CN101432267A - 孟鲁司特金刚烷胺盐 - Google Patents

Abstract

本发明涉及孟鲁司特的金刚烷胺盐、制备孟鲁司特金刚烷胺盐的方法、包含这种盐的药物组合物以及纯化孟鲁司特或其盐的方法。

Description

孟鲁司特金刚烷胺盐

本申请根据U.S.C.§119(e)要求于2006年3月17日提交的美国临时专利申请序列号60/783,027的优先权权益；该文献的全部内容在此引入作为参考。

背景技术

本发明涉及孟鲁司特的金刚烷胺盐及其应用。

EP480717中公开了某些取代的喹啉化合物，其中包括式(1)的[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-[7-氯-2-喹啉基]乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙基乙酸钠盐(目前更普遍地被称为孟鲁司特钠，并且本文中也将其称为孟鲁司特钠)。

孟鲁司特钠是一种抑制半胱氨酰白三烯CysLT1受体的选择性且口服活性的白三烯受体拮抗剂。它可以用作抗哮喘、抗过敏、抗炎和/或细胞保护药物。

研究表明，孟鲁司特钠可用于成人以及6岁和更高年龄的儿科病人对哮喘的预防和长期治疗。对15岁和更高年龄的青少年和成人，剂量通常为每天晚上服用一片10-mg药片。

孟鲁司特钠是一种吸湿性的白色至灰白色粉末，其易溶于乙醇、甲醇和水，并且几乎不溶于乙腈。

EP480717所报导的孟鲁司特钠的合成是通过相应的甲基酯来进行。该方法是将孟鲁司特甲酯水解为游离酸(式2的孟鲁司特酸)

并且将后者直接转化为相应的钠盐。

由于该方法需要对甲酯中间体和/或最终产品进行冗长的色谱提纯，并且产品收率低，因此其并不特别适合于大规模生产。

国际专利申请95/18107公开了一种制备结晶孟鲁司特钠盐的改进方法，该方法包括生成1-(巯基甲基)环丙基乙酸的双锂二价阴离子，然后与2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-甲磺酰氧基丙基)苯基)-2-丙醇一起缩合以获得孟鲁司特酸，然后经由孟鲁司特二环己基胺盐(式3)

将其转化为它相应的钠盐。将所获得的钠盐进一步从甲苯：乙腈的混合物中结晶，从而获得结晶孟鲁司特钠。

据报导，孟鲁司特二环己基胺盐是在将孟鲁司特酸转化为所需要钠盐之前纯化粗孟鲁司特酸的有用的中间体。在结晶态中，获得了两种多晶型孟鲁司特二环己基胺盐。

美国专利公开2005-0107612披露了一种制备孟鲁司特钠的方法，该方法包括：

(i)提供起始孟鲁司特游离酸在卤化溶剂、芳族溶剂或它们的混合物中的溶液；

(ii)用钠离子源处理所述溶液，从而将所述孟鲁司特游离酸转化为孟鲁司特钠盐；

(iii)向所述溶液中加入环状或非环状烃溶剂从而沉淀所述孟鲁司特钠盐。

该文献同样教导了可以从孟鲁司特的胺盐原位生成孟鲁司特酸，其中具体提到的胺包括叔丁胺和苯乙胺。实施例6中描述了孟鲁司特的叔丁胺盐。

同样，在美国申请2005-0234241中页描述了孟鲁司特叔丁胺盐。

PCT专利申请WO2004-108679公开了另一种方法，其中孟鲁司特的纯化经由它的二环己基胺盐进行。

PCT专利申请WO2005-074935公开了孟鲁司特游离酸的若干形式以及制备孟鲁司特游离酸的方法。该方法通常包括从孟鲁司特盐中释放孟鲁司特游离酸的步骤。一个具体提到的盐(而且是唯一的胺盐)是二环己基胺盐。

虽然以上公开的孟鲁司特胺盐可用于在孟鲁司特酸转化为孟鲁司特钠之前分离和纯化该孟鲁司特酸，但是期望能寻找到另一种盐以促进分离和纯化。此外，由于已知孟鲁司特胺盐具有胺部分通常在药学上不能被接受的缺点，因此也期望能寻找到一种药学上可接受的盐。

发明概述

本发明涉及孟鲁司特金刚烷胺盐的发现。金刚烷胺或者更恰当地说1-氨基金刚烷是已知的药学活性成分，因此它与孟鲁司特形成的盐是药学上可接受的。尤其是，本发明一方面涉及式(4)的孟鲁司特盐。

该盐可以是固态的，尤其是结晶形态或状态。该结晶孟鲁司特盐可以具有高纯度，例如在将其用作纯化和/或分离孟鲁司特酸的中间体的时候或者如果将其直接用作活性剂的时候，包括至少95％并且优选至少98％的纯度。

本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包含孟鲁司特的金刚烷胺盐(如式(4)的孟鲁司特盐)以及至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂。该组合物可以是适于口服或鼻吸入的剂型。

本发明的另一方面涉及一种方法，该方法包括：提供一种在溶剂中含有孟鲁司特、金刚烷胺和/或它们的离子的溶液；并且从所述溶液中结晶孟鲁司特金刚烷胺盐。优选的溶剂是丙酮。

本发明的进一步方面涉及一种纯化孟鲁司特或其盐的方法，该方法包括：在溶液中合成孟鲁司特；向所述溶液中加入金刚烷胺；从所述溶液中沉淀孟鲁司特金刚烷胺盐；回收所述孟鲁司特金刚烷胺盐；任选从溶剂中重结晶所述孟鲁司特金刚烷胺盐；并且将所述孟鲁司特金刚烷胺盐转化为孟鲁司特或其钠盐。

发明详述

1-氨基金刚烷是众所周知的化合物，其尤其可以用于各种药学用途。它的属名是金刚烷胺，并且在本文中通常使用这种名称以代替1-氨基金刚烷。金刚烷胺是作为多巴胺激动剂的生物学活性化合物，并且其被用于治疗帕金森病症以及由某些精神病药引起的副作用。而且，它被用于治疗或预防由某种流感病毒引起的呼吸道感染，其通过延缓病毒的生长而起作用。在药物实践中，它以盐酸盐，即，盐酸金刚烷胺来使用。就这点而言，一个病人每天至少200mg的剂量被认为是安全并且无毒性的。

如同本文中所使用的，“孟鲁司特金刚烷胺盐”及其变化形式是指金刚烷胺离子和孟鲁司特离子的任意组合，其可以是例如结晶质的固态，也可以溶于溶剂中。它也包括全部的多晶型假多晶型盐，如果有的话，包括水合物等等。通常，金刚烷胺孟鲁司特盐可以由式(4)表示。一般该盐具有约1:1的孟鲁司特比金刚烷胺摩尔比率。已经发现，可以以固体，尤其是结晶形态来容易地分离孟鲁司特金刚烷胺盐。可以通过在溶液中混合金刚烷胺和孟鲁司特来形成孟鲁司特金刚烷胺盐。尽管可以使用各化合物的盐形式，但是通常分别使用游离碱和游离酸。一旦形成了盐溶液，也就是说，在溶剂中含有孟鲁司特、金刚烷胺和/或它们的离子的溶液，通常可以从该溶液中容易地结晶/沉淀出固态金刚烷胺盐。

金刚烷胺盐可用作孟鲁司特钠合成中的适当中间体，尤其是作为中间体孟鲁司特酸分离和纯化的一种手段。此外，金刚烷胺盐可以在含孟鲁司特的药剂中用作活性成分。

关于第一方面，在制备结晶孟鲁司特盐中使用金刚烷胺提供了一种在将孟鲁司特酸转化为孟鲁司特钠之前分离和/或纯化粗孟鲁司特酸的替代方法。已用于该相同目的的已知有机胺(即二环己胺或叔丁胺)是易燃、有毒并且有刺激性的液体，它们暴露于空气中不稳定而且具有恶臭。举例来说，叔丁胺在约45℃下已经沸腾，并且它在口服后老鼠中以LD50值表示的毒性为44mg/kg。二环己胺是高沸点的可燃液体，LD50毒性为373mg/kg。因此，在化学合成期间使用它们时，可能必须要使用专门预防措施来保护工作人员和环境。相反，金刚烷胺是低毒性(LD50为900mg/kg)的稳定固态化合物并且具有低刺激性，因此对其的处理可以比较容易。

孟鲁司特金刚烷胺盐可以在各种溶剂中相当容易地沉淀。孟鲁司特酸和金刚烷胺这两种起始组分都能很好地溶于这些传统溶剂(列于下文中)，但是一旦将它们混合，便会形成通常不可溶的偶合盐(mutual salt)，该盐从溶液中沉淀。通常，盐的形成不需要加热和/或冷却溶液以促进沉淀，但是也不排除这种方案。

起始孟鲁司特酸可以是分离形式的，在这种情况下，在用金刚烷胺处理之前通常将其溶于溶剂中，或者它也可以以合成后反应混合物的一部分来提供，例如，粗反应混合物，粗分离的孟鲁司特酸等等。

起始金刚烷胺(游离碱)既可以商购得到，也可以由盐酸金刚烷胺容易地获得。通常，优选使用游离碱来形成孟鲁司特金刚烷胺盐。

可用于孟鲁司特金刚烷胺盐盐形成以及结晶的溶剂包括C1-C4脂族醇(甲醇、乙醇、异丙醇)，C2-C6脂族酮(丙酮、甲基异丙酮)，C4-C8脂族醚(二乙醚、二叔丁醚)，C4-C6环醚(四氢呋喃，二噁烷)，C3-C8脂族酯(乙酸乙酯)，C5-C8烃(甲苯、庚烷)，C1-C4氯代烃(氯仿、二氯甲烷)，脂族C2-C4腈(乙腈)以及它们的混合物。优选溶剂是丙酮。

通常，将孟鲁司特溶于溶剂中并且用金刚烷胺处理该溶液。金刚烷胺可以以固态，或者溶解形式与孟鲁司特酸溶液混合。溶剂可以和用于溶解孟鲁司特酸的溶剂相同或不同。

两种溶液混合时的温度可以从室温直至回流温度，或者可以在两种溶液混合之后增加温度。优选室温下反应。

孟鲁司特金刚烷胺盐优选自发地从反应混合物沉淀，但是也可以通过冷却、浓缩溶液或者加入逆溶剂来诱导沉淀。同样也可以加入孟鲁司特金刚烷胺盐晶种来诱导或增加沉淀。尽管可以使用逆溶剂(在与二环己胺盐相关的使用中通常会对其进行描述)，但对于获得适当产率和纯化效果而言它通常是不必要的，并且因此一般避免使用。

沉淀产物通过传统分离方法，例如，通过过滤或离心来从反应混合物中分离，并且任选洗涤和干燥。由于滤饼通常体积相当大，所以洗涤的有效性可能较低，建议将其悬浮在一定量的溶剂中并且再一次过滤。

尤其是，该成盐反应可用于纯化粗孟鲁司特酸，即，含有80％或更低标题化合物的产物。甚至这种不纯的起始材料也可以提供固态金刚烷胺盐，它在分离之后具有进一步低的副产物含量。存在于粗孟鲁司特酸中的一些副产物能很好地溶于用于沉淀盐的溶剂中，因此它们保留在母液中并且要在所需产物中将它们除去/减少它们的含量。纯化效力可与迄今已知的最适宜的胺，二环己胺，相比。尤其是，较低极性杂质的含量显著降低。70％纯的酸经简单的一次处理可以提供85％以及更高纯度的盐。

可以通过使孟鲁司特金刚烷胺盐从适当溶剂中进行一次或更多次重结晶和/或通过将所形成的(优选分离的)金刚烷胺盐转化为孟鲁司特酸并且重复成盐步骤来进行纯度的进一步改善。

优选地，获得纯度高于95％的孟鲁司特金刚烷胺盐，其可以在制备药物等级的孟鲁司特钠中用作中间体。在药物应用中(下文将进行论述)，最好分离的孟鲁司特金刚烷胺盐的纯度为98％并且更高，包括大于99％。

在制备孟鲁司特钠时，既可以将分离的金刚烷胺盐转化为孟鲁司特酸，分离该孟鲁司特酸然后将其转化为孟鲁司特钠，或者也可以经由非分离态的孟鲁司特酸，将其直接转化为钠盐。后一种改进方式通常更为方便。为了进行这种转化，通常将孟鲁司特金刚烷胺盐与包含水和与水不相溶的有机溶剂(例如，芳烃，例如苯或甲苯；脂族烃，例如己烷或庚烷；脂族酯，例如乙酸乙酯；氯化烃，例如二氯甲烷)的溶剂系统混合。向该悬浮液中加入水溶性有机酸，优选醋酸或盐酸。然后分离含有孟鲁司特酸的有机层。如果需要，可以通过例如由蒸发除去溶剂或者其它已知的方法从该溶液中分离孟鲁司特酸。然而优选地，用钠离子源，例如氢氧化钠或C1-C4醇钠，以和孟鲁司特酸约等摩尔的量处理这种溶液。然后，用现有技术中已知的方式，浓缩孟鲁司特钠的溶液，并且将其转化为结晶或无定形的孟鲁司特钠。

关于第二方面，已知孟鲁司特固态胺盐的缺点在于，相应的胺部分由于它们相对高的毒性而在药学上是不可接受的。相反，孟鲁司特的金刚烷胺盐是药学上可接受的。它既可以在孟鲁司特钠的治疗方案中代替孟鲁司特钠，或者它也可以提升孟鲁司特本身的治疗潜力。

平喘药通常依靠吸入剂来向病人给药。通过这种剂型，活性物质被快速吸收通过粘膜，从而允许了所需的药物快速作用。孟鲁司特钠盐是一种相当亲水的化合物，因此，它通过粘膜细胞类脂膜的可能性较低。因此，实际被批准的包含孟鲁司特钠的药剂是用于口服的片剂。

由于孟鲁司特金刚烷胺盐分子两个部分的亲脂性质，使其增加了通过细胞膜类脂屏障的可能性。因此，它可以经由吸入途径比孟鲁司特钠更有效地来给药。

本发明的发明人同样建议，尤其是与孟鲁司特钠相比，平喘药和抗病毒药的组合(结合于单一分子中)，将有利于哮喘病人。对于这种类型的病人而言，病毒感染，尤其是流感病毒感染可能是一种严重的并发症。通过给予本发明的化合物，哮喘病人将会获得预防量的抗流感药，这可以使这种类型并发症的风险最小化。由于金刚烷胺具有在人血液中积聚的高度可能性，因此即使很少量的金刚烷胺也会是有益的，这是因为它们可以通过在长期的孟鲁司特金刚烷胺盐治疗期间累积从而达到足够的血浆水平。

因此，本发明提供了包含孟鲁司特金刚烷胺盐以及至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂的药物组合物。该组合物可适合于各种类型的给药。例如，它可以经由固态剂型口服给药，通过穿透粘膜的吸入给药，或者以可注射形式给药。赋形剂的选择取决于给药途经。

在作为口服标准形式的片剂形式中，该组合物可以包含例如粘合剂、填料、崩解剂、润滑剂、助流剂等等的赋形剂，它们的选择没有特别的限制。在可注射形式中(其可以是液态的或用于重组于溶液中的冻干粉)，赋形剂包含溶剂、增溶剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂等等。这里赋形剂的选择同样没有特别的限制。

对于通过吸入给药，本发明的化合物可以以气溶胶喷射包装形式由加压包装或喷雾器输送。化合物也可以以粉末(它可以被配制)输送并且粉末组合物可以借助于吹入粉末吸入器设备来吸入。吸入的优选输送系统是计量剂量吸入(MDI)气雾剂，其可以被配制为组合物在适当推进剂中的混悬液或溶液，所述推进剂例如氟代烃或烃。如果有的话，可吸入组合物制剂的适当赋形剂没有特别的限制，它们在本领域中是众所周知的。

在药物组合物的制备中，孟鲁司特金刚烷胺盐可以以结晶形式，优选以以上制造方法的产物来使用。目前，没有发现结晶孟鲁司特金刚烷胺盐的多晶型形式，但是并不能排除它的形成。同样也预期到，孟鲁司特金刚烷胺盐可以形成水合物或溶剂化物。

或者，该盐也可以以无定形形式来提供。一种制备孟鲁司特无定形金刚烷胺盐的适当方法是冷冻干燥该盐的水溶液。无定形形式可能特别适合于配制成为吸入给药途径而设计的药物组合物。

实施例

实施例1

将2.5g孟鲁司特酸(黄色无定形固体，HPLC测定纯度为73.0％)溶于38ml丙酮中。立刻向该搅拌的溶液中加入1.3g 1-氨基金刚烷游离碱。在强烈搅拌4-6min之后形成淡褐色沉淀物。在室温下搅拌反应混合物210min。通过抽吸分离浓稠沉淀物并且用15ml冷丙酮(-20℃)洗涤滤饼。然后将滤饼与20ml丙酮混合并且在室温下搅拌10min。通过抽吸分离精细沉淀物。用2×15ml己烷洗涤该滤饼并且在室温下靠空气干燥。

收率：2，05g淡灰色粉末。

产物的HPLC分析：85.8％的标题化合物(相对含量)。

实施例2

将2.5g孟鲁司特酸(黄色无定形固体，HPLC测定纯度为73.0％)溶于38ml丙酮中。立刻加入0.75g 1-氨基金刚烷。6min强烈搅拌之后形成微褐色的沉淀物。在室温下搅拌反应混合物220min。这段时间之后，吸取浓稠沉淀物并且用15ml冷丙酮(-20℃)洗涤该滤饼。随后，将滤饼与20ml丙酮混合并且在室温下搅拌10min。通过抽吸分离精细沉淀物。用2×15ml己烷洗涤该滤饼并且在室温下靠空气干燥。

收率：1.95g灰白色粉末。

产物的HPLC分析：88.1％的标题化合物(相对含量)。

实施例3

将0.3g孟鲁司特酸溶于7ml丙酮中。立刻加入0.2g 1-氨基金刚烷游离碱。在室温下搅拌5min之后形成白色沉淀。反应混合物已经稠化，所以在搅拌60min之后加入2.0ml冷丙酮(-20℃)。将反应混合物冷却到0℃并且吸取沉淀物。用2×1ml冷丙酮然后再用2×5ml己烷洗涤滤饼。

收率：0.35g白色粉末。

实施例4

在50ml水和15ml二氯甲烷的混合物中搅拌0.7g孟鲁司特金刚烷胺盐。向该多相体系中加入0.1ml 36％的HCl。室温下强烈搅拌该反应混合物30min。分离各层，并且用2×10ml二氯甲烷洗涤有机层。用3×10ml水萃取混合的有机层，用无水硫酸钠干燥并且浓缩。

收率：0.54g(98％)黄色固体。

以上提到的每一专利、专利申请以及期刊文献都在此引入作为参考。明显，对于已经描述的发明，可以在很多方面作出变化，并且所有的这种改变都应被理解为属于如下权利要求所定义的本发明的范围之内。

Claims (19)

1.孟鲁司特的金刚烷胺盐。

2.根据式(4)的孟鲁司特盐：

3.根据权利要求1或2的孟鲁司特盐，它为结晶形态。

4.根据权利要求3的孟鲁司特盐，其中所述结晶孟鲁司特盐具有至少95％，优选至少98％的纯度。

5.一种药物组合物，其含有根据权利要求1-4的孟鲁司特盐以及至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂。

6.根据权利要求5的药物组合物，其中所述组合物是一种可吸入药物组合物。

7.一种制备孟鲁司特的金刚烷胺盐的方法，其包括：

-提供在溶剂中包含孟鲁司特、金刚烷胺和/或它们的离子的溶液；以及

-从所述溶液中结晶孟鲁司特的金刚烷胺盐。

8.根据权利要求7的方法，其中所述溶剂选自C1-C4脂族醇、C2-C6脂族酮、C4-C8脂族醚、C4-C6环醚、C3-C8脂族酯、C5-C8烃、C1-C4氯代烃、脂族C2-C4腈、以及它们的混合物。

9.根据权利要求8的方法，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基异丙基酮、乙醚、二叔丁醚、四氢呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、甲苯、庚烷、氯仿、二氯甲烷、乙腈以及它们的混合物。

10.根据权利要求7-9的方法，其中所述溶剂是丙酮。

11.根据权利要求7-10的方法，其进一步包括从所述溶液中分离所述结晶孟鲁司特金刚烷胺盐，以及任选地，干燥所述的结晶孟鲁司特金刚烷胺盐。

12.根据权利要求11的方法，其进一步包括重结晶所述结晶孟鲁司特金刚烷胺盐，优选从丙酮中重结晶。

13.根据权利要求7-12的方法，其进一步包括将所述孟鲁司特金刚烷胺盐转化为孟鲁司特。

14.根据权利要求13的方法，其进一步包括将所述孟鲁司特转化为孟鲁司特钠。

15.根据权利要求7-14的方法，其中通过向含有孟鲁司特的粗反应混合物中加入金刚烷胺或其盐来提供所述溶液。

16.一种用于纯化孟鲁司特或其盐的方法，其包括：

-在溶液中合成孟鲁司特；

-向所述溶液中加入金刚烷胺；

-从所述溶液中沉淀孟鲁司特金刚烷胺盐；

-回收所述孟鲁司特金刚烷胺盐；

-任选从溶剂中回收所述孟鲁司特金刚烷胺盐；以及

-将所述孟鲁司特金刚烷胺盐转化为孟鲁司特或其钠盐。

17.根据权利要求16的方法，其中所述孟鲁司特金刚烷胺盐的所述转化包括在有机溶剂和水的混合物中溶解所述孟鲁司特金刚烷胺盐；用酸处理该混合物；并且用水从有机相中萃取孟鲁司特。

18.根据权利要求17的方法，其中所述有机溶剂是二氯甲烷。

19.根据权利要求16-18的方法，其中用于所述重结晶的所述溶剂是丙酮。