CN103923060B - 奥司他韦衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及奥司他韦衍生物及其制备方法和应用。所述化合物具有式I的结构。本发明提供了高效、高选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂，用于制备预防或治疗流感，特别是N1型流感病毒引起的疾病的药物。本发明还涉及含有式I结构化合物的药物组合物。

Description

奥司他韦衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及奥司他韦衍生物及其制备方法及应用，特别用于制备预防或治疗N1型流感病毒引起的疾病的药物，属于化学技术领域。
背景技术
流行性感冒（简称流感）是流感病毒引起的急性呼吸道感染，是一种传染性强、传播速度快的疾病。根据病毒核蛋白和基质蛋白抗原决定簇的不同，流感病毒可以分为A（甲）、B（乙）、C（丙）三个亚型，其中，A型流感病毒宿主范围广泛，在传播过程中容易产生变异，对人类的危害最大。此类型流感病毒根据病毒表面两种蛋白——神经氨酸酶（Neuraminidase，NA，N1-N9）和血凝素（Hemagglutinin，HA，H1-H16）——抗原性的不同，又可分为多种亚型。据统计，全球每年有25-50万人死于流感或流感引起的并发症。
高致病性H5N1型禽流感病毒，在1997年首次被发现感染人类。该病毒具有很强的致病性，世界卫生组织的统计数据显示，感染者的死亡率能达到60%。虽然H5N1型流感病毒还未能在人群中广泛传播，但却表现出越来越强的适应性，对人类的生命健康构成了很大的威胁。2009年，墨西哥出现了一种新型的H1N1型流感病毒变异株，这种病毒在几个月时间内迅速传播到全球，引起了极大的恐慌。2013年2月，中国出现全球首次人类感染H7N9禽流感病毒病例，随后在多个地区陆续出现，感染者不断逐渐增多。同年12月初，香港也出现感染病例。
NA能催化裂解宿主细胞表面受体末端的唾液酸残基与糖蛋白、糖脂和寡聚糖之间的α-糖苷键，从而促进新生成的病毒粒子从宿主细胞表面释放，在流感病毒生命过程中发挥了重要作用，是抗流感药物设计的重要靶点。到目前为止，已经有两种NA抑制剂上市，扎那米韦（zanamivir），奥司他韦（oseltamivir）。另外两种NA抑制剂，帕拉米韦（peramivir）和拉尼娜米韦（laninamivir）在少数几个国家上市。NA抑制剂类药物对于甲、乙型流感病毒都有效，且具有较好的安全性和耐受性，是目前许多国家推荐使用的抗流感特效药。
近几年对奥司他韦和扎那米韦耐药的流感病毒不断出现，例如H5N1、H1N1、H3N2等病毒株，其NA活性位点中重要氨基酸的突变使NA抑制剂的有效性下降，临床应用在一定程度上也受到限制。鉴于流感病毒潜在的巨大威胁，因此，开发新型、高效的抗流感病毒药物仍是重要的任务。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供奥司他韦衍生物及其制备方法和应用。
N1型流感病毒，例如H5N1，H1N1的神经氨酸酶的活性中心附近有一个较大的150-口袋。本发明根据这一结构特点，对奥司他韦进行结构修饰，合成了5-位氨基取代的奥司他韦衍生物，药理试验证明，所合成的化合物对H5N1型流感病毒神经氨酸酶具有很强的抑制活性。
本发明技术方案如下：
一、奥司他韦衍生物
奥司他韦衍生物，具有如下通式I所示的结构，以及其药学上可接受的盐：
其中，R1为氢或C1-C6直链或支链烷基；R2为取代或未取代的苯基，取代或未取代的噻吩基，所述苯基或噻吩基上的取代基选自卤素、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、羟基、巯基、C2～C6链烯氧基、C2～C6炔氧基、呋喃基C1～C6烷氧基、苯基、被C1～C6烷氧基或C1～C6烷基取代的苯基、噻吩基或呋喃基中的一个或多个。
根据本发明，优选的，具有通式I的化合物，式I中：R1为氢或乙基；R2为取代或未取代的苯基，取代或未取代的噻吩基，所述苯基或噻吩基上的取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、羟基、-OCH2CH=CH2、呋喃基-CH2O-、苯基、-ph-OMe、-ph-Me、噻吩基或呋喃基中的一个或多个。
根据本发明，进一步优选的，上述通式I的化合物，具体包括如下化合物之一：
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((2-噻吩基甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸（A1）、
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(苯甲氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸（A2）、
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((2-甲氧基苯甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸（A3）、
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((2-羟基苯甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸（A4）、
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((2-氯苯甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸（A5）、
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((2-氟苯甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸（A6）、
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((2-溴苯甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸（A7）、
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((2-(2-呋喃基甲氧基)-苯甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸（A8）、
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((2-(烯丙氧基)-苯甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸（A9）、
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(([1,1’-联苯基]-4-基甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸（A10）、
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(((3-氯-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸（A11）、
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(([1,1':3',1''-三苯基]-4'-基甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸（A12）、
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((4-(噻吩-2-基)苯甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸（A13）、
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(([1,1’-联苯基]-4-基甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯（A14）。
化合物A14为化合物A10的前体形式。
“药学上可接受的盐”是指式I化合物具有疗效且无毒的盐形式。其可由任一酸性基团（如羧基）形成阴离子盐，或由任一碱性基团（如氨基）形成阳离子盐。本领域已知许多这样的盐。在任何酸性基团（如羧基）上形成的阳离子盐，或是在任何碱性基团（如氨基）上形成的阴离子盐。这些盐有许多是本领域已知的，如阳离子盐包括碱金属（如钠和钾）和碱土金属（如镁和钙）的盐以及有机盐（如铵盐）。还可通过使用相应的酸处理碱性形式的（I）方便地获得阴离子盐，这样的酸包括无机酸如硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1,2,3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯甲磺酸、4-甲基苯磺酸、环己基亚磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。这些盐是熟练技术人员熟知的，熟练的技术人员可制备本领域知识所提供的任何盐。此外，熟练技术人员可根据溶解度、稳定性、容易制剂等因素取某种盐而舍另一种盐。这些盐的测定和最优化在熟练技术人员的经验范围内。
二、奥司他韦衍生物的制备方法
本发明奥司他韦衍生物A1-A7和A10的制备方法，合成路线如下：
合成路线一：
其中，R2分别为噻吩基、苯基、2-甲氧基苯基、2-羟基苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-溴苯基或1,1'-联苯-4-基；
本发明奥司他韦衍生物A8和A9的制备方法，合成路线如下：
合成路线二：
本发明奥司他韦衍生物A11和A12的制备方法，合成路线如下：
合成路线三：
本发明奥司他韦衍生物A13的制备方法，合成路线如下：
合成路线四：
以上合成路线一至四中，a-g表示反应条件：
a：氰基硼氢化钠，乙醇，室温；
b：二碳酸二叔丁酯，三乙胺，二氯甲烷，室温；
c：氢氧化钠，甲醇，水，室温；
d：三氟乙酸，二氯甲烷，室温；
e：氢氧化钠，甲醇，水，室温反应4小时后，醋酸；
f：碳酸钾，碘化钾，乙腈，70℃；
g：四三苯基磷钯，碳酸钾，四氢呋喃，水。
合成路线的目标化合物的结构式如下所示：
二、奥司他韦衍生物的应用
本发明的化合物或其药学上可接受的盐作为神经氨酸酶抑制剂在制备预防和/或治疗与神经氨酸酶有关的疾病的药物中的应用。
优选的，所述化合物作为神经氨酸酶抑制剂在制备预防和/或治疗流感的药物中的应用。
进一步优选的，所述化合物作为神经氨酸酶抑制剂在制备抗N1型流感病毒药物中的应用。所述的N1型流感病毒为H5N1型或H1N1型。
本发明还涉及含有式I结构化合物的药物组合物。该药物组合物包含上述通式I的化合物，和药学上可接受载体，任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的化合物以标准药理学检验规程进行评价，结果表明本发明的化合物对三株H5N1型流感病毒的神经氨酸酶具有较强的抑制作用，多个化合物超过对照药或与对照药相当，对两株H9N2型流感病毒株的神经氨酸酶的抑制作用总体上较弱。本发明的化合物具有高选择性、高活性的特点，可以用于制备预防和治疗N1型流感病毒引起的感染性疾病的药物。
下面是本发明的化合物的药理试验及结果。
本发明化合物采用标准荧光法（Anal.Bio-chem.1979,94,287-296）测定对流感病毒神经氨酸酶的抑制活性。
MUNANA（2’-4-methylumbelliferyl-α-N-acetylneuraminate）是流感病毒神经氨酸酶的特异性底物，它在神经氨酸酶的作用下产生的代谢产物在355nm照射激发下，可以产生460nm的荧光，通过检测荧光强度的变化可以灵敏地反映神经氨酸酶的活性，从而间接地反映了化合物对神经氨酸酶的抑制活性。
试验方法：酶促反应体系中含有10μL酶溶液，70μL缓冲液（33mmol/L吗啉乙磺酸，4mmol/LCaCl2），10μL上述化合物的不同浓度的溶液，同时设空白组和对照组。37℃条件下孵育十分钟后，加入20μmol/L底物MUNANA10μL，反应体系总体积100μL，充分混匀。37℃条件下孵育20到40分钟，加150μL终止液（14mmol/LNaOH，83%乙醇配制），测定荧光强度。设定参数：EX=355nM，EM=460nM。计算抑制率，对抑制率大于50%的化合物进行复筛，分五个浓度梯度，计算化合物对酶的半数抑制浓度（IC50）。
酶抑制活性结果见表1，本发明化合物对三株H5N1型流感病毒和两株H9N2型流感病毒神经氨酸酶的抑制活性。
表1，本发明化合物A1-A13对流感病毒神经氨酸酶的抑制活性
由表1可知，本发明化合物对H5N1型流感病毒的神经氨酸酶显示了良好的抑制活性和选择性。其中，化合物A10与阳性对照药羧酸奥司他韦（oseltamivircarboxylate）相比，活性更高。化合物A1、A2、A5、A6、A7、A11和A13对H5N1-1220的抑制活性优于对照或者与对照相当。本发明化合物是基于H5N1流感病毒神经氨酸酶（PDBID为2HU0）的结构设计的，设计的目的与试验结果一致。本发明的化合物可以用于制备治疗流感，尤其是N1型流感病毒引起的疾病的药物。
具体实施方式
下面结合实例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
实施例1
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(([1,1’-联苯基]-4-基甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯（II-10）
于50mL圆底烧瓶中加入磷酸奥司他韦（0.82g，2.0mmol），无水乙醇25.0mL，搅拌条件下加入对苯基苯甲醛（0.4g，2.2mmol），室温搅拌5分钟后，加入氰基硼氢化钠（0.25g，4.0mmol），室温反应。四小时后，硅藻土过滤。硅胶柱层析得白色固体0.64g，产率67%。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.53-7.60(m,4H),7.30-7.46(m,5H),6.80(s,1H),5.50(d,1H,J=7.2Hz),4.18-4.26(m,3H),3.93-3.98(m,1H),3.72-3.82(m,2H),3.33-3.41(m,1H),3.15-3.24(m,1H),2.80(dd,1H,J=17.7,5.1Hz),2.22-2.35(m,1H),2.01(s,3H),1.46-1.56(m,4H),1.30(t,3H,J=7.2Hz),0.90(t,6H,J=7.5Hz).13CNMR(CDCl3,75MHz)δ170.65,166.52,140.92,139.95,139.29,137.19,129.38,128.75,128.57,127.35,127.17,127.03,81.77,74.53,60.88,55.81,53.60,50.25,30.41,26.15,25.77,23.76,14.24,9.52,9.42.HRMScalculatedforcalcdforC29H39N2O4[M+H]+:479.2910,found:m/z479.2904。
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(([1,1’-联苯基]-4-基甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸三氟乙酸盐（A10）
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(([1,1’-联苯基]-4-基甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯（0.48g，1.0mmoL）融入20.0mL二氯甲烷中，然后加入二碳酸二叔丁酯（0.26g,1.2mmoL），三乙胺（0.29mL，2.0mmoL），室温反应。TLC检测反应结束后，蒸干溶剂，加入15.0mL甲醇，5.0mL水，NaOH（0.32g，8.0mmoL），在50℃条件下反应。TLC检测反应结束后，硅藻土过滤，稀盐酸调pH至6～7，析出大量白色固体，过滤干燥得到IV-11，产率75%。
将上一步的产物IV-11（0.25g，0.5mmoL）溶于1.5mL二氯甲烷中，分次加入1.5mL三氟乙酸，室温搅拌过夜。TLC检测反应结束后，蒸干溶剂，然后加入2.0mL二氯甲烷，再次蒸干溶剂，反复多次。加入乙醚，石油醚，用玻璃棒摩擦，析出白色固体，过滤，干燥得0.23g，产率82%。1HNMR(CD3OD,300MHz)δ7.74(d,2H,J=8.4Hz),7.65(dd,2H,J=7.2,1.2Hz),7.58(d,2H,J=8.4Hz),7.47(t,2H,J=7.2Hz),7.38(t,1H,J=7.2Hz),6.90(s,1H),4.44-4.50(m,1H),4.30-4.35(m,1H),4.19-4.26(m,2H),3.59-3.69(m,1H),3.42-3.50(m,1H),3.08(dd,1H,J=17.1,5.4Hz),2.65-2.75(m,1H),2.07(s,3H),1.50-1.61(m,4H),0.94(t,3H,J=7.5Hz),0.89(t,3H,J=7.5Hz).13CNMR(CD3OD,75MHz)δ173.02,166.67,142.01,139.36,136.66,129.55,129.08,128.11,127.05,126.93,126.80,126.10,81.84,73.95,54.28,51.03,25.32,25.21,24.71,21.41,7.87,7.63.HRMScalculatedforcalcdforC27H35N2O4[M+H]+:451.2597,found:m/z451.2592。
实施例2
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((2-噻吩基甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸三氟乙酸盐（A1）
实验操作同实例1，磷酸奥司他韦（0.82g，2.0mmol）、噻吩2-甲醛（0.25g，2.2mmol）和氰基硼氢化钠（0.25g，4.0mmol）反应得到的产物II-1，经Boc保护、水解和脱Boc得到白色固体，总产率27%，mp=86～88℃。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.80(d,1H,J=9.0Hz),7.37(dd,1H,J=4.5,1.8Hz),6.93-6.97(m,2H),6.59(s,1H),3.94-4.01(m,2H),3.85-3.91(m,1H),3.66-3.76(m,1H),3.31-3.38(m,1H),2.71-2.80(m,1H),2.64(dd,1H,J=17.4,4.8Hz),2.01-2.11(m,1H),1.91(s,3H),1.85(s,3H),1.33-1.49(m,4H),0.83(t,3H,J=7.5Hz),0.79(t,3H,J=7.5Hz).13CNMR(DMSO-d6,75MHz)δ177.22,174.83,172.84,150.35,142.52,134.61,131.77,129.74,129.56,86.06,80.58,59.59,59.17,49.78,35.63,30.85,30.39,28.23,26.27,14.65,14.17.HRMScalculatedforcalcdforC19H29N2O4S[M+H]+:381.1848,found:m/z381.1843。
实施例3
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(苯甲氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸三氟乙酸盐（A2）
实验操作同实例1，磷酸奥司他韦（0.82g，2.0mmol）、苯甲醛（0.23g，2.2mmol）和氰基硼氢化钠（0.25g，4.0mmol）反应得到的产物II-2，经Boc保护、水解和脱Boc得到白色固体，总产率52%，mp=80～82℃。1HNMR(CD3OD,300MHz)δ7.45-7.51(m,5H),6.90(s,1H),4.40-4.45(m,2H),4.18-4.30(m,3H),3.57-3.67(m,1H),3.42-3.50(m,1H),3.05(dd,1H,J=17.4Hz,5.7Hz),2.62-2.73(m,1H),2.06(s,3H),1.49-1.60(m,4H),0.93(t,3H,J=7.2Hz),0.91(t,3H,J=7.2Hz).13CNMR(CD3OD,75MHz)δ173.02,166.58,136.78,130.25,129.01,128.85,128.48,126.69,81.86,74.00,54.32,50.94,25.25,25.21,24.71,21.41,7.88,7.63.HRMScalculatedforcalcdforC21H31N2O4[M+H]+:375.2284,found:m/z375.2280。
实施例4
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((2-甲氧基苯甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸三氟乙酸盐（A3）
实验操作同实例1，磷酸奥司他韦（0.82g，2.0mmol）、2-甲氧基苯甲醛（0.30g，2.2mmol）和氰基硼氢化钠（0.25g，4.0mmol）反应得到的产物II-3，经Boc保护、水解和脱Boc得到白色固体，总产率39%，mp=75～78℃。1HNMR(CD3OD,300MHz)δ7.48(t,1H,J=7.8Hz),7.40(d,1H,J=7.8Hz),7.13(d,1H,J=7.8Hz),7.04(t,1H,J=7.8Hz),6.90(s,1H),4.31-4.40(m,2H),4.21-4.30(m,1H),4.12-4.19(m,1H),3.96(s,3H),3.56-3.66(m,1H),3.42-3.50(m,1H),3.07(dd,1H,J=17.4Hz,5.4Hz),2.65-2.76(m,1H),2.07(s,3H),1.49-1.60(m,4H),0.93(t,3H,J=7.5Hz),0.91(t,3H,J=7.5Hz).13CNMR(CD3OD,75MHz)δ172.88,166.57,157.43,136.63,130.97,130.73,126.75,120.38,118.06,110.28,81.76,73.79,54.45,54.39,51.09,43.85,25.17,25.05,24.69,21.36,7.86,7.61.HRMScalculatedforcalcdforC22H33N2O5[M+H]+:405.2389,found:m/z405.2384。
实施例5
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((2-羟基苯甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸三氟乙酸盐（A4）
实验操作同实例1，磷酸奥司他韦（0.82g，2.0mmol）、2-羟基苯甲醛（0.27g，2.2mmol）和氰基硼氢化钠（0.25g，4.0mmol）反应得到的产物II-4，经Boc保护、水解和脱Boc得到白色固体，总产率36%，mp148～150℃。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.90(d,1H,J=9.3Hz),7.04-7.10(m,2H),6.68-6.73(m,2H),6.60(s,1H),4.03(d,1H,J=8.1Hz),3.88-3.93(m,1H),3.64-3.77(m,2H),3.31-3.39(m,1H),2.70-2.79(m,2H),2.04-2.14(m,1H),1.86(s,3H),1.23-1.53(m,4H),0.83(t,3H,J=7.2Hz),0.76(t,3H,J=7.2Hz).13CNMR(DMSO-d6,75MHz)δ174.85,172.75,162.71,142.67,134.37,133.82,133.16,129.40,123.61,120.69,86.10,80.57,60.01,58.98,52.92,34.86,30.88,30.33,28.23,14.68,14.11.HRMScalculatedforcalcdforC21H31N2O5[M+H]+:391.2233,found:m/z391.2228。
实施例6
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((2-氯苯甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸三氟乙酸盐（A5）
实验操作同实例1，磷酸奥司他韦（0.82g，2.0mmol）、2-氯苯甲醛（0.31g，2.2mmol）和氰基硼氢化钠（0.25g，4.0mmol）反应得到的产物II-5，经Boc保护、水解和脱Boc得到白色固体，总产率28%，mp=75～77℃。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.83(d,1H,J=9.0Hz),7.49(dd,1H,J=7.2,1.8Hz),7.41(dd,1H,J=7.2,1.8Hz),7.31(dt,1H,J=7.2,1.2Hz),7.27(dt,1H,J=7.2,1.2Hz),6.61(s,1H),4.01(d,1H,J=8.4Hz),3.77-3.88(m,2H),3.62-3.73(m,1H),3.30-3.38(m,1H),2.66-2.73(m,2H),1.98-2.08(m,1H),1.91(s,3H),1.83(s,3H),1.30-1.49(m,4H),0.83(t,3H,J=7.2Hz),0.78(t,3H,J=7.2Hz).13CNMR(DMSO-d6,75MHz)δ177.21,174.83,172.77,143.23,142.71,137.81,135.37,134.36,134.32,133.63,132.28,86.03,80.42,59.84,59.54,52.55,35.73,30.86,30.34,28.21,26.27,14.68,14.12.HRMScalculatedforcalcdforC21H30ClN2O4[M+H]+:409.1894,found:m/z409.1889。
实施例7
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((2-氟苯甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸三氟乙酸盐（A6）
实验操作同实例1，磷酸奥司他韦（0.82g，2.0mmol）、2-氟苯甲醛（0.27g，2.2mmol）和氰基硼氢化钠（0.25g，4.0mmol）反应得到的产物II-6，经Boc保护、水解和脱Boc得到白色固体，总产率42%，mp=192～194℃。1HNMR(CD3OD,300MHz)δ7.49-7.58(m,2H),7.23-7.33(m,2H),6.90(s,1H),4.37-4.48(m,2H),4.19-4.30(m,2H),3.67-3.76(m,1H),3.42-3.50(m,1H),3.07(dd,1H,J=17.4Hz,5.4Hz),2.66-2.77(m,1H),2.06(s,3H),1.50-1.61(m,4H),0.94(t,3H,J=7.5Hz),0.91(t,3H,J=7.5Hz).13CNMR(CD3OD,75MHz)δ173.03,166.58,162.57,159.29,136.85,131.53,131.41,131.37,126.73,124.37,124.32,117.81,117.61,115.21,114.93,81.87,74.17,54.79,50.88,40.75,25.33,25.20,24.70,21.41,7.92,7.63.HRMScalculatedforcalcdforC21H30FN2O4[M+H]+:393.2190,found:m/z393.2180。
实施例8
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((2-溴苯甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸三氟乙酸盐（A7）
实验操作同实例1，磷酸奥司他韦（0.82g，2.0mmol）、2-溴苯甲醛（0.40g，2.2mmol）和氰基硼氢化钠（0.25g，4.0mmol）反应得到的产物II-7，经Boc保护、水解和脱Boc得到白色固体，总产率45%，mp=86～88℃。1HNMR(CD3OD,300MHz)δ7.74(dd,1H,J=8.1,1.2Hz),7.60(dd,1H,J=7.5,1.5Hz),7.49(dt,1H,J=7.5,1.2Hz),7.40(dt,1H,J=7.8,1.5Hz),6.91(s,1H),4.46-4.60(m,2H),4.28-4.33(m,1H),4.17-4.25(m,1H),3.75-3.85(m,1H),3.43-3.51(m,1H),3.10(dd,1H,J=17.4,5.7Hz),2.72-2.84(m,1H),2.07(s,3H),1.50-1.61(m,4H),0.94(t,3H,J=7.5Hz),0.91(t,3H,J=7.5Hz).13CNMR(CD3OD,75MHz)δ173.14,166.55,136.76,132.74,131.29,130.92,130.15,127.77,126.71,123.94,81.84,74.00,55.27,51.10,25.37,25.22,24.72,21.50,7.91,7.65.HRMScalculatedforcalcdforC21H30BrN2O4[M+H]+:453.1389,found:m/z453.1454,.455.1438。
实施例9
2-烯丙氧基苯甲醛（a2）
于50mL圆底烧瓶中加入水杨醛（0.61g，5.0mmoL），35.0mL乙腈，3-溴丙烯（0.72g，6.0mmol），碳酸钾（2.07g，15.0mol），催化量碘化钾，回流反应。TLC检测反应结束后，蒸干溶剂，硅胶柱分离，得到0.64g油状物，收率78.9%。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ10.54(s,1H),6.98-7.84(m,4H),6.07(m,1H),5.46(dd,1H,J=16.8,1.5Hz,),5.34(d,1H,J=10.8,1.5Hz),4.66(d,2H,J=5.2Hz)。
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((2-(烯丙氧基)-苯甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸醋酸盐（A9）
于50mL圆底烧瓶中加入磷酸奥司他韦（0.82g，2.0mmol），无水乙醇25.0mL，搅拌条件下加入2-烯丙氧基苯甲醛（0.36g，2.2mmol），室温搅拌5分钟后，加入氰基硼氢化钠（0.25g，4.0mmol），室温反应。TLC检测反应结束后，硅藻土过滤，蒸干溶剂。
向上步得到的产物中加入15.0mL甲醇，5.0mL水，NaOH（0.40g，10.0mmoL），在50℃条件下反应。TLC检测反应结束后，硅藻土过滤，醋酸调节pH至6-7，加入硅胶直接拌样，硅胶柱层析得白色固体0.45g，产率46%。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.79(d,1H,J=9.0Hz),7.18-7.29(m,2H),6.97(d,1H,J=7.5Hz),6.90(t,1H,J=7.5Hz),6.60(s,1H),6.00-6.13(m,1H),5.40(dd,1H,J=15.6,1.5Hz),5.25(dd,1H,J=10.5,1.5Hz),4.59(d,2H,J=4.8Hz),3.99(d,1H,J=8.1Hz),3.80-3.85(m,1H),3.62-3.73(m,2H),3.29-3.37(m,1H),2.69-2.80(m,2H),1.99-2.12(m,1H),1.90(s,3H),1.82(s,3H),1.29-1.49(m,4H),0.82(t,3H,J=7.5Hz),0.77(t,3H,J=7.5Hz).13CNMR(DMSO-d6,75MHz)δ171.97,169.61,167.51,156.10,137.38,133.74,129.46,128.95,128.11,120.27,116.89,111.81,80.76,75.08,68.13,54.01,44.48,25.55,25.04,23.00,21.03,9.40,8.85.HRMScalculatedforcalcdforC24H35N2O5[M+H]+:431.2546,found:m/z431.2539。
实施例10
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((2-(2-呋喃基甲氧基)-苯甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸（A8）
实验操作同实例9，水杨醛（0.61g，5.0mmoL）与2-溴甲基呋喃（0.96g，6.0mmol）反应得到中间体a1。磷酸奥司他韦（0.82g，2.0mmol）、a1（0.44g，2.2mmol）和氰基硼氢化钠（0.25g,4.0mmol）反应得到b1，然后经水解得到A8，白色固体，总产率31%，mp=101～103℃。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.92(d,1H,J=8.1Hz),7.67(d,1H,J=0.9Hz),7.36(d,1H,J=7.2Hz),7.28(t,1H,J=7.2Hz),7.18(d,1H,J=7.2Hz),6.96(t,1H,J=7.2Hz),6.58-6.62(m,2H),6.46(dd,1H,J=3.0,1.8Hz),5.12(s,2H),4.06(d,1H,J=7.5Hz),3.74-3.86(m,3H),3.32-3.37(m,1H),2.85-2.96(m,1H),2.77(dd,1H,J=15.4,5.1Hz),2.10-2.25(m,1H),1.83(s,3H),1.32-1.44(m,4H),0.83(t,3H,J=7.2Hz),0.77(t,3H,J=7.2Hz).13CNMR(DMSO-d6,75MHz)δ171.96,170.01,167.28,155.94,150.08,143.43,137.34,129.96,128.58,120.82,112.63,110.58,110.30,80.84,74.88,62.18,54.09,25.53,25.01,23.06,21.04,9.38,8.83.HRMScalculatedforcalcdforC26H35N2O6[M+H]+:471.2495,found:m/z471.2488。
实施例11
4-氯-[1,1’-联苯]-3-甲醛（c1）
于50mL圆底烧瓶中加入4-溴-2-氯苯甲醛（1.09g，5.0mmoL），苯硼酸（0.67g，5.5mmoL），碳酸钾（1.04g，7.5mmoL），催化量的四三苯基磷钯，20.0mL四氢呋喃，10.0mL水，85℃下回流反应。五小时后，停止反应，蒸出四氢呋喃，乙酸乙酯萃取三次，干燥，浓缩，硅胶柱分离得到白色固体0.65克，产率60%，熔点90-91℃。
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(((3-氯-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸三氟乙酸盐（A11）
实验操作同实例1，磷酸奥司他韦与4-氯-[1,1’-联苯]-3-甲醛，氰基硼强化钠反应后的产物，经Boc保护，酯水解，脱Boc，得到A11，产率69%。1HNMR(CD3OD,300MHz)δ7.83(d,1H,J=1.8Hz),7.71(dd,1H,J=8.1,1.8Hz),7.64-7.69(m,3H),7.40-7.53(m,3H),6.92(s,1H),4.49-4.60(m,2H),4.19-4.32(m,2H),3.74-3.84(m,1H),3.43-3.52(m,1H),3.12(dd,1H,J=17.4,5.7Hz),2.72-2.84(m,1H),2.08(s,3H),1.52-1.62(m,4H),0.94(t,3H,J=7.5Hz),0.92(t,3H,J=7.5Hz)..13CNMR(CD3OD,75MHz)δ175.03,168.49,146.04,139.78,138.61,136.35,133.63,130.23,129.67,129.35,128.92,128.67,128.06,127.43,83.75,75.90,57.16,53.01,46.56,27.30,27.14,26.64,23.38,9.83,7.56.HRMScalculatedforcalcdforC27H34ClN2O4[M+H]+:485.2207,found:m/z485.2201。
实施例12
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(([1,1':3',1''-三苯基]-4'-基甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸（A12）
实验操作同实例11，所不同的是，苯硼酸投料量放大一倍（1.34g，11mmoL）。磷酸奥司他韦、醛c2和氰基硼强化钠反应得到d2，然后经Boc保护，酯水解，脱Boc，得到A12，白色固体，总产率35%，mp=96～98℃。1HNMR(CD3OD,300MHz)δ7.36-7.83(m,13H),6.80(s,1H),4.46-4.52(m,1H),4.30-4.36(m,1H),4.11-4.19(m,1H),3.99(dd,1H,J=10.8,8.1Hz),3.36-3.47(m,2H),2.45(dd,1H,J=17.4,5.7Hz),2.20-2.30(m,1H),2.02(s,3H),1.45-1.59(m,4H),0.82-0.97(m,6H).13CNMR(CD3OD,75MHz)δ173.07,166.27,143.22,141.89,139.05,138.82,136.44,129.33,128.56,128.51,128.27,128.19,127.53,127.22,126.53,126.39,126.17,126.09,81.68,73.52,53.88,51.31,44.23,25.11,24.99,24.63,21.36,7.83,7.60.HRMScalculatedforcalcdforC33H39N2O4[M+H]+:527.2910,found:m/z527.2918。
实施例13
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((4-(噻吩-2-基)苯甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸（A13）
实验操作同实例11，噻吩-2-硼酸与对溴苯甲醛在四三苯基磷钯催化下生成4-(噻吩-2-基)苯甲醛，磷酸奥司他韦与4-(噻吩-2-基)苯甲醛，氰基硼强化钠反应后的产物，经Boc保护，酯水解，脱Boc，得到A13，总产率39%。1HNMR(CD3OD,300MHz)δ7.72(d,2H,J=8.4Hz),7.49(d,2H,J=8.4Hz),7.45(d,1H,J=3.6Hz),7.42(d,1H,J=5.1Hz),7.10(dd,1H,J=5.1,3.6Hz),6.88(s,1H),4.38-4.44(m,1H),4.17-4.28(m,3H),3.57-3.67(m,1H),3.40-3.48(m,1H),3.05(dd,1H,J=17.1,5.7Hz),2.62-2.72(m,1H),2.05(s,3H),1.48-1.59(m,4H),0.91(t,3H,J=7.2Hz),0.89(t,3H,J=7.2Hz)..13CNMR(CD3OD,75MHz)δ173.55,167.11,142.73,137.33,135.75,130.27,129.58,127.96,127.19,125.95,125.37,123.76,82.36,74.52,54.78,51.50,25.80,25.71,25.21,21.94,8.40,8.15.HRMScalculatedforcalcdforC25H33N2O4S[M+H]+:457.2161,found:m/z457.2155。

Claims (6)

1.奥司他韦衍生物，具有如下通式I所示的结构，以及其药学上可接受的盐：
其中，R1为氢或乙基；R2为取代或未取代的苯基，取代或未取代的噻吩基，所述苯基或噻吩基上的取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、羟基、-OCH2CH＝CH2、呋喃基-CH2O-、苯基、-ph-OMe、-ph-Me、噻吩基或呋喃基中的一个或多个。
2.如权利要求1所述的奥司他韦衍生物，其特征在于，包括如下化合物之一：
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((2-噻吩基甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(A1)、
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(苯甲氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(A2)、
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((2-甲氧基苯甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(A3)、
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((2-羟基苯甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(A4)、
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((2-氯苯甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(A5)、
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((2-氟苯甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(A6)、
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((2-溴苯甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(A7)、
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((2-(2-呋喃基甲氧基)-苯甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(A8)、
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((2-(烯丙氧基)-苯甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(A9)、
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(([1,1’-联苯基]-4-基甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(A10)、
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(((3-氯-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(A11)、
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(([1,1':3',1”-三苯基]-4'-基甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(A12)、
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((4-(噻吩-2-基)苯甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(A13)、
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(([1,1’-联苯基]-4-基甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯(A14)。
3.如权利要求2所述的奥司他韦衍生物的制备方法，其特征在于，制备方法如下：
奥司他韦衍生物A1-A7和A10的制备方法，合成路线如下：
合成路线一：
其中，R2分别为噻吩基、苯基、2-甲氧基苯基、2-羟基苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-溴苯基或1,1'-联苯-4-基；
奥司他韦衍生物A8和A9的制备方法，合成路线如下：
合成路线二：
奥司他韦衍生物A11和A12的制备方法，合成路线如下：
合成路线三：
奥司他韦衍生物A13的制备方法，合成路线如下：
合成路线四：
以上合成路线一至四中，a-g表示反应条件：
a：氰基硼氢化钠，乙醇，室温；
b：二碳酸二叔丁酯，三乙胺，二氯甲烷，室温；
c：氢氧化钠，甲醇，水，室温；
d：三氟乙酸，二氯甲烷，室温；
e：氢氧化钠，甲醇，水，室温反应4小时后，醋酸；
f：碳酸钾，碘化钾，乙腈，70℃；
g：四三苯基磷钯，碳酸钾，四氢呋喃，水。
4.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗N1型流感病毒的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于所述的N1型流感病毒为H5N1型或H1N1型。
6.一种药物组合物，其特征在于包含治疗有效量的选自权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐和任选的可药用载体。
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