CN112047999A - 一种γ晶型的精氨酸培哚普利盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种γ晶型的精氨酸培哚普利盐的制备方法，它是将二氯甲烷，纯化水和培哚普利叔丁胺加入到反应罐中，滴加稀盐酸调节pH=4‑5，分层，向有机相中加入精氨酸，所述的精氨酸的量与培哚普利叔丁胺的摩尔量为1：1；蒸干后，加入有机溶媒A溶解，趁热过滤，向滤液中滴加有机溶媒B析晶，析晶温度为0‑5℃，滴加完毕，降温到0‑5℃，保温2小时，过滤，滤饼用有机溶媒B淋洗，干燥得精氨酸培哚普利。本发明的工艺过程简单、操作方便、生产成本低廉、产物纯度高、工艺稳定、更适合工业化新的γ晶型的精氨酸培哚普利盐的制备。

Description

一种γ晶型的精氨酸培哚普利盐的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种γ晶型精氨酸培哚普利的制备方法。

背景技术

培哚普利及其精氨酸盐是一种血管紧张素 I 转换酶抑制剂（CEI），是法国施维雅公司推出的一款治疗轻中度原发性高血压药品，且精氨酸培哚普利可与苯磺酸氨氯地平或吲达帕胺组成复方制剂用于治疗单药不能充分控制的高血压成人患者时有突出的疗效。精氨酸培哚普利盐具有极高的药学价值及良好的稳定性，其与叔丁胺培哚普利相比化合物更加稳定，货架时间可延长至2年以上，其化学名为 ：(2S,3aS,7aS)-1-[(S)-N-[(S)-1-(乙氧羰酰基丁基]丙氨酰]八氢-2-吲哚甲酸精氨酸盐，结构式如式（I）所示 :

国际专利 WO2009157018 中公开了培哚普利精氨酸盐 γ 晶型及其多种制备方法，第一种方法是将培哚普利溶于水中，加入 L- 精氨酸，然后采取冷冻干燥或喷雾干燥除去溶剂，得到 γ 晶型，该方法需要采用冷冻干燥机或喷雾干燥设备，而且产品的外观和质量较差。第二种方法是将培哚普利和 L- 精氨酸溶于水中，然后加入第一种溶剂，再在冷却条件下加入第二种溶剂，最后进行抽滤分离。第三种制备方法是将培哚普利溶于酮、醇或 1,4-二氧六环与水的混合溶剂中，然后向其溶液中加入 L- 精氨酸的水溶液，最后进行抽滤分离制得 γ 晶型的培哚普利精氨酸盐。

上述的第二和第三种制备方法因有水参与了反应，过滤速度非常慢，不利于工业化生产，收率也低。B、F杂质含量高（附图1），不符合质量要求。

杂质B分子式为

杂质F分子式为

为克服专利 WO2009157018中的不足，专利CN201210555176.4发明了一种新的制备培哚普利精氨酸盐的方法，即共沸脱水法，将培哚普利和 L- 精氨酸溶于水中，搅拌溶清后加入有机溶剂，加热至回流并利用分水器分水，至分水器中不再有水进入时分水完成，将反应液降至室温抽滤，滤饼烘干即得到 γ晶型的培哚普利精氨酸盐，该方法解决了过滤速度问题，但由于长时间加热脱水，导致酯水解，产生了大量杂质B，降低了产品的质量和收率。

以上公开文献中都存在一些不足，所以需要开发一种过程简单、操作方便、生产成本低廉、产物纯度高、工艺稳定、适合工业化新的 γ 晶型的精氨酸培哚普利盐制备工艺。

发明内容

本发明所要解决的问题是针对现有技术的不足，提供一种工艺过程简单、操作方便、生产成本低廉、产物纯度高、工艺稳定、适合工业化新的 γ 晶型的精氨酸培哚普利盐制备工艺。

本发明采用的技术方案如下：

一种γ晶型的精氨酸培哚普利盐的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行：

(1)将二氯甲烷，纯化水和培哚普利叔丁胺加入到反应罐中，滴加稀盐酸调节pH=4-5，分层，有机相用盐水洗涤一次；

(2)向有机相中加入精氨酸，搅拌1小时，搅拌均匀后，减压蒸除二氯甲烷；所述的精氨酸的量与培哚普利叔丁胺的摩尔量为1：1-1.1

(3)蒸干后，加入有机溶媒A溶解，趁热过滤，向滤液中滴加有机溶媒B析晶，析晶温度为0-5℃，滴加完毕，降温到0-5℃，保温2小时，过滤，滤饼用有机溶媒B淋洗，干燥得精氨酸培哚普利；所述的有机溶媒A为乙醇或异丙醇，有机溶媒B为乙腈，机溶媒A（V）与有机溶媒B（V）比例1:2—1:4。

本发明进一步公开的γ晶型的精氨酸培哚普利盐的制备方法在于提高γ晶型精氨酸培哚普利盐纯度和利于工业化方面的应用。实验结果显示γ晶型精氨酸培哚普利的主要杂质B＜0.1%，杂质F＜0.1%，并且过滤速度快。

本发明更加详细的描述如下：

一种γ晶型的精氨酸培哚普利盐的制备工艺，先将培哚普利叔丁胺用盐酸游离，再用精氨酸成盐制得精氨酸培哚普利，具体为：

(1) 将二氯甲烷，纯化水和培哚普利叔丁胺加入到反应罐中，滴加稀盐酸调节pH=4-5。分层，有机相用盐水洗涤一次。

(2) 向有机相中加入 L-精氨酸，搅拌1小时，搅拌均匀后，减压蒸除二氯甲烷。

(3) 蒸干后，加入有机溶媒A溶解，趁热过滤，向滤液中滴加有机溶媒B析晶，滴加完毕，降温到0-5℃，保温2小时，过滤，滤饼用有机溶媒B淋洗，干燥得精氨酸培哚普利。

作为优选，所述的精氨酸培哚普利盐的制备工艺中所用各工艺参数：

1、有机溶媒A为乙醇或异丙醇，有机溶媒B为乙腈

2、机溶媒A（V）：有机溶媒B（V）=1：2

3、析晶温度为0-5℃。

本发明公开的γ晶型精氨酸培哚普利的制备方法与现有技术相比所具有的积极效果在于：

（1）γ晶型精氨酸培哚普利的主要杂质B＜0.1%，杂质F＜0.1%。

（2）产品过滤速度快。

附图说明

图1为精氨酸培哚普利γ晶型衍射图。

具体实施方式

下面通过具体的实施方案叙述本发明。除非特别说明，本发明中所用的技术手段均为本领域技术人员所公知的方法。另外，实施方案应理解为说明性的，而非限制本发明的范围，本发明的实质和范围仅由权利要求书所限定。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明实质和范围的前提下，对这些实施方案中的物料成分和用量进行的各种改变或改动也属于本发明的保护范围。本发明所用原料及试剂均有市售。

实施例1

将40kg二氯甲烷和20kg纯化水抽入到反应罐中，搅拌下加入10kg培哚普利叔丁胺，滴加稀盐酸，调节pH到4-5。静置分层，保留有机层，有机层用饱和氯化钠水溶液的混合液洗涤，再加入3.9kg精氨酸，搅拌1小时，减压蒸除二氯甲烷，蒸干后加入45kg无水乙醇，0.25kg活性炭，加热至回流，过滤，滴加90kg乙腈，滴加完毕降温析晶，0-5℃保温搅拌2小时。甩滤，干燥得精氨酸培哚普利9.9Kg收率80.5%纯度＞99%，杂质B＜0.1%，杂质F＜0.1%。

实施例2

将40kg二氯甲烷和20kg纯化水抽入到反应罐中，搅拌下加入10kg培哚普利叔丁胺，滴加稀盐酸，调节pH到4-5。静置分层，保留有机层，有机层用饱和氯化钠水溶液的混合液洗涤，再加入3.9kg精氨酸，搅拌1小时，减压蒸除二氯甲烷，蒸干后加入45kg无水乙醇，0.25kg活性炭，加热至回流，过滤，滴加150kg乙腈，滴加完毕降温析晶，0-5℃保温搅拌2小时,甩滤，干燥得精氨酸培哚普利8.6Kg收率69.9%纯度＞99%，杂质B＜0.1%，杂质F＜0.1%。

实施例3

将40kg二氯甲烷和20kg纯化水抽入到反应罐中，搅拌下加入10kg培哚普利叔丁胺，滴加稀盐酸，调节pH到4-5。静置分层，保留有机层，有机层用饱和氯化钠水溶液的混合液洗涤，再加入3.9kg精氨酸，搅拌1小时，减压蒸除二氯甲烷，蒸干后加入45kg无水乙醇，0.25kg活性炭，加热至回流，过滤，滴加200kg乙腈，滴加完毕降温析晶，0-5℃保温搅拌2小时,甩滤，干燥得精氨酸培哚普利8.4Kg收率68.3%纯度＞99%，杂质B＜0.1%，杂质F＜0.1%。

实施例4

将40kg二氯甲烷和20kg纯化水抽入到反应罐中，搅拌下加入10kg培哚普利叔丁胺，滴加稀盐酸，调节pH到4-5。静置分层，保留有机层，有机层用饱和氯化钠水溶液的混合液洗涤，再加入3.9kg精氨酸，搅拌1小时，减压蒸除二氯甲烷，蒸干后加入45kg异丙醇，0.25kg活性炭，加热至回流，过滤，滴加90kg乙腈，滴加完毕降温析晶，0-5℃保温搅拌2小时。甩滤，干燥得精氨酸培哚普利9.7Kg收率78.9%纯度＞99%，杂质B＜0.1%，杂质F＜0.1%。

实施例5

对比试验

结论：从对比实验可以看出-本发明的反应得到的精氨酸培哚普利收率更高、质量更好。

Claims (2)

1.一种γ晶型的精氨酸培哚普利盐的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行：

(1)将二氯甲烷，纯化水和培哚普利叔丁胺加入到反应罐中，滴加稀盐酸调节pH=4-5，分层，有机相用盐水洗涤一次；

(2)向有机相中加入精氨酸，搅拌1小时，搅拌均匀后，减压蒸除二氯甲烷；所述的精氨酸的量与培哚普利叔丁胺的摩尔量为1：1-1.1；

(3)蒸干后，加入有机溶媒A溶解，趁热过滤，向滤液中滴加有机溶媒B析晶，析晶温度为0-5℃，滴加完毕，降温到0-5℃，保温2小时，过滤，滤饼用有机溶媒B淋洗，干燥得精氨酸培哚普利；所述的有机溶媒A为乙醇或异丙醇，有机溶媒B为乙腈，机溶媒A（V）与有机溶媒B（V）比例1:2—1:4。

2.权利要求1所述制备方法在用于提高γ晶型精氨酸培哚普利盐纯度及易于工业方面的应用。

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