BG99161A - Метод и междинен продукт за пречистване на окситетрациклин - Google Patents
Метод и междинен продукт за пречистване на окситетрациклин Download PDFInfo
- Publication number
- BG99161A BG99161A BG99161A BG9916194A BG99161A BG 99161 A BG99161 A BG 99161A BG 99161 A BG99161 A BG 99161A BG 9916194 A BG9916194 A BG 9916194A BG 99161 A BG99161 A BG 99161A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- oxytetracycline
- hydrochloride
- acetic acid
- acetate
- dihydrate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Cleaning By Liquid Or Steam (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до нов метод за получаването на напълно чист окситетрациклин, който не съдържа никакъв примес от ацетилкарбоксамидоокситетрациклин. В ледена оцетна киселина и при разбъркване се суспендира окситетрациклинов хидрохлорид или окситетрациклинов хидрохлорид при прибавяне на равномолно количество хлороводород под формата на концентрирана солна киселина. Разбъркването продължава5 часа, като образуваната утайка от окситетрациклинов хидрохлорид се филтрира, промива се с ледена оцетна киселина и ацетон, след което се изсушава при понижено налягане при температура до 400с и до постоянно тегло. Окситетрациклиновият хидрохлорид ацетат с формула представлява ново съединение и може да се използва катомеждинен продукт в посочения процес.
Description
Настоящето изобретение се отнася до нов метод за получаването на напълно чист окситетрациклин, несъдържащ ацетилдекарбоксамидоокситетрациклин, както и до един нов междинен продукт за изпълнение на горното.
Известно е, че при ферментацията на окситетрациклин по следната формула (I) като страничен продукт се получава и 3 - 12,5% 2 - ацетил - 2 декарбоксамидоокситетрациклин (по-нататък в текста ацетилдекарбоксамидоокситетрациклин) със следната формула II:
W-
I R=NH2
II R=CH3 (Antibiotiki И, 598/1966/)
PCT/US92/00778
BG-PA-99161
Чрез използване на стандартни методики за изолиране на окситетрациклина от ферментационния бульон и последващо допълнително пречистване, съдържанието му на ацетилдекарбоксамидоокситетрациклин се намалява незначително и той остава като примес в крайния продукт окситетрациклин. Наличието на ацетилдекарбоксамидоокситетрациклин като страничен продукт при окситетрациклина бе показано за първи път при хроматографското отделяне на тези две съединения върху тънък слой (Archiv der Pharmazie 300, 840/1967/). Бяха изследвани 15 проби от окситетрациклин на различни производители на този антибиотик и бе потвърдено качествено С наличието на ацетилдекарбоксамидоокситетрациклин при тях. Количествено, съдържанието на ацетилдекарбоксамидоокситетрациклин в пробите окситетрациклин бе определено посредством течна хроматография при високо налягане (по нататък в текста - ТХВН) (Journal of Chromatography 405, 229/19897/)
Ацетилдекарбоксамидоокситетрациклин е бил получен чрез ферментация и по-рано. Веществото бе изолирано и пречистено чрез противотоково разпределение, определено е химически (Journal of American Chemical Society 82, 5934 /1960/) и е патентовано като антибиотик (US-патент 3,022,347 /1962/). Изследването на биологичната активност на ацетилдекарбоксамидоокситетрациклина при 33 микроорганизми потвърди такъв антибактериален спектър, както при окситетрациклина, но неговата активност не достига дори и 10 % от тази на окситетрациклина.
% Поради изключителната близост на окситетрациклиновите и на ацетилдекарбоксамидоокситетрациклиновите молекули, до днес не е описан никакъв процес на изолиране на окситетрациклин, който да не съдържа никакъв ацетилдекарбоксамидоокситетрациклин.
Също така е известно, че окситетрациклинът образува молекулни солни комплекси с различни органични киселини и основи (JP - Патент No. 17 044 /63/; Chem. Abstr. 60, 2875 a ). Кристалната структура на някои от тези соли е определена по рентгеновия дифракционен метод (Bull. Chem. Soc. Japan 36.11638 /1963/). Били са описани молекулярни солни коплекси на окситетрациклинов хидрохлорид с оксалова киселина, пиразин и монохлорооцетна киселина.
PCT/US92/00778 • · · · · · · • · • · ·
BG-PA-99161
Сега изненадващо е открито, че окситетрациклинов хидрохлорид, разтворен в ледена оцетна киселина образува молекулярен солен комплекс, а именно окситетрациклинов хидрохлориден ацетилдекарбоксамидоокситетрациклинат. Забележителната разлика в разтворимостта на молекулярните солни комплекси на окситетрациклина и на ацетилдекарбоксамидоокситетрациклина в ледена оцетна киселина допринася за ефикасното им разделяне. А именно, ако окситетрациклин хлорид съдържащ ацетилдекарбоксамидоокситетрациклинов хлорид (около 3%) като примес се суспендира в ледена оцетна киселина, като солта най-напред се разтваря напълно, при което окситетрациклинът се утаява във формата на молекулярен солов комплекс. Молекулярният солов комплекс на ацетилдекарбоксамидоокситетрациклин при тези условия е силно разтворим и остава до голяма степен в разтвора. При филтрирането на утаения окситетрациклинов хидрохлорен ацетат се изолира изключителен добив на окситетрациклин с намалено съдържание на ацетилдекарбоксамидоокситетрациклин до 0,3 - 0,5 %, което се потвърждава при ΊΧΒΗ метода, филтратът на практика представлява целия наличен ацетилдекарбоксамидоокситетрациклин и около 1- 2 % от първоначалното количество окситетрациклин , който може да се регенерира чрез изпаряването на филтрата. Окситетрациклинът може да се подложи също така на подобно пречистване под формата на своята основа (дихидрат, в текста по - долу дадена като окситетрациклинов дихидрат ). В този случай също така се прибавя еквимоларно количество хлороводород под формата на концентрирана солна киселина към разтвора на окситетрациклиновия дихидрат в ледена оцетна киселина, което спомага за образуването на молекулярния солов комплекс окситетрациклинов хлороводороден ацетат. След започване на утаяването на комплекса може да се прибави толуол в количество до 80 об. % към наличната ледена оцетна киселина, със цел да се намали разтворимостта на продукта. Ако като изходен материал се подбере суров окситетрациклинов дихидрат, той би трябвало предварително да се превърне - като се използват известни стандартни процедури - в окситетрациклинов хидрохлорид, който в последствие да се превърне без изсушаване в окситетрациклин ов хидрохлориден ацетат . Съотношението на ледената оцетна киселина по отношение на окситетрациклина
PCT/US92/00778
BG-PA-99161
може да бъде в рамките между 1,5-5 мл/ммол окситетрациклин, като най - добър резултат се получава при съотношение 2,5 мл/ммол окситетрациклин.
Методът по настоящето изобретение се изпълнява по такъв начин, че ледената оцетна киселина се суспендира при разбъркване на окситетрациклиновия хидрохлорид или алтернативно окситетрациклинов дихидрат при добавянето на еквимолно количество хлороводород. Разбъркването е в продължение на нови 5 часа. През първия час разбъркване, окситетрациклинът се разтваря напълно, след което молекулярния солов комплекс се утаява. След 5 часово бъркане, преципитатът се филтрира, промива се с ледена оцетна киселина и ацетон, след което се изсушава при понижено налягане при температура до 40° С до постоянно тегло. Добивът на изолиран окситетрациклинов хидрохлориден ацетат варира в зависимост от чистотата на началния материал. Добивите стават по - високи когато началният материал е по - чист. Окситетрациклиновият хидрохлориден ацетат е добре изкристализирана и устойчива сол с жълт цвят, която без особена загуба може да се превърне в окситетрациклинов хидрохлорид или окситетрациклинов дихидрат. Превръщането в окситетрациклинов хидрохлорид се извършва като се разтвори окситетрациклинов хидрохлориден ацетат в минимално количество вода и се прибави смес от метанол и концентрирана солна киселина. Чрез повторението на целия процес, като се започне от така пречистен окситетрациклинов хидрохлорид, се получава напълно чист окситетрациклинов хидрохлорид без никакво съдържание на ацетилдекарбоксамидоокситетрациклин. Превръщането на окситетрациклиновия хидрохлориден ацетат в окситетрациклинов дихидрат се извършва чрез разтварянето на окситетрациклинов хидрохлориден ацетат във вода, такова количество, при което концентрацията на окситетрациклин в разтвора е около 50000 МЕ/мл, a pH на разтвора се коригира до 5, което води до утаяването на окситетрациклиновия дихидрат, който най-накрая се изолира чрез филтрация.
Окситетрациклиновият хидрохлориден ацетат, който се изолира от разтвор на окситетрациклин в ледена оцетна киселина представлява молекулярен солев комплекс, който досега не е описан. Неговият молекулярен състав бе установен чрез титруване с натриева основа и -сребърен нитрат и чрез определяне съдържанието на оцетната киселина чрез газова хроматография. Установи се, че солният комплекс се състои от окситетрациклин , хлороводород и оцетна киселина в еквимоларно съотношение, и по този начин отговаря на формула III:
PCT/US92/00778
Ill
Молекулата на тази композиция съдържа теоритично 6,55 % хлороводород и 10,78 % оцетна киселина, докато изчислената по сухо вещество биологична активност възлиза на 826,7 МЕ/мг. Получените резултати от анализа на изготвените проби от окситетрациклинов хидрохлориден ацетат се различават от теоритичните в рамките на няколко %. И така, в различни проби се установи съдържание на хлороводород от 6,2 - 6,7 %, Съдържание на оцетна киселина от 10,2 -11,5 % и на биологичен потенциал от 800 - 836 МЕ/мг. Като всички тетрациклинови съединения, окситетрациклиновия хидрохлориден ацетат няма строго определена точка на топене. При нагряване веществото променя цвета си при температура превишаваща 170 0 С като се разпада напълно при температура над 200 0 С.
Присъствието на оцетна киселина в-молекулата се доказва по спектралните херактеристики на новото съединение. И така, УВ спектърът съответствува на максималното разпределение , идентично на спектъра на окситетрациклиновия хидрохлорид с изключение на това, че поглъщането се намалява поради увеличаването на молекулната маса. Поради същата причина, стойността на специфичното въртене на плоскостта на поляризацията е също така по-малка. При 1Н и 13С NMR (ядрен магнитен резонанс) на спектъра, окситетрациклиновият хидрохлориден ацетат изразява всички сигнали на окситетрациклина на обикновеното им местоположение, в допълнение към сигналите за оцетна киселина. При масова спектрография на окситетрациклиновия хидрохлориден ацетат, в допълнение на фрагменти, характерни за окситетрациклина, също така се получават масови фрагменти от 43 и 60, получени от оцетната киселина.
PCT/US92/00778 « ·
| е | • · · · · • ······ · • · · · ·· · ··· | • · · · · • · ······· • · · • · · · · · BG-PA-99161 | |
| Поради | изключително низката | биологична | активност на |
| ацетилдекарбоксамидоокситетрациклина, | неговото | присъствие в |
окситетрациклина съставлява неактивен баласт. След отстраняването на този баласт се избягва неговото безполезно утаяване в костите на човешкия организъм, като същевременно се получава окситетрациклин с подобрена микробиологична мощност. Това означава, че при медицинско приложение се постига същият ефект при по-ниска доза на лекарственото средство.
Настоящето изобретение се илюстрира, без в никакъв случай да се ограничава, с помощта на следните примери:
ПРИМЕР 1,
Получаване на окситетраииклинов хидрохлориден ацетат от окситетраииклинов хидрохлорид
Суспендиран бе окситетрациклинов хидрохлорид ( 100 г; 890 МЕ/мг; съдържанието определено по ΊΧΒΗ метод: 91,9 % окситетрациклин и 2,6 % ацетилдекарбоксамидоокситетрациклин, изразени като хидрохлориди ) в 500 мл ледена оцетна киселина като разтворът се бърка в продължение на 5 часа при стайна температура. След около 1 час се получава бистър разтвор, в който започва да се образува жълт преципитат.След 5 часа бъркане, преципитатът се филтрува, промива се с 50 мл охладена оцетна киселина и се изсушава при понижено налягане до постоянно тегло.
Добив: 110г(98%).
Определение по ТХВН метод; продуктът се състои от окситетрациклин и ацетилдекарбоксамидоокситетрациклин в съотношение 99,6:0,4.
Биооценка: 829 МЕ / мг.
Съдържание на оцетна киселина: 10,23% Вода (метод на К. фишер): 1.0 %. HCL (титруване с AgNO3): 6,6%.
Точка на топене = 203 - 208Р С (разпадане).
[ а] 20; -172,1 d
•JV : 218 nm (А 1% 248,41), 268 nm (А1% 336,63) и 360 nm (А1%251,87) (0,001 N HCL/EtOH).
PCT/US92/00778
Ί
BG-PA-99161
ПЕИМЕР 2
Получаване на окситетрациклинов___хидрохлориден ацетат от суров окситетеациклин дихидрат през окситетрациклинов хидрохлорид.
Суровият ( необработен ) окситетрациклинов дихидрат ( съдържание по ТХВН: 95,6 % окситетрациклинов дихидрат и 3,0 % ацетилдекарбоксамидоокситетрациклинов дихидрат ), с помощта на стандартна процедура, бе превърнат в окситетрациклинов хидрохлорид: суровият дихидрат ( 100 г) се подложи на бъркане и нагряване във водна баня до ЗО°С, разтворен в смес от 750 мл метанол и 12 мл концентрирана солна киселина. При прибавяне на 0,5 г двунатриева сол на етилендиаминотетраоцетна киселина и 1,5 г активен въглен, разтворът бе филтриран при добавяне на 1,5 г филтрираща пръст и отфилтруваната утайка бе промита със 100 мл метанол. Окситетрациклиновият хидрохлорид бе утаен във филтрата чрез бавно добавяне, при едновременно разбъркване и охлаждане на 55 мл концентрирана солна киселина. След филтруването и изсушаването във въздушно циркулационна сушилна пещ при 50°С се получи 97,06 г окситетрациклинов хидрохлорид. Целият продукт се разтвори чрез бъркане в 500 мл ледена оцетна киселина. След 10 мин. към получения бистър разтвор се прибави 0,1 г окситетрациклинов хидрохлориден ацетат като се бърка в продължение на 5 часа при стайна температура. Следвайки идентична процедура като тази посочена в Пример 1, се получи 98,5 г окситетрациклинов хидрохлориден ацетат. Съдържанието на продукта, по ТХВН определение, възлезе на 99,07 % окситетрациклинов хидрохлориден ацетат и 0,56 % ацетилдекарбоксамидоокситетрациклинов хидрохлориден ацетат.
Добив на регенериран окситетрациклин: 90,98%.
ПРИМЕР 3
Получаване на окситетрациклинов хидрохлориден ацетат направо от суров (необработен) окситетрациклинов дихидрат.
Суровият ( необработен ) окситетрациклинов дихидрат ( 200г; 913 МЕ/мг; вода: 6,9 %; съдържание по ТХВН : 98,5 % окситетрациклинов дихидрат и 2,1 % ацетилдекарбоксамидоокситетрациклинов дихидрат ) бе суспендиран в 600 мл ледена оцетна киселина, като 32 г концентрирана солна киселина бе прибавена на капки при едновременно разбъркване до суспензия. След разбъркването се получи разтвор, към който се прибави 0,1 г окситетрациклинов хидрохлориден
PCT/US92/00778
BG-PA-99161 ацетат. След разбъркване в продължение на 1,5 часа се прибави 400 мл толуол като бъркането продължи. След общо 5 часа бъркане, полученият преципитат бе филтруван, отфилтруваната утайка бе разбъркана с 400 мл ацетон, филтрирана още веднъж и промита с допълнително количество от 400 мл ацетон. Продуктът бе изсушен при стайна температура и при понижено налягане. Получи ое 188,06 г окситетрациклинов хидрохлориден ацетат, съставляващ (по ТХВН метода): 98,5 % окситетрациклинов хидрохлориден ацетат и 0,45 % ацетилдекарбоксамидоокситетрациклинов хидрохлориден ацетат.
Добив на регенериран окситетрациклин : 83,8%.
ПРИМЕР 4
Получаване на окситетрациклинов дихидрат от окситетрациклинов.хидрохлориден ацетат.
Окситетрациклинов хидрохлориден ацетат (9,85 г), какъвто бе получен при Пример 2, бе разтворен в 155 мл дестилирана вода. При едновременно разбъркване се прибавяше на капки концентриран амоняк до кисел разтвор (pH = 2,3) и бе преципитиран окситетрациклинов дихидрат. След като pH на сместа достигна 5, бъркането продължи още един час, преципитатът бе филтриран, промит с 50 мл вода и изсушен при намалено налягане при 40 - 50 0 С. Получи се 8,6 г окситетрациклинов дихидрат с биологична активност: 921 МЕ/мг (вода: 7,1 %; изчислено при сухо вещество - 991 МЕ/мг). Продуктът съдържаше (по ТХВН метод)
98,9 % окситетрациклинов дихидрат и 0,4 % ацетилдекарбоксамидоокситетрациклин дихидрат. Добивът на регенерирания окситетрациклин възлезе на 87,16 %.
ПРИМЕР 5.
Получаване на окситетрациклинов хидрохлорид от окситетрациклинов хидрохлорид ацетат,
Суспендиран бе чрез разбъркване в 100 мл дестилирана вода окситетрациклинов хидрохлорид ацетат (95,7г.), какъвто бе получен при Пример 2. Към разтвора на капки и при разбъркване- бе прибавена смес от 660 мл метанол и 110 мл концентрирана солна киселина. Добавянето се извършва при стайна температура, докато окситетрациклиновият хидрохлорид започне да кристализира (около 1/3 от сместа), като остатъчната смес се прибавяше на капки при
PCT/US92/00778
BG-PA-99161 охлаждане и температура около +2 0 С. След като се прибави сместа, утаените кристали се оставят да се охлаждат без разбъркване в продължение на още 1 час, филтрират се, промиват се в 100 мл охладен метанол и се сушат при понижено налягане при 40 0 С. Получава се 80,64 г окситетрациклинов хидрохлорид с биологичен потенциал: 918 МЕ/мг (вода:0,6 %\ 924 МЕ/мг, изчислен на база сухо вещество). Продуктът се състои (по ТЕХН) от 93,9 % окситетрациклинов хидрохлорид и 0,5 % ацетилкарбоксамидоокситетрациклинов хидрохлорид. Добивът на регенерирания окситетрациклин възлиза на 89,6 %.
По същия начин се работи с окситетрациклинов хидрохлорид ацетат, съгласно полученото в Пример 3. Продуктът от Пример 3 (188,06 г) бе разтворен в 185 мл вода. По-малкото количество от неразтворени примеси се филтрира през W пласт филтрационна пръст и отфилтруваната утайка се промива в смес от 10 мл метанол и 1 мл вода. При прибавянето на капки на смес от 1050 мл метанол и 192 мл концентрирана солна киселина при условията, посочени при получаването на продукта от Пример 2, от филтрата се утаи окситетрациклинов хидрохлорид с биологичен потенциал: 933 МЕ/мг и състоящ се (по ТХВН) от 97,2 % окситетрациклинов хидрохлорид и 0,4 % ацетилкарбоксамидоокситетрациклинов хидрохлорид.
Добив на регенериран окситетрациклин: 79,07 %.
ПРИМЕР 6
Получаване на чист окситетрациклинов хидрохлорид
Полученият както бе описано в Пример 5 окситетрациклинов хидрохлорид (50 г) съгласно процеса бе превърнат в окситетрациклинов хидрохлорид ацетат. Полученият окситетрациклинов хидрохлорид ацетат (49 г) бе превърнат в окситетрациклинов хидрохлорид по начина, описан в Пример 5. Получи се 39,36 г окситетрациклинов хидрохлорид с биологичен потенциал: 924 МЕ/мг (вода 0,6 %) и съставен (по ТХВН) от: 97,7 % окситетрациклинов хидрохлорид и 0 % ацетилкарбоксамидоокситетрациклинов хидрохлорид.
PCT/US92/00778 • · *
BG-PA-99161
Claims (2)
1. Метод за получаване на чист окситетрациклин характеризиращ се с това, че окситетрациклинов хидрохлорид или, алтернативно окситетрациклинов дихидрат с еквимоларно количество хлороводород под формата на концентрирана солна киселина се суспендира в ледена оцетна киселина, като се разбърква, при което разбъркването се извършва в продължение на 5 часа, образуваният окситетрациклинов хидрохлорид ацетатен преципитат се филтрува, промива се с ледена оцетна киселина и ацетон и се изсушава при понижено налягане при температура до 40° С до постоянно тегло.
2. Окситетрациклинов хидрохлорид ацетат с формула
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP1992/000778 WO1993020042A1 (en) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Process and intermediate for the purification of oxytetracycline |
| CA002133198A CA2133198A1 (en) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Process and intermediate for the purification of oxytetracycline |
| CZ942420A CZ282048B6 (cs) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Způsob přípravy čistého oxytetracyklinu a meziprodukt pro tuto přípravu |
| US08/138,221 US5387703A (en) | 1992-04-06 | 1993-10-20 | Process and intermediate for the purification of oxytetracycline |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG99161A true BG99161A (bg) | 1996-02-28 |
| BG62287B1 BG62287B1 (bg) | 1999-07-30 |
Family
ID=27427177
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG99161A BG62287B1 (bg) | 1992-04-06 | 1994-11-04 | Метод и междинен продукт за пречистване на окситетрациклин |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5387703A (bg) |
| EP (1) | EP0634995B1 (bg) |
| JP (1) | JPH07508495A (bg) |
| KR (1) | KR100206414B1 (bg) |
| AT (1) | ATE139992T1 (bg) |
| BG (1) | BG62287B1 (bg) |
| CA (1) | CA2133198A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ282048B6 (bg) |
| DE (1) | DE69212002T2 (bg) |
| DK (1) | DK0634995T3 (bg) |
| ES (1) | ES2092679T3 (bg) |
| GR (1) | GR3021268T3 (bg) |
| HR (1) | HRP930618B1 (bg) |
| PL (1) | PL167897B1 (bg) |
| RO (1) | RO111677B1 (bg) |
| RU (1) | RU2132841C1 (bg) |
| SK (1) | SK279571B6 (bg) |
| WO (1) | WO1993020042A1 (bg) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020077276A1 (en) * | 1999-04-27 | 2002-06-20 | Fredeking Terry M. | Compositions and methods for treating hemorrhagic virus infections and other disorders |
| CN1094484C (zh) * | 1999-09-09 | 2002-11-20 | 石家庄市华曙联合制药厂 | 土霉素纯化方法 |
| CN101823980B (zh) * | 2010-04-29 | 2013-09-18 | 赤峰制药股份有限公司 | 大颗粒盐酸土霉素的制备方法 |
| CN112851540A (zh) * | 2021-02-22 | 2021-05-28 | 扬州联博药业有限公司 | 高品质土霉素的制备方法 |
| CN115594605B (zh) * | 2022-11-29 | 2023-03-10 | 山东国邦药业有限公司 | 一种强力霉素中间体的制备方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2649480A (en) * | 1950-04-03 | 1953-08-18 | Chas Pflzer & Co Inc | Recovery of oxytetracycline |
| US2658078A (en) * | 1950-09-19 | 1953-11-03 | Pfizer & Co C | Solvent extraction of oxytetracycline |
| US2763682A (en) * | 1954-03-03 | 1956-09-18 | American Cyanamid Co | Purification of chlortetracycline |
| GB834579A (en) * | 1955-09-19 | 1960-05-11 | Pfizer & Co C | Hydrohalide salts of oxytetracycline |
| US2897234A (en) * | 1956-04-18 | 1959-07-28 | Bristol Lab Inc | Antibiotic purification |
| US2873276A (en) * | 1956-05-18 | 1959-02-10 | Pfizer & Co C | Antibiotic purification and complex compounds |
| US2929837A (en) * | 1957-01-30 | 1960-03-22 | American Cyanamid Co | Method of purifying tetracycline |
| US2915555A (en) * | 1958-07-17 | 1959-12-01 | Pfizer & Co C | Preparation of crystalline oxytetracycline salts |
| US2886595A (en) * | 1958-09-30 | 1959-05-12 | Bristol Lab Inc | Tetracycline recovery |
| US2992274A (en) * | 1959-05-04 | 1961-07-11 | American Cyanamid Co | Process of preparing purified chlortetracycline hydrochloride |
| US3037973A (en) * | 1960-06-16 | 1962-06-05 | Pfizer & Co C | Tetracycline recovery process |
| CH472495A (de) * | 1963-04-16 | 1969-05-15 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Verfahren zur Gewinnung von pharmazeutisch reinem Tetracyklin |
| US3454639A (en) * | 1966-03-04 | 1969-07-08 | Pfizer & Co C | Tetracycline recovery |
| US3397231A (en) * | 1967-04-12 | 1968-08-13 | Pfizer & Co C | Refining of alpha-6-deoxy-5-oxytetracycline |
| HU192799B (en) * | 1983-05-02 | 1987-07-28 | Biogal Gyogyszergyar | Process for producing rolling cristalline cristalline oxytetracycline-hydrochloride |
| DE3318194C2 (de) * | 1983-05-19 | 1987-01-22 | Fried. Krupp Gmbh, 4300 Essen | Verfahren zur Isolierung und Reinigung von Antibiotika |
-
1992
- 1992-04-06 CA CA002133198A patent/CA2133198A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-06 CZ CZ942420A patent/CZ282048B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-06 ES ES92908194T patent/ES2092679T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-06 JP JP4507636A patent/JPH07508495A/ja active Pending
- 1992-04-06 PL PL92305301A patent/PL167897B1/pl unknown
- 1992-04-06 DK DK92908194.1T patent/DK0634995T3/da active
- 1992-04-06 SK SK1212-94A patent/SK279571B6/sk unknown
- 1992-04-06 WO PCT/EP1992/000778 patent/WO1993020042A1/en active IP Right Grant
- 1992-04-06 RU RU94045967A patent/RU2132841C1/ru active
- 1992-04-06 DE DE69212002T patent/DE69212002T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-06 RO RO94-01604A patent/RO111677B1/ro unknown
- 1992-04-06 EP EP92908194A patent/EP0634995B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-06 AT AT92908194T patent/ATE139992T1/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-31 HR HRPCT/EP92/00778A patent/HRP930618B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 US US08/138,221 patent/US5387703A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-10-04 KR KR1019940703482A patent/KR100206414B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-11-04 BG BG99161A patent/BG62287B1/bg unknown
-
1996
- 1996-10-04 GR GR960402620T patent/GR3021268T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE139992T1 (de) | 1996-07-15 |
| EP0634995B1 (en) | 1996-07-03 |
| SK121294A3 (en) | 1995-05-10 |
| GR3021268T3 (en) | 1997-01-31 |
| RU94045967A (ru) | 1996-08-10 |
| SK279571B6 (sk) | 1999-01-11 |
| WO1993020042A1 (en) | 1993-10-14 |
| KR100206414B1 (en) | 1999-07-01 |
| DE69212002T2 (de) | 1997-01-23 |
| CA2133198A1 (en) | 1993-10-14 |
| RO111677B1 (ro) | 1996-12-30 |
| CZ242094A3 (en) | 1995-01-18 |
| HRP930618B1 (en) | 1999-12-31 |
| EP0634995A1 (en) | 1995-01-25 |
| CZ282048B6 (cs) | 1997-04-16 |
| DK0634995T3 (da) | 1996-11-11 |
| JPH07508495A (ja) | 1995-09-21 |
| RU2132841C1 (ru) | 1999-07-10 |
| BG62287B1 (bg) | 1999-07-30 |
| PL167897B1 (pl) | 1995-12-30 |
| DE69212002D1 (de) | 1996-08-08 |
| US5387703A (en) | 1995-02-07 |
| HRP930618A2 (en) | 1994-10-31 |
| ES2092679T3 (es) | 1996-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0166096B1 (ko) | 6-0-메틸에리쓰로마이신 a 유도체 | |
| US4057548A (en) | Process for preparing methotrexate or an N-substituted derivative thereof and/or a di (lower) alkyl ester thereof and precursor therefor | |
| KR20050044506A (ko) | 결정질 이미페넴의 제조 방법 | |
| US5545654A (en) | Pleuromutilin derivatives | |
| US4067867A (en) | Process for preparing pyrazine precursor of methotrexate or an N-substituted derivative thereof and/or a di(lower)alkyl ester thereof | |
| BG99161A (bg) | Метод и междинен продукт за пречистване на окситетрациклин | |
| US4003896A (en) | Method of preparing a sparingly soluble complex of cephalexin | |
| US20020193587A1 (en) | Penicillin crystal and process for producing the same | |
| FR2483929A1 (fr) | Nouvelles adenosines n6-substituees utiles comme medicaments antihypertenseurs, compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant, et leur procede de preparation | |
| US3137705A (en) | Hydroxylamino compounds | |
| EP0611369B1 (en) | Process for preparing (s) (+)-4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)-bis(2,6-piperazinedione) | |
| KR20200134928A (ko) | 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물의 결정형 및 그 제조방법 | |
| JP2663105B2 (ja) | １４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，６，１７−トリオン水和物結晶及びその製造法 | |
| HU213390B (en) | Process for the purification of oxytetracycline from acetyl-decarboxamido-oxytetracycline | |
| EP0094639A2 (en) | Sodium 7-beta-(2D-2-amino-2-carboxyethylthioacetamido)-7-alpha-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate heptahydrate, process for its preparation as well as pharmaceutical compositions containing same | |
| EP0382506A2 (en) | Optically active diastereomer salts of tetrahydro-2-furoic acid | |
| SI9300002A (sl) | Postopek in intermediat za čiščenje oksitetraciklina | |
| US20210252037A1 (en) | Process for the preparation of hydroxocobalamin hydrochloride | |
| US2644010A (en) | Salts of d-amidone with an optically active acid and process for resolving dl-amid-one | |
| CA3240769A1 (en) | Process for preparing cedazuridine | |
| CN117105856A (zh) | 一种米力农-氨基磺酸晶体以及制备方法 | |
| US2956061A (en) | Process for the preparation of murexine | |
| HU205934B (en) | Process for producing cristalline /5r,6s/-2-/carbamoyl-oxy-methyl/-6-//1r/-hydroxy-ethyl/- -2-peneme-carboxylic acid and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN117105855A (zh) | 一种米力农-糖精晶型 | |
| JP2022074008A (ja) | トレプロスチニル一水和物結晶およびその製造方法 |