CN102718673B - 一种合成制备氨甲苯酸的新工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种合成制备氨甲苯酸原料药的新方法。该制备方法是以对氰基氯苄为原料，经酸水解得到中间体对氯甲基苯甲酸，进而在乌洛托品催化下氨化合成得到氨甲苯酸；该方法合成步骤短，原料价廉易得，收率高，成本低，质量好，污染小，操作简便，很适合大规模的工业化生产。

Description

一种合成制备氨甲苯酸的新工艺

所属技术领域：

本发明属生物医药化工领域，具体来说属制药领域；再具体地说本发明涉及一种止血药——氨甲苯酸(英文名：Aminomethylbenzoic Acid)的合成与精制及“三废”处理方案在内新的制备工艺技术。

背景技术：

氨甲苯酸为一强效和常用的止血药物，具有抗纤维蛋白溶解的止血作用，其作用机制与氨基己酸相同，但较后者强4～5倍，止血效果显著，毒副作用轻微，用药安全性高，适用于多种类型的出血症状的治疗，能够明显减小出血对人体造成的危害，甚至能够挽救出血病人的生命。同时它又是制备另一种应用更广的止血药氨甲环酸的关键中间体，市场需求量较大。本人经过多年的潜心研究，已经很成功地合成制备出了该产品，收率和质量均处于国内以至国际的领先地位。氨甲苯酸的化学名称及结构式等相关信息如下：

中文名称：氨甲苯酸

化学名称：4-氨甲基苯甲酸

CA登录号：56-91-7

结构式：

分子式：C₈H₉NO₂

分子量：151.16

性状：白色鳞片状结晶或结晶性粉末。略溶于冷水，可溶于热水，几乎不溶于乙醇、氯仿。

熔点：345℃左右。

经检索文献，有关氨甲苯酸化合物的国外专利文献主要集中在上世纪七十年代以前，所以其早已过专利保护期，该品种原料的合成制备工艺技术尚未在我国提出任何的专利申请，所以现在我提出的其合成制备方法发明专利申请应属国内首次提出，如果今后该工艺技术有重大改进，我还可以对此提出国内优先权的申请。

在《全国原料药工艺汇编》中提到了氨甲苯酸的三种合成工艺路线，参见附图1所示：

甲法采用的是以对硝基苯甲酸为原料经铁粉和盐酸还原得到对氨基苯甲酸，然后用亚硝酸钠重氮化反应后再与氰化钠反应生成对氰基苯甲酸，再在雷氏镍催化下经氢气还原得到产品氨甲苯酸，该合成路线步骤长，污染大，又用到剧毒的氰化钠，并用雷尼镍加氢反应，在生产上存在较大的安全隐患，不是一条很好的工艺路线；

乙法是以对二甲苯为原料经催化氧化、氯化和氨化三步反应得到产品，虽然比甲法要优越一些，但是副产物多，收率较低；

丙法与乙法类似，但是原料对异丙基甲苯不易得，并且现在溴素价格较高，导致生产成本高，虽然收率比乙法稍高一些，但氨化时采用碳酸铵与氨水，反应产生的副产物杂质依然很多，且不易进行后处理，由于反应中使用了大量的碳酸铵与氨水，需加热使未反应的碳酸铵完全分解后才能减压浓缩除氨，费时费工，能耗高，有大量氨气与二氧化碳逸出，造成环境污染，所以丙法也不是一个很好的合成工艺路线。

国外的一些参考文献和专利报道基本上都与以上三种工艺路线一致或密切相关，只是所用溶剂或反应条件互相有些差异而已，我原来也采用过乙法并结合丙法进行制备氨甲苯酸：对二甲苯经空气催化氧化合成对甲基苯甲酸，继而是以其为原料经溴代和氨化两步反应合成得到氨甲苯酸，氨化时采用碳酸铵或碳酸氢铵与氨水，但是收率低，成本高，后处理繁琐，有时也采用对氯甲基苯甲酸经氨化一步反应制备氨甲苯酸，同样的用碳酸氢铵或碳酸铵氨化得到成品的收率都不高，这些氨化反应容易产生仲胺、叔胺和羟基化等副产物杂质，使得氨甲苯酸需精制多次才能合格，并且收率会大大下降。

发明内容：

针对以上背景技术的不足，本发明公开了一种制备合成氨甲苯酸(对氨甲基苯甲酸)的新方法，该方法是以能大量供应而且价廉易得的对氰基氯苄为原料经酸水解得到对氯甲基苯甲酸，然后投料氨化，氨化反应不再采用碳酸铵或碳酸氢铵与氨水进行，而是采用廉价的乌洛托品为催化剂，用氨水氨化对氯甲基苯甲酸即得氨甲苯酸，其反应方程式如下图示：

该方法反应条件较温和稳定，可以在室温下完成，未用到有剧毒(如氰化钠、氯气等)和强污染的有机溶剂(如氯苯)或其他化学物质，反应原料价廉易得，副反应少，反应产物粗品经过一次精制就能得到合格品，操作简便，收率高，成本低，反应和后处理时间短，能耗低，生产效率高，适合进行大规模的工业化生产。

第一步对氰基氯苄的水解所用的酸是盐酸、硫酸或硝酸等强酸，使用它们与水的混合物，优选硫酸。也可以在酸液中再加入其它的一些有机酸类，最常见的是加入乙酸(冰醋酸)，以增加原料的溶解性，并提高反应的进行速度。

第二步采用乌洛托品为氨化反应催化剂，能使反应在较低的温度下顺利进行，并且减少了仲胺、叔胺和羟基化副产物的生成，使产物更容易精制，只需一次重结晶就能得到高纯度的氨甲苯酸。

第一次的氨化母液可连续套用三次以上，产品收率有明显的提高，套用收率约比第一批次多出三分之一，甚至更多，套用批次的产品经精制一次仍然都能合格。

本发明的第二步氨化反应中，采用乌洛托品催化反应，该反应可以在较低的温度下进行，可以在室温或低于室温的条件下完成，如0-20℃，也可以在高于室温的条件下进行，如30-60℃，优选在15-30℃下反应。由于乌洛托品的存在，使副产物(如仲胺、叔胺、季胺和羟基化产物等)减少，反应速度明显增快，粗品精制次数减少，能耗降低，操作简便，氨甲苯酸成品的质量和收率均得到提高。因此乌洛托品(环六亚甲基四胺)是该工艺中需要申请保护的重要催化剂。其特征在于使用乌洛托品催化下原料与氨进行氨化反应制备氨甲苯酸。

以前文献报道氨甲苯酸粗品的精制是采用酸碱精制，也有用水重结晶精制的，但因为氨甲苯酸在水中的溶解度小(氨甲苯酸在沸水中溶解度约为4.2克，常温水为1.1克左右)，所以如用水精制则用水量会很大，并且析晶的收率不高(仅70％左右)，生产效率也不高，而酸碱精制用到盐酸与氢氧化钠，对设备有一定腐蚀性，并不利于安全生产，且操作繁琐。由于氨甲苯酸在氨水中的溶解度比较大，用4-5倍量的浓氨水在室温下就能将1份的氨甲苯酸粗品溶解，然后加热减压浓缩蒸出氨，当溶液中氨含量很少时，氨甲苯酸会自行析出，该步重结晶收率可达90％以上，并且结晶的纯度很高，可达99.9％以上，如附图2所示，采用高效液相(HPLC)的分析结果如下表：所得氨甲苯酸精制品纯度高达99.95％以上。

第一步的酸水解母液至少可以再补加酸套用一次，收率比第一次稍高，套用后的酸水母液可以作为第二步减压除氨时氨气尾气的吸收液，中和成为铵盐，减压浓缩结晶得大量的副产品铵盐，避免了大量废酸水的排放及因大量的氨气逸出而污染环境。

第一次氨化的反应母液进行套用处理，氨甲苯酸的得率有较大幅度的提高，当乌洛托品的使用当量超过原料氯代物或溴代物的当量套用时可以不再补加催化剂，并且反应母液可连续套用三次以上，这样产品收率得到较大提高，套用三次以后的氨化母液可以减压浓缩处理，降温析晶，过滤，回收分离其中的铵盐粗品，绝大部分催化剂和少量铵盐及产品仍留在滤液中，继续套用，另外将第一步的酸水解母液至少可以套用一次，然后将这些水解废酸液加入缓冲储罐中，在减压浓缩蒸氨时用废酸母液中残存的酸中和吸收逸出的氨气形成铵盐回收利用，这样基本达到“三废”(废气、废液、废渣)的零排放，这对于增加效益和保护环境都是非常有利的。所以氨化母液与酸水解母液的回收利用为特征的“三废”处理方案是本工艺的另一大亮点，应在本发明的权利要求之列。

以下是以非限定的实施例子来详细地说明本发明的具体实施方式：

实施例一：

1、对氰基氯苄的水解反应：

配料：

操作：

在搅拌下将80毫升浓硫酸滴加到80毫升水中，然后加入38克对氰基氯苄，升温至120度左右，搅拌反应2-3小时，直至原料完全反应，补加120毫升纯化水，冷却降至室温，再搅拌一小时后过滤析出的白色固体，将所得水解产物重新悬浮于5-6倍量的纯化水中打浆1小时，过滤，水洗抽干得对氯甲基苯甲酸粗品，称湿重48.9克，HPLC检测纯度约为96％，不需精制，直接投入下一步氨化反应。

2、对氯甲基苯甲酸的氨化：

配料：

操作：

在500毫升三颈瓶中依次加入乌洛托品40克和80毫升纯化水，常温搅拌使溶解澄清，水浴冷却至20度以下加入上步得到的对氯甲基苯甲酸，搅拌半小时，然后开始滴加浓氨水，滴加过程中控制内温不超过25度，氨水滴完后撤去水浴，内温在15-30度左右搅拌反应2-3小时，薄层监测反应原料对氯甲基苯甲酸完全消失，(展开条件：二氯甲烷/甲醇＝3/1)，然后加入活性炭，搅拌15-30分钟，过滤。脱色处理后，40-50度减压旋蒸去除绝大部分氨和一小部分水分，蒸至pH值在7-8.5之间，有大量白色晶体析出，静止放冷至室温下，过滤析出的晶体，母液投入下一批套用；过滤后称湿品重量约为30克左右，然后重新用120毫升氨水溶解，减压蒸氨浓缩，约能得到18克左右的氨甲苯酸白色晶体，纯度99％以上，收率约在50-60％之间。

母液套用的实施：向上批约200毫升氨化母液中加入另一批自制的对氯甲基苯甲酸(约0.22摩尔)，15度水浴下搅拌加入对氯甲基苯甲酸，滴加浓氨水120毫升，控制温度在15-25度之间，搅拌反应2小时左右，若有部分不溶可适当升温(一般不超过40℃)至反应液全部溶解澄清，薄层检测原料反应完全，同法处理产物，得到氨甲苯酸精制品约30克，纯度99.82％，收率超过85％。母液可再套用两次，所得氨甲苯酸质量合格，收率与本次套用相近。

实施例二：

用购到的高纯度对氯甲基苯甲酸(99％以上)投料氨化，以乌洛托品为催化剂，如以上氨化反应操作，并进行氨化母液套用，情况与自制的对氯甲基苯甲酸氨化实验结果相近。

实施例三：

按照《全国原料药工艺汇编》中的溴代工艺，自制对溴甲基苯甲酸，高效液相纯度在98％左右，以乌洛托品为催化剂投料氨化，操作与对氯甲基苯甲酸基本相同，氨化母液套用三次，收率与纯度与实施例一和实施例二的结果相近。

实施例四：

以对氰基氯苄为原料，向硫酸的水溶液中加入冰醋酸，加热至80-120℃，反应2小时左右，原料已基本完全反应，冷却析晶得对氯甲基苯甲酸，粗品纯度在95％以上，收率在90％左右。

实施例五

以对氰基氯苄为原料，用37％浓盐酸加热至80-110℃水解，反应10小时左右，原料已基本完全反应，冷却析晶，粗品纯度在95％以上，收率在85％左右。

实施例六

以对氰基氯苄为原料，向浓盐酸中加入冰醋酸加热至80-110℃水解，反应进行4-5小时左右，原料已基本完全反应，冷却析晶，粗品纯度在95％以上，收率在80％左右。

实施例七

以对氰基氯苄为原料，用65％浓硝酸加热至80-110℃水解，反应4小时左右，原料已基本完全反应，冷却析晶，粗品纯度在90％以上，收率在80％左右。

实施例八

以对氰基氯苄为原料，用85％浓磷酸加热至80-110℃水解，反应6小时左右，原料已基本完全反应，冷却析晶，粗品纯度在95％以上，收率在80％左右。

以上如采用较稀浓度的酸加热，原料的水解反应仍能进行，但速度比浓酸较慢，有时需反应48小时以上才能完全反应，甚至不能完全反应，因此较优的工艺是采用较浓的酸加热至80℃以上进行水解，如果反应温度较低，则反应速度也变慢。

在第一步反应体系中采用的酸是硫酸、盐酸或硝酸及它们以任意比例与水形成的溶液，或者它们任意一种或几种以任意比例混合然后与水形成溶液，又或者加入其他无机酸或有机酸，如磷酸和/或冰醋酸、草酸、柠檬酸等其他酸类物质，采用一种或几种以任意比例与水互溶形成的溶液，都在本专利权利要求之列，其特征在于采用酸性物质催化在有水存在下水解氰基得到羧酸中间体用以制备氨甲苯酸。特别地，用98％的浓硫酸水解原料先得到的是酰胺类物质，加水进一步水解可得羧酸，这种应是本发明的酸性水解步骤的一种简单的变通形式，也在本发明技术工艺方案专利保护之内。

我基于以上所设计的技术方案，与文献报道的现有工艺技术相比具有更大的优越性，我通过合成和精制高收率和高质量地得到了氨甲苯酸产品，并且最大限度地减小了环境污染，所以我对所发明的氨甲苯酸的制备方法率先在我国提出发明专利保护的请求，其情况详见本案卷中的《权利要求书》。

需要特别说明和声明的是：以上所列举的具体实施例子，只是说明按照我自己所设计的技术方案制备氨甲苯酸的一些切实可行的实施操作方法，而不应理解为是对我技术方案的特别限定；任何基于上述工艺技术方案的构思而进行制备氨甲苯酸的活动，或是在本技术领域内的专业人员看来显然是我技术方案的简单变通均包含在我权利要求的范围之中。

附图说明：

图1：《全国原料药工艺汇编》中的氨甲苯酸合成工艺技术路线图；

图2：新工艺合成制备氨甲苯酸成品高效液相(HPLC)分析图谱。

Claims (2)

1.一种合成制备氨甲苯酸的工艺，其特征在于：制备方法包括以下两步：

第一步：对氰基氯苄的水解反应

在搅拌下将80毫升浓硫酸滴加到80毫升水中，然后加入38克对氰基氯苄，升温至120度左右，搅拌反应2-3小时，直至原料完全反应，补加120毫升纯化水，冷却降至室温，再搅拌一小时后过滤析出的白色固体，将所得水解产物重新悬浮于5-6倍量的纯化水中打浆1小时，过滤，水洗抽干得对氯甲基苯甲酸粗品，称湿重48.9克，HPLC检测纯度约为96％，不需精制，直接投入下一步氨化反应；

第二步：对氯甲基苯甲酸的氨化

在500毫升三颈瓶中依次加入乌洛托品40克和80毫升纯化水，常温搅拌使溶解澄清，水浴冷却至20度以下加入上步得到的对氯甲基苯甲酸，搅拌半小时，然后开始滴加浓氨水，滴加过程中控制内温不超过25度，氨水滴完后撤去水浴，内温在15-30度搅拌反应2-3小时，薄层监测反应原料对氯甲基苯甲酸完全消失，其中展开条件为二氯甲烷／甲醇=3／1；然后加入活性炭，搅拌15-30分钟，过滤，脱色处理后，40-50度减压旋蒸去除绝大部分氨和一小部分水分，蒸至pH值在7-8.5之间，有大量白色晶体析出，静止放冷至室温下，过滤析出的晶体，母液投入下一批套用；过滤后称湿品重量为30克左右，然后重新用120毫升氨水溶解，减压蒸氨浓缩，能得到18克左右的氨甲苯酸白色晶体，纯度99％以上，收率在50-60％之间。

2.如权利要求1所述合成制备氨甲苯酸的工艺，其特征在于：步骤2所述母液套用的实施是：向上批200毫升氨化母液中加入另一批自制的对氯甲基苯甲酸0.22摩尔，15度水浴下搅拌加入对氯甲基苯甲酸，滴加浓氨水120毫升，控制温度在15-25度之间，搅拌反应2小时左右，若有部分不溶可适当升温至反应液全部溶解澄清，一般不超过40℃，薄层检测原料反应完全，同法处理产物，得到氨甲苯酸精制品30克左右，纯度99.82％，收率超过85％。

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