CN112047849A - 一种氨甲苯酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种氨甲苯酸的制备方法。所述方法包括：对甲基苯甲酸与氯代试剂在催化剂I的条件下发生氯代反应得到中间体对氯甲基苯甲酸，然后再与氨水在催化剂II的条件下发生氨解制备氨甲苯酸。所得产品氨甲苯酸纯度大于99.9%，单杂小于0.1%，两步反应的整体收率大于63%。所述方法合成路线较短，无剧毒试剂或贵金属的使用，生产成本较低，环境污染较少，整体收率较高，适合大规模的工业化生产。

Description

一种氨甲苯酸的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种氨甲苯酸的制备方法。
背景技术
氨甲苯酸的化学名称为4-氨甲基苯甲酸（结构如式III所示），主要是以一水化合物的形式进行药用。其水合物为白色鳞片状或结晶粉末，无臭，味微苦，在水中略溶，但可以溶于沸水，几乎不溶于乙醇、乙醚、氯仿等有机溶剂。
Figure DEST_PATH_IMAGE002
氨甲苯酸（也被称作止血芳酸），是一种促凝血类药物，临床上主要适用于急性和慢性、局限性或全身性的因原发性纤维蛋白过度溶解而引发的出血，具体来说可用于肺、肝、胰、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术时的异常出血，妇产科和产后出血及肺结核咯血、痰中带血、血尿，前列腺肥大出血、上消化道出血等。氨甲苯酸同时还能够有效地防止和改善肤色的色素沉积，因此被广泛地添加到美白护肤产品中。另外氨甲苯酸还是制备另一种应用更为广泛地止血药-氨甲环酸的重要中间体，市场需求量极大。
现有的有关氨甲苯酸的制备方法主要包括以下5种：（1）以对硝基苯甲酸为起始原料，经铁粉/盐酸还原硝基、亚硝酸钠重氮化、再与氰化钠偶联得到中间体对氰基苯甲酸，最后氰基再经雷尼镍还原制备氨甲苯酸。该工艺路线较长，安全隐患较大，成本较高。（2）以对甲基苯甲酸为起始原料，经氯气氯代、氨水氨解制备氨甲苯酸。该工艺中氯气的氯代效率偏低，产生大量二氯代产物导致反应体系难以处理，反应整体收率偏低。（3）专利CN201510338012.X以对氰基氯苄为起始原料，经氨解、水解反应制备氨甲苯酸，但是由于原料对氰基氯苄不易获得而导致成本偏高。（4）专利CN108623488A以4-氯甲基烷基苯甲酸酯为起始原料，经三乙胺/2-氨基-5甲基-1,3,4噻二唑的乙醇-水溶液氨解、酸性条件水解制备氨甲苯酸。该工艺原料不易得，成本偏高。（5）专利CN109879769A以对甲基苯甲酸为起始原料，经溴化氢/偶氮二异丁腈/双氧水溴代、氨水氨解制备氨甲苯酸。该工艺中溴化氢的回收过程中使用了大量的溶剂和酸、碱试剂，产生大量固体盐而难以处理。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种原料易得成本低廉、操作安全、适合大规模工业化生产的氨甲苯酸的制备方法：对甲基苯甲酸与氯代试剂在催化剂I的条件下发生氯代反应得到中间体对氯甲基苯甲酸，然后再与氨水在催化剂II的条件下发生氨解制备氨甲苯酸。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
（1）一种氨甲苯酸的制备方法，包括如下步骤：
中间体对氯甲基苯甲酸（II）的合成：以对甲基苯甲酸（I）为起始原料，与氯代试剂在催化剂I的条件下发生氯代反应而制备。
（2）氨甲苯酸（III）的合成：中间体对氯甲基苯甲酸（II）与氨水在催化剂II的条件下，发生氨解反应而制备。
本发明中，氯甲基苯甲酸用式（II）表示，对甲基苯甲酸用式（I）表示，氨甲苯酸用式（III）表示，其结构式如下：
所述对甲基苯甲酸式（I）的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
所述中间体对氯甲基苯甲酸（II）的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
所述氨甲苯酸（III）的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
。
上述的氨甲苯酸的制备方法，包括如下步骤：
（1）将对甲基苯甲酸和催化剂I溶于有机溶剂中，升温至30-100℃，然后控温30-100℃滴加氯代试剂，反应体系在30-100℃的条件下反应1-6小时后，经减压浓缩至干，所得馏分回收套用，所得固体对氯甲基苯甲酸无需纯化直接投下一步反应；
（2）将步骤（1）所得的固体对氯甲基苯甲酸溶于溶剂中，加入催化剂II后，转移至氨水中，反应体系升温至20-80℃搅拌10-30小时，降温至0-40℃，搅拌1-5小时，过滤、洗涤得产品氨甲苯酸。
所述的步骤（1）中，馏分回收套用的回收率可达70%以上。
所述的步骤（1）中催化剂I为自由基引发剂或荧光照射的一种，所述自由基引发剂为偶氮二异丁腈、过氧化二酰、过硫酸盐中的一种。催化剂I优选为偶氮二异丁腈。
所述的步骤（1）中的溶剂为二氯乙烷、氯苯、硝基苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种。溶剂优选为二氯乙烷。
所述的步骤（1）中的氯代试剂为磺酰氯、氯气、光气、三氯化磷、五氯化磷中的一种。氯代试剂优选为磺酰氯。
所述步骤（1）中对甲基苯甲酸、氯代试剂、催化剂I、溶剂的质量比为1:1.5-2.5:0.01-0.02:4.0-5.0；优选为1:1.9-2.1:0.016-0.018:4.3-4.7。
优选的，所述步骤（1）中反应温度为50-60℃。
优选的，所述步骤（1）中反应时间为3-4小时。
所述步骤（1）回收溶剂时的温度为70-120℃，优选为70-80℃。浓缩方式为减压浓缩或常压浓缩，优选为减压浓缩。采用减压高温浓缩使得溶剂回收率在70%以上。
所述步骤（2）中的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、水中一种或几种；优选为甲醇和水的混合溶液。
所述步骤（2）中催化剂II为乌洛托品、碳酸氢铵中的一种或两种。催化剂II优选为乌洛托品。
所述步骤（2）中所述的固体对氯甲基苯甲酸、催化剂II、氨水、甲醇、水的质量比为：1:0.7-0.9:1.2-1.8:1.5-2.5:0.3-0.5。优选为1:0.75-0.85:1.5-1.6:1.8-2.2:0.35-0.45。
所述步骤（2）中的反应温度为20-80℃。反应温度优选为50-60℃。
所述步骤（2）中的反应时间为10-30小时。反应时间优选为15-20小时。
所述步骤（2）中产品氨甲苯酸经降温后直接析出，固体纯度大于99.9%，单杂小于0.1%。
本发明的有益效果在于：
（1）本发明的氨甲苯酸的制备方法，所得氨甲苯酸纯度大于99.9%，单杂小于0.1%，两步反应的整体收率大于63%。所得产品纯度高，收率高。
（2）本发明的氨甲苯酸的制备方法，采用对甲基苯甲酸与氯代试剂在催化剂I的条件下发生氯代反应得到中间体对氯甲基苯甲酸，然后再与氨水在催化剂II的条件下发生氨解制备氨甲苯酸。仅需要两步反应，工艺路线短，无硝基参加反应，因此不容易发生爆炸，安全隐患小。
（3）本发明的氨甲苯酸的制备方法，合成路线较短，无剧毒试剂或贵金属的使用，生产成本较低，环境污染较少，整体收率较高，适合大规模的工业化生产。
（4）本发明的氨甲苯酸的制备方法，所用的原料及试剂均为常见的易得试剂，成产成本低。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1
（1）中间体对氯甲基苯甲酸（II）的合成：
将对甲基苯甲酸（490g）和偶氮二异丁腈（8.52g）溶于有二氯乙烷（2200g）中，反应体系升温至50-60℃，然后控温30-100℃滴加磺酰氯（1000g），反应引发后会放出大量气体，控制滴加速度，以防冲料。反应体系在50-60℃的条件下反应3-4小时后，原料剩余5%以下。反应体系经减压浓缩至干，所得馏分回收套用（回收率70%以上），所得固体无需纯化直接投下一步。
（2）氨甲苯酸（III）的合成
将步骤（1）所得的固体（612g）溶于甲醇（1200g）和水（270g）的混合溶剂中，加入乌洛托品（500g）搅拌30min后，转移至氨水（930g）中，反应体系升温至50-60℃搅拌15-20小时，中间体对氯甲基苯甲酸剩余0.1%以下。反应体系降温至20-30℃，搅拌2-3小时，过滤、洗涤得产品氨甲苯酸，固体纯度大于99.9%，单杂小于0.1%。两步反应收率63.2%。
实施例2
（1）中间体对氯甲基苯甲酸（II）的合成：
将对甲基苯甲酸（100 kg）和偶氮二异丁腈（1.74 kg）溶于有二氯乙烷（450 kg）中，反应体系升温至50-60℃，然后控温30-100℃滴加磺酰氯（204 kg），反应引发后会放出大量气体，控制滴加速度，以防冲料。反应体系在50-60℃的条件下反应4-6小时后，原料剩余5%以下。反应体系经减压浓缩至干，所得馏分回收套用（回收率75%以上），所得固体无需纯化直接投下一步。
（2）氨甲苯酸（III）的合成
将步骤（1）所得的固体溶于甲醇（245 kg）和水（55 kg）的混合溶剂中，加入乌洛托品（102 kg）搅拌1h后，转移至氨水（190 kg）中，反应体系升温至50-60℃搅拌15-20小时，中间体对氯甲基苯甲酸剩余0.1%以下。反应体系降温至20-30℃，搅拌2-3小时，过滤、洗涤得产品氨甲苯酸，固体纯度大于99.9%，单杂小于0.1%。两步反应收率66.8%。

Claims (10)

1.一种氨甲苯酸的制备方法，包括如下步骤：
（1）中间体对氯甲基苯甲酸的合成：以对甲基苯甲酸为起始原料，与氯代试剂在催化剂I的条件下发生氯代反应而制备；
（2）氨甲苯酸合成：中间体对氯甲基苯甲酸与氨水在催化剂II的条件下，发生氨解反应而制备。
2.根据权利要求1所述的氨甲苯酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将对甲基苯甲酸和催化剂I溶于有机溶剂中，升温至30-100℃，然后控温30-100℃滴加氯代试剂，反应体系在30-100℃的条件下反应1-6小时后，经减压浓缩至干，所得馏分回收套用，所得固体对氯甲基苯甲酸无需纯化直接投下一步反应；
（2）将步骤（1）所得的固体对氯甲基苯甲酸溶于溶剂中，加入催化剂II后，转移至氨水中，反应体系升温至20-80℃搅拌10-30小时，降温至0-40℃，搅拌1-5小时，过滤、洗涤得产品氨甲苯酸。
3.根据权利要求2所述的氨甲苯酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤（1）中催化剂I为自由基引发剂或荧光照射的一种，所述自由基引发剂为偶氮二异丁腈、过氧化二酰、过硫酸盐中的一种；优选为偶氮二异丁腈。
4.根据权利要求2所述的氨甲苯酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的溶剂为二氯乙烷、氯苯、硝基苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；优选为二氯乙烷。
5.根据权利要求2所述的氨甲苯酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的氯代试剂为磺酰氯、氯气、光气、三氯化磷、五氯化磷中的一种；优选为磺酰氯。
6.根据权利要求2所述的氨甲苯酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中对甲基苯甲酸、氯代试剂、催化剂I、溶剂的质量比为1:1.5-2.5:0.01-0.02:4.0-5.0；优选为应为1:1.9-2.1:0.016-0.018:4.3-4.7。
7.根据权利要求2所述的氨甲苯酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、水中一种或几种；优选为甲醇和水的混合溶液。
8.根据权利要求2所述的氨甲苯酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中的催化剂II为乌洛托品、碳酸氢铵中的一种或两种；优选为乌洛托品。
9.根据权利要求2所述的氨甲苯酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中固体对氯甲基苯甲酸、催化剂II、氨水、甲醇、水的质量比为：1:0.7-0.9:1.2-1.8:1.5-2.5:0.3-0.5。
10.根据权利要求9所述的氨甲苯酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中固体对氯甲基苯甲酸、催化剂II、氨水、甲醇、水的质量比为1:0.75-0.85:1.5-1.6:1.8-2.2:0.35-0.45。
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