CN104530055A - 枸橼酸托法替布的制备方法 - Google Patents

枸橼酸托法替布的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于合成药物领域，具体涉及枸橼酸托法替布的制备方法，其包括以下步骤：(1)将化合物Ⅰ加入氢碘酸中，得化合物Ⅱ；(2)将化合物Ⅲ溶于溶剂，加入碱，得化合物Ⅳ；(3)将化合物Ⅳ与化合物Ⅱ反应，得化合物Ⅴ，即制得枸橼酸托法替布。其中，所述化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、化合物Ⅳ、化合物Ⅴ的分子结构如下：

Description

枸橼酸托法替布的制备方法
技术领域
本发明属于合成药物领域，具体涉及枸橼酸托法替布的制备方法。
背景技术
类风湿关节炎任何年龄均可发病，多发于30-60岁，45岁左右最常见，随年龄增长发病率也增高，女性明显高于男性。我国发病率在0.32％-0.36％，全球发病率在0.5％-1.0％。按此推算，我国患类风湿关节炎的患者已超过400万。类风湿关节炎的危害很大，如不及时治疗，75％的类风湿关节炎(RA)患者在发病两年内即可出现骨破坏，高达80％的患者在患病20年后出现残疾；有工作能力患者中，有1/3的RA患者在发病之后2年内丧失劳动能力。
与当前多数其他RA治疗药物主要作用于细胞外靶点不同，托法替布以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。托法替布对JAK3的抑制强度是对JAK1及JAK2的5～100倍。在有效治疗剂量下，托法替布对JAK1部分抑制，对JAK2无明显抑制作用。
枸橼酸托法替布，化学名称为：N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺，化学结构式如下：
专利号为WO2002096909中制备N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺的方法为：用乙烷-1,2-二代(4-苯甲酸甲酯)对1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶进行拆分后得到(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺与4-氯-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶在碳酸钾存在下用水做溶剂回流反应90个小时生成N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺。该方法的缺点在于反应时间较长、反应不完全、后处理麻烦。
发明内容
本发明主要提供了一种枸橼酸托伐替布，大大缩小了反应时间，简化了后处理，降低了反应成本。
本发明的目的在于提供枸橼酸托法替布的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将化合物Ⅰ加入氢碘酸中，得化合物Ⅱ；
(2)将化合物Ⅲ溶于溶剂，加入碱，得化合物Ⅳ；
(3)将化合物Ⅳ与化合物Ⅱ反应，得化合物Ⅴ，即制得枸橼酸托法替布。
其中，所述化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、化合物Ⅳ、化合物Ⅴ的分子结构如下：
上述技术方案，所述化合物Ⅰ与化合物Ⅲ的摩尔比为8-13：1-4。
上述技术方案，步骤(1)中将化合物Ⅰ加入氢碘酸过程中氢碘酸搅拌，冷搅拌温度为0℃，氢碘酸的浓度为47％，冷搅拌时间为0.5-1.5h。
上述技术方案，步骤(2)所述溶剂为水、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇或甲醇中的一种或多种，所述碱为弱酸强碱无机盐、吡啶或有机路易斯碱中的一种或多种。
上述技术方案，步骤(3)中将化合物Ⅳ与化合物Ⅱ反应过程中需升温搅拌并降温处理，所述的升温为将温度升至90-105℃，所述搅拌时间为2-3h，所述降温为将温度降至15-20℃；
上述技术方案，步骤(3)中将化合物Ⅳ与化合物Ⅱ反应后需洗涤，所述用于洗涤的洗涤液选用乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或丙酮中的一种或多种。
上述技术方案，所述化合物Ⅰ与化合物Ⅲ的摩尔比为11：1。
上述技术方案，所述溶剂为水。
上述技术方案，所述碱为碳酸盐或碳酸氢盐。
上述技术方案，所述的洗涤液为乙酸乙酯。
本发明具有以下优点：
(1)本发明的枸橼酸托法替布的合成方法，合成步骤短，操作简单，降低了反应难度，且每个步骤反应时间少，大大缩小了整个步骤的反应时间；
(2)本发明的枸橼酸托法替布的合成方法，终产品稳定，易于纯化，收率达到92％以上，提高了收率和大幅度降低了反应成本，利于工业化生产；
(3)本发明的枸橼酸托法替布的合成方法，避免了使用易燃、剧毒的化合物，提高了安全性能，便于推广应用。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不限于下述的实施例。
本发明的枸橼酸托法替布的制备方法，包括以下步骤：
(1)将8-13mol的化合物Ⅰ加入搅拌处理的氢碘酸中，进行置换反应，搅拌，然
后将温度提升至室温搅拌，得化合物Ⅱ；
(2)将1-4mol化合物Ⅲ溶于溶剂，加入碱，进行中和反应得化合物Ⅳ；
(3)加入化合物Ⅱ，使化合物Ⅱ与化合物Ⅳ反应，反应过程中需升温搅拌并降温处理，回流洗涤打浆，得化合物Ⅴ，即制得枸橼酸托法替布。
实施例1
取339.5g化学名称为4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶的化合物Ⅰ加入
100ml于0℃搅拌的47％氢碘酸中，搅拌时间为1h，再将温度提升到室温搅拌5h。然后过滤，分离得到固体物质，再用二氯甲烷溶解得到的固体，用饱和氯化钠洗涤两次，无水硫酸钠干燥处理，再旋转蒸干，得到439.1g化学名称为4-碘-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶的化合物Ⅱ。
在1000mL圆底烧瓶中，安装机械搅拌，回流冷凝管，温度计，向圆底烧瓶中加入600mL纯化水，开启搅拌，加入29.1g化学名称为(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺.盐酸盐的化合物Ⅲ，化合物Ⅲ溶解后，边搅拌边缓慢加入无水碳酸钠42.4g，以制备化学名称为(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺的化合物Ⅳ。然后向圆底烧瓶中加入前述制得的化合物Ⅱ，将温度升至95℃，保温搅拌反应2小时后，关闭加热使温度自然降至20℃，过滤，用纯化水洗涤得到的固体，于62℃条件下烘干14h，粉碎，用乙酸乙酯回流洗涤粉碎的固体，乙酸乙酯回流温度为80℃，回流打浆得到460.8g化学名称为N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺的化合物Ⅴ，即为本发明的枸橼酸托法替布，产物收率为94％。
其中，CAS号为479633-63-1的化合物Ⅰ为市面上普通医药中间体，本实施例中的化合物Ⅰ购自上海亨代劳生物有限公司。CAS号为RN 477600-70-7的化合物Ⅲ为市面上普通医药中间体，本实施例中的化合物Ⅲ购自上海隆盛化工有限公司。
合成路线如下：
化合物Ⅱ的有关理化性质、谱学数据如下：
熔点182-185℃，元素分析：C:65.96％,H:6.41％,N:13.95％,核磁共振氢(500MHZ,CDCl3)：δ8.32(s,1H),8.06(d,j＝8.6Hz,2H),7.41(d,j＝4.0Hz,1H),7.29-7.28(m,6H),7.24-7.20(m,1H),6.66-6.65(m,1H),5.13(bs,1H),3.55-3.43(m,5H),2.81-2.77(m,1H),2.72(bs,1H),2.58-2.54(m,1H),2.37(s,3H),2.30(bs,1H),2.11(bs,1H)1.73(bs,1H),1.68-1.60(m,1H),0.8(d,j＝6.9Hz,1H),核磁共振碳谱(500MHZ,CDCl3)：δ158.0，152.8,152.0,145.3,138.6,135.3,129.8,129.0,128.4,128.3,128.2,127.2，120.7，106.5，104.8,63.6,55.4(b),52.9(b),51.7(b),35.8(b),32.7,31.3,21.6,15.8
实施例2
取246.9g化学名称为4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶的化合物Ⅰ加入100ml于0℃搅拌的47％氢碘酸中，搅拌时间为0.5h，再将温度提升到室温搅拌4h。然后过滤，分离得到固体物质，再用二氯甲烷溶解得到的固体，用饱和氯化钠洗涤两次，无水硫酸钠干燥处理，再旋转蒸干，得到319.4.5g化学名称为4-碘-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶的化合物Ⅱ。
在1000mL的圆底烧瓶中，安装机械搅拌，回流冷凝管，温度计，向圆底烧瓶中加入600mL N,N-二甲基甲酰胺，开启搅拌，加入58.2g化学名称为(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺.盐酸盐的化合物Ⅲ，化合物Ⅲ溶解后，边搅拌边缓慢加入无水碳酸氢钠80g，以制备化学名称为(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺的化合物Ⅳ。然后向圆底烧瓶中加入前述制得的化合物Ⅱ，将温度升至90℃，保温搅拌反应2小时后，关闭加热使温度自然降至15℃，过滤，用N,N-二甲基甲酰胺洗涤得到的固体，于60℃条件下烘干15h，粉碎，用二氯甲烷洗涤回流粉碎的固体，回流温度为75℃，回流打浆得到460.2g化学名称为N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺的化合物Ⅴ，即为本发明的枸橼酸托法替布，产物收率为94％。
合成路线如实施例1所示。
实施例3
取308.6g化学名称为4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶的化合物Ⅰ加入100ml于0℃搅拌的47％氢碘酸中，搅拌时间为2h，再将温度提升到室温搅拌4h。然后过滤，分离得到固体物质，再用二氯甲烷溶解得到的固体，用饱和氯化钠洗涤两次，无水硫酸钠干燥处理，再旋转蒸干，得到399.2g化学名称为4-碘-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶的化合物Ⅱ。
在1000mL圆底烧瓶中，安装机械搅拌，回流冷凝管，温度计，向圆底烧瓶中加入600mL乙醇，开启搅拌，加入116.4g化学名称为(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺.盐酸盐的化合物Ⅲ，化合物Ⅲ溶解后，边搅拌边缓慢加入吡啶63.6g，以制备化学名称为(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺的化合物Ⅳ。然后向圆底烧瓶中加入前述制得的化合物Ⅱ，将温度升至105℃，保温搅拌反应2.5小时后，关闭加热使温度自然降至20℃，过滤，用乙醇回流洗涤得到的固体，于60-65℃条件下烘干13h，粉碎，用氯仿和丙酮的混合溶液洗涤粉碎的固体，回流温度为80℃，回流打浆得到465.1g化学名称为N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺的化合物Ⅴ，即为本发明的枸橼酸托法替布，收率为92％。
合成路线如实施例1所示。
实施例4
取401.2g化学名称为4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶的化合物Ⅰ加入100ml于0℃搅拌的47％氢碘酸中，搅拌时间为1.5h，再将温度提升到室温搅拌5h。然后过滤，分离得到固体物质，再用二氯甲烷溶解得到的固体，用饱和氯化钠洗涤两次，无水硫酸钠干燥处理，再旋转蒸干，得到519g化学名称为4-碘-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶的化合物Ⅱ。
在1000mL圆底烧瓶中，安装机械搅拌，回流冷凝管，温度计，向圆底烧瓶中加入600mL甲醇与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液，开启搅拌，加入87.3g化学名称为(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺.盐酸盐的化合物Ⅲ，化合物Ⅲ溶解后，边搅拌边缓慢加入甲醇与氢氧化钠的混合溶液，化学名称为(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺的化合物Ⅳ析出。然后向圆底烧瓶中加入前述制得的化合物Ⅱ，将温度升至100℃，保温搅拌反应3小时后，关闭加热使温度自然降至17℃，过滤，用甲醇与氢氧化钠的混合溶液洗涤得到的固体，于62℃条件下烘干13h，粉碎，用二氯甲烷、氯仿及乙酸乙酯的混合溶液回流洗涤粉碎的固体，回流温度为90℃，回流打浆得到450.4g化学名称为N-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺的化合物Ⅴ，即为本发明的枸橼酸托法替布，产物收率为92％。
合成路线如实施例1所示。
由实施例1-4可知，本发明的枸橼酸托法替布中间体反应步骤少，且每一步的反应时间短，大大缩小了整个步骤的反应时间，产物收率达到92％以上，提高了产物收率和大幅度降低了反应成本，利于工业化生产。
对本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及形变，而所有的这些改变以及形变都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种枸橼酸托法替布的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将化合物Ⅰ加入氢碘酸中，得化合物Ⅱ；
(2)将化合物Ⅲ溶于溶剂，加入碱，得化合物Ⅳ；
(3)将化合物Ⅳ与化合物Ⅱ反应，得化合物Ⅴ，即制得枸橼酸托法替布。
其中，所述化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、化合物Ⅳ、化合物Ⅴ的分子结构如下：
。
2.根据权利要求1所述的枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于：化合物Ⅰ与化合物Ⅲ的摩尔比为8-13：1-4。
3.根据权利要求1所述的枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于：步骤(1)中将化合物Ⅰ加入氢碘酸过程中氢碘酸搅拌，冷搅拌温度为0℃，氢碘酸的浓度为47％，冷搅拌时间为0.5-1.5h。
4.根据权利要求1所述的枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述溶剂为水、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇或甲醇中的一种或多种，所述碱为弱酸强碱无机盐、吡啶或有机路易斯碱中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于：步骤(3)中将化合物Ⅳ与化合物Ⅱ反应过程中需升温搅拌并降温处理，所述的升温为将温度升至90-105℃，所述搅拌时间为2-3h，所述降温为将温度降至15-20℃。
6.根据权利要求1所述的枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于：步骤(3)中将化合物Ⅳ与化合物Ⅱ反应后需洗涤，所述用于洗涤的洗涤液选用乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或丙酮中的一种或多种。
7.根据权利要求2所述的枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于：化合物Ⅰ与化合物Ⅲ的摩尔比为11：1。
8.根据权利要求4所述的枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于：所述溶剂为水。
9.根据权利要求4所述的枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于：所述碱为碳酸盐或碳酸氢盐。
10.根据权利要求6所述的枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于：所述的洗涤液为乙酸乙酯。
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