CN111533726B - 一种苏木素衍生物的制备方法及其制备的产品及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苏木素衍生物的制备方法及其制备的产品及其应用，涉及化学合成的技术领域；一种苏木素衍生物的制备方法，以苏木精为初始原料，经苄基醚化、溴乙酸叔丁酯醚化、酯还原、羟基卤代、乙二醇基醚化和加氢脱苄等步骤，制得苏木素‑6a‑三缩乙二醇的苏木素衍生物产品；苏木素衍生物的制备方法具有便于扩大产品应用范围的优点；苏木素衍生物产品具有可以一定程度上扩大产品应用范围的优点；苏木素衍生物产品可作为活性组分应用在制备治疗缺血性脑中风的药物或保健品中，具有剂量小的优点。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成的技术领域，尤其是涉及一种苏木素衍生物的制备方法及其制备的产品及其应用。
背景技术
苏木素及其衍生物具有抗菌、降血糖、调节免疫、舒筋通络、活血散结、镇静、祛痰、止痛等功效。近年国内外学者研究表明：苏木素及其衍生物除具有传统功效外，还有新的药理活性，如抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗补体及免疫抑制等作用。此外，苏木素作为天然色素，广泛应用于日化、食品、皮革及针织物染色等行业，其在病理实验中还被用作细胞组织切片的染色剂。苏木素及其衍生物在不同领域被广泛使用。
授权公告号为CN104098539B的专利公开了一种从苏木中提取苏木精的提取工艺，工艺步骤为：取粉碎后的苏木粉末于圆底烧瓶中，加入质量浓度为20-80％的离子液体1-丁基-3-甲基咪唑溶液，磁场强度为0.2-0.8T，提取温度为30-70℃，提取时间为3-7h，调节体系的pH值为5-9，连续机械搅拌进行水浴提取。该技术方案通过使用合适的提取工艺，从苏木中提取苏木精，该技术方案提取的苏木精具有抗补体、抗氧化、提高免疫力等功效，具有很高的应用前景。苏木精分子结构为：
然而，由于位阻效应，苏木精分子中羟基功能团的旋转受限，而苏木精作为一种小分子抑制剂，在使用时需持续占据靶蛋白的活性位点以实现阻断功能，属于“占位驱动”，这就要求需要足够大的剂量，使靶点饱和，导致剂量过大，导致苏木精的应用受限。若能在苏木精分子中引入PROTAC连接桥，尤其是在非苯环的羟基位置引入PROTAC连接桥，使苏木素衍生物具有更好的灵活性，将降低剂量，将扩大苏木素衍生物的应用范围。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的第一个目的在于提供一种便于扩大应用范围的苏木素衍生物的制备方法，其具有可以便于扩大产品应用范围的优点。
本发明的第二个目的在于提供一种苏木素衍生物，其具有可以一定程度上扩大产品应用范围的优点。
本发明的第三个目的在于提供一种苏木素衍生物的应用，其具有剂量小的优点。
为实现上述第一个目的，本发明提供了如下技术方案：一种苏木素衍生物的制备方法，其反应示意如下：
其包括以下步骤：
(a)苄基醚化：在碱金属碳酸盐作用下，用苏木精与苄溴反应，制得3,4,9,10-四苄基苏木素；
(b)溴乙酸叔丁酯醚化：在非亲核性强碱试剂作用下，用溴乙酸叔丁酯和3,4,9,10-四苄基苏木素反应，制得(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-乙酸叔丁酯；
(c)酯还原：(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-乙酸叔丁酯在酯还原剂的作用下发生还原反应，制得(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-(2-乙醇)；
(d)羟基卤代：(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-(2-乙醇)与卤代剂反应，制得(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)2-(1-卤乙烷)；
(e)乙二醇基醚化：在非亲核性强碱试剂作用下，用(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)2-(1-卤乙烷)和二乙二醇反应，制得(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)三缩乙二醇；
(f)加氢脱苄：在钯碳加氢催化剂作用下，(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)三缩乙二醇经加氢反应，制得苏木素-6a-三缩乙二醇的苏木素衍生物产品。
通过采用上述技术方案，通过苄基醚化处理对苏木精分子苯环上的羟基进行保护，通过溴乙酸叔丁酯醚化在苏木精分子非苯环上的羟基位置引入乙酸叔丁酯基团，再通过酯还原步骤生成(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-(2-乙醇)，再通过羟基卤代生成(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)2-(1-卤乙烷)，然后通过乙二醇基醚化生成(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)三缩乙二醇，最后通过加氢脱苄制得苏木素-6a-三缩乙二醇的苏木素衍生物产品。实现了对苏木精分子中非苯环的羟基位置引入PROTAC连接桥，实现了对苏木精分子的定位改性，以苏木素-6a-三缩乙二醇为基础可以合成一些列的PROTAC分子，PROTAC分子在生物体内可以将靶蛋白和E3酶拉近，使靶蛋白被打上泛素标签，然后通过泛素—蛋白酶体途径降解，使苏木素衍生物具有更好的灵活性，降低剂量，扩大苏木素衍生物的应用范围。
优选的，包括以下步骤：
(a)苄基醚化：在碱金属碳酸盐作用下，用苏木精与苄溴于45℃-85℃反应15h-20h，纯化，制得3,4,9,10-四苄基苏木素，反应物料按如下摩尔配比投料：苏木精：碱金属碳酸盐：苄溴＝1：5.5-6.5：4.5-5.5；
(b)溴乙酸叔丁酯醚化：在非亲核性强碱试剂作用下，用溴乙酸叔丁酯和3,4,9,10-四苄基苏木素于室温反应100min-150min，纯化，制得(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-乙酸叔丁酯；反应物料按如下摩尔配比投料：3,4,9,10-四苄基苏木素：非亲核性强碱试剂：溴乙酸叔丁酯＝1：1.2-1.8：1.2-1.8；
(c)酯还原：(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-乙酸叔丁酯在酯还原剂的作用下，于0℃-70℃还原反应50min-320min，纯化，制得(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-(2-乙醇)；反应物料按如下摩尔配比投料：(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-乙酸叔丁酯：酯还原剂＝1：1.4-2.1；
(d)卤代：用(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-(2-乙醇)与卤代剂室温反应1h-16h，纯化，制得(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)2-(1-卤乙烷)；反应物料按如下摩尔配比投料：(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-(2-乙醇)：卤代剂＝1：1-1.6；
(e)乙二醇基醚化：在非亲核性强碱试剂作用下，用(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)2-(1-卤乙烷)和二乙二醇于55℃-85℃加热反应14h-18h，纯化，制得(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)三缩乙二醇；反应物料按如下摩尔配比投料：(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)2-(1-卤乙烷)：二乙二醇：非亲核性强碱试剂＝1：2-11：1.2-1.8；
(f)加氢脱苄：在钯碳加氢催化剂作用下，室温条件下，(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)三缩乙二醇在25psi-35psi的氢气密封环境经加氢反应4h-18h，纯化，制得苏木素-6a-三缩乙二醇的苏木素衍生物产品；所述(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)三缩乙二醇与钯碳加氢催化剂的质量比为1:0.9-1.1。
通过采用上述技术方案，通过使用合适的配比和反应条件，可以提高产品收率，降低产品生产成本，提高产品市场竞争力，提高产品市场价值，扩大产品应用范围。
优选的，所述碱金属碳酸盐为碳酸钾或碳酸铯；所述非亲核性强碱试剂为氢化钠或双(三甲基硅基)氨基钠。
通过采用上述技术方案，在苄基醚化、溴乙酸叔丁酯醚化和乙二醇基醚化过程中使用合适的碱金属催化剂和非亲核性强碱试剂，可以提高反应活性，提高产品收率，降低产品生产成本，提高产品市场竞争力，提高产品市场价值，扩大产品应用范围。
优选的，所述非亲核性强碱试剂为氢化钠，所述步骤(e)反应物料按如下摩尔配比投料：(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)2-(1-卤乙烷)：二乙二醇：氢化钠＝1：9-11：1.2-1.8。
通过采用上述技术方案，选用氢化钠作为非亲核性强碱试剂可以提高步骤(b)和步骤(e)的反应收率，优化步骤(e)中二乙二醇的用量可以显著提高步骤(e)的反应收率，降低产品合成成本，提高产品市场竞争力，提高产品市场价值，扩大产品应用范围。
优选的，所述酯还原剂为氢化铝锂。
通过采用上述技术方案，选用氢化铝锂作为酯还原剂，可以提高反应活性，可以避免酯还原催化剂的使用，降低产品生产成本，提高产品市场竞争力，提高产品市场价值，扩大产品应用范围。
优选的，所述酯还原剂为硼氢化钠；所述步骤(c)向(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-乙酸叔丁酯中加入酯还原催化剂，再加入硼氢化钠，于20℃-70℃反应250min-320min，纯化，制得(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-(2-乙醇)；反应物料按如下摩尔配比投料：(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-乙酸叔丁酯：硼氢化钠：酯还原催化剂＝1：1.4-2.1：0.15-5。
通过采用上述技术方案，选用用硼氢化钠作为酯还原剂，需要加入酯还原催化剂以提高反应速率，扩大产品合成路线的适用范围，扩大产品应用范围。
优选的，所述酯还原催化剂为氯化钙或氯化锂。
通过采用上述技术方案，加入氯化钙或氯化锂的酯还原催化剂，可以提高反应速率，缩短反应时间，提高生产效率，降低工艺成本，提高产品市场竞争力，提高产品市场价值，扩大产品应用范围。
所述卤代剂为甲基磺酰氯；所述步骤(d)向(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-(2-乙醇)中加入甲基磺酰氯和三乙胺，室温反应60min-120min，纯化，制得(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)2-(1-氯乙烷)；反应物料按如下摩尔配比投料：(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-(2-乙醇)：甲基磺酰氯：三乙胺＝1：1.4-1.6：1.8-2.2。
通过采用上述技术方案，选用合适的卤代剂和卤代反应条件，可以提高羟基卤代的转化率，提高羟基卤代反应收率，降低产品生产成本，提高产品市场竞争力，提高产品市场价值，扩大产品应用范围。
所述卤代剂为四溴化碳；所述步骤(d)向(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-(2-乙醇)中加入四溴化碳和三苯基膦，室温反应4h-6h，纯化，制得(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)2-(1-溴乙烷)；反应物料按如下摩尔配比投料：(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-(2-乙醇)：四溴化碳：三苯基膦＝1：1-1.2：1-1.2。
通过采用上述技术方案，选用合适的卤代剂和卤代反应条件，可以提高羟基卤代的转化率，提高羟基卤代反应收率，降低产品生产成本，提高产品市场竞争力，提高产品市场价值，扩大产品应用范围。
所述卤代剂为对甲苯磺酰氯；所述步骤(d)向(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-(2-乙醇)中加入甲苯磺酰氯和4-二甲氨基吡啶，室温反应15h-16h，纯化，制得(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)2-(1-氯乙烷)；反应物料按如下摩尔配比投料：(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-(2-乙醇)：甲苯磺酰氯：4-二甲氨基吡啶＝1：1-1.2：0.1-0.2。
通过采用上述技术方案，选用合适的卤代剂和卤代反应条件，可以提高羟基卤代的转化率，提高羟基卤代反应收率，降低产品生产成本，提高产品市场竞争力，提高产品市场价值，扩大产品应用范围。
优选的，所述钯碳加氢催化剂为Pd/C催化剂或Pd(OH)2/C催化剂。
通过采用上述技术方案，选用Pd/C催化剂或Pd(OH)2/C催化剂，可以加快加氢脱苄反应的反应速率，缩短加氢脱苄反应时间，提高产品生产效率，降低工艺成本，提高产品市场竞争力，扩大产品应用范围。
为实现上述第二个目的，本发明提供了如下技术方案：一种苏木素衍生物，由上述的苏木素衍生物的制备方法制得。
通过采用上述技术方案，使用本发明公开的苏木素衍生物的制备方法制备的苏木素衍生物，实现了在苏木精分子中非苯环的羟基位置引入PROTAC连接桥，实现了对苏木精分子的定位改性，以苏木素-6a-三缩乙二醇为基础可以合成一些列的PROTAC分子，苏木素-6a-三缩乙二醇本身也是一种PROTAC分子，PROTAC分子在生物体内可以将靶蛋白和E3酶拉近，使靶蛋白被打上泛素标签，然后通过泛素—蛋白酶体途径降解，使苏木素衍生物具有更好的灵活性，降低剂量，扩大苏木素衍生物的应用范围。
为实现上述第三个目的，本发明提供了如下技术方案：一种苏木素衍生物的应用，苏木素衍生物作为活性组分应用在制备治疗缺血性脑中风的药物或保健品中。
通过采用上述技术方案，使用本发明制备的苏木素衍生物作为活性组分用于制备治疗缺血性脑中风的药物或保健品，可以减少剂量，提高疗效，扩大产品应用范围。
综上所述，本发明包括以下至少一种有益技术效果：
1.本发明以苏木精为原料，通过苄基醚化、溴乙酸叔丁酯醚化、酯还原、羟基卤代、乙二醇基醚化和加氢脱苄等步骤，在苏木精分子中非苯环的羟基位置引入作为PROTAC连接桥的三缩乙二醇基团，实现了对苏木精分子的定位改性，以苏木素-6a-三缩乙二醇为基础可以合成一些列的PROTAC分子，苏木素-6a-三缩乙二醇本身也是一种PROTAC分子，PROTAC分子在生物体内可以将靶蛋白和E3酶拉近，使靶蛋白被打上泛素标签，然后通过泛素—蛋白酶体途径降解，使苏木素衍生物具有更好的灵活性，降低剂量，扩大苏木素衍生物的应用范围；
2.本发明通过使用合适的碱金属催化剂、非亲核性强碱试剂、酯还原催化剂、卤代剂、卤代反应试剂和钯碳加氢催化剂，可以提高反应活性，提高产品收率，降低产品生产成本，提高产品市场竞争力，提高产品市场价值，扩大产品应用范围；
3.使用本发明制备的苏木素衍生物作为活性组分用于制备治疗缺血性脑中风的药物或保健品，可以减少剂量，提高疗效，扩大产品应用范围。
具体实施方式
实施例
为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以下结合实施方式详予说明。
本发明所涉及的原料均为市售，各原料的型号以及来源如表1所示。
表1各原料的型号以及来源
实施例1
一种苏木素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(a)苄基醚化：将25.0g苏木精溶于500mL丙酮中，加入161碳酸铯和70.7g苄溴，以200转/分钟的转速搅拌，加热至50℃反应18h；将反应液冷却至室温，过滤，用100mL乙酸乙酯洗涤滤饼，合并滤液，将滤液减压浓缩以脱除溶剂，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱液为体积比是80：1的二氯甲烷/甲醇溶剂)，减压浓缩以脱除溶剂，制得34.0g的3,4,9,10-四苄基苏木素，呈白色固体状，收率为62.0％；
(b)溴乙酸叔丁酯醚化：取15.0g溴乙酸叔丁酯和50mL的N,N-二甲基甲酰胺配制成溴乙酸叔丁酯溶液，在室温下取氯化铵和水配制成饱和氯化铵水溶液，在室温下取食盐和水配制成饱和食盐水溶液；将34.0g的3,4,9,10-四苄基苏木素溶于200mL的N,N-二甲基甲酰胺中，以250转/分钟的转速搅拌，冷却至0℃，加入3.09g氢化钠混合物(氢化钠混合物中氢化钠质量含量为60％，其余为矿物油)；搅拌30min后，滴加溴乙酸叔丁酯溶液；室温反应120min；加入50mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液经三次每次用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相溶液，有机相溶液经三次每次用100mL饱和食盐水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩以脱除溶剂；所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱液为体积比是100：1的二氯甲烷/甲醇溶剂)，减压浓缩以脱除溶剂，制得20.1g的(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-乙酸叔丁酯，呈黄色固体状，收率50.2％；
(c)酯还原：将20.1g的(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-乙酸叔丁酯溶于200mL四氢呋喃中，以100转/分钟的转速搅拌，，冷却至0℃，平均分五批加入1.47g氢化铝锂，0℃反应1h，加入30g十水硫酸钠淬灭反应，过滤，收集滤液，减压浓缩以脱除溶剂，制得12.5g的(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-(2-乙醇)，呈棕色固体状，收率68.7％；
(d)羟基卤代：将12.5g的(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-(2-乙醇)溶于150mL二氯甲烷中，以150转/分钟的转速搅拌，加入3.58g三乙胺和3.09g甲基磺酰氯，室温反应1h，向反应液中加入50mL水，经三次每次用100mL二氯甲烷萃取；合并有机相，减压浓缩以脱除溶剂；所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱液为体积比80：1的二氯甲烷/甲醇溶液)，减压浓缩以脱除溶剂，制得13g的(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)2-(1-氯乙烷)，呈棕色固体状，收率93.6％；
(e)乙二醇基醚化：取13g的(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)2-(1-氯乙烷)和50mL四氢呋喃配制出化合物5溶液，在室温下取氯化铵和水配制成饱和氯化铵水溶液；将20.3g二乙二醇溶于200mL四氢呋喃中，以300转/分钟的转速搅拌，冷却至0℃，平均分五批加入1.15g氢化钠混合物(氢化钠混合物中氢化钠质量含量为60％，其余为矿物油)，搅拌30min，滴加化合物5溶液，加热至60℃反应16h，将反应液冷却至0℃，加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，反应液经三批次每次用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩以脱除溶剂；所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱液为体积比是30：1的二氯甲烷/甲醇溶剂)，减压浓缩以脱除溶剂，制得7.2g的(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)三缩乙二醇，呈白色固体状，收率53.2％；
(f)加氢脱苄：取1.50g的(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)三缩乙二醇溶于150mL甲醇中，加入反应器中，在氮气氛围保护下加入1.5gPd/C催化剂，用氢气置换反应器3次，用氢气加压至30psi，以150转/分钟的转速搅拌，室温反应5h，反应结束后，将反应液从反应器中取出，将反应液经硅藻土过滤，用甲醇(75mL)洗涤滤饼；合并滤液，减压浓缩以脱除溶剂，所得粗品用异丙醇重结晶，制得650mg苏木精衍生物产品，产品呈棕黄色固体状，收率79.3％。
实施例2
一种苏木素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(a)苄基醚化：将25.0g苏木精溶于300mL丙酮中，加入68.6g碳酸钾和70.7g苄溴，以150转/分钟的转速搅拌，加热至50℃反应18h，过滤，滤饼用60mL乙酸乙酯洗涤，合并滤液，减压浓缩以脱除溶剂；所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱液为体积比是80：1的二氯甲烷/甲醇溶剂),减压浓缩以脱除溶剂,制得32.1g的3,4,9,10-四苄基苏木素，呈白色固体状，收率58.5％；
(b)溴乙酸叔丁酯醚化：取14.2g溴乙酸叔丁酯溶解和50mL四氢呋喃配制成溴乙酸叔丁酯溶液，在室温下取氯化铵和水配制成饱和氯化铵水溶液，在室温下取食盐和水配制成饱和食盐水溶液；将32.1g的3,4,9,10-四苄基苏木素溶于480mL四氢呋喃，以300转/分钟的转速搅拌，冷却至0℃，加入2.9g氢化钠混合物(氢化钠混合物中氢化钠质量含量为60％，其余为矿物油)，搅拌30min后，滴加溴乙酸叔丁酯溶液，室温反应120min；滴加入50mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液经三次每次用200mL乙酸乙酯萃取，合并有机相溶液，有机相溶液经三次每次用100mL饱和食盐水溶液洗涤，有机相溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩以脱除溶剂；所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱液为体积比是100：1的二氯甲烷/甲醇溶剂)，减压浓缩以脱除溶剂，制得16.5g的(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-乙酸叔丁酯，呈黄色固体状，收率43.9％；
(c)酯还原：将16.5g的(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-乙酸叔丁酯溶于200mL甲醇中，以100转/分钟的转速搅拌，冷却至0℃，加入354mg氯化钙和1.61g硼氢化钠，室温反应5h，反应液倒入冰水中，用3mol/L的盐酸调pH至1，经三次每次用200mL乙酸乙酯萃取,合并有机相，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩以脱除溶剂，制得9.90g的(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-(2-乙醇)，呈棕色固体状，收率66.0％；
(d)羟基卤代：将9.90g的(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-(2-乙醇)溶于100mL二氯甲烷中，以250转/分钟的转速搅拌，冷却至-20℃，依次加入5.11g四溴化碳和4.04g三苯基膦，室温反应5h，将反应液减压浓缩以脱除溶剂；所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱液为体积比是80：1的二氯甲烷/甲醇溶剂)，减压浓缩以脱除溶剂，制得7.70g的(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)2-(1-溴乙烷)，呈棕色固体状，收率82.8％；
(e)乙二醇基醚化：取7.7g的(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)2-(1-溴乙烷)和50mL四氢呋喃配制出化合物5溶液，取双(三甲基硅基)氨基钠和四氢呋喃配制成2mol/L的双(三甲基硅基)氨基钠溶液；将14.0g二乙二醇溶于200mL四氢呋喃中，冷却至0℃，滴加9.9mL双(三甲基硅基)氨基钠溶液，以200转/分钟的转速搅拌，室温反应60min，滴加化合物5溶液，加热至80℃反应16h，将反应液冷却至室温，减压浓缩以脱除溶剂；所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱液为体积比是30：1的二氯甲烷/甲醇溶剂)，减压浓缩以脱除溶剂，得到白色固体3.55g，收率33.9％，制得3.55g的(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)三缩乙二醇，呈白色固体状，收率33.9％；
(f)加氢脱苄：取1.50g的(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)三缩乙二醇溶于150mL甲醇中，在氮气保护下加入1.50g的Pd(OH)2/C催化剂，用氢气置换反应器3次，之后在30psi氢气环境下室温以100转/分钟的转速搅拌反应16h，将反应液经硅藻土过滤，用75mL甲醇洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩以脱除溶剂，所得粗品用异丙醇重结晶，制得645mg苏木精衍生物产品，产品呈棕黄色固体状，收率78.7％。
实施例3
一种苏木素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(a)苄基醚化：将25.0g苏木精溶于300mL乙醇中，加入68.6g碳酸钾和70.7g苄溴，以200转/分钟的转速搅拌，80℃加热反应16h；过滤，用60mL乙酸乙酯洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩以脱除溶剂；所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱液为体积比80：1的二氯甲烷/甲醇溶剂)，减压浓缩以脱除溶剂，制得32.8g的3,4,9,10-四苄基苏木素，呈白色固体状，收率59.8％；
(b)溴乙酸叔丁酯醚化：取14.5g溴乙酸叔丁酯溶解和50mL四氢呋喃配制成溴乙酸叔丁酯溶液，取双(三甲基硅基)氨基钠和四氢呋喃配制成浓度为2mol/L的双(三甲基硅基)氨基钠溶液；将32.8g的3,4,9,10-四苄基苏木素溶于480mL四氢呋喃，以300转/分钟的转速搅拌，冷却至0℃，滴加37.1mL双(三甲基硅基)氨基钠溶液，室温搅拌2h，滴加溴乙酸叔丁酯溶液，室温反应120min；减压浓缩以脱除溶剂；所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱液为体积比是100：1的二氯甲烷/甲醇溶剂)，减压浓缩以脱除溶剂，制得8.7g的(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-乙酸叔丁酯，呈黄色固体状，收率22.6％；
(c)酯还原：将8.7g的(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-乙酸叔丁酯溶于100mL甲醇中，以100转/分钟的转速搅拌，加入2.37g氯化锂和847mg硼氢化钠，70℃反应5h，将反应液倒入冰水中，经三次每次用100mL乙酸乙酯萃取,合并有机相,有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩以脱除溶剂，制得5.60g的(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-(2-乙醇)，呈棕色固体状，收率70.8％；
(d)羟基卤代：将5.60g的(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-(2-乙醇)溶于60mL二氯甲烷中，以100转/分钟的转速搅拌，加入1.66g对甲苯磺酰氯和96.7mg的4-二甲氨基吡啶，室温反应16h，将反应液减压浓缩以脱除溶剂；所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱液为体积比是80：1的二氯甲烷/甲醇溶剂)，减压浓缩以脱除溶剂，制得5.50g的(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)2-(1-氯乙烷)，呈棕色固体状，收率92.0％；
(e)乙二醇基醚化：取5.50g的(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)2-(1-氯乙烷)和20mL四氢呋喃配制出化合物5溶液，在室温下取氯化铵和水配制成饱和氯化铵水溶液；将1.55g二乙二醇溶于100mL四氢呋喃中，以200转/分钟的转速搅拌，冷却至0℃，平均分五批加入437mg氢化钠混合物(氢化钠混合物中氢化钠质量含量为60％，其余为矿物油)，搅拌30min，滴加化合物5溶液，加热至60℃反应16h，将反应液冷却至0℃，加入20mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，反应液经三批次每次用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩以脱除溶剂，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱液为体积比是30：1的二氯甲烷/甲醇溶剂)，减压浓缩以脱除溶剂，制得1.5g的(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)三缩乙二醇，呈白色固体状，收率25.9％；
(f)加氢脱苄：取1.50的(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)三缩乙二醇溶于150mL乙醇中，加入反应器中，在氮气氛围保护下加入1.5g的Pd/C催化剂，用氢气置换反应器3次，用氢气加压至30psi，以100转/分钟的转速搅拌，室温反应5h，反应结束后，将反应液从反应器中取出，将反应液经硅藻土过滤，用75mL乙醇洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩以脱除溶剂，所得粗品用异丙醇重结晶，制得630mg的苏木精衍生物产品，产品呈棕黄色固体状，收率76.9％。
实施例4-10
实施例4-10与实施例1的区别在于，实施例4-10各原料的加料不同，及工艺参数不同，实施例4-10的苏木精加量均为25g；实施例4-10各中间步骤合成出的产物均全部用于下一步的合成实验；实施例4-10各步骤的纯化方案均与实施例1保持一致，实施例4-10各步骤加料方式和加料实验条件均与实施例1保持一致，实施例4-10的步骤(a)-步骤(e)各步骤的溶剂用量均和实施例1保持一致，实施例4-10步骤(f)中的溶剂用量与(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)三缩乙二醇的重量比与实施例1步骤(f)保持一致。实施例4-10各原料的配比见表2，实施例4-10工艺参数见表3。
表2实施例4-10的各原料的配比
表3实施例4-10的步骤中的参数
实施例11
苏木素衍生物对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用实验：
受试动物：SD大鼠，8周，雄性，北京维通利华实验动物技术有限公司；
受试药物：实施例1制备的苏木素衍生物产品，溶解于0.5％的CMCNa溶液里配制成5mg/mL的药物溶液；苏木精，溶解于0.5％的CMCNa溶液里配制成5mg/mL的药物溶液；
动物分组及处理：SD大鼠50只，适应性喂养1周后。每组10只，随机分为5组：对照组(假手术组，仅切开外表皮但不进行动脉结扎)、未使用药物组、高剂量苏木精药物组、高剂量苏木素衍生物药物组、低剂量苏木素衍生物药物组。除对照组外，其它各组动物均行下述手术：SD大鼠分离右侧颈总动脉(CCA)、颈内动脉(ICA)及颈外动脉(ECA)，结扎ECA并剪断，CCA用丝线打活结暂时阻断，用动脉夹夹闭ICA后，于ECA剪开切口，插入尼龙线，致使大脑中动脉阻塞缺血。同时，各组大鼠推注相应的受试药物(未使用药物组仅给于等体积的0.5％的CMCNa溶液)，高剂量苏木精药物组的药物剂量为40mg/Kg，高剂量苏木素衍生物药物组的药物剂量为40mg/Kg，低剂量苏木素衍生物药物组的药物剂量为10mg/Kg。1.5h后抽出尼龙线，放开CCA丝线，实现再灌注。缺血24小时麻醉动物，安乐死后断头取出大脑，平均切成8个脑片，置TTC染液中37℃避光温孵约15min。缺血区呈白色，非缺血区呈玫瑰红色。在处死上述各组大鼠时，同时给予对照组大鼠安乐死，按照同样的操作，得到脑切片。然后进行扫描和数据处理扫描各组脑缺血面积后计算脑相对缺血面积数值，并进行统计分析，然后计算平均缺血面积。各组大鼠的脑相对平均缺血面积见表4。
表4不同实验组大鼠的脑相对平均缺血面积
| 分组 | 脑相对平均缺血面积(％) |
| 未使用药物组 | 28.36 |
| 高剂量苏木精药物组(40mg/Kg) | 8.62 |
| 高剂量苏木素衍生物药物组(40mg/Kg) | 3.18 |
| 低剂量苏木素衍生物药物组(10mg/Kg) | 8.43 |
如上表所示，在相同实验条件下，未使用药物的缺血面积较大，使用苏木精药物后缺血面积显著减少，但药物剂量较高。而使用相同剂量的本发明制备的苏木素衍生物药物后，缺血面积进一步降低，使用本发明制备的苏木素衍生物药物的药剂量从40mg/Kg减少至10mg/Kg，还具有与药剂量为40mg/Kg的苏木精药物具有相近的治疗效果。本发明通过在苏木精分子中非苯环的羟基位置引入作为PROTAC连接桥的三缩乙二醇基团，实现了对苏木精分子的定位改性，提高了苏木素衍生物的治疗效果，降低了苏木素衍生物的药物剂量，扩大苏木素衍生物的应用范围。本发明制备的苏木素衍生物作为活性组分在制备治疗缺血性脑中风的药物或保健品中具有明显的功效，具有广阔的应用前景。
收率计算
各组实验过程中记录中间产品和最终产品重量，并计算各步骤反应收率及总收率，反应收率结果见表5。
表5不同实施例反应收率对比
如上表所示，上表是本发明实施例1-10各步骤反应收率和总收率，实施例2的步骤(e)中使用双(三甲基硅基)氨基钠为非亲核性强碱试剂，导致实施例2步骤(e)的反应收率显著降低，导致总收率降低。实施例3的步骤(b)中使用双(三甲基硅基)氨基钠为非亲核性强碱试剂，导致实施例3步骤(b)的反应收率显著降低，实施例3的步骤(e)中虽然使用氢化钠为非亲核性强碱试剂，但实施例3的步骤(e)中二乙二醇的用量少，导致实施例3步骤(e)的反应收率显著降低，导致总收率降低。本发明实施例1和实施例4-10使用合适的非亲核性强碱试剂，使用合适的原料配比和反应条件，提高了反应收率，降低了产品制备成本，提高了产品市场竞争力，提高了产品市场价值，扩大了产品应用范围。
本发明通过在苏木精分子中非苯环的羟基位置引入作为PROTAC连接桥的三缩乙二醇基团，实现了对苏木精分子的定位改性，提高了苏木素衍生物的治疗效果，降低了苏木素衍生物的药物剂量，扩大苏木素衍生物的应用范围。本发明制备的苏木素衍生物作为活性组分在制备治疗缺血性脑中风的药物或保健品中具有明显的功效，具有广阔的应用前景。
本具体实施方式的实施例均为本发明的较佳实施例，并非依此限制本发明的保护范围，故：凡依本发明的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本发明的保护范围之内。
Claims (11)
1.一种苏木素-6a-三缩乙二醇的制备方法，其特征在于，其反应示意如下：
制备方法包括以下步骤：
(a)苄基醚化：在碱金属碳酸盐作用下，用苏木精与苄溴于45℃-85℃反应15h-20h，纯化，制得3,4,9,10-四苄基苏木素，反应物料按如下摩尔配比投料：苏木精：碱金属碳酸盐：苄溴＝1：（5.5-6.5）：（4.5-5.5）；
(b)溴乙酸叔丁酯醚化：在非亲核性强碱试剂作用下，用溴乙酸叔丁酯和3,4,9,10-四苄基苏木素于室温反应100min-150min，纯化，制得(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-乙酸叔丁酯；反应物料按如下摩尔配比投料： 3,4,9,10-四苄基苏木素：非亲核性强碱试剂：溴乙酸叔丁酯＝1：（1.2-1.8）：（1.2-1.8）；
(c)酯还原：(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-乙酸叔丁酯在酯还原剂的作用下，于0℃-70℃还原反应50min-320min，纯化，制得(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-(2-乙醇)；反应物料按如下摩尔配比投料：(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-乙酸叔丁酯：酯还原剂＝1：（1.4-2.1）；
(d)卤代：用(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-(2-乙醇)与卤代剂室温反应1h-16h，纯化，制得(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)2-(1-卤乙烷)；反应物料按如下摩尔配比投料：(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-(2-乙醇)：卤代剂＝1：（1-1.6）；
所述化合物5中的X为氯或溴；
(e)乙二醇基醚化：在非亲核性强碱试剂作用下，用(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)2-(1-卤乙烷)和二乙二醇于55℃-85℃加热反应14h-18h，纯化，制得(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)三缩乙二醇；反应物料按如下摩尔配比投料：(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)2-(1-卤乙烷)：二乙二醇：非亲核性强碱试剂＝1：（2-11）：（1.2-1.8）；
(f)加氢脱苄：在钯碳加氢催化剂作用下，室温条件下，(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)三缩乙二醇在25psi-35psi的氢气密封环境经加氢反应4h-18h，纯化，制得苏木素-6a-三缩乙二醇；所述(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)三缩乙二醇与钯碳加氢催化剂的质量比为1:（0.9-1.1）。
2.根据权利要求1所述的一种苏木素-6a-三缩乙二醇的制备方法，其特征在于：所述碱金属碳酸盐为碳酸钾或碳酸铯；所述非亲核性强碱试剂为氢化钠或双(三甲基硅基)氨基钠。
3.根据权利要求2所述的一种苏木素-6a-三缩乙二醇的制备方法，其特征在于：所述非亲核性强碱试剂为氢化钠，所述步骤(e)反应物料按如下摩尔配比投料：(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)2-(1-卤乙烷)：二乙二醇：氢化钠＝1：（9-11）：（1.2-1.8）。
4.根据权利要求1所述的一种苏木素-6a-三缩乙二醇的制备方法，其特征在于：所述酯还原剂为氢化铝锂。
5.根据权利要求4所述的一种苏木素-6a-三缩乙二醇的制备方法，其特征在于：所述卤代剂为甲基磺酰氯；所述步骤(d)向(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-(2-乙醇)中加入甲基磺酰氯和三乙胺，室温反应60min-120min，纯化，制得(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)2-(1-氯乙烷)；反应物料按如下摩尔配比投料：(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-(2-乙醇)：甲基磺酰氯：三乙胺＝1：（1.4-1.6）：（1.8-2.2）。
6.根据权利要求1所述的一种苏木素-6a-三缩乙二醇的制备方法，其特征在于：所述酯还原剂为硼氢化钠；所述步骤(c)向(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-乙酸叔丁酯中加入酯还原催化剂，再加入硼氢化钠，于20℃-70℃反应250min-320min，纯化，制得(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-(2-乙醇)；反应物料按如下摩尔配比投料：(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-乙酸叔丁酯：硼氢化钠：酯还原催化剂＝1：（1.4-2.1）：（0.15-5）；所述酯还原催化剂为氯化钙或氯化锂。
7.根据权利要求6所述的一种苏木素-6a-三缩乙二醇的制备方法，其特征在于：所述卤代剂为四溴化碳；所述步骤(d)向(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-(2-乙醇)中加入四溴化碳和三苯基膦，室温反应4h-6h，纯化，制得(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)2-(1-溴乙烷)；反应物料按如下摩尔配比投料：(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-(2-乙醇)：四溴化碳：三苯基膦＝1：（1-1.2）：（1-1.2）。
8.根据权利要求6所述的一种苏木素衍生物的制备方法，其特征在于：所述卤代剂为对甲苯磺酰氯；所述步骤(d)向(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-(2-乙醇)中加入甲苯磺酰氯和4-二甲氨基吡啶，室温反应15h-16h，纯化，制得(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)2-(1-氯乙烷)；反应物料按如下摩尔配比投料：(3,4,9,10-四苄基苏木素-6a-基)-(2-乙醇)：甲苯磺酰氯：4-二甲氨基吡啶＝1：（1-1.2）：（0.1-0.2）。
9.根据权利要求1所述的一种苏木素-6a-三缩乙二醇的制备方法，其特征在于：所述钯碳加氢催化剂为Pd/C催化剂或Pd(OH)2/C催化剂。
10.一种苏木素-6a-三缩乙二醇，其特征在于，采用权利要求1-9任一所述的苏木素-6a-三缩乙二醇的制备方法制备得到。
11.一种苏木素-6a-三缩乙二醇的应用，其特征在于：苏木素-6a-三缩乙二醇作为活性组分应用在制备治疗缺血性脑中风的药物或保健品中，所述苏木素-6a-三缩乙二醇由权利要求1-9任一项所述的苏木素-6a-三缩乙二醇的制备方法制备得到。
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| GR01 | Patent grant | ||
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