera 146, stopnja 2, iz EP 480,717, le da smo uporabili difluoroketon iz stopnje 4, smo dobili naslovno spojino.

Ή NMR (CD₃COCD₃): δ8,31 (IH, d), 7,92-7,75 (6H, m), 7,6-7,25 (7H, m), 4,78 (IH,

m), 4,47 (IH, d), 4,3 (2H, q), 3,2-2,95 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,32 (3H, t).

Stopnja 6: 2-(2-(3(S)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-kinolinil)etenil)fenil)-3hidroksiDropil)fenil)-2-propanol

Zmes brezvodnega CeCl₃ (40,5 g, 164 mmolov) v THF (500 ml) smo refluktirali preko noči ob uporabi Dean Starkove pasti, napolnjene z aktiviranimi molekulskimi siti s 3 m'¹⁰. K suspenziji CeCl₃ smo pri 0 °C dodali v teku 30 minut po kapljicah metilmagnezijev klorid (263 ml, 3,0 molaren v THF, 790 mmolov). Po 2 urah mešanja pri 0 °C smo zmes ohladili na -5 °C in po kapljicah dodali v teku 1 ure raztopino hidroksiestra (71,8 g, 152 mmolov) iz stopnje 5 v toluenu (600 ml). Reakcijsko zmes smo mešali še 1 uro, nato pa dodali 2 M HOAc (600 ml) in toluen (600 ml). Organski sloj smo sprali z nasičenim vodnim NaHCO₃ in s slanico. Koncentriranje v vakuumu in čiščenje ostanka z bliskovito kromatografijo (30 % EtOAc v toluenu) je dalo 63,48 g (91 %) naslovne spojine.

Ή NMR (CD₃COCD₃): δ 8,4 (IH, d), 8,0-7,8 (5H, m), 7,65 (IH, m), 7,5 (3H, m), 7,35-7,1 (4H, m), 4,88 (IH, m), 4,58 (IH, d), 4,19 (IH, s), 3,22 (2H, m), 2,15 (2H, m), 1,70 (3H, s), 1,68 (3H, s).

Masni spektri MF-FAB: MH⁺ pri 460,2, MH+J^O pri 442,2.

[a]_D = -19,0° (c = 2, aceton).

Stopnja 7: Ciklični sulfit 1,1-ciklopropandimetanola

K raztopini kompleksa BH^THF (IM v THF, 262 ml) smo dodali pri 25 °C pod N₂dietil 1,1-ciklopropandikarboksilat (25 g, 134 mmolov). Raztopino smo segrevali ob refluksu 6 ur, ohladili na s.t. in previdno dodali MeOH (300 ml). Raztopino smo mešali 1 uro in jo nato koncentrirali do olja. Neprečiščeni diol smo raztopili v CF^C^ (234 ml) in v teku 15 min dodali pri 25 °C po kapljicah SOC^ (15,9 g, 134 mmolov). Po še 15 min mešanja smo zmes sprali z vodnim NaHCO₃. Organski ekstrakt smo sušili nad Na₂SO₄, filtrirali in koncentrirali, da smo kvantitativno dobili naslovno spojino kot belo trdno snov.

Stopnja 8: l-(hidroksimetil)ciklopropanacetonitril

K raztopini cikličnega sulfitnega produkta iz stopnje 7 (14,7 g, 99 mmolov) v DMF (83 ml) smo dodali NaCN (9,74 g, 199 mmolov). Zmes smo segrevali 20 ur na 90 °C. Po ohlajenju smo dodali EtOAc (400 ml) in raztopino sprali z nasičeno raztopino NaHCO₃ (55 ml), H₂O (4 x 55 ml) in nasičeno raztopino NaCl in sušili nad Na₂SO₄. Raztopino smo koncentrirali, da smo dobili 7,1 g (65 %) naslovne spojine.

Stopnja 9: l-(acetiltiometil)ciklopropanacetonitril

K raztopini alkohola iz stopnje 8 (42 g, 378 mmolov) v suhem CH^C^ (450 ml) smo pri -30 °C dodali Et₃N (103,7 ml, 741 mmolov) in nato po kapljicah CH₃SO₂C1 (43,3 ml, 562 mmolov). Zmes smo segreli na 25 °C, sprali z NaHCO₃, sušili nad Na₂SO₄ in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili ustrezni mezilat. Mezilat smo nato raztopili v DMF (450 ml) in ohladili na 0 °C. Dodali smo kalijev tioacetat (55,4 g, 485 mmolov) in zmes mešali pri 25 °C 18 ur. Dodali smo EtOAc (1,5 1), raztopino sprali z NaHCO₃, sušili nad Na₂SO₄ in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili 45 g (70 %) naslovne spojine.

Stopnja 10: Metil l-(tiometil)ciklopropanacetat

K raztopini nitrila iz stopnje 9 (45 g, 266 mmolov) v MeOH (1,36 1) smo dodali H₂O (84 ml) in konc. H₂SO₄ (168 ml). Zmes smo segrevali do refluksa 20 ur, ohladili na 25 °C, dodali H₂O (1 1) in produkt ekstrahirali s CH^Clj (2 x 1,5 1). Organski ekstrakt smo sprali s H₂O in sušili nad Na₂SO₄. Koncentriranje organske raztopine je dalo 36 g (93 %) naslovne spojine.

Stopnja 11: Metil l-(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-kmolinil)etenil)fenil)-3(2-(2-hidroksi-2-propil)fenil)propil)tio)metil)ciklopropanacetat

Diol iz stopnje 6 (1,0 g, 2,1 mmola) smo raztopili v THF (1 ml) in DMF (1 ml) in ohladili na -40 °C. Dodali smo diizopropiletilamin (383 μ,Ι,2,2 mmola) in nato metansulfonil klorid (170 μ,Ι, 2,2 mmola). Zmes smo mešali 2 uri ob počasnem segrevanju na -30 °C. K motni reakcijski zmesi smo dodali tiol (370 mg, 2,3 mmola) iz stopnje 10, nato pa po kapljicah raztopino kalijevega terc.butoksida/THF (2,52 ml, 1,75 M, 4,4 mmola). Reakcijsko zmes smo mešali pri -30 °C 3 Vi ure, predno smo jo polili s 25 %-nim vodnim NH₄OAc. Po ekstrakciji z EtOAc (3X), spiranju organskega sloja s slanico in uparjenju topil je ostal preostanek, ki smo ga očistili z bliskovito kromatografijo (5 do 10 % EtOAc v toluenu), da smo dobili 658 mg (53 %) naslovne spojine.

'H NMR (CD₃COCD₃): δ 8,21 (IH, d), 7,9-7,7 (5H, m), 7,57 (IH, m), 7,4 (3H, m), 7,25-7,05 (4H, m), 4,07 (IH, t), 3,95 (IH, s), 3,58 (3H, s), 3,2 (IH, ddd), 2,93 (IH, ddd), 2,58 (2H, s), 2,41 (2H, dd), 2,25 (2H, m), 1,58 (6H, s), 0,55-0,35 (4H, m).

Stopnja 12: Natrijev l-(((lR)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-kinolinil)etenil)fenil)-3(2-(2-hidroksi-2-propil)fenil)propil)tio)metil)ciklopropanacetat

Po postopku hidrolize iz primera 146, stopnja 11, iz EP 480,717, le da smo uporabili difluoro-ester iz stopnje 11, smo dobili kislino naslovne spojine.

Ή NMR (CD₃COCD₃): δ 8,32 (IH, d), 7,95-7,77 (5H, m), 7,65-7,38 (5H, m), 7,2-7,0 (3H, m), 4,07 (IH, t), 3,18 (IH, ddd), 2,9 (IH, ddd), 2,8 (IH, br s), 2,6 (2H, s), 2,42 (2H, s), 2,2 (2H, m), 1,53 (6H, s), 0,55-0,35 (4H, m).

Ob uporabi postopka iz primera 146, stopnja 12, iz EP 480,717 na gornji kislini smo dobili naslovno spojino.

^JH NMR (CD₃COCD₃); δ 8,2 (IH, d), 7,85-7,7 (5H, m), 7,52-7,25 (5H, m), 7,1-7,0 (3H, m), 4,04 (IH, t), 3,2 (IH, m), 2,8-2,5 (4H, m), 2,3-2,05 (4H, m), 1,54 (3H, s), 1,50 (3H, s), 0,45 (2H, m), 0,25 (2H, m).

FAB masni spekter: MH⁺ pri 610 [M+23]⁺ pri 632.

Mikroanaliza izračunana za C₃₅H₃₄NO₃SF₂Na.3H₂O:

C 63,99; H 5,97; N 2,07

Ugotovljeno: C 64,52; H 5,95; N 2,07.

PRIMER 2

Natrijev l-(((RF(3-(2-(6-fluoro-2-kinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroksi-2propil)fenil)propil)tio)metil)ciklopropanacetat

Po postopku iz primera 1 od stopnje 2 dalje, le da smo izhajali iz 6-fluoro-2-metilkinolina (glej C.M. Leir, J. Org. Chem., vol. 42, str. 911-913, 1977), smo dobili naslovno spojino.

Kislina¹H NMR (CD₃COCD₃): δ 8,15 (IH, d), 8,02 (IH, dd), 7,9 (IH, d), 7,87 (IH, d), 7,8 (IH, s), 7,55-7,35 (6H, m), 7,25-7,0 (4H, m), 4,05 (IH, t), 3,18 (IH, ddd), 2,9 (IH, ddd), 2,59 (2H, s), 2,43 (2H, d), 2,2 (2H, m), 1,52 (6H, s), 0,55-0,35 (4H, m).

Natrijeva sol

Ή NMR (CD₃COCD₃): δ 8,35 (IH, d), 8,09 (IH, dd), 8,0-7,35 (10H, m), 7,1 (3H, m), 4,09 (IH, t), 3,2 (2H, m), 2,85-2,55 (3H, m), 2,35-2,0 (4H, m), 1,52 (3H, s), 1,49 (3H, s), 0,45 (2H, m), 0,25 (2H, m).

Mikroanaliza, izračunana za C₃₅H₃₅FNNaO₃S.H₂O:

C 68,93; H 6,13; N 2,30

Ugotovljeno: C 68,42; H 5,99; N 2,29.

FAB masni spektri: MH⁺ pri 592 (36 %), [M+23]⁺ pri 614 (30 %).

Claims

PATENTNI ZAHTEVKI

1. Spojina s formulo

I v kateri j e

R¹ 6-F ali 6,7-F₂;

ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
2. Natrijeva sol spojine po zahtevku 1.
3. Farmacevtski pripravek, označen s tem, da obsega terapevtsko učinkovito množino spojine po zahtevku 1 in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
4. Farmacevtski pripravek po zahtevku 3, označen s tem, da dodatno vsebuje učinkovito množino druge učinkovine, izbrane iz skupine, ki sestoji iz nesteroidnih antiinflamatornih učinkovin, perifernih analgetskih sredstev, inhibitorjev ciklooksigenaze, antagonistov levkotrienov, inhibitorjev biosinteze levkotrienov, antagonistov Η_χ- ali 1^- receptorjev, antihistaminskih sredstev, antagonistov prostaglandina, antagonistov tromboksana, inhibitorjev tromboksan sintetaze in inhibitorjev encimov, ki pretvarjajo angiotenzin.
5. Farmacevtski pripravek po zahtevku 4, označen s tem, daje druga učinkovina nesteroidno antiinflamatorno zdravilo.
6. Farmacevtski pripravek po zahtevku 5, označen s tem, da znaša masno razmerje med spojino iz zahtevka 1 in med drugo učinkovino od okoli 1000:1 do 1:1000.