KR101902567B1 - 플루오로치환된 (3r,4r,5s)-5-구아니디노-4-아세트아미도-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복실릭 엑시드, 이의 에스테르 및 이의 용도 - Google Patents

플루오로치환된 (3r,4r,5s)-5-구아니디노-4-아세트아미도-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복실릭 엑시드, 이의 에스테르 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 뉴라미니다아제(neuraminidase) 활성 억제제 및 이의 인플루엔자 감염의 예방 및 치료 용도와 관련이 있으며, 이는 하기 화학식 1로 표시되는 플루오로치환된 4-아세트아미도-5-구아니디노-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥스-1-엔카복실릭 엑시드, 이의 에스테르, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 수화물이다.
[화학식 1]
Figure 112014120640417-pct00006

상기 화학식 1에서,
R은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C5의 알킬, C2-C5의 알케닐, 또는 C2-C5의 알키닐이고;
Rf는 CH2F 또는 CHF2이다.
약학적 조성물, 이의 준비방법뿐만 아니라 바이러스 질병의 예방 및 치료 방법이 개시되어 있다.

Description

플루오로치환된 (3R,4R,5S)-5-구아니디노-4-아세트아미도-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복실릭 엑시드, 이의 에스테르 및 이의 용도{Fluorosubstituted (3R,4R,5S)-5-guanidino-4-acetamido-3-(pentan-3-yloxy)cyclohexene-1- carboxylic acids, their esters and use thereof}
본 발명은 신규한 화합물들 - 플루오로치환된 (3R,4R,5S)-5-구아니디노-4-아세트아미도-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복실릭 엑시드 및 이의 에스테르 - 뉴라미니다아제(neuraminidase) 활성의 억제제와 관련이 있다.
뉴라미니다아제(neuraminidase)를 포함하는 많은 미생물들은 사람 및 동물들(가금류, 말, 돼지 및 물개)에게 병원성(pathogenic)이다. 이러한 병원성 미생물들은 인플루엔자 바이러스를 포함한다. 뉴라미니다아제는 인플루엔자 바이러스의 병원성과 관련이 있다.
이와 관련하여, 신규한 플루오로치환된 (3R,4R,5S)-5-구아니디노-4-아세트아미도-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복실릭 엑시드 및 이의 에스테르들은 인플루엔자의 예방 및 치료를 위해 의도된 약제를 위한 약물질들(drug substances)로써 일차적 관심사이다. 상기 알려진 뉴라미니다아제(neuraminidase) 억제제들은 (3R,4R,5S)-4-아세트아미도-5-아미노-3-알킬옥시-사이클로헥센-1-카복실릭 엑시드들 A1이고, 그 중에서, 가장 활성이 있는 것은 (3R,4R,5S)-4-아세트아미도-5-아미노-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복실릭 엑시드 A2이며, 이는 상기 효소의 활성 중심(active center)에 효과적으로 결합하여 인플루엔자 바이러스의 뉴라미니다아제와 착물을 형성하는 것을 X-선 회절을 통해 관찰하였다(Oseltamivir Carboxylate) [C. U. Kim, W. Lew, M. A. Williams, et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 681-690].
오셀타미비어(Oseltamivir) 포스페이트 또는 타미플루(Tamiflu)로도 알려져 있는 오셀타미비어 카복실릭 엑시드의 에틸 에스테르 A3은 오셀타미비어 카복시레이트 A2의 의약 전구체이다(Oseltamivir Phosphate, Tamiflu)[J. C. Rohloff, K. M. Kent, M. J. Postich, et al. J. Org . Chem . 1998, 63, 4545.].
(3R,4R,5S)-5-구아니디노-4-트리플루오로아세트아미도-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복실릭 엑시드 A4가 인플루엔자 바이러스 H5N1의 뉴라미니다아제(neuraminidase)에 대하여 활성을 나타내는 것 또한 알려져 있다[Q. -S. Du, R. -B. Huang, Y. -T. Wei, Z. -W. Pa, L. -Q. Du, K. -C. Chou. Fragment-Based Quantitative Structure-Activity Relationship (FB-QSAR) for Fragment-Based Drug Design. J. Comput. Chem. 2008, 30(2), 295-304].
(2R,3R,4S)-3-아세트아미도-4-구아니디노-2-((1R,2R)-1,2,3-트리하이드록시프로필)-3,4-디하이드로-2H-파이란-6-카복실릭 엑시드 (자나미비르, zanamivir)는 인플루엔자 바이러스 A 및 B의 뉴라미니다아제(neuraminidase) 및 인플루엔자 바이러스 H1N1의 뉴라미니다아제(neuraminidase)에 대하여 활성이 있는 것으로 알려져 있다[J. M. Woods, R. C. Bethell, J. A. Coates, et al. 4-Guanidino-2,4-dideoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic acid is a highly effective inhibitor both of the sialidase (neuraminidase) and of growth of a wide range of influenza A and B viruses in vitro. Antimicrob Agents Chemother. 1993, 37(7), 1473-1479].
Figure 112014120640417-pct00001
내성을 갖는 인플루엔자 바이러스에 대하여 활성 증가를 나타내는 다른 물질 중에서 매우 효과적인 항-인플루엔자 약제의 탐색은 인플루엔자를 치료하기 위한 신규한 약리치료의 개발에 하나의 주요한 추세로 남아있다. 이와 관련하여, 신규한 항-인플루엔자 성분, 약학적 조성물 및 약제뿐만 아니라 이들의 준비 및 용도가 최근 관심사이다.
본 발명의 문맥에 있어서, 용어들은 일반적으로 하기와 같이 정의된다:
" 알케닐 ( Alkenyl )”은 2-7 탄소 원자를 가지고 적어도 한 개의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 사슬을 의미한다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬기를 포함하는 직쇄 알케닐 체인을 의미한다. 알킬기는 예를 들어, 할로겐, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 카르복시, 알키닐옥시, 아랄콕시, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 알킬티오, 헤테로아랄킬옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬옥시, 알콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐, 헤테로아랄킬옥시카르보닐 또는 Rk aRk +1 aN-, Rk aRk+1 aNC(=O)-, Rk aRk +1 aNSO2-와 같은 하나 이상의 치환기를 가질 수 있는데, 여기서 Rk a 및 Rk +1 a는 서로 독립적으로, 예를 들면, 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 또는 Rk a 및 Rk +1 a 4-7 고리의 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클닐을 형성하기 위하여 Rk a 및 RK +1 a는 질소 원자와 함께 결합되어 "아미노기 치환기"를 나타낸다. 바람직한 알킬기는 메틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, tert.-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, 메톡시에틸, 카르복시메틸, 메톡시카르보닐메틸, 벤질옥시카르보닐메틸 및 피리딜메틸옥시카르보닐메틸이다. 바람직한 알케닐기는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, iso-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, 펜테닐 및 사이클로헥실부테닐이다.
“ 알킬 ( alkyl )”은 1-12개 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소를 의미한다. 측쇄는 하나 이상의 "저급 알킬(lower alkyl)" 치환기로 이루어진 알킬 사슬을 의미한다. 알킬기는 할로겐, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아로일(aroyl), 시아노, 하이드록시, 알콕시, 카르복시, 알키닐옥시, 아랄콕시, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 알킬티오, 헤테로티오, 아랄킬티오, 아릴설포닐, 알킬설포닐헤테로아랄킬옥시, 환절된 헤테로아릴사이클로알케닐, 환절된 헤테로아릴사이클로알킬, 환절된 헤테로아릴헤테로사이클닐, 환절된 헤테로아릴헤테로사이클릴, 환절된 아릴사이클로알케닐, 환절된 아릴사이클로알킬, 환절된 아릴헤테로사이클닐, 환절된 아릴헤테로사이클릴, 알콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐, 헤테로아랄콕시카르보닐 또는 Rk aRk +1 aN-, Rk aRk +1 aNC(=O)-, Rk aRk+1 aNC(=S)-, Rk aRk +1 aNSO2-을 포함하는 하나 이상의 동일하거나 상이한 구조("알킬 치환기")의 치환기를 포함할 수 있고, 여기서, Rk a 및 Rk +1 a은 서로 독립적으로, 예를 들면, 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬(aralkyl), 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴, 또는 Rk a 및 Rk +1 a은 이들이 결합되어 있는 N-원자와 함께 형성하는 Rk a 및 Rk+1 a을 통하는 4-7 고리의 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클닐인 "아미노기의 치환기"를 나타낸다. 메틸, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, 메톡시에틸, 카르복시메틸, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 벤질옥시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐메틸 및 피리미딜메틸옥시카르보닐메틸은 바람직한 알킬기이다. 바람직한 "알킬 치환기"는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 하이드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아랄콕시(aralkoxy), 아릴옥시, 알킬티오, 헤테로아릴티오, 아랄킬티오, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐(aralkoxycarbonyl), 헤테로아랄콕시카르보닐(heteroaralkyloxycarbonyl) 또는 Rk aRk +1 aN-, Rk aRk +1 aNC(=O)-, 환절된 아릴헤테로사이클닐, 환절된 아릴헤테로사이클릴이다.
“ 알키닐 ( Alkynyl )”은 2-12 개의 탄소 원자를 가진 적어도 한 개의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 사슬을 의미한다. 측쇄는 하나 이상의 메틸, 에틸, 프로필과 같은 저급 알킬기를 포함하는 직쇄 알키닐 사슬을 의미한다. 알킬기는 할로겐, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알키닐옥시, 아랄콕시, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 알킬티오, 헤테로아랄킬옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 알콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐, 헤테로아랄콕시카르보닐 또는 Rk aRk +1 aN-, Rk aRk +1 aNC(=O)-, Rk aRk +1 aNSO2-을 포함하는 하나 이상의 동일하거나 다른 구조("알킬 치환기")의 치환기를 포함할 수 있고, 여기서, Rk a 및 Rk +1 a은 서로 독립적으로, 예를 들면, 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬(aralkyl), 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴, 또는 Rk a 및 Rk +1 a은 이들이 결합되어 있는 N-원자와 함께 형성하는 Rk a 및 Rk +1 a을 통하는 4-7 고리의 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클닐인 "아미노기의 치환기"를 나타낸다. 바람직한 알킬기는 메틸, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, 메톡시에틸, 카르복시메틸, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 벤질옥시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐메틸 및 피리미딜메틸옥시카르보닐메틸은 바람직한 알킬기이다. 바람직한 알케닐기는 에티닐, 프로페닐, n-부테닐, iso-부테닐, 3-메틸부트-2-엔일, n-펜테닐, 부타-1,3-다인 및 헥사-1,3,5-트라인이다.
"수화물( Hydrate )"은 화합물 또는 이의 염이 물과 화학양론적 또는 비화학양론적으로 이루어진 조성물을 의미한다.
“활성 성분( active component )”은 약물의 생산 및 제조에 쓰이는 약학적 조성물의 활성 성분인 약제학적인 활성을 나타내는 합성 또는 기타 (생명 공학, 식물, 동물, 미생물 및 등)의 생리학적인 활성 화합물을 의미한다.
“약제( medicament )”는 사람 또는 동물의 생리적 기능을 복구, 향상 또는 개선할 목적으로 의도되고 또한, 질병의 치료 및 예방, 진단, 마취, 피임, 화장품 및 그외의 목적으로 의도된 정제, 캡슐, 주사제, 연고 및 그외 기성 제형의 형태를 갖는 화합물(또는 약학적 조성물 형태의 화합물의 혼합물)을 의미한다.
"뉴라미니다아제( neuraminidase )"는 일반적인 동물 및 다수의 미생물에 존재하는 효소이다(시알리다아제, 아실뉴라미나일(acylneuraminile) 가수 분해 효소 및 EC 3.2.1.18). 이는 당단백질, 당지질 및 올리고당 내 뉴라민산의 글리코시드 결합을 절단하는 글리코하이드롤라제(glycohydrolase)를 나타낸다. 뉴라미니다아제 포함하는 많은 미생물들은 사람 및 동물들(가금류, 말, 돼지 및 물개)에게 병원성(pathogenic)이다. 이러한 병원성 미생물들은 인플루엔자 바이러스를 포함한다. 뉴라미니다아제는 인플루엔자 바이러스의 병원성과 관련이 있다. 이는 감염된 세포로부터 새로운 비리온(virion)을 합성의 용리(elution) 및 호흡의 점액질 튜닉(tunic)을 통해 바이러스 동작(가수 분해 효소 활성으로 인하여)에 기여한다.
“약학적 조성물( pharmaceutical composition )”은 화학식 1의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 및 약학적으로 양립가능한 부형제, 용제, 희석제, 첨가제, 분배 및 감지제(distributing and sensing agents), 운반제(delivery agent), 예를 들면, 보존제(preservatives), 안정제, 붕해제(disintegrators), 모이스너(moisteners), 유화제, 현탁제, 응고제(thickeners), 감미제, 착향제, 방향제, 항생제(antibacterial), 살진균제(fungicides), 윤활제 및 장기적인 운반 조절제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 구성성분을 포함하는 조성물을 의미하며, 상기 구성 성분는 유형, 투여방식 및 투여량에 따라 적절한 비율로 선택된다. 적절한 현탁제의 예는 에톡시화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에텐, 소르비톨 및 소르비톨 에테르, 비결정 셀룰로오즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 탈크(tragacant) 및 이들의 혼합물이다. 미생물 작용으로부터의 보호는 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 솔빅산 및 유사한 화합물과 같은 다양한 항생제 및 항균제에 의해서 제공될 수 있다. 조성물은 예를 들면, 당, 소듐클로라이드, 및 유사 화합물 등의 등장화제(isotonic agent)를 포함할 수 있다. 조성물의 장기적인 효과는 예를 들면, 알루미늄 모노스테아린산(aluminummonostearate) 및 젤라틴 등의 활성성분 흡수를 늦추는 시약에 의해서 달성될 수 있다. 주사제를 위한 적절한 담체, 용제, 희석제, 및 운반제의 예로는 물, 에탄올, 폴리알코올 및 이들의 혼합물, 천연오일(예를 들면, 올리브 오일) 및 유기 에스테르(예를 들면, 에틸올리에이트)가 포함된다. 충진제(filler)의 예로는 락토오즈, 유당(milk-sugar), 소듐 시트레이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 및 이의 유사물이 있다. 분해제 및 분배제의 예로는 전분, 알긴산 및 이의 염 및 실리케이트가 있다. 적절한 윤활제의 예로는 마스네슘 스테아린산, 소듐라우릴설페이트, 탈크 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 단독 또는 또 다른 활성 화합물과 혼합된, 활성 성분의 경구, 혀 밑(sublingual), 피부 내(transdermal), 근육 내(intramuscular), 정맥 내(intravenous), 피하 밑(subcutaneous), 국소 또는 직장(rectal)용 약학적 조성물은 사람 및 동물에게 기본적인 투여제형 또는 관용적인 약학적 담체와 혼합된 형태로 투여될 수 있다. 적절한 표준 투여 형태는 예를 들면, 정제, 젤라틴 캡슐, 알약, 분말, 그래뉼, 츄잉-껌의 경구형, 및 비경구 용액 또는 현탁액, 혀 밑 및 볼 점막 투여형; 에어로졸; 임플란트; 국소, 피부 내, 피하 밑, 근육 내, 정맥 내, 비강 또는 안구 내에 도입 및 직장 내 투여형을 포함한다.
“약학적으로 허용가능한 염( Pharmaceutically acceptable salt )”은 본 발명에서 개시되는 산 및 염기의 유기 및 무기염은 상대적으로 독성이 없음을 의미한다. 염은 화합물의 합성, 분리 또는 정제의 과정 중에서 제조되거나, 또는 특별히 제조될 수 있다. 특히, 염기염은 본 발명에 따른 화합물의 정제된 염 및 적절한 유기 또는 무기산으로부터 출발하여 제조될 수 있다. 이러한 방법으로 제조되는 염의 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 바이설페이트(bisulfate), 포스페이트, 나이트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레리에이트(valeriate), 올리에이트(oleate), 팔미테이트(palmitate), 스테아레이트(stearate), 라울레이트(laurate), 보레이트(borates), 벤조에이트(benzoates), 락테이트(lactate), p-톨루엔설포네이트(ptoluenesulfonates), 시트레이트(citrates), 말레에이트(maleate), 퓨마레이트(fumarate), 숙시네이트(succinate), 타르타레이트(tartrate), 메탄 설포네이트(methane sulphonate), 말로네이트(malonate), 살리실레이트(salicylate), 프로피오네이트(propionate), 에탄 설포네이트(ethane sulphonate), 벤젠 설포네이트(benzene sulfonate), 설파메이트(sulfamate) 및 이의 유사물을 포함한다(Detailed description of properties of such salts is given in: Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J.Pharm.Sci., 1977, 66: 1-19). 또한, 본 발명에 따른 산 염은 특별하게 적절한 염기와 정제된 산의 반응을 통해 제조될 수 있고; 나아가, 금속염 및 아민염 또한 제조될 수 있다. 금속염은 소듐, 포타슘, 칼슘, 바륨, 마그네슘, 아연, 리튬 및 알루미늄의 염이며, 소듐 및 포타슘염이 바람직하다. 금속염을 제조할 수 있는 적절한 무기염기는 소듐하이드록사이드, 카보네이트, 바이카보네이트, 및 하이드라이드; 포타슘 하이드록사이드, 카보네이트 및 바이카보네이트, 리튬 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 마그네슘 하이드록사이드, 수산화 아연(zinc hydroxide)이다. 본 발명에 따른 산 염을 제조하기 위한 적절한 유기 염기는 제약 공정에 사용되어, 안정한 염을 제조하기 위한, 충분한 염기성를 갖는 아민 및 아미노산 유기염기는 아민 및 아미노산이다(특히, 이들은 낮은 독성을 가진다). 상기 아민은 암모니아, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 에틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 벤질아민, 다이벤질아민, 다이사이클로헥실아민, 피페라진, 에틸피페라진, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 및 이의 유사물들을 포함한다. 또한, 염은 예를 들면, 홀린(holine), 테트라메틸암모니움, 테트라에틸암모니움, 및 이의 유사물과 같은 테트라알킬암모니움 하이드록사이드를 사용하여 제조될 수 있다. 아미노산은 주요 아미노산 - 라이신(lysine) 오르니틴(ornithine) 및 아르기닌(agrinine)에서 선택될 수 있다.
본 발명자들은 종래에 알려지지 않은 신규한 뉴라미니다아제(neuraminidase) 억제제인, 하기 화학식 1로 표시되는 플루오로치환된 (3R,4R,5S)-4-아실아미도-5-구아니디노-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복실릭 엑시드 및 이의 에스테르 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 수화물를 발견하였다.
[화학식 1]
Figure 112014120640417-pct00002
상기 화학식 1에서,
R은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C5의 알킬, C2-C5의 알케닐, 또는 C2-C5의 알키닐이고;
Rf는 CH2F 또는 CHF2이다.
오셀타미비어(Oseltamivir) 카복시레이트 A2와, 본 발명자들이 예상치 못하게 발견한 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물의 효능을 비교한 결과, 화학식 1로 표시되는 화합물들이 몇몇 5-259 요인에 의한 인플루엔자 균주에 대하여 뉴라미니다아제 억제제로써 더욱 효율적인 것으로 나타났다(표 1). 하기 표 1은 인플루엔자 바이러스의 페널 균주에 대하여 (3R,4R,5S)-5-구아니디노-4-플루오로아세트아미도-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복실릭 엑시드 1.1 및 오셀타미비어(Oseltamivir) 카복시레이트 A2의 항-뉴라미니다아제 활성을 나타낸다.
바이러스 억제제 번호 ICA2 50/IC1 .1 50
A2 1.1
IC50, nM (실험 수)
A/California/07/09 (H1N1) 0.86±0.42(8) 0.18±0.08(6) 5
A/Chicken/Rostov on Don/35/07/(H5N1) 1.78±0.09(2) 0.20±0.00(2) 9
A/Pert/261/2009(H1N1 pdm09; 275Y) 360±87(4) 1.39±0.38(4) 259
B/Brisbane/60/2008 25.42±0.51(2) 1.27±0.14(2) 20
B/Pert/211/2001(197D) 39.24±2.44(4) 2.08±0.71(4) 19
B/Pert/211/2001(197E) 230.2±62.6(4) 6.65±0.90(4) 35
본 발명자들이 발견한 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물은 알려진 자나미비르(zanamivir, Zan)와 비교하여 인플루엔자 바이러스의 뉴라미니다아제의 억제에 더욱 효과적인 것으로 나타났다(표 2). 하기 표 2는 인플루엔자 바이러스 패널 균주에 대하여 (3R,4R,5S)-5-구아니디노-4-플루오로아세트아미도-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복실릭 엑시드 1.1 및 자나미비르(zanamivir, Zan)의 항-뉴라미니다아제 활성을 나타낸다.
바이러스 억제제 번호 ICZan 50/IC1 .1 50
Zan 1.1
IC50, nM (실험 수)
A/California/07/09(H1N1) 0.26±0.32(6) 0.18±0.08(6) 1.4
A/Aichi/2/69(H3N2) 0.60±0.45(6) 0.69±0.19(6) 0.9
A/Chicken/Rostov on Don/35/07/(H5N1) 0.59±0.07(2) 0.20±0.00(2) 3
A/Pert/265/2009(H1N1;275H) 0.46±0.07(4) 0.07±0.05(4) 6.6
B/Brisbane/60/2008 1.87±0.02(2) 1.27±0.14(2) 1.4
B/Pert/211/2001(197D) 3.67±0.20(4) 2.08±0.71(4) 1.8
B/Pert/211/2001(197E) 21.98±5.88(4) 6.65±0.90(4) 3.2
마침내, 본 발명자들은 오셀타미비어(Oseltamivir) 카복시레이트 및 자나미비르(zanamivir)와 비교하여, 신규한 화합물이 인플루엔자 바이러스 균주 Ia/California/07/09(H1N1) 및 고 병원성 균주 Ia/duck/MN/1525/81(H5N1)에 대하여 MDCK 세포 배양에서 더욱 효과적인 것을 발견하였다(표 3). 특히, (3R,4R,5S)-5-구아니디노-4-플루오로아세트아미도-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복실릭 엑시드 1.1가 Ia/California/07/09(H1N1) 균주에 있어서 오셀타미비어(Oseltamivir) 카복시레이트 (A2)보다 요인 13 및 자나미비르(zanamivir, Zan)보다 요인 20에서 활성이 우수하였으며, 고 병원성 균주 Ia/duck/MN/1525/81(H5N1)에 있어서 오셀타미비어(Oseltamivir) 카복시레이트 및 자나미비르(zanamivir, Zan) 각각에 대하여 24 및 16 배 더 우수한 활성을 갖는 것으로 나타났다.
(3R,4R,5S)-5-구아니디노-4-(2-트리플루오로아세트아미도)-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복실릭 엑시드 A4는 바이러스 A/California/04/09에 대하여 뉴라미니다아제 활성이 IC50 = 80 nM인 것으로 확인되었으며, 바이러스 A/Vladivostok/16/09에 대하여 뉴라미니다아제 활성이 IC50 >1000 nM인 것으로 나타났다. 종래에 알려지지 않은 (3R,4R,5S)-5-구아니디노-4-플루오로아세트아미도-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복실릭 엑시드 1.1는 바이러스 A/California/04/09에 대한 뉴라미니다아제 활성이 A4의 활성보다 400 배 더 우수한 것으로 나타났으며, 바이러스 A/Vladivostok/16/09에 대하여 신규한 엑시드 1.1은 IC50 = 4 nM로 요인 250에 있어서 알려진 4-(2-트리플루오로아세트아미도) 아날로그(analogue)보다 활성이 우수한 것으로 나타났다. (3R,4R,5S)-5-구아니디노-4-(2-디플루오로아세트아미도)-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복실릭 엑시드 1.4는 아날로그 A4보다 더 활성이 우수한 것으로 나타났다: 이의 바이러스 A/California/04/09에 대한 뉴라미니다아제 활성은 IC50 = 0.3 nM에 대응하고(이는, A2보다 2.7배 더 우수하며, A4보다 267배 더 우수하다); 바이러스 A/Vladivostok/16/09에 대한 상기 신규한 엑시드 1.4 활성은 IC50 = 7 nM인 것으로 나타났다(다시 말해서, A2보다 요인 118만큼 활성이 있고, A4보다 요인 140만큼 활성이 있다). 하기 표 3은 오셀타미비어(Oseltamivir) 카복시레이트 및 자나미비르(zanamivir)와 비교하여, (3R,4R,5S)-5-구아니디노-4-플루오로아세트아미도-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복실릭 엑시드 1.1의 Ia/California/07/09(H1N1) 및 고 병원성 균주 Ia/duck/MN/1525/81(H5N1)에 대한 MDCK 세포 배양에서의 특정 활성을 나타낸다.
화합물 인플루엔자 바이러스 균주
H1N1 Ia/California/07/09 H5N1 Ia/duck/MN/1525/81
활성
IC50, μM IC50/IC1 .1 50 IC50, μM ICZan 50/IC1 .1 50
A2 9.9 16.3 77.5 24.2
Zan 16.0 20.5 51.2 16.0
1.1 0.78 3.2
본 발명에 따르면, 상기 바람직한 화합물들은 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서 R이 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 더욱 바람직한 화합물들은: (3R,4R,5S)-5-구아니디노-4-플루오로아세트아미도-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복실릭 엑시드 1.1 및 이의 메틸 1.2 및 에틸 1.3 에스테르; (3R,4R,5S)-5-구아니디노-4-디플루오로아세트아미도-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복실릭 엑시드 1.4 및 이의 메틸 1.5 및 에틸 1.6 에스테르.
Figure 112014120640417-pct00003
화학식 1로 표시되는 인플루엔자 바이러스의 뉴라미니다아제 억제제는 하기 스킴에 나타난 바와 같이, 화학식 2로 표시되는 알킬 4-아미노-5-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복시레이트로부터 준비될 수 있다:
Figure 112014120640417-pct00004
종래에 알려지지 않은 화학식 1로 표시되는 (3R,4R,5S)-4-(2-플루오로아세트아미도)- 및 (3R,4R,5S)-4-(2,2-디플루오로아세트아미도)-5-구아니디노-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복실릭 엑시드 및 이의 에스테르 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타내는 인플루엔자 바이러스의 신규한 뉴라미니다아제 억제제들은 또한 인플루엔자 바이러스 폐렴의 동물모델에서 높은 항-인플루엔자 활성을 나타낸다.
알려진 화합물들의 항-뉴라미니다아제 활성은 [Who Collaborating Centre for Reference & Research on Influenza, Australia, Standard Operating Procedure WHO - 025. Reviewed by: Aeron Hurt, Senior Scientist Review Date: 13/3/2009]에 기재되어 있는 방법에 따라 결정되었다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물은 약학적 조성물의 준비를 위한 유효성분 및 온혈동물 및 사람의 인플루엔자 예방 및 치료를 위한 최종 복용 형태를 나타낸다.
본 발명의 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물의 유효성분 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 치료적 유효량만큼 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 부형제는 희석제(diluent), 첨가제(auxiliary agent) 및/또는 제약학의 범위 내에서 사용 가능한 담체를 의미한다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이의 수화물 이외에, 원치 않는 부작용을 유발하지 않는 항-인플루엔자 활성을 갖는 다른 활성 성분을 포함할 수 있다.
필요하다면, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 조성물을 통상적인 약학적 담체와 혼합하여 다양한 구성으로 임상실험에서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 사용되는 담체는 경구제형을 위해 사용되는 결합제, 활택제, 붕해제(disintegrators), 용제, 희석제, 안정제, 현탁제, 탈색제, 감미제; 주사제형를 위해 사용되는 방부제, 용해제, 안정제; 국소 제형(local form)을 위해 사용되는 염기 물질, 희석제, 활택제, 방부제 등을 제약학의 범위에서 포함할 수 있다.
본 발명의 목적은 비활성 필러(filler) 및/또는 용매와 함께 적어도 하나의 화학식 1로 표시되는 유효성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 혼합하여 얻어지는 약학적 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 약학적으로 허용 가능한 패킹(packing) 내 위치하여 정제, 캡슐제, 또는 주사제 형태로 항-인플루엔자 활성을 나타내는 약제를 제공하는 하여 사람 및 온혈동물의 인플루엔자를 예방 및 치료하는 것이며, 상기 약제는 화학식 1로 표시되는 신규한 유효성분 또는 화학식 1로 표시되는 신규한 유효성분을 포함하는 약학적 조성물을 치료적 유효량만큼 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 신규한 약제 중 하나 또는 화학식 1로 표시되는 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이의 수화물을 포함하는 유효 성분을 포함하여 인플루엔자를 치료하기 위한 치료상 키트를 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 상기 신규한 약제와 함께 인플루엔자를 치료하기 위한 상기 치료상 키트는 인플루엔자의 치료를 위하여 의도되는 종래에 알려진 약제 또는 환자의 면역 시스템을 강화하기 위한 약제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 사람 및 동물의 인플루엔자를 예방 및 치료하기 위한 방법은 신규한 약제, 신규한 약학적 조성물 또는 신규한 치료상 키트를 환자에게 투여하는 것으로 구성된다.
약학적 조성물 또는 활성 성분은 경구적 또는 비경구적으로, 예를 들면, 정맥 내(intravenous), 피하 밑(subcutaneous), 복강 내(intraperitoneally) 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 활성 성분 또는 약학적 조성물의 임상 투여량은 하기에 의존하여 조절될 수 있다: 환자의 생체 내 유효성분의 치료효율 및 생체 내 접근성, 생체로부터의 유효성분의 교환 및 제거 비율, 및 나이, 성별, 및 환자 증상의 중증도. 따라서, 성인의 일일섭취 허용량은 일반적으로 10~500 mg, 바람직하게는 50~300 mg이 된다. 본 발명에 따른 약학적 조성물을 제조함에 있어서 상기 유효한 투여량이 고려하기 위해, 상기 약제의 각 투여량 단위가 화학식 1의 활성 성분이 10~500 mg, 바람직하게는 50~30 mg을 함유하도록 해야한다. 의사 또는 약사의 처방에 따라, 상기 약제는 정해진 기간 내 여러번 투여될 수 있다(바람직하게는 1 내지 6회).
나아가, 본 발명의 목적은 뉴라미니다아제와 화학식 1로 표시되는 화합물을 접촉시키는 단계를 포함하는, 인플루엔자 바이러스의 뉴라미니다아제를 포함하는, 생체 내 뉴라미니다아제 활성의 억제 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 구체적인 실시예에 의하여 설명하나, 하기 설명이 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예 1. 에틸 (3R,4R,5S)-4-(2,2- 디플루오로아세트아미도 )-5- 구아니디노 -3-(펜탄-3- 일옥시 ) 사이클로헥센 -1- 카복시레이트 메실레이트 1.6· CH 3 SO 3 H 의 제조. THF (20 ml)에 용해된 에틸 (3R,4R,5S)-4-아미노-5-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복시레이트 (2g, 0.0054mol, 1eq.), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 (0.867g, 0.0065mol, 1.2eq.), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 하이드로클로라이드 (1.239g, 0.0065mol, 1.2 eq.) 및 디이소프로필에틸아민 (2.212 g, 0.0178 mol, 3.3 eq.) 용액에 2,2-디플루오로아세틱 엑시드 3b (0.624 g, 0.0065 mol, 1.2 eq)를 방울 단위로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 이후 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔여 오일을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 5% NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고 및 진공 하 증류하였다. (3R,4R,5S)-5-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-(2,2-디플루오로아세트아미도)-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복시레이트 4b의 수율은 89%이다(2.15 g). LCMS (M+H): found 449; calculated 448.51. 상기 준비한 생성물 4b(2.15 g, 0.0048 mol)를 메틸렌 클로라이드(20 ml) 내 10% 트리플루오로아세틱 엑시드 용액에 용해시키고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 진공 내에서 제거하고, 상기 잔여 오일을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 5% NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고 및 진공 하 증류하였다. 생성물의 수율은 95%이다(1.605 g). 에틸 아세테이트/THF를 이동상으로 사용한 컬럼 크로마토그래피, 또는 헥산으로부터 생성물의 재결정을 통해 추가적인 정제과정을 수행하였다. 이 과정을 통해 에틸 (3R,4R,5S)-5-아미노-4-(2,2-디플루오로아세트아미도)-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복시레이트 5b를 얻었으며, 이를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 동량의 메탄설포닉 엑시드를 첨가하였다. 10분 동안 용매를 제거하고, 상기 얻은 생성물을 헥산으로 세척하고 진공 내 건조하였다. 메실레이트 5b·CH3SO3H의 수율은 90%이다. LCMS (M+H): found 349; calculated 348.39. 1H NMR (DMSO-d6), 400 MHz: 8.91 (d, J = 13.2Hz, 1H), 7.83 (br, 3H), 6.74 (s, 1H), 6.22 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.16 (q, J =7.2 Hz, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.15 (dd, J1 = 11.2 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 2.59 (dd, J1 = 18 Hz, J2 = 6 Hz, 1H), 2.38 (m, 1Н), 2.31 (s, 3Н), 1.66 (m, 1Н), 1.57 (m, 1Н), 1.47 (m, 1Н), 1.39 (m, 1Н), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.891 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.842 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 얼음조 내 냉각되며 DMF (16 ml)에 용해된 에틸 (3R,4R,5S)-5-아미노-4-(2,2-디플루오로아세트아미도)-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복시레이트 5b (1.6 g; 0.004598 mol; 1eq.)에 트리에틸아민(2.57 g; 0.0253 mol; 5.5 eq.), N, N`-디-boc-싸이오우레아 (0.00505 mol; 1.35 g; 1.1eq.) 및 수은 클로라이드(II)(0.0055 mol; 1.49 g; 1.2 eq.)를 순차적으로 첨가하였다. 상기 얻어진 혼합물을 얼음조에서 냉각하며 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 셀라이트를 통해 고체를 필터하고, 진공 내 DMF를 제거한 후, 잔여 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 5%의 NaHCO3 용액으로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 필터한 후 및 진공 내에서 증류하였다. 이 과정을 통해 에틸 (3R,4R,5S)-5-((Z)-2,3-비스(tert-부톡시카보닐)구아니디노)-4-(2,2-디플루오로아세트아미도)-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복시레이트 6b를 얻었다. LCMS (M+H): found 591; calculated 590.67. 메틸렌 클로라이드 (20 ml) 내 10% 트리플루오로아세틱 엑시드에 용해된 에틸 (3R,4R,5S)-5-((Z)-2,3-비스(tert-부톡시카보닐)구아니디노)-4-(2,2-디플루오로아세트아미도)-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복시레이트 6b (1.82 g; 0.00308 mol) 용액을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 용매를 진공 내에서 증류하고, 상기 잔여 오일을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 5% NaHCO3 용액을 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고 및 진공 하 증류하였다. 이 과정을 통해 에틸 (3R,4R,5S)-4-(2,2-디플루오로아세트아미도)-5-구아니디노-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복시레이트 1.6을 1.1g(92%) 얻었다. 상기 얻은 생성물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 동량의 메탄설포닉 엑시드를 첨가하였다. 10분 동안 용매를 제거하고, 상기 얻은 생성물을 헥산으로 세척하고 진공 내 건조하였다. 에틸 (3R,4R,5S)-4-(2,2-디플루오로아세트아미도)-5-구아니디노-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복시레이트의 메실레이트 1.6·CH3SO3H의 수율은 95%이다. LCMS (M+H): found 391; calculated 390.43. 1H NMR (DMSO-d6), 400 MHz: 8.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.27 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 (m, 7H), 3.54 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.6 (m, 1Н), 2.36 (s, 3Н), 1.66 (m, 1Н), 1.44 (m, 4Н), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.856 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.795 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
유사한 방법으로, 화합물 1.7 - 알릴 (3R,4R,5S)-5-구아니디노-4-(2,2-디플루오로아세트아미도)-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복시레이트 (LCMS (M+H): found 354; calculated 353.44, (towards А/California/04/09 virus IC50 <1 nM) 및 화합물 1.8 - 프로프-2-이닐 (3R,4R,5S)-5-구아니디노-4-(2,2-디플루오로아세트아미도)-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복시레이트 (LCMS (M+H): found 352; calculated 351.42, (towards А/California/04/09 virus IC50 < 1 nM)는 출발물질(화합물 2로서)을 각각 알릴 (3R,4R,5S)-4-아미노-5-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복시레이트 및 프로프-2-이닐 (3R,4R,5S)-4-아미노-5-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복시레이트를 사용하여 제조할 수 있다.
출발물질(화합물 2로서)로 (3R,4R,5S)-4-아미노-5-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복시레이트를 사용하는 것에 대응하여, 하기 화합물들을 제조하였다:
2-사이클로헥실 (3R,4R,5S)-5-구아니디노-4-(2,2-디플루오로아세트아미도)-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복시레이트 1.9 (LCMS (M+H): found 460; calculated 459.55, IC50<1 nM towards А/California/04/09 virus;
2-페닐에틸 (3R,4R,5S)-5-구아니디노-4-(2,2-디플루오로아세트아미도)-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복시레이트 1.10 (LCMS (M+H): found 454; calculated 453.51, IC50<1 nM towards А/California/04/09 virus;
2-피리딘-3-일에틸 (3R,4R,5S)-5-구아니디노-4-(2,2-디플루오로아세트아미도)-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복시레이트 1.11 (LCMS (M+H): found 455; calculated 454.49, IC50<1 nM towards А/California/04/09 virus);
2-메톡시에틸 (3R,4R,5S)-5-구아니디노-4-(2,2-디플루오로아세트아미도)-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복시레이트 1.12 (LCMS (M+H): found 422; calculated 421.46, IC50<1 nM towards А/California/04/09 virus).
실시예 2. 에틸 (3R,4R,5S)-4-(2- 플루오로아세트아미도 )-5- 구아니디노 -3-(펜탄-3- 일옥시 ) 사이클로헥센 -1- 카복시레이트의 메실레이트 1.3· CH 3 SO 3 H를 아실화제(acylating agent)로서 모노플루오로아세틱 엑시드를 사용하여 상기 실시예 1에 기재된 절차에 따라 수행하여 제조하였다. LCMS (M+H):found 373; calculated 372.44.
실시예 3. (3R,4R,5S)-4-(2,2- 디플루오로아세트아미도 )-5- 구아니디노 -3-(펜탄-3- 일옥시 ) 사이클로헥센 -1- 카복실릭 엑시드 1.4. 디옥산 (5 ml)에 용해된 에틸 (3R,4R,5S)-5-((Z)-2,3-비스(tert-부톡시카보닐)구아니디노-4-(2,2-디플루오로아세트아미도)-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복시레이트 6b (250 mg)에 5% 리튬 하이드록사이드 (2.5 ml)를 첨가하고 상온에서 45분 동안 교반하였다. 이후, 아세틱 엑시드 (300 mcl)을 첨가함으로써 리튬 하이드록사이드를 부동태화(passivated by) 하였고, 상기 용매를 진공 하 증류하였다. 얻어진 고체를 이소프로필 알콜을 사용하여 추출하고, 상기 추출물을 Na2SO4로 건조한 후 진공 하 증류하였다. 이 과정을 통해 (3R,4R,5S)-5-((Z)-2,3-비스(tert-부톡시카보닐)구아니디노)-4-(2,2-디플루오로아세트아미도)-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복실릭 엑시드 8b (200 mg, 84%)를 제조하였다. LCMS (M+H): found 563; calculated 562.62. 상기 제조한 엑시드 8b (200 mg)를 메틸렌 클로라이드 (2 ml) 내 10% 트리플루오로아세틱 엑시드 용액에 용해시키고 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 이후, 상기 용매를 진공 하 증류하였다. (3R,4R,5S)-4-(2,2-디플루오로아세트아미도)-5-구아니디노-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복실릭 엑시드 1.4를 HPLC 방법을 통해 분리하였다. LCMS (M+H): found 363; calculated 362.28. 1H NMR (DMSO-d6), 400 MHz: 8.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.6 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.26 (br, 2Н), 6.91 (br, 2Н), 6.63 (s, 1H), 6.27 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.54 (q, J = 10 Hz, 1H), 3.39 (m, 2H), 2.57 (dd, J1 = 18 Hz, J2 = 6 Hz, 1Н), 2.31 (m, 1Н), 1.44 (m, 4Н), 0.85 (t, J = 8 Hz, 3H), 0.795(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 4. (3R,4R,5S)-4-(2- 플루오로아세트아미도 )-5- 구아니디노 -3-(펜탄-3-일옥시) 사이클로헥센 -1- 카복실릭 엑시드 1.1을 실시예 3의 제조방법에 따라 수행하여 제조하였다. LCMS (M+H): found 345; calculated 345. 1H NMR (DMSO-d6), 400 МHz: 8.16 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.80 (d, J = 47.3 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89 (q, J = 10.4 Hz, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.67 (m, 1Н), 2.25 (m, 1Н), 1.42 (m, 4Н), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 5. 메틸 (3R,4R,5S)-4-(2- 플루오로아세트아미도 )-5- 구아니디노 -3-(펜탄-3- 일옥시 ) 사이클로헥센 -1- 카복시레이트의 메실레이트 1.2· CH 3 SO 3 H를 출발물질로 메틸 (3R,4R,5S)-4-아미노-5-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복시레이트를 사용하고, 아실화제(acylating agent)로 모노플루오로아세틱 엑시드를 사용하여 실시예 1의 제조방법에 따라 수행하여 제조하였다. LCMS (M+H): found 359; calculated 358.42.
실시예 6. 메틸 (3R,4R,5S)-4-(2,2- 디플루오로아세트아미도 )-5- 구아니디노 -3-(펜탄-3- 일옥시 ) 사이클로헥센 -1- 카복시레이트의 메실레이트 1.5· CH 3 SO 3 H를 출발물질로 메틸 (3R,4R,5S)-4-아미노-5-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복시레이트를 사용하고, 아실화제(acylating agent)로 디플루오로아세틱 엑시드를 사용하여 실시예 1의 제조방법에 따라 수행하여 제조하였다. LCMS (M+H): found 373; calculated 372.44.
실시예 7. 정제 형태의 약학적 조성물 제조
탄수화물 (1600 mg), 그레인 락토오스(grained lactose) (1600 mg), 탤컴 (400 mg) 및 (3R,4R,5S)-4-(2-플루오로아세트아미도)-5-구아니디노-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복실릭 엑시드 1.1 (1000 mg)을 조심스럽게 혼합한 후, 벽돌(brick)로 압축하였다. 상기 준비한 벽돌을 작은 알갱이로 으깨고, 체를 통해 걸러낸 후, 14-16 메시 크기의 알갱이들을 수집하였다. 상기 얻은 알갱이들을 각각 560 mg 무게의 적절한 형태인 정제 내 펠레타이징(pelletized)하였다.
실시예 8. 캡슐제 형태의 약학적 조성물 제조
(3R,4R,5S)-4-(2-플루오로아세트아미도)-5-구아니디노-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복실릭 엑시드 1.1 을 락토오스 분말과 2:1의 비율로 조심스럽게 혼합하였다. 준비된 혼합 분말을 각각 300 mg 무게의 적절한 형태인 젤라틴(gelatinous) 캡슐에 채워 넣었다.
실시예 9. 근육 내( intramuscular ), 복강 내( intraperitoneally ) 또는 피하 밑( subcutaneous ) 주사를 위한 주사제 형태의 약학적 조성물 제조
(3R,4R,5S)-4-(2-플루오로아세트아미도)-5-구아니디노-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복실릭 엑시드 1.1 (500 mg)을 클로로부탄올 (300 mg), 프로필렌 글리콜 (2 ml) 및 주사 가능한 물 (100 ml)과 함께 혼합하였다. 최종 결과물을 필터하고 봉인된 1 ml 앰플에 위치시켰다.
실시예 10. 인플루엔자 바이러스의 뉴라미니다아제에 대한 화학식 1로 표시되는 화합물의 활성 평가
예비실험작업에서, 인플루엔자 A/California/07/09 (H1N1) 및 A/Aichi/2/69 (H3N2)의 요막의(allantoic) 바이러스뿐만 아니라 오셀타미비어(Oseltamivir) 세포 배양에서 준비된 내성 인플루엔자 바이러스 A/Vladivostok/16/09 (H1N1)의 희석 정도를 결정하였다. 상기 목적으로 둥근 바닥을 갖는 96-웰 플레이트에 60μl의 각 바이러스를 반응 버퍼 혼합물에 2배로 희석하여 준비하였다(RBM, 50 mM MES, 5 mM CaCl2, pH 6.5). 이 플레이트 내 2배로 희석된 바이러스 50μl를 형광 측정(FluoroNunc, black, kat. No. 237105)을 위하여 평평한 바닥을 갖는 96-웰 플레이트에 옮기고, 동등한 부피의 기질 버퍼(SB, 12.5 mM 2’-(4-methylumbelliferyl)-α-D-N-acetylneuraminic acid, Sigma, 40 mM of acetate buffer pH=5.8)를 첨가하였다. 무처리군으로 바이러스를 사용하는 대신 50 μl의 RBM을 각 웰에 첨가하였다. 상기 플레이트를 조심스럽게 흔들며 1시간 동안 37℃에서 배양한 후, 100μl의 정지액(stop solution) (11.0 mL의 에탄올에 용해된 .824M NaOH 2.225 mL)을 각 웰에 첨가하고, Varioskan Flach(Thermo Scientific) 기기를 사용하여 λex = 360 nm 및 λem = 448 nm으로 형광을 측정하였다. 영향곡선(형광값에 대한 바이러스 희석물)의 선형 구간의 중간부에 대응하는 바이러스 희석물을 이후 실험을 위하여 선택하였다. 종래에 알려진 항-뉴라미니다아제 활성 희석물 및 이들의 A2 및 A4의 아날로그(50μl, RBM과 함께 준비)를 평평한 바닥을 갖는 96-웰 플레이트 내에서 형광을 측정(FluoroNunc, black, kat. No. 237105)하기 위하여 B부터 H까지의 웰 열(row)에 첨가하였다(사용 농도 - 0.03; 0.3; 3; 30; 300; 3000; 30000 nM - 각열마다 농도). 상기 웰의 A 열(row)은 바이러스를 사용하는 대신 동등한 부피(50μl)의 RBM을 첨가하여 바이러스 무처리군으로 사용하였다. 이후, 대응하는 웰에 각 바이러스의 선택된 작업 희석물 50μl을 첨가하였다. 무처리군으로써 상기 웰은 바이러스 대신 동등한 부피의 RBM을 첨가함으로써 사용하였다. 상온에서 45분 동안 교반하고 배양한 후, 동등한 부피의 RBM을 첨가하였다. 37℃에서 1시간 동안 상기 플레이트를 교반하고 배양한 후, 100μl의 정지액(stop solution)을 각 웰에 첨가하였다. Varioskan Flach(Thermo Scientific) 기기를 사용하여 λex = 360 nm 및 λem = 448 nm으로 형광을 측정하였다. 모든 결정들은 적어도 복제하여 수행하였다(상기 플레이트의 두 가지 웰). 화학식 1로 표시되는 시험 화합물의 뉴라미니다아제 활성 억제 퍼센테이지는 하기 공식을 통해 계산하였다: 억제 % = 100-(SUF 실험 - SUF 무처리군 / SUF 화합물 부재 바이러스 처리군 - SUF 무처리군), 여기서, 상기 SUF는 형광의 표준 단위이다. SUF 값이 50%로 감소되는, 상기 화합물 농도의 억제 농도 50(IC50)를 취하였다.
실시예 11. 인플루엔자 폐렴 마우스 모델에서 화학식 1로 표시되는 화합물들(1.1, 1.3, 1.4 및 1.6)의 항-인플루엔자 활성을 측정하였다. 미리 무게가 측정된 마우스(암컷 비-선형, 평균 무게 12-15g)를 가벼운 에테르 마취 하 비강 내 인플루엔자 바이러스 A/Aichi/2/69 (H3N2) (50μl 내 10LD50)를 도입함으로써 감염시켰다. 하기 치료 스킴을 사용하였다: 동물들은 두 차례에 걸쳐 주사를 맞았다: 감염 24시간 및 1시간 이전에, 감염 후 24시간 후 및 이후 5일 동안 하루에 한 번씩. 경구 투여를 위하여 특별한 바늘(세척)을 갖는 일회용의 인슐린 실린지를 사용하였다. 하기에 복용 효과를 관찰하였다: 100μl 부피 내 각 화합물 25 mg/kg/day. 기준 화합물은 타미플루(Tamiflu)로 사용되며, 복용 범위는 5 mg/kg/day 내지 30 mg/kg/day이다. "바이러스 처리군"에는 10마리의 동물들이 있고, 각 군의 동물들은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 화학식 A3의 타미플루(Tamiflu)를 처리하였다. 상기 "처리된" 및 무 처리 동물들을 매일 관찰하였다; 감염 후 첫 5일 동안 매일 하루에 한번 무게를 측정하였다. 인플루엔자 폐렴 마우스 모델에서 화합물의 화학요법 활성은 치명적인 바이러스 감염에 대한 보호 지표 및 무처리군의 동물 무게와 비교하여 시험 화합물을 처리한 동물군의 체중 손실을 통해 측정하였다. 각 마우스의 체중 손실 또는 증가량을 퍼센테이지로 표시하였다. 감염 전 동물의 체중 무게를 100%로 하였다. 하나의 군에 해당하는 모든 동물들의 평균 무게 증가뿐만 아니라 무게 손실의 퍼센테이지를 측정하였다.
예비실험에서, 100μl의 부피 내 10 LD50를 함유하는 바이러스의 복용이 결정되었다. 이후, 상기 군의 모든 동물들은 이 복용으로 인하여 감염되었다. 인플루엔자 폐렴 마우스 모델에 있어서 화학식 1로 표시되는 화합물의 효능은 바이러스 감염 후 평균 수명으로 인한 생존률 및 감염된 동물들의 무게 변화를 통해 측정하였다.
관찰 7일 후, 바이러스로 감염시킨 후, 시험 화합물들을 처리하지 않은 군("바이러스 처리군")은 모두 죽는 것으로 관찰되었다. 상기 "바이러스 처리군"에 해당하는 동물은 모두 죽는 것으로 나타나는 반면, 화학식 1로 표시되는 화합물들 및 타미플루(Tamiflu)를 처리한 동물들("화합물 처리군")은 모두 생존하는 것으로 나타났다.
화학식 1로 표시되는 화합물 및 화학식 A3로 표시되는 타미플루(Tamiflu)의 항-인플루엔자 활성은 "바이러스 처리군"과 비교하여 "처리된 마우스" 군의 체중 감소가 덜 진행되는 것으로부터 확인된다. 동물의 체중 감소는 인플루엔자 폐렴의 임상 영향(clinical implication)이다. 동물에게 질병의 더욱 심각한 과정은 항상 더욱 큰 체중감소를 수반한다. 마우스의 무게 측정은 감염 후 1, 2, 3, 4 및 5일 후 수행하였으며, 15일째까지 매일 관찰하였다. "바이러스 처리군" 동물에 있어서 최고의 체중감소는 감염 후 5일째에 관찰되었다(약 10%). 상기 "바이러스 처리군"에 해당하는 동물들과 비교하여, 화학식 1로 표시되는 화합물 및 타미플루(Tamiflu)를 처리한 동물들은 평균적으로 체중 감소가 나타나지 않았다. "처리군"에 해당하는 모든 동물들은 9일째부터 광범위하게 및 안정적으로 체중이 증가하였다.
따라서, 인플루엔자 폐렴 마우스의 치료에 있어서 화학식 1.1, 1.3, 1.4 및 1.6으로 표시되는 화합물들이 높은 효능을 갖는 것으로 나타났다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 (3R,4R,5S)-4-플루오로아실아미도-5-구아니디노-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복실릭 엑시드, 이의 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112018040609934-pct00007

    (상기 화학식 1에서,
    R은 수소, 메틸, 또는 에틸이다).
  2. 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) (3R,4R,5S)-5-구아니디노-4-플루오로아세트아미도-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복실릭 엑시드;
    (2) 메틸 (3R,4R,5S)-5-구아니디노-4-플루오로아세트아미도-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복시레이트; 및
    (3) 에틸 (3R,4R,5S)-5-구아니디노-4-플루오로아세트아미도-3-(펜탄-3-일옥시)사이클로헥센-1-카복시레이트.
  3. 제2항의 화합물을 포함하는 인플루엔자 바이러스에 활성을 나타내는 항바이러스제.
  4. 제2항의 화합물을 포함하고, 인플루엔자 바이러스로 인하여 유발되는 인플루엔자 또는 폐렴(pneumonia)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 패킹(packing) 내 위치한 정제, 캡슐제, 또는 주사제 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 삭제
  7. 제3항에 있어서,
    상기 항바이러스제는 인플루엔자 바이러스의 뉴라미니다아제(neuraminidase) 활성을 억제하는 것인, 항바이러스제.
  8. 제4항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 인플루엔자 바이러스의 뉴라미니다아제 활성을 억제하는 것인, 약학적 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
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