CN105037327A - 一种右旋兰索拉唑无水物的纯化方法 - Google Patents

一种右旋兰索拉唑无水物的纯化方法 Download PDF

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Abstract

本发明右旋兰索拉唑无水物的纯化方法涉及一种化学产品的除杂纯化领域，其包括以下步骤：(1)将右旋兰索拉唑粗品搅拌溶解后加入无机碱，搅拌过滤得滤液；(2)将溶剂2加入滤液中，搅拌析晶，得白色固体1；(3)将白色固体1加入到溶剂3中，搅拌溶解，加入无水硫酸钠干燥，过滤得澄清液；(4)将溶剂4加入澄清液中，搅拌析晶，过滤，真空干燥，得白色固体2；(5)将白色固体2加入溶剂5中，室温搅拌1～5h，惰性气体保护下过滤，真空干燥得高纯度右旋兰索拉唑无水物。该方法简单易操作，收率高，所得右旋兰索拉唑无水物纯度高、有较好的稳定性、较低的吸湿性。

Description

一种右旋兰索拉唑无水物的纯化方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的纯化方法，特别涉及一种右旋兰索拉唑的纯化方法。
背景技术
兰索拉唑(Lansoprazole)是一种新型的质子泵抑制剂，可用于治疗酸相关性疾病，如消化性溃疡、胃食管反流性疾病、卓-艾氏综合征等。与目前市场上其他质子泵抑制剂相比，右旋兰索拉唑有更显著的缓解症状能力，不良反应更轻微、毒性低等特点。
兰索拉唑包含左旋和右旋两种光学异构体，右旋兰索拉唑(Dexlansoprazole)是兰索拉唑的右旋异构体，化学名(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑，其结构式如下所示：
研究表明兰索拉唑右旋异构体的药理作用要明显强于左旋异构体及其消旋体。其右旋异构体最低有效剂量较消旋体小，代谢半衰期长，可以明显提高疗效和降低毒副反应的发生，对胃烧灼痛及胃回流的疗效比兰索拉唑消旋体明显提高，且症状缓解时间明显快于兰索拉唑消旋体。
现有技术中可以运用不对称合成的方法合成光学兰索拉唑，该方法制得的兰索拉唑对映体纯度低，且存在过氧化杂质难以除去等缺点。目前，右旋兰索拉唑主要以口服固体制剂为主，但其注射剂对原料药的纯度及杂质总量要求较高，需要杂质总量不大于0.1％，而现有技术中右旋兰索拉唑原料药中的过氧化杂质含量＞2.0％，因为过氧化杂质与主成分化学结构相似，极性相近，现有的纯化方法很难除去过氧化杂质及硫醚杂质。
因此，开发一种操作简单的、能制备高纯度右旋兰索拉唑无水物的纯化方法是十分必要的。
发明内容
本发明提供了一种右旋兰索拉唑无水物的纯化方法，该方法简单易操作，能有效除去过氧化杂质及硫醚杂质并降低杂质总含量，从而得到高纯度右旋兰索拉唑无水物，所得无水物稳定性好、吸湿性低，具体技术方案如下：
一种右旋兰索拉唑无水物的纯化方法，包括以下步骤：
(1)将右旋兰索拉唑粗品加入溶剂1中搅拌溶解得到溶液1，再向溶液1中加入无机碱，搅拌、过滤得滤液，其中：所述溶剂1为甲醇、乙醇或丙酮，所述溶剂1的用量为每纯化1g所述右旋兰索拉唑粗品需要2～12ml溶剂1；
(2)将溶剂2加入步骤(1)所得的滤液中，-10～30℃搅拌析晶，得白色固体1，其中：所述溶剂2为纯化水，所述溶剂2的用量为每纯化1g所述右旋兰索拉唑粗品需要2～12ml溶剂2；
(3)将步骤(2)所得的白色固体1加入到溶剂3中，搅拌溶解，加入无水硫酸钠干燥，过滤得澄清液，其中：所述溶剂3为甲苯、乙醇、异丙醇或丙酮，所述溶剂3的用量为每纯化1g所述右旋兰索拉唑粗品需要3～12ml溶剂3；
(4)将溶剂4加入步骤(3)所得澄清液中，搅拌析晶，过滤，真空干燥，得白色固体2，其中：所述溶剂4为正己烷、石油醚、正庚烷中的一种或几种，所述溶剂4的用量为每纯化1g所述右旋兰索拉唑粗品需要3～40ml溶剂4；
(5)将步骤(4)所得白色固体2加入溶剂5中，室温搅拌1～5h，惰性气体保护下过滤，20～40℃真空干燥得高纯度右旋兰索拉唑无水物，其中：所述溶剂5为甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚或正己烷，所述溶剂5的用量为每纯化1g所述右旋兰索拉唑粗品需要2～20ml溶剂5；所述惰性气体优选为氮气。
一种右旋兰索拉唑无水物的纯化方法，其中所述右旋兰索拉唑粗品中兰索拉唑的的纯度为85质量％以上，兰索拉唑中含不高于兰索拉唑0.5质量％的左旋兰索拉唑。本发明中所用右旋兰索拉唑粗品中的主要成分是右旋兰索拉唑，但也含有少量的左旋兰索拉唑，粗品中兰索拉唑(兰索拉唑是对右旋和左旋兰索拉唑的总称)的纯度为85质量％，而兰索拉唑中含有占兰索拉唑0.5质量％的左旋兰索拉唑。
一种右旋兰索拉唑无水物的纯化方法，其中所述溶剂1为丙酮。
一种右旋兰索拉唑无水物的纯化方法，其中所述溶剂3为异丙醇。
一种右旋兰索拉唑无水物的纯化方法，其中所述溶剂4为正己烷。
一种右旋兰索拉唑无水物的纯化方法，其中所述溶剂5为甲基叔丁基醚。
一种右旋兰索拉唑无水物的纯化方法，其中所述溶剂4的用量为每纯化1g所述右旋兰索拉唑粗品需要10～20ml溶剂4。
一种右旋兰索拉唑无水物的纯化方法，其中所述溶剂1、溶剂2、溶剂3和溶剂5的用量分别为每纯化1g所述右旋兰索拉唑粗品需要2～5ml溶剂1、2～5ml溶剂2、3～5ml溶剂3和2～5ml溶剂5。
一种右旋兰索拉唑无水物的纯化方法，其中步骤(1)中所述无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾，优选碳酸氢钠，无机碱以饱和溶液的形式加入溶液1，所述无机碱的用量为所述右旋兰索拉唑粗品中每含有1mol兰索拉唑需要无机碱1～20mol。
一种右旋兰索拉唑无水物的纯化方法，其中步骤(4)中所述搅拌析晶的温度为-10～10℃；优选为0～10℃。
一种右旋兰索拉唑无水物的纯化方法，其中步骤(2)中所述搅拌析晶的温度为-10～30℃；优选为0～10℃。
本发明右旋兰索拉唑无水物的纯化方法通过对溶剂1-5的种类选择以及对其顺序的选择，获得了好的效果。与现有技术相比，本发明右旋兰索拉唑无水物的纯化方法具有如下有益效果：1、制备方法简单，易于操作，收率高；2、能有效除去过氧化杂质及硫醚杂质，降低杂质总含量；3、所得右旋兰索拉唑无水物有较好的稳定性、较低的吸湿性，具有广泛的工业化应用前景。
附图说明
图1是本发明实施例2所得右旋兰索拉唑无水物质谱m/z(M+H)+1图；
图2是本发明实施例2所得右旋兰索拉唑无水物氢谱1H-NMR图；
图3是本发明实施例2所得右旋兰索拉唑无水物碳谱13C-NMR图；
图4是本发明实施例2所得右旋兰索拉唑无水物差热谱图；
图5是本发明实施例2所得右旋兰索拉唑无水物热重谱图；
图6A是兰索拉唑无水物外消旋体的色谱图，图6B是本发明实施例2所得右旋兰索拉唑无水物手性异构体色谱图。
具体实施方式
下面结合附图，对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。
以下实施例中所用右旋兰索拉唑粗品中兰索拉唑的的纯度为85质量％，兰索拉唑中含有占兰索拉唑0.5质量％的左旋兰索拉唑。
实施例1右旋兰索拉唑无水物的纯化
(1)将3.7g右旋兰索拉唑粗品(含兰索拉唑3.145g，纯右旋兰索拉唑3.129g)加入10ml乙醇中搅拌溶解，再加入无机碱碳酸钠4.5g，以饱和溶液的形式加入，搅拌、过滤除去不溶物，得滤液；(2)步骤1所得滤液中加入10ml纯化水，0～10℃搅拌析晶，得白色固体1；(3)将所得白色固体1加入到12ml异丙醇中，搅拌溶解，加入3g无水硫酸钠干燥，过滤得澄清液；(4)将所得澄清液中加入74ml石油醚，0～10℃搅拌析晶，过滤，真空干燥，得白色固体2；(5)将所得白色固体2加入10ml甲基叔丁基醚中，室温搅拌1.5h，氮气保护下过滤，40℃真空干燥得高纯度右旋兰索拉唑无水物2.52g，收率80.4％，纯度为99.9％，其中过氧化杂质0.05％。
实施例2右旋兰索拉唑无水物的纯化
(1)将3.7g右旋兰索拉唑粗品(含兰索拉唑3.145g，纯右旋兰索拉唑3.129g)加入10ml丙酮中搅拌溶解，再加入无机碱碳酸氢钠7.1g，以饱和溶液的形式加入，搅拌、过滤除去不溶物，得滤液；(2)步骤1所得滤液中加入10ml纯化水，0～10℃搅拌析晶，得白色固体1；(3)将所得白色固体1加入到12ml异丙醇中，搅拌溶解，加入3g无水硫酸钠干燥，过滤得澄清液，(4)将所得澄清液中加入74ml正己烷，0～10℃搅拌析晶，过滤，真空干燥，得白色固体2；(5)将所得白色固体2加入10ml甲基叔丁基醚中，室温搅拌1.5h，氮气保护下过滤，40℃真空干燥得高纯度无水物右旋兰索拉唑2.83g，收率90.3％，纯度为99.9％，过氧化杂质0.05％。
实施例3右旋兰索拉唑无水物的纯化
(1)将3.7g右旋兰索拉唑粗品(含兰索拉唑3.145g；含纯右旋兰索拉唑3.129g)加入10ml丙酮中搅拌溶解，再加入无机碱碳酸氢钠7.1g，以饱和溶液的形式加入，搅拌过滤除去不溶物，得滤液；(2)步骤1所得滤液中加入10ml纯化水，0～10℃搅拌析晶，得白色固体1；(3)将所得白色固体1加入到12ml无水乙醇中，搅拌溶解，加入3g无水硫酸钠干燥，过滤得澄清液；(4)将所得澄清液中加入74ml正己烷，0～10℃搅拌析晶，过滤，真空干燥，得白色固体2；(5)将所得固体2加入10ml甲基叔丁基醚中，室温搅拌1.5h，氮气保护下过滤，40℃真空干燥得高纯度无水物右旋兰索拉唑2.73g，收率87.1％，纯度为99.9％，过氧化杂质0.09％。
实施例4右旋兰索拉唑无水物的纯化
(1)将3.7g右旋兰索拉唑粗品(含兰索拉唑3.145g，纯右旋兰索拉唑3.129g)加入10ml丙酮中搅拌溶解，再加入无机碱碳酸氢钠14.2g，以饱和溶液的形式加入，除去不溶物，得滤液；(2)步骤1所得滤液中加入10ml纯化水，0～10℃搅拌析晶，得白色固体1；(3)将所得白色固体加入到12ml异丙醇中，搅拌溶解，加入3g无水硫酸钠干燥，过滤得澄清液，(4)澄清液中加入74ml正己烷，0～10℃搅拌析晶，过滤，真空干燥，得白色固体2；(5)将所得固体加入10ml无水乙醚中，室温搅拌1.5h，氮气保护下过滤，40℃真空干燥得高纯度无水物右旋兰索拉唑1.92g，收率61.5％，纯度为99.8％，过氧化杂质0.08％。
实施例5右旋兰索拉唑无水物的纯化
(1)将3.7g右旋兰索拉唑粗品(含兰索拉唑3.145g，纯右旋兰索拉唑3.129g)加入18.5ml丙酮中搅拌溶解，再加入无机碱碳酸氢钠14.2g，以饱和溶液的形式加入，搅拌、过滤除去不溶物，得滤液；(2)步骤1所得滤液中加入18.5ml纯化水，0～10℃搅拌析晶，得白色固体1；(3)将所得白色固体1加入到18.5ml异丙醇中，搅拌溶解，加入4g无水硫酸钠干燥，过滤得澄清液，(4)将所得澄清液中加入55ml正己烷，0～10℃搅拌析晶，过滤，真空干燥，得白色固体2；(5)将所得白色固体2加入18.5ml甲基叔丁基醚中，室温搅拌1.5h，氮气保护下过滤，40℃真空干燥得高纯度无水物右旋兰索拉唑2.73g，收率87.1％，纯度为99.9％，过氧化杂质0.06％。
实施例6右旋兰索拉唑无水物的纯化
(1)将3.7g右旋兰索拉唑粗品(含兰索拉唑3.145g，纯右旋兰索拉唑3.129g)加入44.4ml丙酮中搅拌溶解，再加入无机碱碳酸氢钠14.2g，以饱和溶液的形式加入，搅拌、过滤除去不溶物，得滤液；(2)步骤1所得滤液中加入44.4ml纯化水，0～10℃搅拌析晶，得白色固体1；(3)将所得白色固体1加入到44.4ml异丙醇中，搅拌溶解，加入4g无水硫酸钠干燥，过滤得澄清液，(4)将所得澄清液中加入148ml正己烷，0～10℃搅拌析晶，过滤，真空干燥，得白色固体2；(5)将所得白色固体2加入44.4ml甲基叔丁基醚中，室温搅拌1.5h，氮气保护下过滤，40℃真空干燥得高纯度无水物右旋兰索拉唑2.60g，收率83.1％，纯度为99.9％，过氧化杂质0.07％。
实施例7右旋兰索拉唑无水物的纯化
(1)将3.7g右旋兰索拉唑粗品(含兰索拉唑3.145g，纯右旋兰索拉唑3.129g)加入18.5ml甲醇中搅拌溶解，再加入无机碱碳酸氢钠0.71g，以饱和溶液的形式加入，搅拌过滤除去不溶物，得滤液；(2)步骤1所得滤液中加入18.5ml纯化水，0～10℃搅拌析晶，得白色固体1；(3)将所得白色固体加入到18.5ml甲苯中，搅拌溶解，加入4g无水硫酸钠干燥，过滤得澄清液，(4)澄清液中加入50ml正庚烷，0～10℃搅拌析晶，过滤，真空干燥，得白色固体2；(5)将所得固体加入18.5ml无水乙醚中，室温搅拌1.5h，氮气保护下过滤，40℃真空干燥得高纯度无水物右旋兰索拉唑2.02g，收率64.7％，纯度为99.8％，过氧化杂质0.09％。
结果试验例1
本发明实施例1-7所得右旋兰索拉唑无水物结构确证及理化性质测定结果
氢谱1H-NMR(DMSO)
δ2.19(S，3H)，δ4.76-4.85(dd，J1＝13.8Hz，J2＝43.2Hz,2H)，4.92(q，J＝25.8Hz,2H)，7.10(d，J＝6.0Hz,1H)，7.30-7.32(m，2H)，7.66-7.7(m，2H)，8.30(d，J＝5.4Hz,1H)，13.60(S，1H)
碳谱13C-NMR(DMSO)
δ10.986(-CH3),60.421(-CH2-)，64.731(-CH2-)，107.46，122.5(＝CH2-)，123.289,125.128,148.568,151.363,154.621,1.723(＝CH2＜)，123.625(q，-CF3)
确认为兰索拉唑。
结果试验例2
比旋度【α】20 D＝+153°；
熔点：147.1℃～148.2℃；
水分：1.3％。
通过图4的DSC差热谱图和图5的TG热重谱图，可知所得右旋兰索拉唑为无水物(即不含有结晶水)。
结果试验例3加速稳定性
实施例4制得的右旋兰索拉唑无水物进行加速稳定性实验，各测定结果见表1。
表1右旋兰索拉唑无水物加速稳定性试验结果
由表1可知，本发明纯化方法获得的产品稳定性好，吸湿性低。
以上公开的仅为本发明的具体实施例，但是，本发明并非局限于此，任何本领域的技术人员能思之的变化都应落入本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种右旋兰索拉唑无水物的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将右旋兰索拉唑粗品加入溶剂1中搅拌溶解得到溶液1，再向溶液1中加入无机碱，搅拌、过滤得滤液，其中：所述溶剂1为甲醇、乙醇或丙酮，所述溶剂1的用量为每纯化1g所述右旋兰索拉唑粗品需要2～12ml溶剂1；
(2)将溶剂2加入步骤(1)所得的滤液中，-10～30℃搅拌析晶，得白色固体1，其中：所述溶剂2为纯化水，所述溶剂2的用量为每纯化1g所述右旋兰索拉唑粗品需要2～12ml溶剂2；
(3)将步骤(2)所得的白色固体1加入到溶剂3中，搅拌溶解，加入无水硫酸钠干燥，过滤得澄清液，其中：所述溶剂3为甲苯、乙醇、异丙醇或丙酮，所述溶剂3的用量为每纯化1g所述右旋兰索拉唑粗品需要3～12ml溶剂3；
(4)将溶剂4加入步骤(3)所得澄清液中，搅拌析晶，过滤，真空干燥，得白色固体2，其中：所述溶剂4为正己烷、石油醚、正庚烷中的一种或几种，所述溶剂4的用量为每纯化1g所述右旋兰索拉唑粗品需要3～40ml溶剂4；
(5)将步骤(4)所得白色固体2加入溶剂5中，室温搅拌1～5h，惰性气体保护下过滤，20～40℃真空干燥得高纯度右旋兰索拉唑无水物，其中：所述溶剂5为甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚或正己烷，所述溶剂5的用量为每纯化1g所述右旋兰索拉唑粗品需要2～20ml溶剂5。
2.根据权利要求1所述的右旋兰索拉唑无水物的纯化方法，其特征在于，所述右旋兰索拉唑粗品中兰索拉唑的的纯度为85质量％以上，所述兰索拉唑中含有不高于兰索拉唑0.5质量％的左旋兰索拉唑。
3.根据权利要求1所述的右旋兰索拉唑无水物的纯化方法，其特征在于，所述溶剂1为丙酮。
4.根据权利要求1所述的右旋兰索拉唑无水物的纯化方法，其特征在于，所述溶剂3为异丙醇。
5.根据权利要求1所述的右旋兰索拉唑无水物的纯化方法，其特征在于，所述溶剂4为正己烷。
6.根据权利要求1所述的右旋兰索拉唑无水物的纯化方法，其特征在于，所述溶剂5为甲基叔丁基醚。
7.根据权利要求1-6任一所述的右旋兰索拉唑无水物的纯化方法，其特征在于，所述溶剂4的用量为每纯化1g所述右旋兰索拉唑粗品需要10～20ml溶剂4。
8.根据权利要求7所述的右旋兰索拉唑无水物的纯化方法，其特征在于，所述溶剂1、溶剂2、溶剂3和溶剂5的用量分别为每纯化1g所述右旋兰索拉唑粗品需要2～5ml溶剂1、2～5ml溶剂2、3～5ml溶剂3和2～5ml溶剂5。
9.根据权利要求1所述的右旋兰索拉唑无水物的纯化方法，其特征在于，步骤(1)中所述无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾，所述无机碱的用量为所述右旋兰索拉唑粗品中每含有1mol兰索拉唑需要无机碱1～20mol。
10.根据权利要求9所述的右旋兰索拉唑无水物的纯化方法，其特征在于，步骤(2)中所述搅拌析晶的温度为-10～30℃；步骤(4)中所述搅拌析晶的温度为-10～10℃。
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