CN113336705A - 一种大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种大麻二酚‑2‑咪唑‑1‑甲酸酯及其应用，具体地，本发明涉及式I所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或酯，该大麻二酚‑2‑咪唑‑1‑甲酸酯对神经细胞损伤具有保护作用，可用于制备神经保护药物，在医药生产中具有实际应用价值，

Description

一种大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯及其应用
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种新型大麻二酚衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
大麻二酚（cannabidiol，CBD）是工业大麻中的主要酚类化学成分之一，因其广泛的药理学作用及功效而备受关注。目前研究表明，大麻二酚具有广泛的治疗特性，对神经疾病包括焦虑、精神分裂症、成瘾、神经退行性疾病和新生儿低氧缺血性脑病均有明显的改善作用。2018年，美国食品药品监督管理局批准了吉瓦制药公司的大麻二酚口服液上市，用于治疗两岁及以上患者Dravet 综合征和Lennox-Gastaut 综合征引起的癫痫。因此，大麻二酚是一种在医药、食品领域极具应用前景的天然产物。
Figure 693596DEST_PATH_IMAGE001
天然产物因其化学结构和生物学活性的多样性与新颖性，成为活性先导化合物发现的不竭源泉。大麻二酚作为极具应用前景的天然产物，基于大麻二酚的结构，设计合成大麻二酚衍生物，并对其活性进行研究，是获得更高活性化合物的重要途径，对于制备新型的神经细胞保护药物具有重要意义。
现有大麻二酚及其衍生物作用靶点众多、但对各靶点的作用不强，并且具有一定毒性，限制了大麻二酚及其衍生物的应用。研发具有特定基团的衍生物提高其对特定靶点的选择性或增加其对多靶点的作用是未来的主要研究方向。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一种新型大麻二酚衍生物及其制备方法。本发明还提供了上述化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，及其包含所述化合物的药物组合物，在制备神经细胞保护药物中的应用。
本发明的化合物具有式I所示的结构：
Figure 646901DEST_PATH_IMAGE002
本发明提供的大麻二酚衍生物的制备方法，包括以下步骤：将式II所示结构的大麻二酚与式III所示结构的羰基二咪唑在溶剂存在下进行反应得到式I所示结构的化合物。
根据本发明的一种优选的实施方式的制备方法，至少具有以下有益效果：
（1）本发明提供了一种新型的大麻二酚衍生物，所述大麻二酚衍生物为大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯，对神经细胞损伤具有保护作用，可以制备为神经保护的药物，在医药生产中具有实际应用价值。
（2）本发明提供的制备方法，原料为式II所示结构物的大麻二酚与式III所示结构的羰基二咪唑，无催化剂，溶剂为常见溶剂，因此原料廉价易得。
（3）本发明提供的制备方法，条件温和，能耗低。
（4）本发明提供的制备方法，主产物产率达52.2%，产率较高。
在本发明的一些实施方式中，所述制备方法，包括以下合称路线：
Figure 307690DEST_PATH_IMAGE003
在本发明的一些实施方式中，所述溶剂为四氢呋喃。
在本发明的一些实施方式中，所述大麻二酚、羰基二咪唑的摩尔比为1:3。
在本发明的一些实施方式中，所述制备方法，具体为将反应混合物加热回流2小时，旋蒸浓缩，用二氯甲烷溶解，水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸，柱层析分离纯化。
本发明还提供了一种药物组合物，包含所述的大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯或其在药学上可接受的盐或该化合物的溶剂化物，以及一种或多种赋形剂、稀释剂、填充剂等；
优选地，所述药物组合物的制剂形式为粉剂或颗粒剂。
本发明还提供了大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯或其在药学上可接受的盐或该化合物的溶剂化物，或包含该化合物的药物组合物在制备神经细胞保护药物中的应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的构思及产生的技术效果作进一步阐述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。
实施例1、大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯的制备
合成路线如下式所示：
Figure 528587DEST_PATH_IMAGE004
将3.14g（10 mmol）大麻二酚、4.86g（30 mmol）羰基二咪唑、20 mL四氢呋喃加入到50 mL三口烧瓶中，加热回流2小时，旋蒸浓缩，用二氯甲烷溶解，水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸，柱层析分离纯化，得无色液体2.13 g，产率52.2%。
产物的核磁氢谱表征如下：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.40 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.62 (d, J =27.0 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H),5.35(s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.5 (s,1H), 2.54 – 2.00 (m, 6H), 1.79 – 1.49 (m, 7H), 1.26 (s, 8H), 0.88 (s, 3H)。
产物的高分辨质谱表征如下：
HRMS [M+H]+：理论值为409.24857，实测值为409.24866。
上述核磁氢谱及高分辨质谱检测结果说明，本发明提供的制备方法，确可有效制备大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯。
实施例2、大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯的神经细胞损伤保护作用测定
在无菌条件下，将大麻二酚及实施例1所得化合物用DMSO溶解，配成20 mM母液。将BV2细胞接种至96孔板，分别以谷氨酸和皮质酮刺激构建细胞损伤模型，培养12小时后，分别将大麻二酚及实施例1所得化合物加入培养基，稀释成5、2.5、1、0.5、0.25、0.1 μM，每组设定5个复孔，继续培养72小时，向每孔加入20 μL MTT试剂，继续培养0.5小时。弃去MTT工作液，每孔加入150 μl DMSO，于室温摇床轻摇10 min混匀。实验设正常对照组、谷氨酸所致的BV2细胞损伤组和皮质酮所致的BV2细胞损伤组。将96孔板置于酶标仪于450 nm波长处测定OD值，计算细胞存活率。
细胞存活率（%）=（各处理组OD-空白组OD）/（对照组OD-空白组OD）×100%。
测试结果见表1。
Figure 882208DEST_PATH_IMAGE005
从表1的结果可以看出，本发明的化合物具有拮抗谷氨酸对BV2细胞毒性及皮质酮对BV2细胞毒性的作用，能提高细胞存活率，且同等浓度下本发明的化合物活性高于大麻二酚，表明本发明的化合物对神经细胞损伤具有良好的保护作用，在医药生产中具有潜在的应用前景。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但是本发明不限于上述实施例，在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种大麻二酚衍生物的化合物，其特征在于，所述衍生物为大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯，具体化学结构式如式I所示，包括药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式I。
2.一种权利要求1所述的化合物的制备方法，其中，所述方法包括以下反应路线：
Figure 777767DEST_PATH_IMAGE002
所述方法包括以下步骤：将式II所示结构的大麻二酚与式III所示结构的羰基二咪唑在溶剂存在下进行反应得到式I所示结构的化合物。
3.如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为20 mL四氢呋喃。
4.如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述大麻二酚、羰基二咪唑的摩尔比为1:3。
5.如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，反应混合物加热回流2小时，旋蒸浓缩，用二氯甲烷溶解，水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸，柱层析分离纯化。
6.如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，所得产物具有以下核磁氢谱表征：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.40 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.62 (d, J = 27.0Hz, 1H), 5.54 (s, 1H),5.35(s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.5 (s, 1H),2.54 – 2.00 (m, 6H), 1.79 – 1.49 (m, 7H), 1.26 (s, 8H), 0.88 (s, 3H)。
7.如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，所得产物具有以下高分辨质谱表征：HRMS [M+H]+：理论值为409.24857，实测值为409.24866。
8.一种药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1~7任一所述的化合物或化合物的药学上可接受的盐或化合物的溶剂化物，以及一种或多种赋形剂、稀释剂、填充剂。
9.权利要求1~7任一所述的化合物或化合物的药学上可接受的盐或化合物的溶剂化物，或权利要求8所述的药物组合物在制备神经细胞保护药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，神经细胞为神经胶质细胞BV2。
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