CN105585524A - 一种由孟鲁司特酸制备孟鲁司特钠的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种孟鲁司特钠的制备方法，包括：将孟鲁司特酸粗品转化为孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐；具体为将孟鲁司特酸粗品溶于丙酮/正己烷混合物中，加入对氨基乙酰苯胺，15～30℃搅拌反应7～10小时后，再加丙酮/环己烷混合物总体积的1/4的环己烷，20℃搅拌反应2小时，过滤、干燥得到孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐；所述孟鲁司特酸与对氨基乙酰苯胺的摩尔比为1:1.5～2.0；将胺盐重结晶精制；精制后的胺盐酸化，游离得高纯度的孟鲁司特酸；再将孟鲁司特酸转化为孟鲁司特钠。本发明公开的孟鲁司特钠制备方法具有工艺简单、收率高、除杂效果好，制得的孟鲁司特钠纯度大于99.9％，苯乙烯、亚砜杂质含量低于0.02％。

Description

一种由孟鲁司特酸制备孟鲁司特钠的方法
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种由孟鲁司特酸制备孟鲁司特钠的方法。
背景技术
孟鲁司特钠被广泛用于治疗哮喘和变态反应性鼻炎症状等，是由美国默克公司开发的一种新型高选择性LTD4受体拮抗剂，该药作为选择性白三烯LTD4受体拮抗剂，可与气道中的白三烯LTD4受体选择性的结合，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道通畅，是一种高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗过敏药。近年来，随着孟鲁司特钠应用市场的逐渐扩大，产品质量的提升已经成为了一个重要的问题。
对于物理和化学性能，孟鲁司特钠是一种吸收性白色和无色粉末，其在乙醇、甲醇和水中溶解性好，并且在乙腈中基本不溶解。
默克公司的专利US5565473公开了孟鲁司特的化学结构式及其制备方法，其制备得到的孟鲁司特油状物经柱层析纯化后，成钠盐溶于水中并冻干，因中间体及最终产物都需要过柱提纯并且收率低，所以该制备方法不适合大规模生产。在其工艺专利CN1046712C中也提到了上述缺陷，并公开了经二环己胺盐纯化并制备孟鲁司特钠的方法。但在试验中我们发现经二环己胺盐纯化并不能有效地去除孟鲁司特氧化杂质(美国药典杂质C)和末端烯烃杂质(美国药典杂质B)。
CN103570618A公开了一种孟鲁司特钠盐的制备方法，包括：使孟鲁司特游离酸转化为孟鲁司特二环己胺盐；使孟鲁司特二环己胺盐转化为孟鲁司特二正丙胺盐；使孟鲁司特二正丙胺盐转化为孟鲁司特钠盐。该工艺制得的孟鲁司特钠单杂小于0.1％，含量99.6％。纯度仍然有待提高。
CN104119270A本发明提供了一种孟鲁司特钠的制备及纯化方法，内容包括：A.2-[1-(巯基甲基)环丙基]乙酸的双钠盐制备；B.孟鲁司特游离酸制备；C.孟鲁司特二正丙胺盐制备；D.孟鲁司特二环己胺盐制备；E.孟鲁司特二环己胺盐转化为孟鲁司特钠盐。工艺条件简单、除杂效果好、危险系数小、污染小的合成方法，可以制得亚砜杂质小于0.1％，其余杂质小于0.05％，甚至个别杂质检测不出，孟鲁司特钠纯度大于99.8％。纯度仍然有待提高，而且亚砜杂质没有除去。
专利CN101679268A公开了一种制备孟鲁司特叔丁胺盐及使其达到药物纯的精制方法。该方法涉及大量的萃取、洗涤溶剂，操作复杂且除杂效率低。
随着市场对原料药(API)的质量要求越来越高，单纯符合药典标准已不足以满足要求，急需开发适合工业化生产高质量孟鲁司特钠盐的方法。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明提供了一种由孟鲁司特酸制备孟鲁司特钠的方法。具体技术方案为：
一种由孟鲁司特酸制备孟鲁司特钠(下式Ⅰ)方法，包括如下步骤：
1)将孟鲁司特酸(下式Ⅱ)粗品转化为孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐(下式Ⅲ)；具体为将孟鲁司特酸粗品溶于丙酮/环己烷混合物中，加入对氨基乙酰苯胺，15～30℃搅拌反应7～10小时后，再加丙酮/环己烷混合物总体积的1/4的环己烷，20℃搅拌反应2小时，过滤、干燥得到孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐；所述孟鲁司特酸与对氨基乙酰苯胺的摩尔比为1:1.5～2.0，优选为1:1.8；
2)将孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐进行重结晶精制；
3)将精制后的孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐酸化，游离得到高纯度的孟鲁司特酸；
4)将孟鲁司特酸转化为孟鲁司特钠。
优选地，所述步骤1)中，丙酮/环己烷混合物中，丙酮含量大于正己烷含量，进一步优选地，以体积比计，丙酮：环己烷＝3:1；用量为每克孟鲁司特酸加入12mL丙酮/环己烷混合物。
优选地，所述步骤2)具体为将孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐溶于有机溶剂中，然后降温至-10～20℃析晶8～30小时，过滤、干燥得到孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐。
优选地，所述步骤2)中，所述有机溶剂选自异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、THF、乙腈、乙醇和甲苯中的一种或两种以上的混合物。
优选地，所述步骤2)中，所述有机溶剂为异丙醇，每克孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐加入6mL异丙醇。
优选地，所述步骤2)中，析晶温度为5～10℃，析晶时间10～15小时。
优选地，所述步骤3)具体为将孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐悬浮于二氯甲烷中，酸化、水洗、干燥、浓缩、烘干后得到孟鲁司特酸；优选地，所述二氯甲烷用量为：每克孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐加入9～18mL二氯甲烷。
优选地，所述步骤4)具体为将孟鲁司特酸悬浮于四氢呋喃中，加入氢氧化钠，温度控制在-5～30℃反应0.2～12小时后，过滤，加入环己烷，控温0～30℃析晶，过滤，干燥得到孟鲁司特钠；优选地，所述四氢呋喃的用量为每克孟鲁司特酸加入12mL。
优选地，所述步骤4)中，所述氢氧化钠与孟鲁司特酸投料摩尔比为1.0～1.1:1。
优选地，所述步骤4)中，加入氢氧化钠后反应温度控制在8～15℃，反应时间为2～3小时；加入环己烷后，析晶温度为2～10℃。
与现有技术相比，本发明所述的孟鲁司特钠制备方法，可以明显降低杂质含量，尤其是苯乙烯、亚砜杂质含量低于0.02％；最终产品纯度99.9％以上。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1：
1).向500mL三口瓶中依次加入50g孟鲁司特酸粗品，600mL丙酮/环己烷混合物(以体积比计，丙酮：环己烷＝3:1)，19.17mL对氨基乙酰苯胺，搅拌溶清，控温15～30℃搅拌反应7～10小时后，再加4.8mL的环己烷20℃搅拌反应2小时，抽滤，50℃真空干燥6小时，得到孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐，收率92.5％。
2).向1000mL三口瓶中依次加入50g孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐，300mL异丙醇，回流至溶清，降温，控温5～10℃，析晶5小时，抽滤，60℃真空干燥8小时，得到孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐，收率95.4％。
3).向1000mL三口瓶中依次加入50g孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐，500mL二氯甲烷，搅拌下滴加乙酸水溶液(10mL乙酸，用100mL纯化水稀释)，滴加完毕后继续搅拌15min，静置分相，有机相用100mL水洗，30g无水硫酸钠搅拌干燥1小时，减压浓缩得到孟鲁司特酸，收率98.2％，纯度99.9％。
4).向1000mL三口瓶中依次加入30g孟鲁司特酸，300mL四氢呋喃，缓慢加入2.05g氢氧化钠，溶清后依次加入1.5g活性炭、4.5g无水硫酸钠，温度控制在8～15℃反应2小时后，过滤，加入150mL环己烷，控温2～10℃析晶1小时，过滤，70℃真空干燥24小时，得到孟鲁司特钠，收率98.8％，纯度99.9％，苯乙烯、亚砜杂质含量低于0.02％。
实施例2：
1).向500mL三口瓶中依次加入50g孟鲁司特酸粗品，350mL丙酮/环己烷混合物(以体积比计，丙酮：环己烷＝3:2)，21.72mL对氨基乙酰苯胺，搅拌溶清，控温15～30℃搅拌反应7～10小时后，再加5.43mL的环己烷20℃搅拌反应2小时，抽滤，50℃真空干燥6小时，得到孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐，收率91.2％。
2).向1000mL三口瓶中依次加入50g孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐，700mL异丙醇，回流至溶清，降温，控温15～20℃，析晶20小时，抽滤，60℃真空干燥8小时，得到孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐，收率91.9％。
3).向1000mL三口瓶中依次加入50g孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐，450mL二氯甲烷，搅拌下滴加乙酸水溶液(10mL乙酸，用100mL纯化水稀释)，滴加完毕后继续搅拌15min，静置分相，有机相用100mL水洗，30g无水硫酸钠搅拌干燥1小时，减压浓缩得到孟鲁司特酸，收率96.8％，纯度99.9％。
4).向1000mL三口瓶中依次加入30g孟鲁司特酸，420mL四氢呋喃，缓慢加入2.25g氢氧化钠，溶清后依次加入1.5g活性炭、4.5g无水硫酸钠，温度控制在8～15℃反应3小时后，过滤，加入150mL环己烷，控温2～10℃析晶1小时，过滤，70℃真空干燥24小时，得到孟鲁司特钠，收率97.1％，99.9％，苯乙烯、亚砜杂质含量低于0.02％。
实施例3：
1).向500mL三口瓶中依次加入50g孟鲁司特酸粗品，500mL丙酮/环己烷混合物(以体积比计，丙酮：环己烷＝5:3)，15.74mL对氨基乙酰苯胺，搅拌溶清，控温15～30℃搅拌反应7～10小时后，再加3.9mL的环己烷20℃搅拌反应2小时，抽滤，50℃真空干燥6小时，得到孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐，收率87.1％。
2).向1000mL三口瓶中依次加入50g孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐，400mL异丙醇，回流至溶清，降温，控温-10～5℃，析晶20小时，抽滤，60℃真空干燥8小时，得到孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐，收率91.2％。
3).向1000mL三口瓶中依次加入50g孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐，900mL二氯甲烷，搅拌下滴加乙酸水溶液(10mL乙酸，用100mL纯化水稀释)，滴加完毕后继续搅拌15min，静置分相，有机相用100mL水洗，30g无水硫酸钠搅拌干燥1小时，减压浓缩得到孟鲁司特酸，收率96.4％，纯度99.9％。
4).向1000mL三口瓶中依次加入30g孟鲁司特酸，240mL四氢呋喃，缓慢加入2.05g氢氧化钠，溶清后依次加入1.5g活性炭、4.5g无水硫酸钠，温度控制在8～15℃反应2.5小时后，过滤，加入150mL环己烷，控温2～10℃析晶1小时，过滤，70℃真空干燥24小时，得到孟鲁司特钠，收率98.0％，99.9％，苯乙烯、亚砜杂质含量低于0.02％。
实施例4：
1).向500mL三口瓶中依次加入50g孟鲁司特酸粗品，250mL丙酮/环己烷混合物(以体积比计，丙酮：环己烷＝3:2)，22.22mL对氨基乙酰苯胺，搅拌溶清，控温15～30℃搅拌反应7～10小时后，再加5.5mL的环己烷20℃搅拌反应2小时，抽滤，50℃真空干燥6小时，得到孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐，收率81.7％。
2).向1000mL三口瓶中依次加入50g孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐，400mL丙酮，回流至溶清，降温，控温20～25℃，析晶5小时，抽滤，60℃真空干燥8小时，得到孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐，收率90.5％。
3).向1000mL三口瓶中依次加入50g孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐，300mL二氯甲烷，搅拌下滴加乙酸水溶液(10mL乙酸，用100mL纯化水稀释)，滴加完毕后继续搅拌15min，静置分相，有机相用100mL水洗，30g无水硫酸钠搅拌干燥1小时，减压浓缩得到孟鲁司特酸，收率95.0％，纯度99.9％。
4).向1000mL三口瓶中依次加入30g孟鲁司特酸，180mL四氢呋喃，缓慢加入4.09g氢氧化钠，溶清后依次加入1.5g活性炭、4.5g无水硫酸钠，温度控制在-5～5℃反应6小时后，过滤，加入150mL环己烷，控温20～25℃析晶1小时，过滤，70℃真空干燥24小时，得到孟鲁司特钠，收率87.9％，纯度99.9％，苯乙烯、亚砜杂质含量低于0.02％。
实施例5：
1).向500mL三口瓶中依次加入50g孟鲁司特酸粗品，250mL丙酮/环己烷混合物(以体积比计，丙酮：环己烷＝2:1)，20.74mL对氨基乙酰苯胺，搅拌溶清，控温15～30℃搅拌反应7～10小时后，再加5.2mL的环己烷20℃搅拌反应2小时，抽滤，50℃真空干燥6小时，得到孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐，收率83.3％。
2).向1000mL三口瓶中依次加入50g孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐，400mL乙酸乙酯，回流至溶清，降温，控温5～10℃，析晶5小时，抽滤，60℃真空干燥8小时，得到孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐，收率91.8％。
3).向1000mL三口瓶中依次加入50g孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐，300mL二氯甲烷，搅拌下滴加乙酸水溶液(10mL乙酸，用100mL纯化水稀释)，滴加完毕后继续搅拌15min，静置分相，有机相用100mL水洗，35g无水硫酸钠搅拌干燥1小时，减压浓缩得到孟鲁司特酸，收率96.3％，纯度99.9％。
4).向1000mL三口瓶中依次加入30g孟鲁司特酸，300mL四氢呋喃，缓慢加入2.05g氢氧化钠，溶清后依次加入1.5g活性炭、4.5g无水硫酸钠，温度控制在0～10℃反应6小时后，过滤，加入150mL环己烷，控温10～15℃析晶1小时，过滤，70℃真空干燥24小时，得到孟鲁司特钠，收率92.5％，纯度99.9％，苯乙烯、亚砜杂质含量低于0.02％。
实施例6：
1).向500mL三口瓶中依次加入50g孟鲁司特酸粗品，250mL丙酮/环己烷混合物(以体积比计，丙酮：环己烷＝5:3)，20.74mL对氨基乙酰苯胺，搅拌溶清，控温15～30℃搅拌反应7～10小时后，再加5.2mL环己烷20℃搅拌反应2小时，抽滤，50℃真空干燥6小时，得到孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐，收率87.9％。
2).向1000mL三口瓶中依次加入50g孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐，400mL乙腈，回流至溶清，降温，控温5～10℃，析晶5小时，抽滤，60℃真空干燥8小时，得到孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐，收率91.6％。
3).向1000mL三口瓶中依次加入50g孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐，300mL二氯甲烷，搅拌下滴加乙酸水溶液(10mL乙酸，用100mL纯化水稀释)，滴加完毕后继续搅拌15min，静置分相，有机相用100mL水洗，35g无水硫酸钠搅拌干燥1小时，减压浓缩得到孟鲁司特酸，收率96.0％，纯度99.9％。
4).向1000mL三口瓶中依次加入30g孟鲁司特酸，300mL四氢呋喃，缓慢加入2.05g氢氧化钠，溶清后依次加入1.5g活性炭、4.5g无水硫酸钠，温度控制在0～10℃反应6小时后，过滤，加入150mL环己烷，控温15～25℃析晶1小时，过滤，70℃真空干燥24小时，得到孟鲁司特钠，收率91.7％，纯度99.9％，苯乙烯、亚砜杂质含量低于0.02％。

Claims (10)

1.一种由孟鲁司特酸制备孟鲁司特钠的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将孟鲁司特酸粗品转化为孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐；具体为将孟鲁司特酸粗品溶于丙酮/环己烷混合物中，加入对氨基乙酰苯胺，15～30℃搅拌反应7～10小时后，再加丙酮/环己烷混合物总体积的1/4的环己烷，20℃搅拌反应2小时，过滤、干燥得到孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐；所述孟鲁司特酸与对氨基乙酰苯胺的摩尔比为1:1.5～2.0；
2)将孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐进行重结晶精制；
3)将精制后的孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐酸化，游离得到高纯度的孟鲁司特酸；
4)将孟鲁司特酸转化为孟鲁司特钠。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中，丙酮/环己烷混合物中，以体积比计，丙酮：环己烷＝3:1；用量为每克孟鲁司特酸加入12mL丙酮/环己烷混合物。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)具体为将孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐溶于有机溶剂中，然后降温至-10～20℃析晶8～30小时，过滤、干燥得到孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐。
4.如权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述有机溶剂选自异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、THF、乙腈、乙醇和甲苯中的一种或两种以上的混合物。
5.如权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述有机溶剂为异丙醇，每克孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐加入6mL异丙醇。
6.如权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤2)中，析晶温度为5～10℃，析晶时间10～15小时。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3)具体为将孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐悬浮于二氯甲烷中，酸化、水洗、干燥、浓缩、烘干后得到孟鲁司特酸；优选地，所述二氯甲烷用量为：每克孟鲁司特酸对氨基乙酰苯胺盐加入9～18mL二氯甲烷。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤4)具体为将孟鲁司特酸悬浮于四氢呋喃中，加入氢氧化钠，温度控制在-5～30℃反应0.2～12小时后，过滤，加入环己烷，控温0～30℃析晶，过滤，干燥得到孟鲁司特钠；优选地，所述四氢呋喃的用量为每克孟鲁司特酸加入12mL。
9.如权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤4)中，所述氢氧化钠与孟鲁司特酸投料摩尔比为1.0～1.1:1。
10.如权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤4)中，加入氢氧化钠后反应温度控制在8～15℃，反应时间为2～3小时；加入环己烷后，析晶温度为2～10℃。
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