RU2583052C2 - Кристаллическая форма эртапенема натрия и способ ее получения - Google Patents

Кристаллическая форма эртапенема натрия и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
RU2583052C2
RU2583052C2 RU2013135276/04A RU2013135276A RU2583052C2 RU 2583052 C2 RU2583052 C2 RU 2583052C2 RU 2013135276/04 A RU2013135276/04 A RU 2013135276/04A RU 2013135276 A RU2013135276 A RU 2013135276A RU 2583052 C2 RU2583052 C2 RU 2583052C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
sodium
ertapenem
crystalline form
propanol
methanol
Prior art date
Application number
RU2013135276/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013135276A (ru
Inventor
Ин Ши
Кунь ЛИ
Сюэбинь ЧЖАО
Цзань СЕ
Юйсю МА
Цзянь ЛВ
Мин ЦЗЯ
Original Assignee
СиЭсПиСи ЧЖУНЦИ ФАРМАСЬЮТИКАЛ ТЕКНОЛОДЖИ (ШИЦЗЯЧЖУАН) КО., ЛТД.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by СиЭсПиСи ЧЖУНЦИ ФАРМАСЬЮТИКАЛ ТЕКНОЛОДЖИ (ШИЦЗЯЧЖУАН) КО., ЛТД. filed Critical СиЭсПиСи ЧЖУНЦИ ФАРМАСЬЮТИКАЛ ТЕКНОЛОДЖИ (ШИЦЗЯЧЖУАН) КО., ЛТД.
Publication of RU2013135276A publication Critical patent/RU2013135276A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2583052C2 publication Critical patent/RU2583052C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к кристаллической форме E эртапенема натрия и к способу получения кристаллической формы E эртапенема натрия, характеризующемуся применением водного раствора эртапенема натрия при низкой концентрации в качестве исходного вещества. Кристаллическую форму E можно легко фильтровать и сушить, свойства при сушке являются неизменными, и чистота кристаллов является высокой и может достигать вплоть до 98,5% или более. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 ил., 5 табл., 8 пр.

Description

Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к исследованию кристаллической формы эртапенема натрия, особенно кристаллической формы E эртапенема натрия и способу ее получения.
Уровень техники настоящего изобретения
Эртапенем натрия имеет структуру формулы I, химическим названием которой является мононатриевая соль (1R,5S,6S,8R,2S*,4S*)-2-[2-[(3-карбоксифенил)карбамоил]пирролидинил-4-тио]-6-(1-гидроксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновой кислоты. Эртапенем натрия представляет собой новый карбапенемовый антибиотик широкого спектра действия, совместно разрабатываемый Merck & Co. (U.S.) и AstraZeneca, который обладает хорошей антибактериальной активностью относительно грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий.
Figure 00000001
Полиморфизм является важным свойством соединения, и он обычно присутствует у большинства химических лекарственных средств. Вещество в специфической кристаллической форме оказывает важное влияние на стабильность, однородность, биодоступность и формулирование и т.д. Эртапенем натрия обладает низкой стабильностью и является крайне чувствительным к нагреванию, кислоте и т.д. Для того чтобы снизить разложение продукта и улучшить качество формулируемого продукта, исследователи провели обширные исследования кристаллических форм эртапенема натрия, и различные кристаллические формы эртапенема натрия и способы их получения описаны на предшествующем уровне техники.
Например, WO03026572 описывает кристаллическую форму A и кристаллическую форму B эртапенема натрия и способ их получения. Кристаллическая форма A имеет основные дифракционные пики при приблизительно 4,8º, 6,7º, 10,5º, 11,7º, 13,6º, 14,4º, 16,0º, 17,2º, 18,4º, 19,7º, 20,8º, 21,6º, 22,1º, 23,1º, 24,1º, 26,1º, 26,6º, 27,0º, 27,4º, 28,6º и 31,1º в спектре дифракции рентгеновских лучей, представленные 2θ углом. Кристаллическая форма B имеет основные дифракционные пики при приблизительно 4,8º, 6,8º, 7,8º, 10,4º, 11,8º, 13,6º, 14,4º, 15,2º, 17,3º, 18,5º, 19,0º, 19,7º, 20,9º, 21,9º, 23,1º, 24,1º, 24,5º, 26,1º, 26,5º, 26,9º, 27,7º, 28,7º, 30,0º, 31,1º и 32,2º в спектре дифракции рентгеновских лучей, представленные 2θ углом.
Способ получения кристаллической формы A включает: a) добавление 1-пропанола к водному раствору, содержащему эртапенем формулы II и III и/или его солевые формы; b) охлаждение раствора ниже -5ºC; c) доведение pH до приблизительно 6 - приблизительно 5, применяя кислоту; d) кристаллизацию добавлением к раствору от приблизительно 0,5 до приблизительно 3 объемов метанола относительно объема водного раствора, и от приблизительно 0,5 до приблизительно 3 объемов 1-пропанола относительно объема водного раствора; и e) выделение с получением кристаллической формы A эртапенема натрия.
Figure 00000002
Способ получения кристаллической формы B включает стадии: промывки кристаллической формы A эртапенема натрия смесью воды и 2-пропанола с получением кристаллической формы B, где указанная смесь содержит от приблизительно 5% до приблизительно 25% воды (об./об.).
Кроме того, WO03027067 описывает кристаллическую форму C эртапенема натрия. В способе, описанном в данном патенте, кристаллическую форму C эртапенема натрия выделяют и получают после промывки приведенной выше кристаллической формы A или кристаллической формы B эртапенема натрия водным раствором этилацетата, ацетона или их смеси. Кристаллическая форма C соединения имеет основные дифракционные пики при приблизительно 4,8º, 6,8º, 7,8º, 10,7º, 11,8º, 13,7º, 14,6º, 17,3º, 18,6º, 19,14º, 19,9º, 21,0º, 22,1º, 24,2º, 26,1º, 27,9º, 28,7º, 31,3º и 32,5º в спектре дифракции рентгеновских лучей, представленные 2θ углом.
Все способы получения кристаллической формы A, кристаллической формы B и кристаллической формы C эртапенема натрия имеют следующие недостатки: в приведенных выше способах при кристаллизации эртапенема натрия требуется, чтобы все концентрации для растворов кристаллизации эртапенема натрия были выше 100 мг/мл. Ввиду того факта, что эртапенем натрия легко разлагается и полимеризуется, общепринятое концентрирование и нанофильтрация будут вызывать значительное разложение продукта. Следовательно, из-за чрезмерного концентрирования раствора эртапенема натрия, трудно удовлетворить требования, касающиеся и чистоты и цветности кристалла. Кроме того, большое количество растворителя также включено в приведенный выше способ, который не приспособлен к защите окружающей среды.
WO2009150630 описывает кристаллическую форму D эртапенема натрия. Данная кристаллическая форма D имеет основные дифракционные пики при приблизительно 4,44º, 5,26º, 7,44º, 8,12º, 10,98º, 12,74º, 19,28º, 22,93º, 23,51º, 25,07º и 30,15º в спектре дифракции рентгеновских лучей, представленные 2θ углом. Способ получения кристаллической формы D включает следующие стадии: a) обработка эртапенема натрия водой и метанолом; b) обработка раствора, полученного на стадии a), 1-пропанолом; c) перемешивание смеси, полученной на стадии b), при температуре приблизительно 0ºC или ниже 0ºC, для осаждения твердых веществ; d) обработка твердого остатка, полученного на стадии c), ацетоном с получением кристаллической формы D эртапенема натрия. Недостатки кристаллической формы D эртапенема натрия заключаются в том, что кристаллизационные свойства являются плохими, частицы небольшими и фильтрация с отсасывание является сложной.
В добавление к приведенным выше различным продуктам в виде кристаллических форм эртапенема натрия, описанным на предшествующем уровне техники, несколько способов получения аморфных продуктов эртапетанема натрия также описаны на предшествующем уровне техники, например:
В CN1752090A, ацетон и пропанол добавляют в реакционную систему эртапенема натрия после экстракции, и нерастворившиеся вещества удаляют, и продукт осаждают посредством кристаллизации выпариванием, который затем промывают 95% этанолом и метилацетатом и очищают, получая аморфный продукт эртапенема натрия.
В качестве другого примера, способ получения твердого эртапенема натрия описан в “Synthesis of carbapenem antibiotic ertapenem” ZHANG Yi-feng (Journal of China Pharmaceutical University, 2007, 38(4): 305-310), который включает следующие стадии: реакционную жидкость эртапенема натрия фильтруют, затем фильтрат экстрагируют дихлорметаном, и водный слой концентрируют при пониженном давлении, удаляя органический растворитель, затем очищают CHP-20P смолой, и затем лиофилизуют, получая белый порошок эртапенема натрия, который оказался аморфным продуктом после исследования рентгеновским анализом.
Основными недостатками приведенного выше аморфного продукта эртапенема натрия являются: низкая стабильность, низкая чистота, и что трудно удовлетворить требования к степени окраски.
Сущность настоящего изобретения
Техническая проблема, которую решает настоящее изобретение, заключается в обеспечении кристаллической формы E эртапенема натрия. По сравнению с предшествующим уровнем техники, в способе получения кристаллической формы E эртапенема натрия, относящемся к настоящему изобретению, требуемая концентрация раствора эртапенема натрия является низкой, и полученная кристаллическая форма E является очень чистой и обладает высокой стабильностью.
Для того чтобы решить приведенные выше технические проблемы, настоящее изобретение обеспечивает кристаллическую форму E эртапенема натрия, показанную формулой (I)
Figure 00000003
При применении CuKα излучения спектр дифракции рентгеновских лучей кристаллической формы имеет основные дифракционные пики при брэгговских углах 2θ (º) 4,220, 4,900, 6,980, 8,000, 10,720, 11,960, 13,958, 14,740, 17,319, 18,641, 19,200, 22,060, 24,780, 26,299 и 27,920±0,2º.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы E эртапенема натрия, включающему стадии:
a) получения водного раствора эртапенема натрия при концентрации 40~100 мг/мл;
b) доведения величины pH водного раствора эртапенема натрия до значений 5,3~5,6 путем добавления кислоты, в условиях 0~20ºC;
c) добавления по каплям метанола и 1-пропанола к раствору, полученному на стадии b), до того как объемное отношение вода:метанол:1-пропанол будет составлять 1:0,5~2:0,25~1,5, с последующим охлаждением до -10~-5ºC и выдерживанием;
d) добавления по каплям метанола и 1-пропанола к раствору, полученному на стадии c), до того как объемное отношение вода:метанол:1-пропанол будет составлять 1:0,8~3:0,8~3,5, с последующим охлаждением до -30~-10ºC и осаждением кристаллов с получением кристаллической формы E эртапенема натрия.
Предпочтительно, чтобы концентрация водного раствора эртапенема натрия на стадии a) составляла 50~90 мг/мл.
Предпочтительно, чтобы кислота на стадии b) представляла собой одну или более кислот, выбранных из группы, состоящей из муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропановой кислоты и хлористоводородной кислоты, предпочтительно уксусную кислоту.
Предпочтительно, чтобы величину pH водного раствора эртапенема натрия на стадии b) доводили до значений 5,4~5,5 кислотой.
Предпочтительно, чтобы температура для осаждения кристаллов на стадии d) составляла -25~-15ºC.
Предпочтительно, чтобы на стадии c) метанол и 1-пропанол добавляли по каплям к раствору, полученному на стадии b), до того как объемное отношение вода:метанол:1-пропанол будет составлять 1:0,8~1,5:0,4~1.
Предпочтительно, чтобы на стадии d) метанол и 1-пропанол добавляли по каплям к раствору, полученному на стадии c), до того как объемное отношение вода:метанол:1-пропанол будет составлять 1:1~2,5:1~3.
Предпочтительно, способ дополнительно включает стадию добавления по каплям зародыша кристалла к раствору, полученному после добавления метанола и 1-пропанола на стадии c).
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению кристаллической формы E эртапенема натрия для получения лекарственного средства для лечения инфекции.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму E эртапенема натрия согласно техническим решениям, приведенным выше. Фармацевтическая композиция предпочтительно представляет собой лиофилизованный порошок для инъекции.
Настоящее изобретение относится к кристаллической форме E эртапенема натрия. Кристаллическую форму E, относящуюся к настоящему изобретению, легко фильтровать, сушить, и она является стабильной по свойствам в процессе способа сушки, и чистота кристаллов является большой и может достигать более чем 98,5%. Более того, в способе получения кристаллической формы E эртапенема натрия, относящемся к настоящему изобретению, благодаря меньшим концентрациям применяемого раствора эртапенема натрия, трудности и потребление энергии для концентрирования снижаются, что создает условия для промышленного получения.
Описание чертежей
Фигура 1 представляет собой спектр дифракции рентгеновских лучей кристаллической формы E эртапенема натрия, полученной в примере 1 настоящего изобретения.
Подробное описание вариантов осуществления настоящего изобретения
Настоящее изобретение описывает кристаллическую форму E эртапенема натрия. При применении CuKα излучения спектр дифракции рентгеновских лучей кристаллической формы имеет основные дифракционные пики при брэгговских углах 2θ (º) 4,220, 4,900, 6,980, 8,000, 10,720, 11,960, 13,958, 14,740, 17,319, 18,641, 19,200, 22,060, 24,780, 26,299 и 27,920. Специалисту в данной области техники ясно, что дифракционные пики кристаллической формы согласно настоящему изобретению не ограничиваются пиками, возникающими при приведенных выше 2θ углах, и дополнительно включают дифракционные пики, возникающие в пределах приведенных выше 2θ углов ±0,2º из-за экспериментальной ошибки и других факторов, которые также включены в объем притязаний настоящего изобретения. Концентрация водного раствора эртапенема натрия, приведенная в настоящем изобретении, представляет собой отношение растворенной массы к объему растворителя.
Настоящее изобретение описывает способ получения кристаллической формы E эртапенема натрия, включающий:
a) получение водного раствора эртапенема натрия при концентрации 40~100 мг/мл;
b) доведение величины pH водного раствора эртапенема натрия до значений 5,3~5,6 путем добавления кислоты в условиях 0~20ºC;
c) добавление по каплям метанола и 1-пропанола к раствору, полученному на стадии b), до того как объемное отношение вода:метанол:1-пропанол будет составлять 1:0,5~2:0,25~1,5 с последующим охлаждением до -10~-5ºC и выдерживанием;
d) добавление по каплям метанола и 1-пропанола к раствору, полученному на стадии c), до того как объемное отношение вода:метанол:1-пропанол будет составлять 1:0,8~3:0,8~3,5, с последующим охлаждением до -30~-10ºC и осаждением кристаллов с получением кристаллической формы E эртапенема натрия.
Согласно настоящему изобретению на стадии a) неочищенный эртапенем натрия можно растворять в воде, получая водный раствор при концентрации 40~100 мг/мл. Что касается неочищенного эртапенема натрия, его получают согласно способам, описанным на предшествующем уровне техники, конкретными примерами являются способы получения, описанные в CN93101472.7, CN02803742.1, CN9880609.1, CN200510030660.5, патенте США US6504027, WO03026572, WO2008062279, “Synthesis of carbapenem antibiotic ertapenem” ZHANG Yi-feng (Journal of China Pharmaceutical University, 2007, 38(4): 305-310) и т.д., но не ограничиваются ими. Содержание приведенных выше документов включено в настоящее изобретение с помощью ссылки. Концентрация водного раствора эртапенема натрия на стадии a) предпочтительно составляет 50~90 мг/мл.
Согласно настоящему изобретению на стадии b) величину pH водного раствора эртапенема натрия доводят путем добавления кислоты до значений 5,3~5,6, предпочтительно до 5,4~5,5, в условиях предпочтительно 2~18ºC, более предпочтительно 5~15ºC. Указанная кислота предпочтительно представляет собой одну или более кислот, выбранных из группы, состоящей из муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропановой кислоты и хлористоводородной кислоты, более предпочтительно уксусную кислоту.
Согласно настоящему изобретению на стадии c) предпочительно добавлять по каплям метанол и 1-пропанол к раствору, полученному на стадии b), до того как объемное отношение вода:метанол:1-пропанол будет составлять 1:0,8~1,5:0,4~1, с последующим охлаждением до -10~-5ºC и выдерживанием. Перед выдерживанием, предпочтительно добавлять зародыш кристалла, затем выдерживать, и раствор перемешивают до того, как он становится мутным. Что касается времени выдерживания, оно предпочтительно составляет 5~30 минут.
На стадии d) предпочтительно поддерживать температуру на стадии c) неизменной, затем добавляют по каплям метанол и 1-пропанол, до того как объемное отношение вода:метанол:1-пропанол будет составлять 1:0,8~3:0,8~3,5, предпочтительно 1:1~2,5:1~3, с последующим охлаждением до -30~-10ºC, более предпочтительно -25~-15ºC, затем перемешиванием в течение 1~10 часов, и кристаллы осаждаются с получением кристаллической формы E эртапенема натрия.
Согласно настоящему изобретению после стадии d) оно может дополнительно включать стадии выделения кристаллической формы E эртапенема натрия. Что касается способа выделения, он может представлять собой фильтрование и другие способы, хорошо известные специалисту в данной области техники, такие как фильтрование и затем сушка, но не ограничиваются ими.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению кристаллической формы E эртапенема натрия для получения лекарственного средства для лечения инфекции.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму E эртапенема натрия, относящуюся к настоящему изобретению, в качестве активного ингредиента. Фармацевтическая композиция предпочтительно представляет собой лиофилизованный порошок для инъекции.
По сравнению с предшествующем уровнем техники, кристаллическую форму E эртапенема натрия, относящуюся к настоящему изобретению, легко фильтровать, сушить, и она является стабильной по свойствам в процессе сушки, и чистота кристаллов является высокой и может достигать более чем 98,5%. Более того, в способе получения кристаллической формы E эртапенема натрия, относящемся к настоящему изобретению, благодаря меньшим концентрациям применяемого раствора эртапенема натрия, трудности и потребление энергии для концентрирования снижаются, что создает условия для промышленного получения.
Для того чтобы лучше понять настоящее изобретение, новую кристаллическую форму эртапенема натрия, относящуюся к настоящему изобретению, описывают вместе с примерами, однако, объем притязаний настоящего изобретения не ограничивается следующими примерами.
Спектры дифракции ренгеновских лучей образцов в следующих примерах получали в следующих условиях:
Прибор: Rigaku D/max-2550 порошковый рентгеновский дифрактомер, Япония;
Условия: CuKα излучение, графитовый монохроматор, напряжение на лампе 40 кВ, сила тока лампы 40 мА, 2θ сканирующий диапазон 2~40º, скорость сканирования 8º/минуту, ширина шага 0,02º.
Пример 1: Получение кристаллической формы E эртапенема натрия, согласно следующим стадиям:
a) 10 г неочищенного эртапенема натрия растворяли в воде для получения раствора 80 мг/мл;
b) величину pH раствора, полученного на стадии a), доводили до значения 5,5 добавлением хлористоводородной кислоты при 0ºC;
c) метанол и 1-пропанол добавляли по каплям к раствору, полученному на стадии b), до того как объемное отношение вода:метанол:1-пропанол составляло 1:1:0,6, охлаждали до -8ºC, и добавляли зародыш кристалла и выдерживали в течение 30 минут, и перемешивали до того как раствор становился мутным;
d) температуру раствора, полученного на стадии c), поддерживали неизменной, и метанол и 1-пропанол дополнительно добавляли к раствору, до того как объемное отношение вода:метанол:1-пропанол составляло 1:1,2:1,5, и охлаждали до -18ºC, перемешивали в течение 5 часов с образованием кристаллов; и
e) 8,5 г твердого остатка получали фильтрацией и сушкой.
Полученный твердый остаток испытывали ВЭЖХ, и чистота эртапенема натрия составляла 99,3%.
Полученный твердый остаток дополнительно исследовали рентгеновским анализом, и данные спектра дифракции рентгеновских лучей показаны в таблице 1:
Таблица 1
Спектр дифракции рентгеновских лучей кристаллической формы E эртапенема натрия, полученного согласно примеру 1
2θ угол (º) Межплоскостное расстояние в кристалле, d
(Å)		 Относительная высота (%)
4,220 20,9215 27,3
4,900 18,0179 71,2
6,980 12,6541 43,8
8,000 11,0423 34,8
10,720 8,2461 100,0
11,960 7,3936 38,9
13,958 6,3394 27,3
14,740 6,0048 42,3
16,239 5,4539 9,4
17,319 5,1159 28,3
18,641 4,7562 26,8
19,200 4,6189 79,8
20,039 4,4273 14,3
21,279 4,1720 14,0
22,060 4,0260 64,0
24,780 3,5900 43,4
26,299 3,3859 20,7
27,920 3,1929 25,4
28,963 3,0803 6,9
Примеры 2~6
Кристаллическую форму E эртапенема натрия получали в различных технологических условиях, и подробные технологические параметры показаны в таблице 2:
Таблица 2
Технологические параметры примеров 2-5
Стадия Условия Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5 Пример 6
а) Концентрация раствора мг/мл 40 50 70 90 100
b) Температура ºС 18ºС 5ºС 12ºС 8ºС 20ºС
Величина рН 5,6 5,5 5,3 5,5 5,4
Кислота Уксусная кислота Пропионовая кислота Муравьиная кислота Хлористоводородная кислота Уксусная кислота
с) Объемное отношение вода:метанол:1-пропанол 1:2:1,5 1:1,5:1 1:1,2:0,8 1:0,8:0,4 1:0,5:0,25
Температура ºС -5ºС -9ºС -10ºС -6ºС -8ºС
Продолжительность выдерживания 30 мин 20 мин 10 мин 10 мин 5 мин
d) Объемное отношение вода:метанол:1-пропанол 1:3:3,5 1:2,5:3 1:1,5:2 1:1:1,2 1:0,8:0,8
Температура охлаждения -25ºС -22ºС -20ºС -18ºС -15ºС
Продолжительность перемешивания 10 ч 8 ч 5 ч 3 ч 1 ч
Сравнительные примеры 1~2
Кристаллическую форму E эртапенема натрия получали в различных технологических условиях, и подробные технологические параметры показаны в таблице 3:
Таблица 3
Технологические параметры сравнительных примеров 1-2
Стадия Условия Сравнительный пример 1 Сравнительный пример 2
а) Концентрация раствора мг/мл 30 110
b) Температура ºС 2ºС 10ºС
Значение рН 5,5 5,5
Кислота Муравьиная кислота Хлористоводородная кислота
с) Объемное отношение вода:метанол:1-пропанол 1:2,5:2 1:0,4:0,25
Температура ºС -10ºС -6ºС
Продолжительность выдерживания 20 мин 10 мин
d) Объемное отношение вода:метанол:1-пропанол 1:3,5:4 1:0,5:0,6
Температура охлаждения -25ºС -15ºС
Продолжительность перемешивания 3 ч 1 ч
Вес, выход, ВЭЖХ чистоту и кристаллическую форму продукта сравнительных примеров 1~2 определяли соответственно, и результаты показаны в таблице 4:
Таблица 4
Результаты примеров 2-6 и сравнительных примеров 1-2
№ Вес продукта
(г)		 Выход
(%)		 ВЭЖХ чистота
(%)		 Характеристики кристаллов
Пример 2 4,3 43 98,5 Кристаллическая форма E
Пример 3 7,5 75 99,0 Кристаллическая форма E
Пример 4 8,3 83 99,3 Кристаллическая форма E
Пример 5 8,6 86 99,0 Кристаллическая форма E
Пример 6 8,8 88 98,7 Кристаллическая форма E
Сравнительный пример 1 Кристаллы не осаждались - - -
Сравнительный пример 2 9,0 87 98,5 Смешанная кристаллическая форма
Результаты в таблице 4 показывают, что, когда концентрация раствора эртапенема натрия находится в пределах диапазона 40~100 мг/мл и в условиях настоящего изобретения, можно получить кристаллическую форму E эртапенема натрия. Полнота извлечения образца увеличивалась с увеличением кристаллизационной концентрации эртапенема натрия; кристаллизация была затруднена, когда концентрация раствора эртапенема натрия была ниже чем 40 мг/мл, и когда она была большей чем 100 мг/мл, полученная кристаллическая форма эртапенема натрия была отличной от кристаллической формы E.
Пример 7:
Сравнительные испытания на стабильность кристаллической формы E и других кристаллических форм
Кристаллическую форму A и кристаллическую форму B эртапенема натрия получали согласно способам, описанным в WO03026572, кристаллическую форму C эртапенема натрия получали согласно способу, описанному в WO03027067, кристаллическую форму D эртапенема натрия получали согласно способу, описанному в WO2009150630, и аморфный продукт эртапенема натрия получали согласно способу, описанному в CN1752090A.
Приведенные выше кристаллические формы A, B, C, D, аморфный твердый эртапенем натрия и кристаллическую форму E, полученную согласно примеру 1, хранили в течение 1 года в холодильнике при 6°C и замораживали до -20ºC, и отбирали образцы через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев, соответственно, и исследовали суммарное количество примесей и содержание хранимых образцов, и конкретные данные показаны в таблице 5:
Таблица 5
Результаты относительно свойств кристаллической формы E и кристаллических форм A, B, C, D и аморфного продукта после хранения
  Условия хранения Охлаждение 6ºС Замораживание -20ºС
  Время отбора образца месяц
0		 месяц
3		 месяц
6		 месяц
9		 месяц
12		 месяц
0		 месяц
3		 месяц
6		 месяц
9		 месяц
12
Кристаллическая форма Е Суммарное содержание примесей (%) 0,8 1,3 1,6 2,1 3,2 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8
Содержание (%) 99,1 98,5 98,1 97,5 96,8 99,1 99,0 99,1 99,0 98,9
Аморфная Суммарное содержание примесей (%) 1,2 2,1 5,3 7,1 9,3 1,2 1,2 1,3 1,5 1,7
Содержание (%) 98,5 97,9 94,5 92,3 90,1 98,5 98,4 98,5 98,2 98,1
Кристаллическая форма А Суммарное содержание примесей (%) 0,7 1,2 1,5 2,0 3,0 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7
  Содержание (%) 99,2 98,6 98,1 97,6 96,9 99,2 99,2 99,1 99,2 99,1
Кристаллическая форма В Суммарное содержание примесей (%) 0,8 1,4 1,7 2,1 3,3 0,8 0,8 0,9 0,8 0,9
Содержание (%) 99,1 98,3 98,0 97,5 96,6 99,1 99,1 99,0 99,0 98,9
Кристаллическая форма С Суммарное содержание примесей (%) 0,8 1,1 1,4 1,9 3,0 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8
Содержание (%) 99,2 98,7 98,2 97,8 96,9 99,2 99,2 99,1 99,2 99,2
Кристаллическая форма D Суммарное содержание примесей (%) 1,0 1,9 3,1 4,6 6,5 1,0 1,1 1,1 1,2 1,2
Содержание (%) 98,8 98,0 96,8 94,7 93,2 98,8 98,7 98,7 98,6 98,5
Можно видеть из результатов в таблице 5, что кристаллическая форма E и кристаллические формы A, B, C эртапенема натрия обладают сравнимой стабильностью, которые являются более стабильными, чем аморфный продукт и кристаллическая форма D.
Пример 8: Лиофилизованный порошок эртапенема натрия
Формула:
Образец примера 1 1,046 г
Бикарбонат натрия 175 мг
Гидроксид натрия 40 мг
Вода для инъекции Достаточное количество
Способ получения для формулы является следующим:
Во-первых, взвешивали бикарбонат натрия и гидроксид натрия в количествах формулы и растворяли в воде для инъекции, и охлаждали ниже 5ºC в бане со льдом, и образец примера 1 в количестве формулы добавляли и растворяли, и величину pH доводили до значения 7,5, применяя раствор гидроксида натрия, затем продукт получали фильтрацией и лиофилизацией.
Описанные выше примеры приведены только с целью лучшего понимания способа настоящего изобретения и его основной идеи. Следует указать, что настоящее изобретение может быть также улучшено и изменено специалистом в данной области техники, не выходя за пределы принципа настоящего изобретения, и данные улучшения и модификации также включены в объем притязаний формулы изобретения настоящего изобретения.
Описание вышеописанных примеров позволяет специалисту в данной области техники реализовать или применять настоящее изобретение. Различные модификации данных примеров являются очевидными специалисту в данной области техники, и общие принципы, определенные в настоящем изобретении, можно реализовать в других примерах, не выходя за пределы сущности и объема настоящего изобретения. Следовательно, настоящее изобретение не будет ограничено данными примерами, показанными в настоящем изобретении, но будет согласовываться с самым широким объемом, который соответствует принципу и новым характеристикам, описанным в настоящем изобретении.

Claims (12)

1. Кристаллическая форма Е эртапенема натрия формулы (I)
Figure 00000004
,
отличающаяся тем, что при применении CuKα излучения спектр дифракции рентгеновских лучей кристаллической формы имеет основные дифракционные пики при брэгговских углах 2θ (°) 4,220, 4,900, 6,980, 8,000, 10,720, 11,960, 13,958, 14,740, 17,319, 18,641, 19,200, 22,060, 24,780, 26,299 и 27,920±0,2°.
2. Способ получения кристаллической формы Е эртапенема натрия по п. 1, отличающийся тем, что способ включает стадии:
a) получения водного раствора эртапенема натрия при концентрации 40~100 мг/мл;
b) доведения величины рН водного раствора эртапенема натрия до значения 5,3~5,6 путем добавления кислоты в условиях 0~20°С;
c) добавления метанола и 1-пропанола по каплям к раствору, полученному на стадии b), до того как объемное отношение вода:метанол:1-пропанол будет составлять 1:0,5~2:0,25~1,5, с последующим охлаждением до -10 ~ -5°С и выдерживанием;
d) добавления метанола и 1-пропанола по каплям к раствору, полученному на стадии с), до того как объемное отношение вода:метанол:1-пропанол будет составлять 1:0,8~3:0,8~3,5, с последующим охлаждением до -30 ~ -10°С и осаждением кристаллов с получением кристаллической формы Е эртапенема натрия.
3. Способ получения по п. 2, отличающийся тем, что концентрация водного раствора эртапенема натрия на стадии а) составляет 50~90 мг/мл.
4. Способ получения по п. 2, отличающийся тем, что кислота на стадии b) представляет собой одну или более кислот, выбранных из группы, состоящей из муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропановой кислоты и хлористоводородной кислоты.
5. Способ получения по любому из пп. 2-4, отличающийся тем, что величину рН водного раствора эртапенема натрия на стадии b) доводят до значения 5,4~5,5 кислотой.
6. Способ получения по любому из пп. 2-4, отличающийся тем, что температура осаждения кристаллов на стадии d) составляет -25 ~ -15°С.
7. Способ получения по любому из пп. 2-4, отличающийся тем, что на стадии с) метанол и 1-пропанол добавляют по каплям к раствору, полученному на стадии b), до того как объемное отношение вода:метанол:1-пропанол будет составлять 1:0,8~1,5:0,4~1.
8. Способ получения по любому из пп. 2-4, отличающийся тем, что на стадии d) метанол и 1-пропанол добавляют по каплям к раствору, полученному на стадии с), до того как объемное отношение вода:метанол:1-пропанол будет составлять 1:1~2,5:1~3.
9. Способ получения по любому из пп. 2-4, отличающийся тем, что способ дополнительно включает стадию добавления зародыша кристалла к раствору, полученному после добавления по каплям метанола и 1-пропанола на стадии с).
10. Применение кристаллической формы Е эртапенема натрия по п. 1 для получения лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции.
11. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции, отличающаяся тем, что композиция содержит эффективное количество кристаллической формы Е эртапенема натрия по п. 1 в качестве активного ингредиента.
12. Фармацевтическая композиция по п. 11, которая представляет собой лиофилизированный порошок для инъекции.
RU2013135276/04A 2010-12-31 2011-12-22 Кристаллическая форма эртапенема натрия и способ ее получения RU2583052C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010620554.3 2010-12-31
CN201010620554.3A CN102558182B (zh) 2010-12-31 2010-12-31 一种厄他培南钠晶型及其制备方法
PCT/CN2011/084430 WO2012089058A1 (zh) 2010-12-31 2011-12-22 一种厄他培南钠晶型及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013135276A RU2013135276A (ru) 2015-02-10
RU2583052C2 true RU2583052C2 (ru) 2016-05-10

Family

ID=46382301

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013135276/04A RU2583052C2 (ru) 2010-12-31 2011-12-22 Кристаллическая форма эртапенема натрия и способ ее получения

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9012628B2 (ru)
EP (1) EP2660242B1 (ru)
JP (2) JP2014501265A (ru)
KR (1) KR101929960B1 (ru)
CN (1) CN102558182B (ru)
ES (1) ES2746045T3 (ru)
RU (1) RU2583052C2 (ru)
WO (1) WO2012089058A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102363617B (zh) * 2011-11-09 2013-09-18 上海希迈医药科技有限公司 一种厄他培南单钠盐结晶体及其制备方法
WO2014082226A1 (zh) * 2012-11-28 2014-06-05 上海创诺医药集团有限公司 厄他培南单钠盐的纯化方法
CN103159770A (zh) * 2013-03-22 2013-06-19 成都自豪药业有限公司 一种厄他培南单钠盐晶型
IN2013MU03862A (ru) 2013-12-11 2015-07-31 Unimark Remedies Ltd
IN2014CH00062A (ru) * 2014-01-07 2015-07-10 Hospira Inc
KR101587420B1 (ko) * 2014-08-20 2016-01-22 주식회사 대웅제약 에르타페넴-함유 동결건조제제의 제조방법
KR20170014842A (ko) * 2015-07-31 2017-02-08 주식회사 대웅제약 개선된 에르타페넴 주사제의 제조방법
CN113416193B (zh) * 2021-08-23 2021-12-17 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 厄他培南钠新晶型及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2117659C1 (ru) * 1992-02-04 1998-08-20 Зенека-Лимитед Производные карбапенема, их фармацевтически приемлемые соли и гидролизуемые in vivo эфиро (варианты), способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, производные пирролидин-4-илтиола и защищенные производные пирролидина-4-илтиола
WO1999045010A1 (en) * 1998-03-02 1999-09-10 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing carbapenem antibiotics
WO2003027067A2 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Merck & Co., Inc. Process for making carbapenem compounds
WO2003026572A3 (en) * 2001-09-26 2003-06-19 Merck & Co Inc Crystalline forms of ertapenem sodium
WO2009150630A2 (en) * 2008-06-11 2009-12-17 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparing a carbapenem antibiotic composition

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6504027B1 (en) * 1998-03-02 2003-01-07 Merck & Co., Inc. Decarboxylation process for synthesizing carbapenem antibiotics
AR035728A1 (es) 2001-01-16 2004-07-07 Merck & Co Inc Proceso perfeccionado para la sintesis de carbapenem
CN100457760C (zh) * 2005-10-20 2009-02-04 上海交通大学 尔他培南钠盐的制备方法
US8293894B2 (en) * 2006-11-20 2012-10-23 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of carbapenem antibiotic
WO2009047604A1 (en) 2007-10-08 2009-04-16 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of carbapenem antibiotic

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2117659C1 (ru) * 1992-02-04 1998-08-20 Зенека-Лимитед Производные карбапенема, их фармацевтически приемлемые соли и гидролизуемые in vivo эфиро (варианты), способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, производные пирролидин-4-илтиола и защищенные производные пирролидина-4-илтиола
WO1999045010A1 (en) * 1998-03-02 1999-09-10 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing carbapenem antibiotics
WO2003027067A2 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Merck & Co., Inc. Process for making carbapenem compounds
WO2003026572A3 (en) * 2001-09-26 2003-06-19 Merck & Co Inc Crystalline forms of ertapenem sodium
WO2009150630A2 (en) * 2008-06-11 2009-12-17 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparing a carbapenem antibiotic composition

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014501265A (ja) 2014-01-20
JP2017025068A (ja) 2017-02-02
WO2012089058A1 (zh) 2012-07-05
KR101929960B1 (ko) 2018-12-17
EP2660242B1 (en) 2019-06-26
CN102558182B (zh) 2015-02-11
EP2660242A1 (en) 2013-11-06
US9012628B2 (en) 2015-04-21
US20130281427A1 (en) 2013-10-24
JP6321735B2 (ja) 2018-05-09
RU2013135276A (ru) 2015-02-10
EP2660242A4 (en) 2014-07-02
CN102558182A (zh) 2012-07-11
KR20140029367A (ko) 2014-03-10
ES2746045T3 (es) 2020-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2583052C2 (ru) Кристаллическая форма эртапенема натрия и способ ее получения
CN102363617B (zh) 一种厄他培南单钠盐结晶体及其制备方法
CN109608476B (zh) 一种头孢类抗生素的生产废液处理方法及生产方法
CN116621817B (zh) 一种富马酸恩赛特韦的晶型及其制备方法、药物组合物和用途
RU2719484C2 (ru) Натриевая соль ингибитора транспортера мочевой кислоты и его кристаллическая форма
US20090118496A1 (en) Crystallization Method for Intermediates of Carbapenem Antibiotics
EP4089085B1 (en) Manufacturing and purification method of polycrystalline form of dehydrophenylahistin-like compound
CN102617612B (zh) 比阿培南b型结晶
EP3202772B1 (en) Crystal of a complex of l-proline/sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor
FR2952M (ru)
US9834540B2 (en) Omeprazole Sodium semihydrate and preparation method thereof
US4318852A (en) Sodium amoxicillin solvate
CN115611921B (zh) 一种苯唑西林酸胺盐及相关晶型
BG99161A (bg) Метод и междинен продукт за пречистване на окситетрациклин
CN106432266B (zh) 一种阿洛西林钠晶体及其制备方法
CN106957311B (zh) 雷替曲塞的溶剂化物及其制备方法
CN117510435A (zh) 阿莫西林杂质及其制备方法
KR20240052712A (ko) 설포닐우레아 고리로 치환된 화합물의 염 및 이의 결정형
TW202227387A (zh) 單水合曲前列環素晶體及其製備方法
CN103497207B (zh) 比阿培南b型结晶
CN118852204A (zh) 一种头孢泊肟酯的纯化方法
KR20180050451A (ko) L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 결정의 제조방법
CN86108710A (zh) 提纯粗品n-(2-羟基乙基)-2-甲基-3-氨基甲酰基-喹喔啉-1，4-二-n-氧化物的方法
JP2010285355A (ja) β−ラクタム化合物の安定形結晶の製法
KR20160137585A (ko) 도리페넴의 신규한 결정 및 이의 제조방법