HU213390B - Process for the purification of oxytetracycline from acetyl-decarboxamido-oxytetracycline - Google Patents
Process for the purification of oxytetracycline from acetyl-decarboxamido-oxytetracycline Download PDFInfo
- Publication number
- HU213390B HU213390B HU9402873A HU9402873A HU213390B HU 213390 B HU213390 B HU 213390B HU 9402873 A HU9402873 A HU 9402873A HU 9402873 A HU9402873 A HU 9402873A HU 213390 B HU213390 B HU 213390B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- oxytetracycline
- hydrochloride
- dihydrate
- oxytetracycline hydrochloride
- acetate
- Prior art date
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
A találmány új eljárás oxitetraciklin megtisztítására acetil-dekarboxamido-oxitetraciklintől, amelynek során a szennyezett oxitetraciklin-hidrokloridot vagy oxitetraciklin-dihidrátot jégecettel és dihidrát esetében sósavval oxitetraciklin-hidroklorid-acetáttá alakítják, majd a szűréssel elkülönített oxitetraciklin-hidroklorid acetátot sósavval metanolos oldatban oxitetraciklin-hidrokloriddá, vagy ammóniával oxitetraciklin-dihidráttá alakítják. Az így tisztított termékek ismert módon alakíthatók szabad oxitetraciklinná. HU 213 390 B A leírás terjedelme: 5 oldalThe present invention is a novel process for purifying oxytetracycline from acetyl decarboxamido oxytetracycline, wherein the contaminated oxytetracycline hydrochloride or oxytetracycline dihydrate is converted into oxytetracycline hydrochloride acetate with glacial acetic acid and dihydrate followed by filtration of the oxytetracycline hydrochloride acetate separated by filtration with hydrochloric acid in methanolic solution of oxytetracycline hydrochloride to give oxytetracycline hydrochloride in hydrochloric acid. or with ammonia converted to oxytetracycline dihydrate. The products thus purified can be converted into free oxytetracycline in known manner. EN 213 390 B Description: 5 pages
Description
A találmány új eljárás az oxitetraciklin megtisztítására az acetil-dekarboxamido-oxitetraciklin szennyeződéstől. Az acetil-dekarboxamido-oxitetraciklint tartalmazó oxitetraciklint a találmány szerinti eljárásban oxitetraciklin-hidroklorid vagy oxitetraciklin-dihidrát alakjában alkalmazhatjuk.The present invention is a novel process for the purification of oxytetracycline from acetyldecarboxamidooxytetracycline impurities. The oxytetracycline containing acetyl-decarboxamidooxytetracycline may be used in the process of the invention in the form of oxytetracycline hydrochloride or oxytetracycline dihydrate.
Ismeretes, hogy az alábbi (I) képlet szerinti oxitetraciklin fermentációja melléktermékként 3-12,5% 2-acetil-2-dekarboxamid-oxitetraciklint (a következőkben acetildekarboxamid-oxitetraciklin) is eredményez /(II) képlet].It is also known that fermentation of the oxytetracycline of formula (I) below yields 3 -12.5% of 2-acetyl-2-decarboxamide-oxytetracycline (hereinafter acetyl-decarboxamide-oxytetracycline) as a by-product (formula II).
II R=CH;II R = CH;
(Antibiotiki, 11, 598, 1966).(Antibiotiki, 11, 598, 1966).
Az oxitetraciklin fermentációs tápközegből standard módszerekkel történő izolálásával és további tisztításával acetil-dekarboxamid-oxitetraciklin tartalma csekély mértékben csökkenthető, s az oxitetraciklin végtermékben az acetil-dekarboxamid-oxitetraciklin szennyezésként marad meg. Az oxitetraciklinben az acetil- dekarboxamid-oxitetraciklin melléktermékként való jelenlétét elsőként e két vegyület vékonyrétegen végzett kromatográfiás szétválasztásával bizonyították (Archív dér Pharmazie, 300, 840, 1967). Különböző oxitetraciklin termelőktől származó 15 oxitetraciklin mintát teszteltek, s kvalitatívan igazolták az acetil-dekarboxamid-oxitetraciklin jelenlétét. Az oxitetraciklin minták acetil-dekarboxamid-oxitetraciklin tartalmát kvantitatívan nagynyomású folyadékkromatográfiával (a továbbiakban HPLC) határozták meg (Journal of Chromatography, 405, 229,1987).Isolation and further purification of oxytetracycline from the fermentation broth by standard methods can slightly reduce the content of acetyl-decarboxamide-oxytetracycline and retain the acetyl-decarboxamide-oxytetracycline in the final oxytetracycline product. The presence of acetyldecarboxamide-oxytetracycline in oxytetracycline as a by-product was first demonstrated by thin-layer chromatography (Archive Der Pharmazie, 300, 840, 1967). 15 samples of oxytetracycline from various oxytetracycline producers were tested and qualitatively confirmed for the presence of acetyldecarboxamide oxytetracycline. The contents of oxytetracycline samples were quantitatively determined by high pressure liquid chromatography (hereinafter HPLC) (Journal of Chromatography, 405, 229, 1987).
Az acetil-dekarboxamid-oxitetraciklint korábban fermentációval állították elő. Az anyagot ellenáramú szétválasztással izolálták és tisztították, és kémiailag azonosították (Journal of American Chemical Society, 82, 5934, 1960), s antibiotikumként szabadalmaztatták (3 022 347 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1962). Az acetil-dekarboxamid-oxi-tetraciklin biológiai aktivitásának 33 mikroorganizmussal végzett vizsgálata az oxitetraciklinnel hasonló antibakteriális spektrumot bizonyított, miközben hatékonysága az oxitetraciklin hatékonyságának 10%-át sem érte el.Acetyldecarboxamide oxytetracycline was previously produced by fermentation. The material was isolated and purified by counter-current separation and chemically identified (Journal of American Chemical Society, 82, 5934, 1960) and patented as an antibiotic (U.S. Patent No. 3,022,347, 1962). A study of 33 microorganisms in the biological activity of acetyl-decarboxamide oxytetracycline demonstrated a similar antibacterial spectrum to oxytetracycline, while its efficacy was less than 10% of that of oxytetracycline.
Az oxitetraciklin és az acetil-dekarboxamid-oxitetraciklin molekulák nagymértékű hasonlósága miatt korábban egyetlen eljárást sem írtak le az acetil-dekarboxamid-oxitetraciklintől teljesen mentes oxitetraciklin izolálására.Due to the high degree of similarity between the oxytetracycline and acetyl-decarboxamide-oxytetracycline molecules, no method has previously been described for the isolation of oxytetracycline, which is completely free of acetyl-decarboxamide-oxytetracycline.
Szintén ismeretes, hogy az oxitetraciklin különböző szerves savakkal és bázisokkal molekuláris sókomplexeket képez (17 044 számú japán szabadalmi leírás, 1963); Chem, Abstr., 60, 2875 a). Ezen sók némelyikének kristályszerkezetét röntgendiffrakciós eljárással határozták meg (Bull. Chem. Soc. Japan, 36, 1163-8, 1963). Leírták az oxitetraciklin-hidroklorid oxálsawal, pirazinnal és monoklór-ecetsawal képzett molekuláris sókomplexeit.Oxytetracycline is also known to form molecular salt complexes with various organic acids and bases (Japanese Patent No. 17,044, 1963); Chem. Abstr., 60, 2875 (a). The crystal structure of some of these salts was determined by X-ray diffraction (Bull. Chem. Soc. Japan, 36, 1163-8, 1963). Molecular salt complexes of oxytetracycline hydrochloride with oxalic acid, pyrazine and monochloroacetic acid have been described.
Azt találtuk, hogy az oxitetraciklin-hidroklorid jégecetben oldva molekuláris sókomplexet képez, nevezetesen az oxitetraciklin-hidroklorid-acetátot. Az oxitetraciklin molekuláris sójának és az acetil-dekarboxamid-oxitetraciklin jégecetben való oldékonyságának jelentős különbsége a két vegyület hatékony elválasztását teszi lehetővé. Nevezetesen, szennyező anyagként acetil-dekarboxamid-oxitetraciklin-hidrokloridot (kb. 3%) tartalmazó oxitetraciklin-hidrokloridot jégecetben szuszpendálunk, a sót először teljesen feloldjuk, aminek következtében az oxitetraciklin molekuláris sókomplex formájában csapódik ki. Ilyen körülmények mellett az acetil-dekarboxamid-oxitetraciklin molekuláris sókomplexe jól oldódik, s lényegében oldatban marad. A kicsapódott oxitetraciklin-hidroklorid-acetát filtrálásával kiváló kitermeléssel izoláljuk az oxitetraciklint, melynek acetil-dekarboxamid-oxitetraciklin tartalma 0,3-0,5%-ra csökkent, amit HPLC-módszerrel igazoltunk. A szűrlet gyakorlatilag az összes jelenlevő acetil-dekarboxamid-oxitetraciklint, valamint az oxitetraciklin kiindulási mennyiségének 1-2%-át tartalmazza, mely a szűrlet bepárlásával regenerálható. Az oxitetraciklin ilyen tisztításnak bázis formájában (dihidrát; a következőkben oxitetraciklin-dihidrát) is alávethető. Ebben az esetben koncentrált sósav formájában ekvimoláris mennyiségű hidrogén-kloridot is adunk az oxitetraciklin-dihidrát jégecetes oldatához, ami lehetővé teszi az oxitetraciklin-hidroklorid-acetát molekuláris sókomplex kialakulását. A komplex kicsapódásának beindulása után a termék oldékonyságának csökkentése céljából a jégecetre vonatkoztatva maximálisan 80 térfogatszázalék toluolt adhatunk. Amennyiben kiindulási anyagként nyers oxitetraciklin-dihidrátot választunk, azt lehetőleg - jól ismert, hagyományos módszerekkel előzetesen oxitetraciklin-hidrokloriddá alakítjuk, amelyet azután szárítás nélkül oxitetraciklin-hidroklorid-acetáttá alakítunk. A jégecet oxitetraciklinre vonatkoztatott aránya 1,5-5 ml/mmol lehet, s a legjobb eredménytIt has been found that oxytetracycline hydrochloride, when dissolved in glacial acetic acid, forms a molecular salt complex, namely oxytetracycline hydrochloride acetate. Significant differences in the solubility of the oxytetracycline molecular salt and the solubility of acetyldecarboxamide oxytetracycline in glacial acetic acid allow effective separation of the two compounds. Namely, the impurity oxytetracycline hydrochloride containing about 3% of acetyldecarboxamide oxytetracycline hydrochloride is suspended in glacial acetic acid, and the salt is first completely dissolved, whereby the oxytetracycline is precipitated in the form of a molecular salt complex. Under these conditions, the molecular salt complex of acetyl-decarboxamide-oxytetracycline is well soluble and remains essentially in solution. By filtration of the precipitated oxytetracycline hydrochloride acetate, the oxytetracycline was isolated in excellent yield and the acetyldecarboxamide oxytetracycline content was reduced to 0.3-0.5%, as confirmed by HPLC. The filtrate contains virtually all the acetyldecarboxamide oxytetracycline present and 1-2% of the initial amount of oxytetracycline which can be regenerated by evaporation of the filtrate. Oxytetracycline may also be subjected to such purification in the form of its base (dihydrate; hereinafter referred to as oxytetracycline dihydrate). In this case, an equimolar amount of hydrochloric acid is added to the glacial acetic acid solution of oxytetracycline dihydrate in the form of concentrated hydrochloric acid, which allows the formation of the molecular salt complex of oxytetracycline hydrochloride acetate. Once the complex has precipitated, a maximum of 80% by volume of glacial acetic acid may be added to reduce the solubility of the product. If crude oxytetracycline dihydrate is selected as starting material, it is preferably converted into oxytetracycline hydrochloride, preferably by conventional methods well known in the art, which are then converted to oxytetracycline hydrochloride acetate without drying. The ratio of glacial acetic acid to oxytetracycline may be 1.5-5 ml / mmol for best results
2,5 ml/mmol aránnyal értük el.This was achieved at a ratio of 2.5 ml / mmol.
A találmány szerinti eljárást előnyösen oly módon hajtjuk végre, hogy jégecetben keverés közben oxitetraciklin-hidrokloridot, vagy más módon - koncentrált sósav formájában ekvimoláris mennyiségű hidrogén-klorid hozzáadásával - oxitetraciklin-dihidrátot szuszpendálunk. A keverést további öt óra hosszat végezzük. A keverés első órájában az oxitetraciklin teljesen feloldódik, majd kicsapódik a molekuláris sókomplex. Öt órás keverést követően a csapadékot leszűrjük, jégecettel és acetonnal mossuk, majd csökkentett nyomáson maximálisan 40 °C-on állandó tömegűre szárítjuk. Az izolált oxitetraciklin-hidroklorid-acetát hozama a kiindulásiThe process according to the invention is preferably carried out by suspending oxytetracycline hydrochloride in glacial acetic acid, or otherwise oxytetracycline dihydrate in the form of concentrated hydrochloric acid by adding an equimolar amount of hydrochloric acid. Stirring was continued for another five hours. During the first hour of stirring, the oxytetracycline is completely dissolved and then the molecular salt complex precipitates. After stirring for 5 hours, the precipitate is filtered off, washed with glacial acetic acid and acetone and dried under reduced pressure to a constant weight at a maximum of 40 ° C. The yield of the isolated oxytetracycline hydrochloride acetate was the starting point
HU 213 390 Β anyag tisztaságától függően változik. Minél tisztább a kiindulási anyag, annál nagyobb a hozam. Az oxitetraciklin-hidroklorid-acetát jól kristályosuk, stabil, sárga só, amely jelentős veszteség nélkül oxitetraciklin— hidrokloriddá vagy oxitetraciklin-dihidráttá alakítható. Az oxitetraciklin-hidrokloriddá történő átalakítást oxitetraciklin-hidroklorid-acetát minimális mennyiségű vízben történő feloldásával, metanol és koncentrált sósav elegyének hozzáadásával végezzük. A teljes folyamat ismétlésével az ilyen tisztított oxitetraciklin-hidrokloridból kiindulva acetil-dekarboxamid-oxitetraciklint nem tartalmazó, teljesen tiszta oxitetraciklin-hidrokloridot nyerünk. Az oxitetraciklin-hidroklorid-acetát oxitetraciklin-dihidráttá történő átalakítását úgy végezzük, hogy az oxitetraciklin-dihidrát-acetátot annyi vízben oldjuk, hogy az oldat oxitetraciklin koncentrációja körülbelül 50 000 NE/ml legyen, az oldat pH-ját 5-re állítjuk be, miáltal kicsapódik az oxitetraciklin-dihidrát, amelyet végül szűréssel izolálunk.EN 213 390 Β depending on the purity of the material. The purer the starting material, the higher the yield. Oxytetracycline hydrochloride acetate is well crystallized, a stable yellow salt which can be converted to oxytetracycline hydrochloride or oxytetracycline dihydrate without significant loss. Conversion to oxytetracycline hydrochloride is accomplished by dissolving oxytetracycline hydrochloride acetate in a minimum amount of water, adding a mixture of methanol and concentrated hydrochloric acid. By repeating the whole process, starting from such purified oxytetracycline hydrochloride, pure pure oxytetracycline hydrochloride is obtained which does not contain acetyldecarboxamide oxytetracycline. The conversion of oxytetracycline hydrochloride acetate to oxytetracycline dihydrate is accomplished by dissolving the oxytetracycline dihydrate acetate in water so that the concentration of the solution is about 50,000 IU / ml to adjust the pH of the solution to 5. the oxytetracycline dihydrate precipitates, which is finally isolated by filtration.
Az oxitetraciklin jégecetes oldatából izolált oxitetraciklin-hidroklorid-acetát olyan molekuláris sókomplex, amelyet korábban nem írtak le. Molekuláris összetételét nátrium-hidroxiddal és ezüst-nitráttal végzett titrálással, és az ecetsavtartalom gázkromatográfiával történő meghatározásával állapítottuk meg. Azt tapasztaltuk, hogy a sókomplex ekvimoláris mennyiségű oxitetraciklinből hidrogén-kloridból és ecetsavból áll [ld. (III) képlet].Oxytetracycline hydrochloride acetate isolated from a solution of oxytetracycline in glacial acetic acid is a molecular salt complex not previously described. Molecular composition was determined by titration with sodium hydroxide and silver nitrate and determination of acetic acid content by gas chromatography. It has been found that the salt complex consists of equimolar amounts of oxytetracycline, hydrochloric acid and acetic acid. Formula (III)].
A komplex molekula elméletileg 6,55% hidrogén-kloridot és 10,78% ecetsavat tartalmaz, míg a szárazanyagra számított biológiai aktivitás 826,7 NE/mg. Az előállított oxitetraciklin-hidroklorid-acetát minták analizálásával kapott értékek néhány százalékban eltérnek az elméleti értékektől. Ennek megfelelően, a különböző mintákban meghatározott hidrogén-klorid-tartalom 6,2-6,7%, az ecetsavtartalom 10,2-11,5%, míg a biológiai aktivitás 800-836 NE/mg. A töhbi tetraciklin vegyülethez hasonlóan az oxitetraciklin-hidroklorid acetátnak sincs éles olvadáspontja. Melegítés hatására az anyag 170 °C fölött megváltoztatja a színét, míg 200 °Cot meghaladó hőmérsékleten teljesen lebomlik.The complex molecule theoretically contains 6.55% hydrogen chloride and 10.78% acetic acid, while the dry matter has a biological activity of 826.7 IU / mg. The values obtained by analyzing the prepared oxytetracycline hydrochloride acetate samples differ by a few percent from the theoretical values. Accordingly, the hydrogen chloride content in the various samples was 6.2-6.7%, the acetic acid content 10.2-11.5% and the biological activity 800-836 IU / mg. Like the other tetracycline compound, oxytetracycline hydrochloride acetate has no sharp melting point. Upon heating, the substance changes color over 170 ° C and decomposes completely at temperatures above 200 ° C.
A molekulában az ecetsav jelenlétét az új vegyület spektrális jellemzői alapján bizonyítottuk. Ilyenformán, a maximális megoszlás szerinti UV-spektrum azonos az oxitetraciklin-hidroklorid spektrumával, azzal a kivétellel, hogy a molekulatömeg csökkenése miatt az abszorbancia értékek kisebbek. Ugyanezen ok miatt a specifikus optikai rotáció értéke szintén kisebb. Az IH- és 13C-NMR spektrumot illetően az oxitetraciklin-hidroklorid-acetát az ecetsav jelein felül szokott helyén mutatja az oxitetraciklin valamennyijeiét. Az oxitetraciklinhidroklorid-acetát tömegspektrográfiai vizsgálatával az oxitetraciklinre jellemző fragmenseken felül az ecetsavból származó 43-as és 60-as tömegű fragmenseket is kaptunk. Az acetil-dekarboxamid-oxitetraciklin nagyon alacsony biológiai aktivitása miatt az oxitetraciklinben inaktív ballasztként van jelen, melynek eltávolításával elkerüljük az emberi szervezet csontjaiban történő felesleges kicsapódását, s fokozott mikrobiológiai hatékonysággal rendelkező oxitetraciklint nyerünk. Ez azt jelenti, hogy gyógyászati alkalmazás során ugyanazon hatás alacsonyabb gyógyszerdózissal érhető el.The presence of acetic acid in the molecule was confirmed by spectral characterization of the novel compound. As such, the UV at maximum resolution is identical to that of oxytetracycline hydrochloride, except that the absorbence values are lower due to the reduction in molecular weight. For the same reason, the specific optical rotation is also lower. As for the 1H and 13C NMR spectra, oxytetracycline hydrochloride acetate shows all oxytetracycline at its usual position above the acetic acid. Mass spectral analysis of oxytetracycline hydrochloride acetate yielded fragments of 43 and 60 from acetic acid in addition to the oxytetracycline specific fragments. Due to the very low biological activity of acetyldecarboxamide oxytetracycline, it is present as an inactive ballast in oxytetracycline, which eliminates unnecessary precipitation in human bones and provides oxytetracycline with enhanced microbiological activity. This means that the same effect can be achieved with a lower dose of the drug when used in medicine.
A találmányt a következő példákkal jellemezzük, melyekkel semmiképpen nem szándékozzuk korlátozni.The invention is illustrated by the following examples, which are by no means intended to be limiting.
1. példa: Oxitetraciklin-hidroklorid-acetát előállítása oxitetraciklin-hidrokloridbólExample 1: Preparation of oxytetracycline hydrochloride acetate from oxytetracycline hydrochloride
Oxitetraciklin-hidrokloridot (100 g; 890 NE/mg; HPLC-vel meghatározott összetétel: 91,9% oxitetraciklin és 2,6% acetil-dekarboxamid-oxitetraciklin, hidrokloridokként kifejezve) 500 ml jégecetben szuszpendáltunk, s a szuszpenziót 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertük. Egy óra elteltével tiszta oldatot kaptunk, majd sárga csapadék kezdett kialakulni. Az öt órás keverés után a csapadékot leszűrtük, 50 ml hideg jégecettel és 50 ml acetonnal mostuk, majd állandó tömeg eléréséig csökkentett nyomáson szárítottuk. Hozam: 110 g (98%).Oxytetracycline hydrochloride (100 g; 890 IU / mg; HPLC composition: 91.9% oxytetracycline and 2.6% acetyldecarboxamide oxytetracycline, expressed as hydrochlorides) was suspended in 500 ml glacial acetic acid and stirred for 5 hours at room temperature. After 1 hour a clear solution was obtained and a yellow precipitate began to form. After stirring for 5 hours, the precipitate was filtered off, washed with cold glacial acetic acid (50 mL) and acetone (50 mL) and dried under reduced pressure to constant weight. Yield: 110 g (98%).
A termék összetételét HPLC módszerrel határoztuk meg: a termék oxitetraciklint és acetil-dekarboxamid-oxitetraciklint 99,6 : 0,4 arányban tartalmazott.The composition of the product was determined by HPLC and contained 99.6: 0.4 oxytetracycline and acetyldecarboxamide oxytetracycline.
Biológiai vizsgálat: 829 NE/mg.Bioassay: 829 IU / mg.
Ecetsavtartalom: 10,23%.Acetic acid content: 10.23%.
Víz (K. Fischer módszer): 1,0%.Water (K. Fischer method): 1.0%.
HC1 (ezüst-nitráttal végzett titrálással): 6,6%.HCl (by titration with silver nitrate): 6.6%.
Op.: 203-208 °C (lebomlás).M.p. 203-208 ° C (dec.).
[a]d20:-172,1.[α] D 20 : -172.1.
UV lambda^: 218 nm (A1% 248,41), 268 nm (A1% 336,63) és 360 nm (A1% 251,87) (0,01 N HCl/EtOH).UV λmax: 218 nm (Δ1 % 248.41), 268 nm (Δ1 % 336.63) and 360 nm (Δ1 % 251.87) (0.01 N HCl / EtOH).
2. példa: Oxitetraciklin-hidroklorid-acetát előállítása nyers oxitetraciklin-dihidrátból oxitetraciklin-hidrokloridon keresztülExample 2: Preparation of oxytetracycline hydrochloride acetate from crude oxytetracycline dihydrate via oxytetracycline hydrochloride
A nyers oxitetraciklin-dihidrátot (HPLC-vel meghatározott összetétel: 95,6% oxitetraciklin-dihidrát és 3,0% acetil-dekarboxamid-oxitetraciklin-dihidrát) standard eljárással oxitetraciklin-hidrokloriddá alakítottuk: a nyers dihidrátot (100 g) keverés mellett, 3 0 °C-os vízfürdőben melegítve 750 ml metanol és 12 ml koncentrált sósav elegyében oldottuk. 0,5 g etilén-diamin-tetraecetsav dinátrium sóval és 1,5 g aktív szénnel végzett kezelés után a szuszpenziót 1,5 g kovaföld hozzáadásával szűrtük, s a szűrőpogácsát 100 ml etanollal mostuk. Az oxitetraciklin-hidrokloridot a szűrletben keverés és hűtés mellett 55 ml koncentrált sósav lassú hozzáadásával csaptuk ki. Filtrálás és levegőcirkulációs szárítókemencében 50 °C-on történő szárítás után 97,06 g oxitetraciklin-hidrokloridot nyertünk. A teljes terméket keverés mellett 500 ml jégecetben oldottuk. 10 perc elteltével a kapott tiszta oldatot 0,1 g oxitetraciklinhidroklorid-acetáttal oltottuk be, majd öt órán keresztül szobahőmérsékleten kevertük. Az 1. példában leírttal azonos eljárást követve 98,5 g oxitetraciklinhidroklorid-acetátot nyertünk. A termék HPLC-vel meghatározott összetétele: 99,07% oxitetraciklin3The crude oxytetracycline dihydrate (HPLC composition: 95.6% oxytetracycline dihydrate and 3.0% acetyldecarboxamide oxytetracycline dihydrate) was converted to oxytetracycline hydrochloride by standard procedure: the crude dihydrate (100 g) was stirred at After heating in a 0 ° C water bath, it was dissolved in a mixture of 750 ml of methanol and 12 ml of concentrated hydrochloric acid. After treatment with 0.5 g of ethylenediaminetetraacetic acid disodium salt and 1.5 g of activated carbon, the slurry was filtered by adding 1.5 g of silica and the filter cake was washed with 100 ml of ethanol. The oxytetracycline hydrochloride was precipitated in the filtrate by slow addition of 55 ml of concentrated hydrochloric acid with stirring and cooling. After filtration and drying in an air circulation oven at 50 ° C, 97.06 g of oxytetracycline hydrochloride were obtained. The whole product was dissolved in 500 ml of glacial acetic acid with stirring. After 10 minutes, the clear solution was inoculated with 0.1 g of oxytetracycline hydrochloride acetate and stirred at room temperature for 5 hours. Following the same procedure as in Example 1, 98.5 g of oxytetracycline hydrochloride acetate were obtained. HPLC composition: 99.07% oxytetracycline3
HU 213 390 Β hidroklorid-acetát és 0,56% acetil-dekarboxamidoxitetraciklm-hidroklorid-acetát. A regenerált oxitetraciklin kitermelése 90,98%.EN 213 390 Β hydrochloric acetate and 0.56% acetyldecarboxamidoxytetracyclohydrochloride acetate. The yield of regenerated oxytetracycline is 90.98%.
3. példa: Oxitetraciklin-hidroklorid-acetát előállítása közvetlenül a nyers oxitetraciklin-dihidrátbölExample 3: Preparation of oxytetracycline hydrochloride acetate directly from crude oxytetracycline dihydrate
A nyers oxitetraciklin-dihidrátot (200 g; 913 NE/mg; víz: 6,9%; összetétel (HPLC alapján): 98,5% oxitetraciklin-dihidrát és 2,1% acetil-dekarboxamid-tetraciklin-dihidrát) 600 ml jégecetben szuszpendáltuk, és a szuszpenzióhoz keverés mellett, cseppenként 32 ml koncentrált sósavat adtunk. 1,5 órás keverés után 400 ml toluolt adtunk, s a keverést tovább folytattuk. Az öt órás keverés után a kapott csapadékot szűrtük, a kiszűrt anyagot 400 ml acetonnal kevertük, még egyszer szűrtük, s további 400 ml acetonnal mostuk. A terméket szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson szárítottuk. 188,06 g oxitetraciklin-hidroklorid-acetátot kaptunk, amely (HPLC alapján) 98,5% oxitetraciklin-hidroklorid-acetátból és 0,45% acetil-dekarboxamid-oxitetraciklin-hidroklorid-acetátból állt. A regenerált oxitetraciklin kitermelése 83,8%.The crude oxytetracycline dihydrate (200 g; 913 IU / mg; water: 6.9%; composition (by HPLC): 98.5% oxytetracycline dihydrate and 2.1% acetyl decarboxamide tetracycline dihydrate) in 600 ml glacial acetic acid 32 ml of concentrated hydrochloric acid was added dropwise to the suspension with stirring. After stirring for 1.5 hours, toluene (400 mL) was added and stirring was continued. After stirring for 5 hours, the resulting precipitate was filtered, the filtrate was stirred with 400 mL of acetone, filtered again and washed with additional 400 mL of acetone. The product was dried at room temperature under reduced pressure. 188.06 g of oxytetracycline hydrochloride acetate was obtained, which (based on HPLC) consisted of 98.5% oxytetracycline hydrochloride acetate and 0.45% acetyldecarboxamide oxytetracycline hydrochloride acetate. The yield of regenerated oxytetracycline is 83.8%.
4. példa: Oxitetraciklin előállítása oxitetraciklin-hidroklorid-acetátbólExample 4: Preparation of oxytetracycline from oxytetracycline hydrochloride acetate
A 2. példában nyert oxitetraciklin-hidroklorid-acetátot (9,85 g) 155 ml desztillált vízben oldottuk. A savas oldathoz (pH = 2,3) keverés közben cseppenként koncentrált ammóniát adtunk, s oxitetraciklin-dihidrát csapódott ki. Miután az elegy pH-j a elérte az ötöt, a keverést egy órán keresztül folytattuk, majd a csapadékot leszűrtük, 50 ml vízzel mostuk, és csökkentett nyomáson 40-50 °C-on szárítottuk. 8,6 g oxitetraciklin-dihidrátot nyertünk, melynek biológiai aktivitása 921 NE/mg volt (víz: 7,1%; szárazanyagra számított aktivitásThe oxytetracycline hydrochloride acetate (9.85 g) obtained in Example 2 was dissolved in 155 ml of distilled water. Concentrated ammonia was added dropwise to the acidic solution (pH 2.3) and oxytetracycline dihydrate precipitated. After the mixture reached a pH of five, stirring was continued for one hour, and the precipitate was filtered off, washed with 50 ml of water and dried under reduced pressure at 40-50 ° C. 8.6 g of oxytetracycline dihydrate having a biological activity of 921 IU / mg (water: 7.1%, calculated on dry weight basis) were obtained.
991 NE/mg). A tennék 98,9% oxitetraciklin-dihidrátot és 0,4% acetil-dekarboxamid-oxitetraciklint tartalmazott (HPLC alapján). A regenerált oxitetraciklin kitermelése 87,16%.991 IU / mg). The product contained 98.9% oxytetracycline dihydrate and 0.4% acetyldecarboxamide oxytetracycline (by HPLC). The yield of regenerated oxytetracycline is 87.16%.
5. példa: Oxitetraciklin-hidroklorid előállítása oxitetraciklin-hidroklorid-acetátbólExample 5: Preparation of Oxytetracycline Hydrochloride from Oxytetracycline Hydrochloride Acetate
A 2. példában nyert oxitetraciklin-hidroklorid-acetátot (95,7 g) keverés közben 100 ml desztillált vízben oldottuk. Az oldathoz keverés közben, cseppenként 660 ml metanol és 110 ml koncentrált sósav elegyét adtuk. Ezt szobahőmérsékleten addig végeztük, míg az oxitetraciklin-hidroklorid el nem kezdett kristályosodni (az elegy kb. 1/3-a), majd a maradék elegyet 2 °C-ra történő hűtés mellett cseppenként adagoltuk. Miután valamennyi elegyet hozzáadtuk, a kicsapódott kristályokat mozgatás nélkül, hűtés közben további egy óráig állni hagytuk, leszűrtük, 100 ml hűtött metanollal mostuk, és csökkentett nyomáson 40 °Con szárítottuk. 80,64 g oxitetraciklin-hidrokloridot kaptunk, melynek biológiai aktivitása 918 NE/mg volt (víz: 0,6%; szárazanyagra számított aktivitás: 924 NE/mg). A termék 93,9% oxitetraciklin-hidrokloridot és 0,5% acetil dekarboxamid-oxitetraciklin-hidrokloridot tartalmazott (HPLC alapján). A regenerált oxitetraciklin kitermelése 89,6 %.The oxytetracycline hydrochloride acetate (95.7 g) obtained in Example 2 was dissolved in 100 ml of distilled water with stirring. To the solution was added dropwise a mixture of 660 mL of methanol and 110 mL of concentrated hydrochloric acid. This was carried out at room temperature until the oxytetracycline hydrochloride began to crystallize (about 1/3 of the mixture), and the remaining mixture was added dropwise with cooling to 2 ° C. After all the mixtures were added, the precipitated crystals were allowed to stand without stirring under cooling for an additional hour, filtered, washed with 100 ml of chilled methanol and dried under reduced pressure at 40 ° C. 80.64 g of oxytetracycline hydrochloride were obtained with a biological activity of 918 IU / mg (water: 0.6%; calculated on a dry matter basis: 924 IU / mg). The product contained 93.9% oxytetracycline hydrochloride and 0.5% acetyl decarboxamide oxytetracycline hydrochloride (by HPLC). The yield of regenerated oxytetracycline is 89.6%.
Hasonló eljárással feldolgoztuk a 3. példában kapott oxitetraciklin-hidroklorid-acetátot. A 3. példában kapott terméket (188,06 g) 185 ml vízben oldottuk. A kis mennyiségű feloldatlan szennyezést kovaföldrétegen szűrtük, s a szűrőpogácsát 10 ml metanol és 1 ml víz elegyével mostuk. Miután a 2. példában kapott termék feldolgozásához leírt körülmények között 1050 ml metanol és 192 ml koncentrált sósav elegyét csepegtettük a szűrlethez, oxitetraciklin-hidroklorid csapódott ki. Szűrés és szárítás után 134,3 g oxitetraciklin-hidrokloridot nyertünk, melynek biológiai aktivitása 933 NE/mg volt, s amely 97,2% oxitetraciklin-hidrokloridot és 0,4% acetil-dekarboxamid-tetraciklin-hidrokloridot tartalmazott (HPLC alapján). A regenerált oxitetraciklin kitermelése 79,07%.The oxytetracycline hydrochloride acetate obtained in Example 3 was processed in a similar manner. The product of Example 3 (188.06 g) was dissolved in 185 mL of water. A small amount of undissolved impurity was filtered through a pad of diatomaceous earth and the filter cake was washed with a mixture of 10 ml of methanol and 1 ml of water. After a mixture of 1050 ml of methanol and 192 ml of concentrated hydrochloric acid was added dropwise to the filtrate under the conditions described in Example 2, oxytetracycline hydrochloride precipitated. After filtration and drying, 134.3 g of oxytetracycline hydrochloride with a biological activity of 933 IU / mg were obtained, containing 97.2% oxytetracycline hydrochloride and 0.4% acetyldecarboxamide tetracycline hydrochloride (by HPLC). The yield of regenerated oxytetracycline is 79.07%.
6. példa: Tiszta oxitetraciklin-hidroklorid előállításaExample 6: Preparation of pure oxytetracycline hydrochloride
Κτ 5. példában nyert oxitetraciklin-hidrokloridot (50 g) az 1. példában leírt eljárás szerint oxitetraciklin-hidroklorid-acetáttá alakítottuk át. A kapott oxitetraciklin-hidroklorid-acetátot (49 g) ezután az 5. példában leírt eljárás szerint oxitetraciklin-hidrokloriddá alakítottuk. 39,36 g oxitetraciklin-hidrokloridot nyertünk, melynek biológiai aktivitása 924 NE/mg (víz: 0,6%), s amely 9,7% oxitetraciklin-hidrokloridot és 0% acetil-dekarboxamid-oxitetraciklin-hidrokloridot tartalmazott (HPLC alapján).The oxytetracycline hydrochloride obtained in Example 5 (50 g) was converted to oxytetracycline hydrochloride acetate according to the procedure described in Example 1. The resulting oxytetracycline hydrochloride acetate (49 g) was then converted to oxytetracycline hydrochloride according to the procedure of Example 5. Oxytetracycline hydrochloride (39.36 g) was obtained having a biological activity of 924 IU / mg (water: 0.6%) containing 9.7% oxytetracycline hydrochloride and 0% acetyldecarboxamide oxytetracycline hydrochloride (by HPLC).
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9402873A HU213390B (en) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Process for the purification of oxytetracycline from acetyl-decarboxamido-oxytetracycline |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9402873A HU213390B (en) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Process for the purification of oxytetracycline from acetyl-decarboxamido-oxytetracycline |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9402873D0 HU9402873D0 (en) | 1995-01-30 |
| HUT72056A HUT72056A (en) | 1996-03-28 |
| HU213390B true HU213390B (en) | 1997-06-30 |
Family
ID=10985635
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9402873A HU213390B (en) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Process for the purification of oxytetracycline from acetyl-decarboxamido-oxytetracycline |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU213390B (en) |
-
1992
- 1992-04-06 HU HU9402873A patent/HU213390B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT72056A (en) | 1996-03-28 |
| HU9402873D0 (en) | 1995-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0166096B1 (en) | 6-o-methylerythromycin-a derivative | |
| RU2036918C1 (en) | Method of synthesis of pure isoflavone derivatives | |
| JPH0249797A (en) | Production of erythromycin a oxime and salt thereof | |
| KR20050044506A (en) | Process for the preparation of crystalline imipenem | |
| EP0634995B1 (en) | Process and intermediate for the purification of oxytetracycline | |
| US4003896A (en) | Method of preparing a sparingly soluble complex of cephalexin | |
| US4061676A (en) | Recovery of doxycycline and products thereof | |
| EP1273586A1 (en) | Penicillin crystal and process for producing the same | |
| FR2483929A1 (en) | NOVEL N6-SUBSTITUTED ADENOSINS USEFUL AS ANTIHYPERTENSIVE DRUGS, THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND PHARMACEUTICAL FORMS CONTAINING THEM, AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF | |
| KR100375957B1 (en) | D4t polymorphic form i process | |
| HU213390B (en) | Process for the purification of oxytetracycline from acetyl-decarboxamido-oxytetracycline | |
| KR20000064500A (en) | Optical separation method of 3- (para-chlorophenyl) -glutaramide | |
| US4141968A (en) | Novel salts of 1,3-bis-(β-ethylhexyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidine in compositions having bacteriostatic activity | |
| JPS606958B2 (en) | Antibiotic purification method | |
| JP2663105B2 (en) | 14α-hydroxy-4-androstene-3,6,17-trione hydrate crystal and method for producing the same | |
| CH382728A (en) | Process for the preparation of new compounds of the tetracycline series | |
| SI9300002A (en) | Process and intermediate for the purification of oxytetracycline | |
| SU839222A1 (en) | Aminoalkyl-alpha-diazoketones as semiproducts for synthesis of compounds having antitumoral effect | |
| US3714166A (en) | Cocarboxylase arginate and process for the production thereof | |
| JPH0798802B2 (en) | Process for producing optically active indoline-2-carboxylic acid | |
| KR960011779B1 (en) | Novel process for preparing crystalline hydrate of cephalosporin | |
| KR840000482B1 (en) | Process for preparing cephadroxy formamide | |
| JPH0631302B2 (en) | Etoposide-2-dimethylamino form hydrochloric acid dihydrate crystal and process for producing the same | |
| US2956061A (en) | Process for the preparation of murexine | |
| BE565025A (en) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |