CN112851540A - 高品质土霉素的制备方法 - Google Patents

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章留留
王天池
张亚蕾
倪再欣
张富荣
黄忠明
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C231/24—Separation; Purification

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Abstract

本发明公开了高品质土霉素的制备方法，属于土霉素技术领域。该方法包括首先将土霉素用含酸醇溶液溶解，过滤，得滤液；然后滤液采用含酸醇溶液进行酸化结晶，过滤分离得到盐酸土霉素潮品；该盐酸土霉素潮品用溶剂溶解后，投入碱液中，调节pH值，然后静置结晶，分离固液反应物得到土霉素潮品。该发明通过土霉素和盐酸成盐分离纯化后再转化为高品质土霉素，土霉素产品收率83％，制剂稳定性高，产品纯度高、废水处理量少。

Description

高品质土霉素的制备方法
技术领域
本发明属于土霉素技术领域，具体涉及高品质土霉素的制备方法。
背景技术
土霉素属于四环素类药品，可用于治疗犬、猫的呼吸道、尿道、皮肤及软组织感染，包括犬的布氏杆菌病、立克次氏体病和衣原体病，犬、猫的大肠杆菌病，猫由立克次氏体引起的传染性贫血，亦用于预防犬的钩端螺旋体病。土霉素制剂过程中经常会出现制剂存放久后产生沉淀、悬浮等现象，其中土霉素的品质差异对于该现象的发生有着明显的影响。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明要解决的技术问题在于提供一种高品质土霉素的制备方法，经过酸化结晶和碱化结晶两步反应后得到的土霉素，盐酸成盐后可去除大部分的四环素杂质，最终土霉素成品中的晶型分布更稳定，产品纯度更高。
为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
高品质土霉素的制备方法，包括以下步骤：
a)溶解，土霉素用含酸醇溶液溶解，过滤得滤液；
b)酸化结晶，滤液采用含酸醇溶液进行酸化结晶，过滤分离得到盐酸土霉素潮品；
c)碱化结晶，盐酸土霉素潮品用溶剂溶解后，投入碱液中，调节pH值，然后静置结晶，分离固液反应物得到土霉素潮品。
所述高品质土霉素的制备方法，溶解时含酸醇溶液为盐酸乙醇溶液，体积浓度为2.0％～3.5％。
所述高品质土霉素的制备方法，溶解时含酸醇溶液的用量与土霉素的用量比为2～6mL:1g，溶解温度为30～50℃。
所述高品质土霉素的制备方法，酸化结晶时含酸醇溶液为盐酸乙醇溶液，盐酸乙醇溶液与土霉素的用量比为0.03～0.04mL:1g。
所述高品质土霉素的制备方法，酸化结晶时含酸醇溶液的体积浓度为20％～30％，酸化结晶温度为10～25℃。
所述高品质土霉素的制备方法，碱化结晶时，所述溶剂由水、二氧六环和乙腈组成，其中水、二氧六环和乙腈的质量比为1:0.2～0.4:0.1～0.15；所述溶剂与盐酸土霉素潮品的用量比为1～2mL:1g。
所述高品质土霉素的制备方法，所述碱液为氨水、氢氧化钠水溶液或碳酸钠水溶液中的任一种。
所述高品质土霉素的制备方法，氨水的质量浓度为1％～3.5％，氢氧化钠水溶液的质量浓度为0.6～2.7％，碳酸钠水溶液的质量浓度为0.8％～2.1％。
所述高品质土霉素的制备方法，碱化结晶时调节pH值为4.7～5.2，投料完毕后静置结晶3～5h，离心机分离固液反应物后得到土霉素潮品。
所述高品质土霉素的制备方法，碱化结晶后的土霉素潮品在60～70℃条件下烘干4h得到土霉素干品。
有益效果：与现有的技术相比，本发明的优点包括：
(1)本发明经过酸化结晶和碱化结晶两步反应后得到的土霉素与同类酸化后滤液超滤纯化再碱化的工艺相比，通过盐酸成盐后，可去除大部分的四环素杂质(包括2-乙酰-2-去酰胺土霉素、4-表土霉素、脱水土霉素等)，最终土霉素成品中的晶型分布更稳定，堆积密度更大，土霉素干品产品收率83％，产品纯度更高。
(2)本发明使用混合溶剂溶解土霉素使用的溶解体积量与同行业相比减少很多，降低了工业废水的处理难度。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
实施例1
高品质土霉素的制备方法，包括以下步骤：
a)溶解，在反应釜温度为35℃的条件下，向4000L体积浓度为2％的盐酸乙醇中边搅拌边投入2000kg土霉素(其中，4-表土霉素含量0.97％，2-乙酰-2-去酰胺土霉素下降1.88％)；溶清后过滤不溶物；
b)酸化结晶，反应釜温度降至25℃，慢速加入体积浓度为25％的盐酸乙醇60L；投毕后反应釜继续降温至10℃，保温2h结晶，离心机分离固液反应物得到盐酸土霉素潮品2200kg，4-表土霉素绝对含量下降87％，2-乙酰-2-去酰胺土霉素下降40％，脱水土霉素完全除去；
c)碱化结晶，室温下，500kg盐酸土霉素潮品溶解在500L混合溶剂中(水、二氧六环和乙腈的质量比为1:0.22:0.13)；配置浓度为1.2％氨水625L，盐酸土霉素溶液以25L/min的投料速度加入配置好的氨水溶液中，投料终点pH＝4.9；投料完毕后，静置结晶4h，离心机分离固液反应物得到土霉素潮品；
d)烘干，土霉素潮品经气干机在60℃条件下烘干4h得到土霉素干品427.3kg，收率85.4％，土霉素干品中4-表土霉素相对含量＝0.11％，2-乙酰-2-去酰胺土霉素＝1.09％，脱水土霉素≤0.02％，土霉素堆密度＝0.44。
实施例2
高品质土霉素的制备方法，包括以下步骤：
碱化结晶，室温下，将实施例1酸化结晶后的500kg盐酸土霉素潮品溶解在600L混合溶剂中(水、二氧六环和乙腈的质量比为1:0.28:0.11)；配置浓度为0.8％氢氧化钠水溶液2250L；盐酸土霉素溶液以90L/min的投料速度同步加入配置好的氢氧化钠水溶液中，投料终点pH＝5.0；投料完毕后，静置结晶4h，离心机分离固液反应物得到土霉素潮品；离心机分离固液反应物得到土霉素潮品；
烘干，土霉素潮品经气干机在65℃条件下烘干4h得到土霉素干品416.2kg，收率83.3％，土霉素干品中4-表土霉素相对含量＝0.09％，土霉素拖尾＝1.01％，脱水土霉素≤0.02％，土霉素堆密度＝0.48。
实施例3
高品质土霉素的制备方法，包括以下步骤：
碱化结晶，室温下，将实施例1酸化结晶后的500kg盐酸土霉素潮品溶解在800L混合溶剂中(水、二氧六环和乙腈的质量比为1:0.25:0.14；配置浓度为0.8％碳酸钠水溶液3000L，盐酸土霉素溶液以120L/min的投料速度同步加入配置好的碳酸钠水溶液，投料终点pH＝4.75；投料完毕后，静置结晶4h，离心机分离固液反应物得到土霉素潮品。
烘干，霉素潮品经气干机在68℃条件下烘干4h得到土霉素干品419.2kg，收率83.8％，其中4-表土霉素相对含量＝0.13％，土霉素拖尾＝1.17％，脱水土霉素≤0.02％。土霉素堆密度＝0.43。

Claims (10)

1.高品质土霉素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)溶解，土霉素用含酸醇溶液溶解，过滤得滤液；
b)酸化结晶，滤液采用含酸醇溶液进行酸化结晶，过滤分离得到盐酸土霉素潮品；
c)碱化结晶，盐酸土霉素潮品用溶剂溶解后，投入碱液中，调节pH值，然后静置结晶，分离固液反应物得到土霉素潮品。
2.根据权利要求1所述高品质土霉素的制备方法，其特征在于，溶解时含酸醇溶液为盐酸乙醇溶液，体积浓度为2.0％～3.5％。
3.根据权利要求1所述高品质土霉素的制备方法，其特征在于，溶解时含酸醇溶液的用量与土霉素的用量比为2～6mL:1g，溶解温度为30～50℃。
4.根据权利要求1所述高品质土霉素的制备方法，其特征在于，酸化结晶时含酸醇溶液为盐酸乙醇溶液，盐酸乙醇溶液与土霉素的用量比为0.03～0.04mL:1g。
5.根据权利要求1所述高品质土霉素的制备方法，其特征在于，酸化结晶时含酸醇溶液的体积浓度为20％-30％，酸化结晶温度为10～25℃。
6.根据权利要求1所述高品质土霉素的制备方法，其特征在于，碱化结晶时，所述溶剂由水、二氧六环和乙腈组成，其中水、二氧六环和乙腈的质量比为1:0.2～0.4:0.1～0.15；所述溶剂与盐酸土霉素潮品的用量比为1～2mL:1g。
7.根据权利要求1所述高品质土霉素的制备方法，其特征在于，所述碱液为氨水、氢氧化钠水溶液或碳酸钠水溶液中的任一种。
8.根据权利要求1所述高品质土霉素的制备方法，其特征在于，氨水的质量浓度为1％～3.5％，氢氧化钠水溶液的质量浓度为0.6～2.7％，碳酸钠水溶液的质量浓度为0.8％～2.1％。
9.根据权利要求1所述高品质土霉素的制备方法，其特征在于，碱化结晶时调节pH值为4.7～5.2，投料完毕后静置结晶3～5h，离心机分离固液反应物后得到土霉素潮品。
10.根据权利要求1所述高品质土霉素的制备方法，其特征在于，碱化结晶后的土霉素潮品在60～70℃条件下烘干4h得到土霉素干品。
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