CN102558182B - 一种厄他培南钠晶型及其制备方法 - Google Patents

一种厄他培南钠晶型及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102558182B
CN102558182B CN201010620554.3A CN201010620554A CN102558182B CN 102558182 B CN102558182 B CN 102558182B CN 201010620554 A CN201010620554 A CN 201010620554A CN 102558182 B CN102558182 B CN 102558182B
Authority
CN
China
Prior art keywords
ertapenem
preparation
crystal form
methyl alcohol
propyl alcohol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201010620554.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102558182A (zh
Inventor
史颖
李坤
赵学斌
谢赞
马玉秀
吕健
贾铭
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Shijiazhuang Pharma Group Zhongnuo Pharmaceutical Shijiazhuang Co Ltd
Original Assignee
CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Shijiazhuang Pharma Group Zhongnuo Pharmaceutical Shijiazhuang Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to CN201010620554.3A priority Critical patent/CN102558182B/zh
Application filed by CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd, Shijiazhuang Pharma Group Zhongnuo Pharmaceutical Shijiazhuang Co Ltd filed Critical CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Priority to RU2013135276/04A priority patent/RU2583052C2/ru
Priority to US13/997,957 priority patent/US9012628B2/en
Priority to KR1020137017821A priority patent/KR101929960B1/ko
Priority to JP2013546576A priority patent/JP2014501265A/ja
Priority to EP11854210.9A priority patent/EP2660242B1/en
Priority to ES11854210T priority patent/ES2746045T3/es
Priority to PCT/CN2011/084430 priority patent/WO2012089058A1/zh
Publication of CN102558182A publication Critical patent/CN102558182A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102558182B publication Critical patent/CN102558182B/zh
Priority to JP2016154850A priority patent/JP6321735B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明提供一种厄他培南钠E晶型及其制备方法。与现有技术相比，本发明提供的厄他培南钠E晶型易于进行过滤、干燥，且干燥过程中性质稳定，晶体纯度高。此外，在制备本发明提供的厄他培南钠E晶型的过程中，由于使用的厄他培南钠溶液的浓度低，降低了后续浓缩过程的难度和能耗，有利于进行工业化生产。

Description

一种厄他培南钠晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及厄他培南钠的晶型研究，具体涉及一种厄他培南钠E晶型及其制备方法。
背景技术
厄他培南钠，英文名为Ertapenem sodium，结构式如式I，化学名为(1R，5S，6S，8R，2S*，4S*)-2-[2-[3-羧基-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷基-4-硫代]-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳青霉烯-3-甲酸单钠盐。厄他培南钠是美国默克公司和阿斯利康公司共同开发的新型广谱碳青霉烯类抗生素，对包括革兰阳性菌与革兰阴性菌、需氧菌和厌氧菌均具有良好的抗菌活性。
多晶型现象是化合物的重要性质，对于多数化学药物，一般都存在多晶型现象，不同的晶型物质对于药物的稳定性、均一性、生物利用度和制剂等具有重要的影响。厄他培南钠稳定性较差、对热、酸等高度敏感，为了减少产品的降解、提高制剂产品的质量，科研工作者对厄他培南钠的晶型了大量研究，现有技术中已经公开了多种厄他培南钠晶型及其制备方法。
例如，WO03026572公开了厄他培南钠的A晶型和B晶型及它们的制备方法。A晶型在以2θ角表示的X-射线衍射图谱中在约4.8°、6.7°、10.5°、11.7°、13.6°、14.4°、16.0°、17.2°、18.4°、19.7°、20.8°、21.6°、22.1°、23.1°、24.1°、26.1°、26.6°、27.0°、27.4°、28.6°、31.1°处有主要衍射峰。B晶型在2θ角表示的X-射线衍射图谱中约4.8°、6.8°、7.8°、10.4°、11.8°、13.6°、14.4°、15.2°、17.3°、18.5°、19.0°、19.7°、20.9°、21.9°、23.1°、24.1°、24.5°、26.1°、26.5°、26.9°、27.7°、28.7°、30.0°、31.1°、32.2°处有主要衍射峰。
A晶型的制备方法包括：a)在含有式II所示的厄他培南钠和式(III)和/或它们的盐的水溶液中加入正丙醇；b)冷却溶液至-5℃以下；c)用酸调节pH范围为5～6；d)加入相对于水溶液体积0.5～3.0比例的甲醇和相对于水溶液体积0.5～3.0比例的正丙醇，析晶：e)分离得到厄他培南钠A晶型。
B晶型的制备方法包括步骤：用水和异丙醇的混合溶液洗涤厄他培南钠的A晶型即得到B晶型，所述水和异丙醇的混合溶液中按体积比计算含5％～25％的水。
此外，WO03027067还公开了一种厄他培南钠的C晶型，该专利公开的方法中用乙酸乙酯、丙酮或其混合物的含水有机溶剂洗涤上述厄他培南钠的A晶型或B晶型后，分离得到厄他培南钠C晶型化合物，该C晶型化合物在以2θ角表示的X-射线衍射谱图中约4.8°、6.8°、7.8°、10.7°、11.8°、13.7°、14.6°、17.3°、18.6°、19.14°、19.9°、21.0°、22.1°、24.2°、26.1°、27.9°、28.7°、31.3°、32.5°处有主要衍射峰。
厄他培南钠A晶型、B晶型、C晶型的制备方法都存在如下的缺点：上述方法中对厄他培南钠进行结晶时，均要求厄他培南钠结晶溶液的浓度在100mg/ml以上，由于厄他培南钠容易降解和聚合等原因，常规浓缩和钠滤将造成产品的大量降解。因此，由于厄他培南钠溶液的浓度过高，结晶的纯度和色度都很难达到要求。此外，上述方法中还会引入大量有机溶剂，不利于环保。
WO2009150630中公开了一种厄他培南钠D晶型，该D晶型在以2θ角表示的X-射线衍射谱图中约4.44°、5.26°、7.44°、8.12°、10.98°、12.74°、19.28°、22.93°、23.51°、25.07°、30.15°处有主要衍射峰。D晶型的制备方法包括步骤：a)用水和甲醇处理厄他培南钠；b)用正丙醇处理步骤a)所得溶液；c)在约0℃或低于0℃温度下，搅拌步骤b)得到的混合液，析出固体；d)用丙酮处理步骤c)所得固体，得到厄他培南钠D晶型。厄他培南钠D晶型的缺点是结晶性能差，颗粒较小，抽滤困难。
除了现有技术公开的上述厄他培南钠的各种晶型产品外，现有技术中还公开了几种厄他培南钠无定形产品的制备方法，如：
CN1752090A中，将厄他培南钠反应体系萃取后加入丙酮及丙醇并除去不溶物后，通过蒸发结晶方式析出产品，然后分别用95％乙醇和乙酸甲酯洗涤并进行纯化后，得到厄他培南钠的一种无定形产品。
又如，张义凤在“碳氢霉烯类抗生素厄他培南的合成”(中国药科大学学报，2007，38(4)：305-310)中记载的厄他培南钠固体的制备方法中将厄他培南钠反应液过滤后，滤液用二氯甲烷萃取，水层减压浓缩蒸除有机溶剂，再用CHP-20P树脂纯化，冷冻干燥后，得到厄他培南钠白色粉末，经过X射线检测后，显示为无定形产品。
上述厄他培南钠无定形产品的主要缺点是：稳定性差，纯度较低，色级难以达到要求。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供一种厄他培南钠E晶型，与现有技术相比，本发明提供的厄他培南钠E晶型制备过程中需要的厄他培南钠溶液的浓度低，得到的E晶型晶体纯度高，具有良好的稳定性。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种式(I)所示的厄他培南钠E晶型，
使用CuKα辐射，用晶面间距d、布拉格角2θ、相对高度表达的X射线衍射图谱如表1所示：
表1厄他培南钠E晶型X射线衍射图谱
本发明还提供一种所述的厄他培南钠E晶型的制备方法，包括步骤：
a)提供浓度为40～100mg/ml的厄他培南钠的水溶液；
b)0-20℃条件下，用酸调整所述厄他培南钠的水溶液至pH值到5.3～5.6；
c)向步骤b)得到的溶液中滴加甲醇和正丙醇至水∶甲醇∶正丙醇的体积比为1∶0.5～2∶0.25～1.5，然后降温至-10～-5℃静置；
d)向步骤c)得到的溶液中滴加甲醇和正丙醇至水∶甲醇∶正丙醇的体积比为1∶0.8～3∶0.8～3.5，然后降温至-10～-30℃析晶得到厄他培南钠E晶型。
优选的，所述步骤a)中的厄他培南钠的水溶液浓度为50～90mg/ml。
优选的，所述步骤b)中的酸选自甲酸、乙酸、丙酸、盐酸中的一种或多种，优选为乙酸。
优选的，所述步骤b)中用酸调整所述厄他培南钠的水溶液至pH值为5.4～5.5。
优选的，所述步骤d)中析晶温度为-15～-25℃。
优选的，所述步骤c)中向步骤b)得到的溶液中滴加甲醇和正丙醇至水∶甲醇∶正丙醇的体积比为1∶0.8～1.5∶0.4～1。
优选的，所述步骤d)中向步骤c)得到的溶液中滴加甲醇和正丙醇至水；甲醇∶正丙醇的体积比为1∶1～2.5∶1～3。
优选的，还包括在所述步骤c)中的滴加甲醇和正丙醇后的溶液中加入晶种的步骤。
本发明还提供一种所述的厄他培南钠E晶型在制备用于治疗抗感染药物中的应用。
本发明还提供一种药物组合物，包括上述技术方案所述的厄他培南钠E晶型。
本发明提供一种厄他培南钠E晶型，本发明提供的E晶型易于进行过滤、干燥，且干燥过程中性质稳定，晶体纯度高，可达98.5％以上。此外，在制备本发明提供的厄他培南钠E晶型的过程中，由于使用的厄他培南钠溶液的浓度较低，因此降低了后续浓缩的难度和能耗，有利于工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的厄他培南钠E晶型的X射线衍射图谱。
具体实施方式
本发明公开了一种厄他培南钠E晶型，具有如表1所表示的X射线衍射谱图。本领域技术人员应当理解，本发明所述的厄他培南钠晶型不仅仅限于在上述2θ角处出现的衍射峰，还应当包括由于受到如实验误差等因素的影响而在上述2θ角的±0.02°内出现的衍射峰，应当也在本发明的保护范围内；本发明所述厄他培南钠的水溶液浓度单位为溶质质量与溶剂体积比。
本发明公开的厄他培南钠E晶型的制备方法，包括：
a)提供浓度为40～100mg/ml的厄他培南钠的水溶液；
b)0-20℃条件下，用酸调整所述厄他培南钠的水溶液至pH值到5.3-5.6；
c)向步骤b)得到的溶液中滴加甲醇和正丙醇至水∶甲醇∶正丙醇的体积比为1∶0.5～2∶0.25～1.5，然后降温至-10～-5℃静置；
d)向步骤c)得到的溶液中滴加甲醇和正丙醇至水∶甲醇∶正丙醇的体积比为1∶0.8～3∶0.8～3.5，然后降温至-10～-30℃析晶得到厄他培南钠E晶型。
按照本发明，步骤a)中可以将厄他培南钠粗品溶于水中然后得到浓度为40～100mg/ml水溶液，对于厄他培南钠粗品的来源，可以按照现有技术中公开的方法制备，具体例子如中国专利CN93101472.7、CN02803742.1、CN9880609.1、CN200510030660.5、美国专利US6504027、世界专利WO03026572、WO2008062279、张义凤等公开的碳氢霉烯类抗生物厄他培南钠的合成(中国药科大学学报，2007，38(4)：305～310)等文献中公开的方法制备，但不限于此，上述文献的内容在此引入本文作为参考。步骤a)中的厄他培南钠水溶液的浓度优选为50～90mg/ml。
按照本发明，步骤b)中，优选为在2～18℃，更优选在5～15℃的条件下用酸调整所述厄他培南钠pH值到5.3～5.6，优选调整至pH值到5.4～5.5，所述酸优选为甲酸、乙酸、丙酸、盐酸中的一种或多种，更优选为乙酸。
按照本发明，步骤c)中，优选将步骤b)得到的溶液中滴加甲醇和正丙醇至水∶甲醇∶正丙醇按体积比为1∶0.8～1.5∶0.4～1，然后降温至-10～-5℃，静置。在静置之前，优选加入晶种，然后静置，搅拌至溶液浑浊。对于静置时间，优选为5～30分钟。
步骤d)中，优选保持步骤c)的温度不变，然后滴加甲醇和正丙醇至水∶甲醇∶正丙醇的体积比为1∶0.8～3∶0.8～3.5，优选至1∶1～2.5∶1～3；然后降温至-10～-30℃，更优选降温至-15～-25℃，然后搅拌1～10h，析晶得到厄他培南钠E晶型。
按照本发明，在步骤d)之后，还可以包括将所述厄他培南钠E晶型分离出来的步骤，对于分离方法，可以为过滤等本领域技术人员熟知的方法，如过滤然后干燥，但不限于此。
本发明还提供一种所述厄他培南钠E晶型在制备治疗抗感染的药物中的应用。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物中包括本发明提供的厄他培南钠作为活性成分。
与现有技术相比，本发明提供的厄他培南钠E晶型易于进行过滤、干燥，且干燥过程中性质稳定，晶体纯度高，可达98.5％以上。此外，在制备本发明提供的E晶型的过程中，由于厄他培南钠的浓度较低，因此降低了后续浓缩的难度和能耗，有利于工业化生产。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的厄他培南钠新晶型进行描述，但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
以下实施例中样品的X射线衍射光谱在如下条件下测试：
仪器：日本Rigaku D/max-2550粉末X射线衍射仪：
条件：CuKa辐射，石墨单色器，管压40kV，管流40mA，2θ扫描范围2-40°，扫描速度为8°/分，步长0.02°。
实施例1：E晶型的厄他培南钠的制备，按照如下步骤：
a)取厄他培南钠粗品10g溶于水中配制成80mg/ml的溶液；
b)0℃，用盐酸调整步骤a)的溶液的pH值到5.5；
c)向步骤b)得到的溶液中滴加甲醇和正丙醇至水∶甲醇∶正丙醇体积比为1∶1∶0.6，降温至-8℃，加入晶种，静置30min，搅拌至溶液浑浊；
d)保持步骤c)得到的溶液的温度不变，向溶液中继续滴加甲醇和正丙醇至水∶甲醇∶正丙醇摩尔比为1∶1.2∶1.5，降温至-18℃，搅拌5h，析晶。
e)过滤，干燥收得固体8.5g。
取制备的固体进行HPLC测试，厄他培南钠纯度为99.3％；
另取制备的固体进行X射线测试，X射线衍射图谱由表2中：
表2实施例1制备的厄他培南钠E晶型X射线衍射图谱
实施例2-6
在不同工艺条件下制备厄他培南钠E晶型，详细工艺参数如表3：
表3实施例2-5工艺参数表
比较例1-2：
在不同工艺条件下制备厄他培南钠E晶型，详细工艺参数如表4：
表4比较例1-2的工艺参数表
分别测量比较例1-2的产品重量，收率，HPLC纯度和晶型，结果参见表5：
表5实施例2-6，比较例1-2的实验结果
表5的实验结果表明，厄他培南钠溶液浓度在40～100mg/ml范围内，且在本发明条件下，可得到厄他培南钠E晶型，并且随厄他培南钠结晶浓度的增大，样品回收率增加；在厄他培南溶液浓度在低于40mg/ml时，不易析出晶体，在高于100mg/ml时，所得厄他培南钠晶体不同于E晶型。
实施例8：
本发明E晶型与其它晶型的稳定性对比试验。
按照WO03026572公开的方法制备厄他培南钠A晶型和B晶型，按照WO03027067公开的方法制备厄他培南钠C晶型，按照WO2009150630公开的方法制备D晶型，按照CN1752090A公开的方法制备厄他培南钠无定形产品。
将上述厄他培南钠A、B、C、D晶型、无定形固体与本发明实施例1制备的E晶型分别在冷藏6℃和冷冻-20℃条件下存放一年，分别于0月、3月、6月、9月、12月取样对保留样品的总杂质、含量进行测定，具体数据如表6所示：
表6E晶型与A、B、C、D及无定形产品的保藏性能测试结果
根据表6的结论可知：本发明所得厄他培南钠E晶型与A、B、C晶型稳定性相当，较无定形和D晶型稳定。
实施例9：厄他培南钠冻干粉
处方：
实施例1样品     1.046g
碳酸氢钠        175mg
氢氧化钠        40mg
注射水          适量
所述处方的制备工艺：
首先称取所述处方量的碳酸氢钠、氢氧化钠溶解到注射水中，冰水浴降温至5℃以下，加入处方量实施例1样品，溶解，使用氢氧化钠溶液调节pH值到7.5，过滤，冻干即得。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (12)

1.一种式(I)所示的厄他培南钠E晶型，
其特征在于，使用CuKα辐射，用晶面间距d、布拉格角2θ、相对高度表达的X射线衍射图谱如下表所示：
2.一种式(I)所示的厄他培南钠E晶型，
其特征在于，使用CuKα辐射，所述晶型的X射线衍射图谱在布拉格角2θ(°)为4.220，4.900，6.980，8.000，10.720，11.960，13.958，14.740，16.239，17.319，18.641，19.200，20.039，21.279，22.060，24.780，26.299，27.920和28.963处有衍射峰。
3.权利要求1或2所述的厄他培南钠E晶型的制备方法，其特征在于，包括步骤：
a)提供浓度为40～100mg/ml的厄他培南钠的水溶液；
b)0-20℃条件下，用酸调整所述厄他培南钠的水溶液至pH值到5.3～5.6；
c)向步骤b)得到的溶液中滴加甲醇和正丙醇至水∶甲醇∶正丙醇的体积比为1∶0.5～2∶0.25～1.5，然后降温至-10～-5℃静置；
d)向步骤c)得到的溶液中滴加甲醇和正丙醇至水∶甲醇∶正丙醇的体积比为1∶0.8～3∶0.8～3.5，然后降温至-10～-30℃析晶得到厄他培南钠E晶型。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中的厄他培南钠的水溶液浓度为50～90mg/ml。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)中的酸选自甲酸、乙酸、丙酸、盐酸中的一种或多种。
6.根据权利要求3至5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)中用酸调整所述厄他培南钠的水溶液至pH值为5.4～5.5。
7.根据权利要求3至5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤d)中析晶温度为-15～-25℃。
8.根据权利要求3至5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c)中向步骤b)得到的溶液中滴加甲醇和正丙醇至水∶甲醇∶正丙醇的体积比为1∶0.8～1.5∶0.4～1。
9.根据权利要求3至5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤d)中向步骤c)得到的溶液中滴加甲醇和正丙醇至水∶甲醇∶正丙醇的体积比为1∶1～2.5∶1～3。
10.根据权利要求3至5任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括在所述步骤c)中的滴加甲醇和正丙醇后的溶液中加入晶种的步骤。
11.权利要求1或2所述的厄他培南钠E晶型在制备用于治疗抗感染药物中的应用。
12.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1或2所述的厄他培南钠E晶型。
CN201010620554.3A 2010-12-31 2010-12-31 一种厄他培南钠晶型及其制备方法 Active CN102558182B (zh)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010620554.3A CN102558182B (zh) 2010-12-31 2010-12-31 一种厄他培南钠晶型及其制备方法
US13/997,957 US9012628B2 (en) 2010-12-31 2011-12-22 Crystalline form of ertapenem sodium and preparation method therefor
KR1020137017821A KR101929960B1 (ko) 2010-12-31 2011-12-22 에르타페넴 나트륨의 결정형 및 이의 제조 방법
JP2013546576A JP2014501265A (ja) 2010-12-31 2011-12-22 エルタペネムナトリウムの結晶形およびその調製方法
RU2013135276/04A RU2583052C2 (ru) 2010-12-31 2011-12-22 Кристаллическая форма эртапенема натрия и способ ее получения
EP11854210.9A EP2660242B1 (en) 2010-12-31 2011-12-22 Crystalline form of ertapenem sodium and preparation method therefor
ES11854210T ES2746045T3 (es) 2010-12-31 2011-12-22 Forma cristalina de ertapenem de sodio y método de preparación para la misma
PCT/CN2011/084430 WO2012089058A1 (zh) 2010-12-31 2011-12-22 一种厄他培南钠晶型及其制备方法
JP2016154850A JP6321735B2 (ja) 2010-12-31 2016-08-05 エルタペネムナトリウムの結晶形およびその調製方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010620554.3A CN102558182B (zh) 2010-12-31 2010-12-31 一种厄他培南钠晶型及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102558182A CN102558182A (zh) 2012-07-11
CN102558182B true CN102558182B (zh) 2015-02-11

Family

ID=46382301

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201010620554.3A Active CN102558182B (zh) 2010-12-31 2010-12-31 一种厄他培南钠晶型及其制备方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9012628B2 (zh)
EP (1) EP2660242B1 (zh)
JP (2) JP2014501265A (zh)
KR (1) KR101929960B1 (zh)
CN (1) CN102558182B (zh)
ES (1) ES2746045T3 (zh)
RU (1) RU2583052C2 (zh)
WO (1) WO2012089058A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102363617B (zh) * 2011-11-09 2013-09-18 上海希迈医药科技有限公司 一种厄他培南单钠盐结晶体及其制备方法
WO2014082226A1 (zh) * 2012-11-28 2014-06-05 上海创诺医药集团有限公司 厄他培南单钠盐的纯化方法
CN103159770A (zh) * 2013-03-22 2013-06-19 成都自豪药业有限公司 一种厄他培南单钠盐晶型
IN2013MU03862A (zh) 2013-12-11 2015-07-31 Unimark Remedies Ltd
WO2015105720A1 (en) * 2014-01-07 2015-07-16 Hospira Inc. Stabilised carbapenem compositions
KR101587420B1 (ko) * 2014-08-20 2016-01-22 주식회사 대웅제약 에르타페넴-함유 동결건조제제의 제조방법
KR20170014842A (ko) * 2015-07-31 2017-02-08 주식회사 대웅제약 개선된 에르타페넴 주사제의 제조방법
CN113416193B (zh) * 2021-08-23 2021-12-17 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 厄他培南钠新晶型及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1752090A (zh) * 2005-10-20 2006-03-29 上海交通大学 尔他培南钠盐的制备方法
WO2008062279A2 (en) * 2006-11-20 2008-05-29 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of carbapenem antibiotic
WO2009150630A2 (en) * 2008-06-11 2009-12-17 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparing a carbapenem antibiotic composition

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9202298D0 (en) 1992-02-04 1992-03-18 Ici Plc Antibiotic compounds
JP3953274B2 (ja) * 1998-03-02 2007-08-08 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド カルバペネム抗生物質の合成方法
US6504027B1 (en) * 1998-03-02 2003-01-07 Merck & Co., Inc. Decarboxylation process for synthesizing carbapenem antibiotics
AR035728A1 (es) 2001-01-16 2004-07-07 Merck & Co Inc Proceso perfeccionado para la sintesis de carbapenem
PL218808B1 (pl) * 2001-09-26 2015-01-30 Merck & Co Inc Sposób zmniejszania poziomów rozpuszczalników organicznych w stałym karbapenemie
WO2003026572A2 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Merck & Co., Inc. Crystalline forms of ertapenem sodium
US8293924B2 (en) 2007-10-08 2012-10-23 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of carbapenem antibiotic

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1752090A (zh) * 2005-10-20 2006-03-29 上海交通大学 尔他培南钠盐的制备方法
WO2008062279A2 (en) * 2006-11-20 2008-05-29 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of carbapenem antibiotic
WO2009150630A2 (en) * 2008-06-11 2009-12-17 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparing a carbapenem antibiotic composition

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140029367A (ko) 2014-03-10
JP2017025068A (ja) 2017-02-02
KR101929960B1 (ko) 2018-12-17
ES2746045T3 (es) 2020-03-04
US20130281427A1 (en) 2013-10-24
RU2583052C2 (ru) 2016-05-10
WO2012089058A1 (zh) 2012-07-05
JP2014501265A (ja) 2014-01-20
US9012628B2 (en) 2015-04-21
EP2660242A4 (en) 2014-07-02
EP2660242B1 (en) 2019-06-26
RU2013135276A (ru) 2015-02-10
JP6321735B2 (ja) 2018-05-09
CN102558182A (zh) 2012-07-11
EP2660242A1 (en) 2013-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102558182B (zh) 一种厄他培南钠晶型及其制备方法
CN102363617B (zh) 一种厄他培南单钠盐结晶体及其制备方法
CN102659818B (zh) 一种盐酸头孢替安晶体化合物及其制备方法及含该化合物的药物组合物
CN104530086B (zh) 头孢孟多酯钠化合物的新晶型及其结晶制备方法
CN103435632B (zh) 一种头孢呋辛酯的制备方法
CN102268018A (zh) 头孢克肟的结晶方法
CN109608476B (zh) 一种头孢类抗生素的生产废液处理方法及生产方法
CN105348262B (zh) 一种制备达比加群酯的改进方法
CN101585845B (zh) 美洛西林的制备方法
CN103172530B (zh) 一种托芬那酸的制备方法
CN102617327B (zh) 右旋布洛芬化合物及其制法
CN102702203A (zh) 一种美罗培南的精制方法
CN103664947B (zh) 一种碳青霉烯抗菌药物的晶型及其制备方法
CN102010345A (zh) 一种动态动力学拆分制备d-苯丙氨酸的方法
CN102363621B (zh) 头孢米诺钠六水合物及其制备方法和含有该水合物的药物组合物
WO2014094659A1 (zh) 一种美罗培南三水合物晶体的制备方法
CN114751818B (zh) 一种壬二酸alpha晶型的制备方法
CN103554218B (zh) N(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺晶型及其制备方法
CN104788454A (zh) 一种厄他培南单钠盐新晶型及其制备工艺
CN104788453B (zh) 厄他培南单钠盐一锅法制备工艺
CN106432266B (zh) 一种阿洛西林钠晶体及其制备方法
CN106336363A (zh) 一种沙芬酰胺甲磺酸盐晶型c及其制备方法
CN107312019B (zh) 一种头孢克肟及其结晶方法
CN105585524A (zh) 一种由孟鲁司特酸制备孟鲁司特钠的方法
TW202128604A (zh) 用於製備超純曲前列環素之高效結晶方法及由其製得之晶體

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: ZHONGNUO PHARMACEUTICAL (SHIJIAZHUANG) CO., LTD.,

Effective date: 20140616

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20140616

Address after: 050051 No. 276 West Zhongshan Road, Hebei, Shijiazhuang

Applicant after: Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. of CSPC Group

Applicant after: Zhongnuo Pharmaceutical (Shijiazhuang) Co., Ltd., Shiyao Group

Address before: 050051 No. 276 West Zhongshan Road, Hebei, Shijiazhuang

Applicant before: Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. of CSPC Group

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant