CN113354550A - 一种氨甲苯酸的新制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种氨甲苯酸的新制备方法，采用乙酰胺作为氨甲苯酸合成的新氮源，制备方法绿色环保，廉价易得，安全性高，具体是以对氯甲基苯甲酸乙酯经过乙酰胺胺化得到对乙酰氨甲基苯甲酰胺，然后水解、中和反应得到氨甲苯酸。

Description

一种氨甲苯酸的新制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种氨甲苯酸的新制备方法。
背景技术
氨甲苯酸，化学名称：4-氨甲基苯甲酸，是一种促凝血药，具有优良的止血及预防出血作用，同时，氨甲苯酸能防止和改善肤色的色素沉积，因此广泛应用在医药和日化领域。氨甲苯酸的止血原理是，正常情况下，血液中的各种纤溶酶的天然拮抗物的活性比纤溶物质活性高很多倍，所以不会发生纤溶性出血，但抗纤溶物质不能阻滞已吸附在纤维蛋白网上的激活物所激活而形成的纤溶酶；纤溶酶是一种肽链内切酶，在中性环境中能裂解纤维蛋白的精氨酸和赖氨酸肽链，形成纤维蛋白降解产物，并引起凝血块溶解出血；纤溶酶通过其分子结构中和赖氨酸的结合部位而特异性地吸附在纤维蛋白上，赖氨酸则可以竞争性地阻抑这种吸附作用，减少纤溶酶的吸附率，从而减少纤溶酶的激活程度，以减少出血；氨甲苯酸的立体构型与赖氨酸相似，能竞争性阻抑纤溶酶吸附在纤维蛋白网上，从而防止其激活，保护纤维蛋白不被纤溶酶降解而达到止血作用。氨甲苯酸也是制备止血药氨甲环酸的主要原料，市场需求量很大。
氨甲苯酸的制备方法主要包括以下几种：1、钯碳催化剂法（如中国申请CN108484426A）制备过程需要用到氨水，存在所用氮源刺激性高，环境污染严重的问题，且所用催化剂为稀有金属催化剂，价格不菲；2、乌洛托品催化剂法（如中国申请CN102718673A、CN109879769A、CN105037186A、CN102816077A）制备过程需要用到氨水或氨气，存在所用氮源刺激性高，环境污染严重的问题；3、Fe-P900-PCC催化法（如Long X, LiZ, Gao G, Sun P, Wang J, Zhang B, Zhong J, Jiang Z, Li F. Graphiticphosphorus coordinated single Fe atoms for hydrogenative transformations. NatCommun. 2020 Aug 13;11(1):4074）制备过程需要用到氨水，存在所用氮源刺激性高，环境污染严重的问题；4、Fe/P/C作为催化法（如中国申请CN110813337A）制备过程需要用到氨水，存在所用氮源刺激性高，环境污染严重的问题；5、无催化剂法（如中国申请CN108912002A）制备过程须在高压下，且仍需要用到氨水，存在所用氮源刺激性高，环境污染严重的问题；6、其他方法（如中国申请CN111574388A）制备过程需要用到氨气，存在所用氮源刺激性高，环境污染严重的问题；7、三乙胺法（如中国申请CN111574387A）该方法须使用大量有毒且危害环境的溶剂四氯化碳，并须添加大量易爆的过氧化物做氧化剂，存在安全生产隐患，对设备、厂房、操作人员素质同样要求较高；8、含氮杂环法（如中国申请CN108623488A）该方法氮源试剂成本较高，不易获得，且收率并不十分理想；9、氰化物法（上海第十五制药厂.全国原料药工艺汇编 [M],1980:506-509）该方法反应涉及高危反应还原胺化，且需要用到管控剧毒品氰化钠，还涉及有生产隐患的氢气还原反应，对设备、厂房、操作人员素质同样要求较高，生产安全隐患极大；10、生物转化法（如中国申请CN103757068A）该方法要求特殊反应设备，且会产生大量废水，综上所述，目前已公开的氨甲苯酸合成法，存在所用氮源刺激性高，环境污染严重(如氨气或氨水法)，涉及剧毒管控(如氰化物法)，试剂存在生产安全隐患(如三乙胺法)，氮源成本较高(如杂环化合物法)，且大多数反应对厂房设备要求较高。因而探索绿色环保，廉价易得，安全性高，对设备、厂房、人员要求更低的新型合成方法，已成为当务之急。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种合成氨甲苯酸的新方法，该方法创造性采用乙酰胺作为氨甲苯酸合成的新氮源，制备方法绿色环保，廉价易得，安全性高。
本发明的技术方案可以通过以下技术措施来实现：
本发明提供氨甲苯酸的合成方法，该方法以对氯甲基苯甲酸乙酯（中间体1）经过乙酰胺胺化得到对乙酰氨甲基苯甲酰胺（中间体2），然后水解、中和得到氨甲苯酸，包括以下步骤：
（1）对乙酰氨甲基苯甲酰胺的制备：将对氯甲基苯甲酸乙酯（中间体1）溶于溶剂，得到备用液1；将乙酰胺置于同一种溶剂，加入适当的碱和催化剂，搅拌，加热至恒温，得到备用液2；将备用液1加入上述备用液2中胺化反应，即可制得对乙酰氨甲基苯甲酰胺（中间体2）粗品（该粗品可直接用于下一步水解反应，也可经常规纯化处理过程得到中间体2精制品后，再用于后续水解反应）；
（2）氨甲苯酸的制备：将上述制备的对乙酰氨甲基苯甲酰胺（中间体2）溶于盐酸水溶液水解，加碱中和后即可得到氨甲苯酸粗品；该粗品经重结晶纯化，即可得到氨甲苯酸精制品。
其反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
步骤（1）所述溶剂为四氢呋喃或二氧六环，优选二氧六环；乙酰胺用量为中间体1物质的量的2-10倍，优选4-6倍；所述催化剂为碘化钠或溴化钠，优选溴化钠，溴化钠的加入量为中间体1物质的量的10-30%，优选15-30%；碱可以为氢化锂、氢化钠或氢化钾，优选氢化钠；碱加入量为乙酰胺物质的量的50-100%，优选60-80%；胺化反应温度80-105℃，优选90-105℃；反应时间10-72h，优选24-36h，然后采用氯化铵淬灭反应，滤除大部分盐类，并用二氧六环洗涤滤饼，合并滤液减压浓缩之后，得对乙酰氨甲基苯甲酰胺粗品。
步骤（2）所述盐酸为： 1-6 mol/L浓盐酸，优选4-6 mol/L；所述反应条件为：60-100℃，优选80-100℃；水解时间8-72h，优选10-48h；所述调节pH为5.0-7.0，过滤沉淀，以冷水及乙醇洗涤滤饼，即得氨甲苯酸粗品。
优选地，上述制备氨甲苯酸后还可以进一步将氨甲苯酸精制，步骤如下：
将上述制备的氨甲苯酸粗品加入适量水中，于80℃下加热2h至溶解，再于0-10℃下静置2h，过滤沉淀，以冷水及乙醇洗涤滤饼，即得氨甲苯酸精制品。
进一步地，本发明人对对氯甲基苯甲酸乙酯胺化以及对乙酰氨甲基苯甲酰胺水解得到氨甲苯酸反应进行优化研究时，经过大量研究，得到了具体的试验条件，可以取得最佳的合成效果，选择以下部分实验例进行具体说明（但这并不表明本专利仅限于以下实验例）：
1、对氯甲基苯甲酸乙酯乙酰胺胺化反应：
（1）对乙酰氨甲基苯甲酰胺的合成：
取对氯甲基苯甲酸乙酯(5mmol)溶于20mL四氢呋喃中备用；将20mmol乙酰胺溶于50mL四氢呋喃中，在0-10℃下加入15mmol氢化钠搅拌30min后，加入10%的四丁基碘化铵，加热回流。将上述配好的对氯甲基苯甲酸乙酯的四氢呋喃溶液分批加入乙酰胺的四氢呋喃溶液中，反应12h。以TLC监测反应进程，在该反应过程中检测到对乙酰氨甲基苯甲酰胺的产生，但是反应较慢，12h依然有大量中间体1剩余，因而尝试对该反应进行系统优化。
（2）溶剂和温度的优化：
表1溶剂和温度对反应的影响
溶剂 温度(℃) 反应速度 原料剩余 中间体2产生(TLC监测)
四氢呋喃 70 反应速度慢 原料剩余多 产物较少
二氧六环 90 有好转 有所减少 增多
二氧六环 95 进一步好转 进一步减少 明显增多
二氧六环 100 明显加快 少量残留 形成主斑点
由表1可知，我们选择二氧六环为溶剂，100℃来进行反应较好，但是TLC显示反应依然有些杂质会干扰薄层色谱对反应监测，尤其是目前所用催化剂四丁基碘化铵会对产物斑点造成干扰，因而发明人着手筛选其他催化剂。
（3）催化剂种类和用量的筛选
表2 催化剂对反应的影响
催化剂种类和用量 对主斑点是否有干扰 反应速度
10%四丁基碘化铵 有 —
10%四丁基溴化铵 有 —
10%碘化钠 无 较慢
10%溴化钠 无 较慢
15%溴化钠 无 加快
20%溴化钠 无 加快
30%溴化钠 无 无明显变化
由于四丁基碘化铵和四丁基溴化铵均会对反应造成干扰，我们倾向于考察碘化钠和溴化钠，虽然溴化钠和碘化钠催化活性基本相同，但是溴化钠分子量明显小于碘化钠，而且更加稳定，所以采用溴化钠来作为最佳催化剂，20%溴化钠（相对于对氯甲基苯甲酸乙酯的物质的量）反应速度较好，仅有少量原料残留，因而发明人用20%溴化钠进行下一步考察。
（4）乙酰胺-氢化钠用量及比例的考察
为了进一步加快反应进行，促进产物中间体2的产生，我们考察乙酰胺用量及其与氢化钠的配比。
表3 乙酰胺用量及与氢化钠的配比对反应的影响
用量配比 原料剩余 中间体2产物产生
乙酰胺4当量氢化钠3当量 少量残留 形成明显主斑点
乙酰胺5当量氢化钠3当量 减少 主斑点增大
乙酰胺6当量氢化钠4当量 进一步减少 主斑点明显增大
乙酰胺6当量氢化钠5当量 减少不明显 主斑点变化不明显
因此发明人选择乙酰胺6当量、氢化钠用量4当量进行下一步考察
（5）反应时间的优化
由于TLC显示12h后反应液依然有少量原料中间体1残留，因而进一步考察了反应时间对反应的影响。
表4 反应时间对反应的影响
反应时间 原料剩余 中间体2产生
12 少量残留 主斑点明显
24 进一步减少 主斑点进一步增大
36 几乎消失 主斑点变化已不显著
因而选择36h为合成中间体2最佳反应时间。
由此确定了制备中间体2的最佳反应条件：取中间体1(5mmol)溶于20mL二氧六环中备用；将30mmol 乙酰胺溶于50mL二氧六环中，在0-10℃下加入20mmol氢化钠搅拌30min后，加入20%的溴化钠（相对于对氯甲基苯甲酸乙酯的物质的量），加热至100℃。将上述配好的中间体1的二氧六环溶液分批加入乙酰胺的二氧六环溶液中，反应36h，采用氯化铵淬灭反应，滤除大部分盐类，并用二氧六环洗涤滤饼，合并滤液减压浓缩之后，得对乙酰氨甲基苯甲酰胺粗品。
2、氨甲苯酸的合成：
（1）实验操作
将上述实验制备的对乙酰氨甲基苯甲酰胺粗品溶于10mL(6mol/L)浓盐酸中，60℃加热8h，用氢氧化钠固体中和至PH为7.0，于0-10℃下静置2h，过滤沉淀，以冷水及乙醇洗涤滤饼，得到氨甲苯酸粗品520.3mg。将氨甲苯酸粗品溶于8mL水中，80℃加热2h，再于0-10℃下静置2h，过滤沉淀，以冷水及乙醇洗涤滤饼，即得氨甲苯酸精制品462.0mg，纯度99.2%（HPLC测定，面积归一化法）。由于收率较低，发明人对盐酸水解温度和反应时间做了进一步优化。
（2）反应温度对反应的影响
表5 反应温度对反应的影响
编号 温度(℃) 粗品质量(mg)
1 60 520.3
2 70 553.9
3 80 583.6
4 90 566.2
因此在该规模下最好的反应温度为80℃，接着以80℃进行反应时间的优化。
（3）反应时间对反应影响
表6 反应时间对反应的影响
编号 时间(h) 粗品质量(mg)
1 8 583.6
2 9 592.7
3 10 612.3
4 11 600.9
5 12 591.6
由表5、表6可知水解温度为80℃，反应时间10h时，收率最高，可得到氨甲苯酸粗品612.3mg，纯化后可得氨甲苯酸精制品551.1mg。
由此确定了终产物氨甲苯酸的小试合成工艺：将前述（对氯甲基苯甲酸乙酯5mmol）规模下制备的对乙酰氨甲基苯甲酰胺粗品溶解于10mL(6mol/L)浓盐酸中，80℃加热10h，用氢氧化钠固体中和至pH为7.0，于0-10℃下静置2h，过滤沉淀，以冷水及乙醇洗涤滤饼，得到氨甲苯酸粗品612.3mg；将该氨甲苯酸粗品溶于8mL水中，于80℃下加热2h，再于0-10℃下静置2h，过滤沉淀，以冷水及乙醇洗涤滤饼，即得氨甲苯酸精制品551.1mg。重复3次考察重现性分别得到精制品550.1mg，550.6g和542.7g，纯度均为99%以上（HPLC测定，面积归一化法）。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，实施例的内容不应理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
取对氯甲基苯甲酸乙酯(5mmol)溶于20mL二氧六环中备用；将30mmol 乙酰胺溶于50mL二氧六环中，在0℃下加入20mmol氢化钠搅拌30min后，加入20%的溴化钠（相对于对氯甲基苯甲酸乙酯的物质的量），加热至100℃。将上述配好的对氯甲基苯甲酸乙酯的二氧六环溶液分批加入乙酰胺的二氧六环溶液中，反应36h，采用氯化铵淬灭反应，滤除大部分盐类，并用二氧六环洗涤滤饼，合并滤液减压浓缩之后，得对乙酰氨甲基苯甲酰胺粗品。
将前述（对氯甲基苯甲酸乙酯5 mmol）规模下制备的对乙酰氨甲基苯甲酰胺粗品溶解于10mL(6mol/L)浓盐酸中，80℃加热10h，用氢氧化钠固体中和至pH为7.0，于0℃下静置2h，过滤沉淀，以冷水及乙醇洗涤滤饼，得到氨甲苯酸粗品；将该氨甲苯酸粗品置于8mL水中，于80℃下加热2h至溶解，再于0℃下静置2h，过滤沉淀，以冷水及乙醇洗涤滤饼，即得氨甲苯酸精制品，纯度99.87%。
实施例2
取对氯甲基苯甲酸乙酯(5mmol)溶于20mL二氧六环中备用；将30mmol 乙酰胺溶于50mL二氧六环中，在5℃下加入20mmol氢化钠搅拌30min后，加入20%的溴化钠（相对于对氯甲基苯甲酸乙酯的物质的量），加热至100℃。将上述配好的对氯甲基苯甲酸乙酯的二氧六环溶液分批加入乙酰胺的二氧六环溶液中，反应36h，采用氯化铵淬灭反应，滤除大部分盐类，并用二氧六环洗涤滤饼，合并滤液减压浓缩之后，得对乙酰氨甲基苯甲酰胺粗品。
将前述（对氯甲基苯甲酸乙酯5 mmol）规模下制备的对乙酰氨甲基苯甲酰胺粗品溶解于10mL(6mol/L)浓盐酸中，80℃加热10h，用氢氧化钠固体中和至pH为7.0，于5℃下静置2h，过滤沉淀，以冷水及乙醇洗涤滤饼，得到氨甲苯酸粗品；将该氨甲苯酸粗品置于8mL水中，于80℃下加热2h至溶解，再于5℃下静置2h，过滤沉淀，以冷水及乙醇洗涤滤饼，即得氨甲苯酸精制品，纯度99.90%。
实施例3
取对氯甲基苯甲酸乙酯(5mmol)溶于20mL二氧六环中备用；将30mmol 乙酰胺溶于50mL二氧六环中，在10℃下加入20mmol氢化钠搅拌30min后，加入20%的溴化钠（相对于对氯甲基苯甲酸乙酯的物质的量），加热至100℃。将上述配好的对氯甲基苯甲酸乙酯的二氧六环溶液分批加入乙酰胺的二氧六环溶液中，反应36h，采用氯化铵淬灭反应，滤除大部分盐类，并用二氧六环洗涤滤饼，合并滤液减压浓缩之后，得对乙酰氨甲基苯甲酰胺粗品。
将前述（对氯甲基苯甲酸乙酯5 mmol）规模下制备的对乙酰氨甲基苯甲酰胺粗品溶解于10mL(6mol/L)浓盐酸中，80℃加热10h，用氢氧化钠固体中和至pH为7.0，于10℃下静置2h，过滤沉淀，以冷水及乙醇洗涤滤饼，得到氨甲苯酸粗品；将该氨甲苯酸粗品置于8mL水中，于80℃下加热2h至溶解，再于10℃下静置2h，过滤沉淀，以冷水及乙醇洗涤滤饼，即得氨甲苯酸精制品，纯度99.88%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (13)

1.一种合成氨甲苯酸的方法，其特征在于：以乙酰胺作为氨甲苯酸合成的新氮源，采用如下步骤制备氨甲苯酸：以对氯甲基苯甲酸乙酯经过乙酰胺胺化得到对乙酰氨甲基苯甲酰胺，然后水解、中和反应制备得到氨甲苯酸。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述对乙酰氨甲基苯甲酰胺的制备方法为：将对氯甲基苯甲酸乙酯溶于溶剂备用；将乙酰胺溶于同一种溶剂，加入碱和催化剂，搅拌，加热至恒温，制得乙酰胺溶液；将对氯甲基苯甲酸乙酯溶液加入乙酰胺溶液胺化反应，制得对乙酰氨甲基苯甲酰胺。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述对乙酰氨甲基苯甲酰胺水解中和制备按氨甲苯酸方法为：再将对乙酰氨甲基苯甲酰胺溶于盐酸水溶液水解，再加碱中和后即可得到氨甲苯酸粗品。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的溶剂为四氢呋喃或二氧六环，优选二氧六环；乙酰胺用量为对氯甲基苯甲酸乙酯物质的量的2-10倍，优选4-6倍。
5. 如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的将对氯甲基苯甲酸乙酯溶于溶剂备用具体操作为：对氯甲基苯甲酸乙酯5mmol溶于20mL二氧六环中；30mmol 乙酰胺溶于50mL二氧六环中备用。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的催化剂为碘化钠或溴化钠，优选溴化钠，溴化钠的加入量为对氯甲基苯甲酸乙酯物质的量的10-30%，优选15-30%。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的碱为氢化锂、氢化钠或氢化钾，优选氢化钠；碱加入量为乙酰胺物质的量的50-100%，优选60-80%。
8. 如权利要求2、7或8所述的方法，其特征在于：所述的乙酰胺溶液制备的具体操作为：将30mmol 乙酰胺溶于50mL二氧六环中，在0-10℃下加入20mmol氢化钠搅拌30min后，加入量为对氯甲基苯甲酸乙酯物质的量的20%的溴化钠，加热至100℃。
9.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述将对氯甲基苯甲酸乙酯溶液加入乙酰胺溶液反应，制得对乙酰氨甲基苯甲酰胺的胺化反应条件为：反应温度80-105℃，优选90-105℃；反应时间10-72h，优选24-36h，然后采用氯化铵淬灭反应，滤除大部分盐类，并用二氧六环洗涤滤饼，合并滤液减压浓缩之后，得对乙酰氨甲基苯甲酰胺粗品。
10. 如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述盐酸为： 1-6 mol/L浓盐酸，优选4-6mol/L；所述反应条件为：60-100℃，优选80-100℃；水解时间8-72h，优选10-48h。
11.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述加碱中和为用氢氧化钠调节PH为调节PH至7.0。
12. 如权利要求3、11或12所述的方法，其特征在于：所述的对乙酰氨甲基苯甲酰胺水解中和制备按氨甲苯酸方法具体操作为：将5 mmol对氯甲基苯甲酸乙酯规模下制备的对乙酰氨甲基苯甲酰胺粗品溶解于10mL的6mol/L浓盐酸中，80℃加热10h，用氢氧化钠固体中和至pH为7.0，于0-10℃下静置2h，过滤沉淀，以冷水及乙醇洗涤滤饼，即得。
13.如权利要求13所述的方法，其特征在于，还包括以下精制步骤：将氨甲苯酸置于8ml水中，于80℃下加热2h至溶解，再于0-10℃下静置2h，过滤沉淀，以冷水及乙醇洗涤滤饼，即得氨甲苯酸精制品。
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