CN110003028A - 一种高纯甘氨酸酯盐酸盐的制备方法 - Google Patents

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程终发
齐晓婧
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Abstract

一种高纯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，具体操作包括：（1）将甘氨酸和无水甲醇投入到反应釜，搅拌混合均匀；（2）通入氯化氢气体，提升体系反应温度至40~60℃；（3）搅拌条件下，保温反应至体系有晶体析出时继续通入氯化氢气体0~20min；（4）控制搅拌速率并梯度降至体系温度≤10℃，经抽滤、干燥得白色结晶粉末甘氨酸甲酯盐酸盐。本发明以甘氨酸和无水甲醇为原料，通过控制氯化氢气体的通入量和通入阶段，利用梯度降温结晶的方法一次性制备出纯度＞99%的氨基酸甲酯盐酸盐，有效的解决了无溶剂反应体系瞬间析晶、设备搅拌“抱死”、过滤耗能高等问题；该方法反应设备简单、反应条件温和、结晶易控制、产品收率可达95%。

Description

一种高纯甘氨酸酯盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种低温、高纯氨基酸甲酯盐酸盐的制备方法，该方法也适用于同类甘氨酸酯盐酸盐的制备。
背景技术
甘氨酸甲酯盐酸盐常温下为白色结晶性粉末，易溶于水，微溶于乙醇，空气中放置易吸潮。甘氨酸甲酯盐酸盐可用于治疗由系统炎性反应综合症引起的急性肺损伤的西维来司他钠、长效血管紧张素II受体拮抗剂厄贝沙坦、用于治疗动脉粥样硬化等多种药物的合成，是一种重要的医药中间体。
甘氨酸甲酯盐酸盐的合成方法主要有两种：一种是在乌洛托品催化作用下，以氯乙酸和氨气（水）为原料先合成甘氨酸，再与甲醇、氯化氢反应生成甘氨酸甲酯盐酸盐的方法；另一种是以甘氨酸、甲醇和氯化氢为原料，一步法合成甘氨酸甲酯盐酸盐。由于生成的甘氨酸甲酯盐酸盐一旦形成晶核，便产生瞬间“暴析”现象，这就容易造成反应釜搅拌“抱死”、产品粒径细、杂质包裹多，严重影响产品的纯度；同时，产品粒径太小或成粉末状，造成后处理时过滤时间长、洗涤溶剂消耗量大、耗能高等问题。目前，已公开关于甘氨酸甲酯盐酸盐的结晶方法同大多数氨基酸酯盐酸盐的后处理，产品提纯多采用双溶剂或借助结晶器多次重结晶的方法。戢俊等在制备L-丝氨酸甲酯盐酸盐时采用减压精馏除氯化亚砜以及生成的氯化氢，加入无水乙醚和石油醚进行双溶剂结晶或进一步重结晶的方法，产品收率80%左右。杜杨等采用溴乙酸叔丁酯与大量过量液氨反应，一步直接合成甘氨酸叔丁酯，并在甘氨酸叔丁酯的乙醚溶液中通入氯化氢气体，控制pH值＞6.5，经反复沉淀、过滤的操作方式制得甘氨酸叔丁酯盐酸盐，收率达到86.3%。该方法副产NH4Br固体盐，滤液需用饱和氯化钠水溶液多次萃取除残留氨和NH4Br盐，有机层再用无水硫酸钠干燥。熊维等以（＋）-邻氯苯甘氨酸为原料，在氯化亚砜-甲醇溶液反应，通过减压蒸除过量甲醇和SOCl2，合成的（＋）-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐用甲醇-乙醚二元溶剂进行重结晶，得到白色晶体。已有工艺中结晶过程低沸点有机溶剂的大量使用，不利于人身安全和环境友好，而且增加产品的生产成本，不利于工业化推广。
发明内容
针对现有氨基酸甲酯盐酸盐合成技术中存在的问题，本发明提供一种简单有效的制备高纯甘氨酸酯盐酸盐的制备方法。
一种高纯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，具体是通过以下技术路线实现的：
（1）室温下，将氨基酸和无水醇加入反应釜中，混匀；
（2）通入氯化氢气体至体系全部溶解，同时提升体系反应温度，保温反应0.5~1小时，至体系有晶体析出时；
（3）继续通入氯化氢气体，持续搅拌，同时按梯度降温至体系温度≤10℃，析出晶体经过滤、干燥得到。
更多的，该方法可以推广在其他甘氨酸酯盐酸盐，如乙醇、丙醇等，优选为甲醇。
其中，所述的步骤（1）中氨基酸与无水醇的摩尔比为1:4~11。优选地，甘氨酸与无水甲醇的摩尔比为1：8~10。
其中，所述的步骤（2）中反应温度为40~60℃。优选地，反应温度为45~55℃。
其中，所述的步骤（3）中搅拌速率控制范围为100~300r/min。
其中，所述的步骤（3）中结晶降温梯度为2~10℃/h。优选地，结晶降温梯度为4~6℃/h。其中，HCl保证持续通入，并在不同阶段盐酸通入速度不同，步骤（2）中HCl促溶并作为催化剂，步骤（3）中，通入HCl同时降温，HCl即作为底物又作为促溶剂，放爆析。这就需要HCl的通入量和降温速度相配合，降温速度/HCl通入的少，则爆析；HCl通入量多/温度下降慢，则析出速度太慢，晶体生长过大，也影响了后续处理。所以前期——步骤（2）的HCl通入量要大于步骤（3）HCl的通入量。相应的，需要调节搅拌速率。
本发明的有益作用在于：以甘氨酸和无水甲醇为原料，通过控制氯化氢气体的通入时间，利用梯度降温结晶的方法一次性制备出氨基酸甲酯盐酸盐，有效的解决了反应瞬间析晶、体系“抱死”等问题；产品纯度高、晶型好，过滤所得晶体可以不需要溶剂洗涤即可达到纯度＞99%；该方法反应设备简单、反应条件温和、结晶易控制、产品收率可达95%；含甲醇的母液可以作为反应原料循环利用，无三废产生，节能环保、易于实现工业化生产，该方法可推广至同类氨基酸甲酯盐酸盐的制备。
具体实施方式
为了更进一步的解释本发明的意义，下面结合实施例对本发明所涉及的内容进行阐述，但并不对其内容进行限定。
实施例1
（1）室温下，将150g甘氨酸和640g无水甲醇(其中：甘氨酸与无水甲醇摩尔比为1:10)加入到带有搅拌的反应釜中，开启搅拌使其混合均匀；
（2）按照40L/h的流速通入氯化氢气体20min至体系全部溶解，同时提升体系反应温度至45±1℃；
（3）保温反应0.75小时至体系有晶体析出时，继续按照30L/h的流速通入氯化氢气体；
（4）控制搅拌速率120r/min，体系按照4℃/h的梯度降至≤10℃；
（5）经抽滤、100±5℃干燥2小时，得白色结晶细小颗粒状甘氨酸甲酯盐酸盐共计241.58g，以甘氨酸投料量计收率为95.64%；经检测产品核磁纯度为99.37%，产品熔点为173.1-173.3℃、甘氨酸盐酸盐的含量为0.43%。过滤后含甲醇母液循环用于甘氨酸甲酯盐酸盐的合成反应。
实施例2
（1）室温下，将150g甘氨酸和512g无水甲醇(其中：甘氨酸与无水甲醇摩尔比为1:8)加入到带有搅拌的反应釜中，开启搅拌使其混合均匀；
（2）按照30L/h的流速通入氯化氢气体约30min至体系全部溶解，同时提升体系反应温度至55±1℃；
（3）保温反应0.5小时，至体系有晶体析出时继续按照20L/h的流速通入氯化氢气体；
（4）控制搅拌速率240r/min，体系按照4℃/h的梯度降至≤10℃；
（5）经抽滤、100±5℃干燥2小时，得白色结晶细小颗粒状甘氨酸甲酯盐酸盐共计238.02g，以甘氨酸投料量计收率为93.90%；经检测产品纯度为99.02%，产品熔点为173.1-173.5℃、甘氨酸盐酸盐的含量为0.87%。过滤后含甲醇母液循环用于甘氨酸甲酯盐酸盐的合成反应。
实施例3
控制后期结晶搅拌速率为180r/min，体系按照6℃/h的梯度降至室温，其他工艺条件和操作过程均同实施例1。
经抽滤、干燥得白色结晶细小颗粒状甘氨酸甲酯盐酸盐共计241.30g，产品收率为95.29%；经检测产品纯度为99.12%，产品熔点为173.1-173.3℃、甘氨酸盐酸盐的含量为0.64%。过滤后含甲醇母液循环用于甘氨酸甲酯盐酸盐的合成反应。
实施例4
控制后期结晶搅拌速率为300r/min，体系按照4℃/h的梯度降至室温，其他工艺条件和操作过程均同实施例1.
经抽滤、干燥得白色结晶颗粒块状甘氨酸甲酯盐酸盐共计242.18g，产品收率为94.68%；经检测产品纯度为98.13%，产品熔点为173.2-173.4℃、甘氨酸盐酸盐的含量为0.91%。过滤后含甲醇母液循环用于甘氨酸甲酯盐酸盐的合成反应。
对比例1
（1）室温下，将150g甘氨酸和256g无水甲醇(其中：甘氨酸与无水甲醇摩尔比为1:4)加入到带有搅拌的反应釜中，开启搅拌使其混合均匀；
（2）按照20L/h的流速通入氯化氢气体40min至体系全部溶解，同时提升体系反应温度至60±1℃；
（3）保温反应0.5小时至体系有晶体析出时，继续按照20L/h的流速通入氯化氢气体；
（4）控制搅拌速率240r/min，体系按照2℃/h的梯度降至≤10℃；
（5）经抽滤、100±5℃干燥2小时，得白色块状甘氨酸甲酯盐酸盐共计237.74g，以甘氨酸投料量计收率为92.84%；经检测产品纯度为98.02%，产品熔点为173.3-173.8℃甘氨酸盐酸盐的含量为0.71%。过滤后含甲醇母液循环用于甘氨酸甲酯盐酸盐的合成反应。
对比例2
（1）室温下，将150g甘氨酸和256g无水甲醇(其中：甘氨酸与无水甲醇摩尔比为1:4)加入到带有搅拌的反应釜中，开启搅拌使其混合均匀；
（2）按照20L/h的流速通入氯化氢气体40min至体系全部溶解，同时提升体系反应温度至60±1℃；
（3）保温反应0.5小时至体系有晶体析出时，继续按照30L/h的流速通入氯化氢气体；
（4）控制搅拌速率240r/min，体系按照9℃/h的梯度降至≤10℃；出现爆析情况。
（5）经抽滤、100±5℃干燥2小时，得白色粉末甘氨酸甲酯盐酸盐共计237.74g，以甘氨酸投料量计收率为92.84%；经检测产品纯度为98.02%，产品熔点为173.3-173.8℃甘氨酸盐酸盐的含量为0.71%。过滤后含甲醇母液循环用于甘氨酸甲酯盐酸盐的合成反应。

Claims (7)

1.一种氨基酸酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）室温下，将氨基酸和无水醇加入反应釜中，混匀；
（2）通入氯化氢气体至体系全部溶解，同时提升体系反应温度，保温反应0.5~1小时，至体系有晶体析出时；
（3）继续通入氯化氢气体，持续搅拌，按梯度降温至体系温度≤10℃，析出晶体经过滤、干燥得到；
所述的醇为甲醇、乙醇或丙醇。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的醇为甲醇。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）的氯化氢气体通入速度比步骤（2）的氯化氢气体通入速度慢。
4.根据权利要求1-2任一所述的方法，其特征在于，所述的步骤（1）中氨基酸与无水醇的摩尔比为1:4~11。
5.根据权利要求1任一所述的方法，其特征在于，所述的步骤（2）中反应温度为40~60℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤（4）中搅拌速率控制范围为100~300r/min。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤（4）中结晶降温梯度为2~10℃/h。
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