CN111470999A - N-环己烯基-脂肪酰胺类化合物及其制备方法、组合物与用途 - Google Patents

N-环己烯基-脂肪酰胺类化合物及其制备方法、组合物与用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种N‑环己烯基‑脂肪酰胺类化合物及其制备方法、组合物与用途，所述N‑环己烯基‑脂肪酰胺类化合物的细胞摄取水平高于对应未酰化的环己烯胺类化合物，从而导致其抗流感病毒活性显著高于后者。

Description

N-环己烯基-脂肪酰胺类化合物及其制备方法、组合物与用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种N-环己烯基-脂肪酰胺类化合物及其制备方法、组合物与用途。
背景技术
流行性感冒(流感)是由流感病毒引起的一种严重危害人类健康的急性病毒性呼吸道传染病，其传染性强、流行面广、发病率高，严重威胁人类健康。2009年暴发的甲型H1N1流感传播迅速，世界卫生组织(WHO)2009年6月份宣布甲型H1N1流感病毒已在全球引发40多年来的首次大流感疫情。据统计，到2010年2月底前，甲型H1N1流感在全球已造成1.6万余人死亡。由于流感病毒抗原变异能力强，使得疫苗保护作用有限，而且流感病毒对传统的抗流感病毒药物金刚乙胺、奥司他韦等易产生耐药性。
奥司他韦是一种神经氨酸酶抑制剂，根据神经氨酸酶天然底物的分子结构及神经氨酸酶催化中心的空间结构，经过药物的合理设计所得，作用靶点是流感病毒表面的神经氨酸酶，能特异性地抑制病毒表面神经氨酸酶作用，使病毒失去分解唾液酸的能力，阻断复制后的病毒颗粒的出芽过程，防止流感病毒向周围细胞扩散。
杨兰兰等人的研究称(军事医学科学院院刊，2010，34(02):105-110)，流感泰得小分子与奥司他韦偶合之后，能提高细胞对其摄取量，从而提高其抗病毒效果。Chen F等人的研究发现(J Agric Food Chem.2016Jan 13；64(1):253-61.)人生皂苷用辛酰氯酯化后能显著提高其在HepG2细胞内的摄取量与抗肿瘤活性。
本发明人的前期研究发现记载于现有技术中的一系列环己烯胺类化合物具有一定的抗流感病毒活性，而其细胞摄取水平与抗病毒活性均有待进一步提高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种N-环己烯基-脂肪酰胺类化合物及其制备方法、组合物与用途，所述的N-环己烯基-脂肪酰胺类化合物的细胞摄取水平与抗流感病毒作用均显著高于未酰化的环己烯胺类化合物。
为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种N-环己烯基-脂肪酰胺类化合物，所述的N-环己烯基-脂肪酰胺类化合物是选自：
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
(3R，4R，5S)-5-乙酰氨基-4-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸，
甲基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4S，5R)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3S，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3S，4S，5R)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4S，5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5R)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸，
(3R，4R，5S)-4，5-双((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸，
二(十八烷基)4，4'-(((1S，2R，3R)-5-(乙氧基羰基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-4-烯-1，2-二基)双(氧代亚甲基))(2E，2'E)-双(4-氧代丁-2-烯酸酯)，
(1R，5S，6R)-6-乙酰氨基-3-(乙氧基羰基)-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)环己-2-烯-1-基十八烷基富马酸酯，
(1R，5S，6R)-3-(乙氧基羰基)-5，6-双((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)环己-2-烯-1-基十八烷基富马酸酯，
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)环己-1-烯-1-羧酸，
(3S，4S，5R)-4，5-双((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸，
二(十八烷基)4，4'-(((1R，2S，3S)-5-(乙氧基羰基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-4-烯-1，2-二基)双(氧代亚甲基))(2E，2'E)-双(4-氧代丁-2-烯酸酯)，
乙基(3S，4R，5S)-5-乙酰氨基-4-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-3-(sec-丁氧基)-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-3-异丙氧基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)环己-1-烯-1-羧酸酯，与
乙基(3R，4R，5S)-5-叠氮基-4-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯中的一种。
本发明另一方面提供了如前所述的N-环己烯基-脂肪酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，采用环己烯胺类化合物与(E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酸为起始物，二环己基碳二亚胺为催化剂，N，N-二甲基甲酰胺为溶剂进行反应而制备得到所述的N-环己烯基-脂肪酰胺类化合物，其中，所述的环己烯胺类化合物是选自：
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
(3R，4R，5S)-5-乙酰氨基-4-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸，
甲基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4S，5R)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3S，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3S，4S，5R)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4S，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5R)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸，
(3R，4R，5S)-4，5-二氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸，
乙基(3R，4R，5S)-4，5-二氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-羟基环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4，5-二氨基-3-羟基环己-1-烯-1-羧酸酯，
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-羟基环己-1-烯-1-羧酸，
(3S，4S，5R)-4，5-二氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸，
乙基(3S，4S，5R)-4，5-二氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3S，4R，5S)-5-乙酰氨基-4-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(sec-丁氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-异丙氧基环己-1-烯-1-羧酸酯，与
乙基(3R，4R，5S)-4-氨基-5-叠氮基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯中的一种。
本发明另一方面提供了一种含有如前所述N-环己烯基-脂肪酰胺类化合物的组合物。
一方面优选的，本发明所述的组合物进一步含有药学上可接受的辅料。
进一步优选的，本发明所述的药学上可接受的辅料是选自交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、预胶化淀粉、硬脂富马酸钠与滑石粉的一种或多种。
另一方面优选的，本发明所述的组合物可制成口服固体制剂。
进一步优选的，本发明所述的口服固体制剂是选自片剂、胶囊剂与颗粒剂中的一种。
本发明另一方面提供了一种如前所述的组合物在制备抗流感病毒感染的药物中用途。
一方面优选的，本发明所述的流感病毒是选自甲型流感病毒与乙型流感病毒中的一种。
另一方面优选的，本发明所述的流感病毒是对奥司他韦耐药的或敏感的。
体外试验发现，A549细胞对本发明所述的N-环己烯基-脂肪酰胺类化合物的摄取水平显著高于其对未酰化的环己烯胺类化合物的摄取水平，而且本发明所述的N-环己烯基-脂肪酰胺类化合物对奥司他韦耐药性与敏感性流感病毒株的抗病毒作用显著高于对应的未酰化的环己烯胺类化合物。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
制备例1：乙基(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯(化合物1P)的制备与结构确证
取1mmoL乙基(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯(化合物1S)与1.5mL(E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酸，置于100mL三颈中，搅拌下向其中滴加N,N-二甲基甲酰胺，直至完全溶解。再向其中加入1.2mmol二环己基碳二亚胺与1mmol三乙胺，室温搅拌过夜。将反应液倾入至3倍体积的90℃蒸馏水中，过滤析出的固体。HPLC纯化(色谱条件见USP40，Monography of oseltamivir phosphate)，得固体状粉末。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。
制备例2：(3R,4R,5S)-5-乙酰氨基-4-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸(化合物2P)的制备与结构确证
取1mmoL(3R,4R,5S)-5-乙酰氨基-4-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸(化合物2S)与1.5mL(E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酸，置于100mL三颈中，搅拌下向其中滴加N,N-二甲基甲酰胺，直至完全溶解。再向其中加入1.2mmol二环己基碳二亚胺与1mmol三乙胺，室温搅拌过夜。将反应液倾入至3倍体积的90℃蒸馏水中，过滤析出的固体。HPLC纯化(色谱条件见USP40，Monography of oseltamivir phosphate)，得固体状粉末。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。
制备例3：甲基(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯(化合物3P)的制备与结构确证
取1mmoL甲基(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯(化合物3S)与1.5mL(E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酸，置于100mL三颈中，搅拌下向其中滴加N,N-二甲基甲酰胺，直至完全溶解。再向其中加入1.2mmol二环己基碳二亚胺与1mmol三乙胺，室温搅拌过夜。将反应液倾入至3倍体积的90℃蒸馏水中，过滤析出的固体。HPLC纯化(色谱条件见USP40，Monography of oseltamivir phosphate)，得固体状粉末。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。
制备例4：乙基(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯(化合物4P)的制备与结构确证
取1mmoL乙基(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯(化合物4S)与1.5mL(E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酸，置于100mL三颈中，搅拌下向其中滴加N,N-二甲基甲酰胺，直至完全溶解。再向其中加入1.2mmol二环己基碳二亚胺与1mmol三乙胺，室温搅拌过夜。将反应液倾入至3倍体积的90℃蒸馏水中，过滤析出的固体。HPLC纯化(色谱条件见USP40，Monography of oseltamivir phosphate)，得固体状粉末。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。
制备例5：乙基(3R,4S,5R)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯(化合物5P)的制备与结构确证
取1mmoL乙基(3R,4S,5R)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯(化合物5S)与1.5mL(E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酸，置于100mL三颈中，搅拌下向其中滴加N,N-二甲基甲酰胺，直至完全溶解。再向其中加入1.2mmol二环己基碳二亚胺与1mmol三乙胺，室温搅拌过夜。将反应液倾入至3倍体积的90℃蒸馏水中，过滤析出的固体。HPLC纯化(色谱条件见USP40，Monography of oseltamivir phosphate)，得固体状粉末。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。
制备例6：乙基(3S,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯(化合物6P)的制备与结构确证
取1mmoL乙基(3S,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯(化合物6S)与1.5mL(E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酸，置于100mL三颈中，搅拌下向其中滴加N,N-二甲基甲酰胺，直至完全溶解。再向其中加入1.2mmol二环己基碳二亚胺与1mmol三乙胺，室温搅拌过夜。将反应液倾入至3倍体积的90℃蒸馏水中，过滤析出的固体。HPLC纯化(色谱条件见USP40，Monography of oseltamivir phosphate)，得固体状粉末。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。
制备例7：乙基(3S,4S,5R)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯(化合物7P)的制备与结构确证
取1mmoL乙基(3S,4S,5R)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯(化合物7S)与1.5mL(E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酸，置于100mL三颈中，搅拌下向其中滴加N,N-二甲基甲酰胺，直至完全溶解。再向其中加入1.2mmol二环己基碳二亚胺与1mmol三乙胺，室温搅拌过夜。将反应液倾入至3倍体积的90℃蒸馏水中，过滤析出的固体。HPLC纯化(色谱条件见USP40，Monography of oseltamivir phosphate)，得固体状粉末。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。
制备例8：乙基(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯(化合物8P)的制备与结构确证
取1mmoL乙基(3R,4S,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯(化合物8S)与1.5mL(E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酸，置于100mL三颈中，搅拌下向其中滴加N,N-二甲基甲酰胺，直至完全溶解。再向其中加入1.2mmol二环己基碳二亚胺与1mmol三乙胺，室温搅拌过夜。将反应液倾入至3倍体积的90℃蒸馏水中，过滤析出的固体。HPLC纯化(色谱条件见USP40，Monography of oseltamivir phosphate)，得固体状粉末。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。
制备例9：乙基(3R,4R,5R)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯(化合物9P)的制备与结构确证
取1mmoL乙基(3R,4R,5R)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯(化合物9S)与1.5mL(E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酸，置于100mL三颈中，搅拌下向其中滴加N,N-二甲基甲酰胺，直至完全溶解。再向其中加入1.2mmol二环己基碳二亚胺与1mmol三乙胺，室温搅拌过夜。将反应液倾入至3倍体积的90℃蒸馏水中，过滤析出的固体。HPLC纯化(色谱条件见USP40，Monography of oseltamivir phosphate)，得固体状粉末。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。
制备例10：(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸(化合物10P)的制备与结构确证
取1mmoL(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸(化合物10S)与1.5mL(E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酸，置于100mL三颈中，搅拌下向其中滴加N,N-二甲基甲酰胺，直至完全溶解。再向其中加入1.2mmol二环己基碳二亚胺与1mmol三乙胺，室温搅拌过夜。将反应液倾入至3倍体积的90℃蒸馏水中，过滤析出的固体。HPLC纯化(色谱条件见USP40，Monography of oseltamivir phosphate)，得固体状粉末。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。
制备例11：(3R,4R,5S)-4,5-双((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸(化合物11P)的制备与结构确证
取1mmoL(3R,4R,5S)-4,5-二氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸(化合物11S)与1.5mL(E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酸，置于100mL三颈中，搅拌下向其中滴加N,N-二甲基甲酰胺，直至完全溶解。再向其中加入1.2mmol二环己基碳二亚胺与1mmol三乙胺，室温搅拌过夜。将反应液倾入至3倍体积的90℃蒸馏水中，过滤析出的固体。HPLC纯化(色谱条件见USP40，Monography of oseltamivir phosphate)，得固体状粉末。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。
制备例12：二(十八烷基)4,4'-(((1S,2R,3R)-5-(乙氧基羰基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-4-烯-1,2-二基)双(氧代亚甲基))(2E,2'E)-双(4-氧代丁-2-烯酸酯)(化合物12P)的制备与结构确证
取1mmoL乙基(3R,4R,5S)-4,5-二氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯(化合物12S)与1.5mL(E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酸，置于100mL三颈中，搅拌下向其中滴加N,N-二甲基甲酰胺，直至完全溶解。再向其中加入1.2mmol二环己基碳二亚胺与1mmol三乙胺，室温搅拌过夜。将反应液倾入至3倍体积的90℃蒸馏水中，过滤析出的固体。HPLC纯化(色谱条件见USP40，Monography of oseltamivir phosphate)，得固体状粉末。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。
制备例13：(1R,5S,6R)-6-乙酰氨基-3-(乙氧基羰基)-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)环己-2-烯-1-基十八烷基富马酸酯(化合物13P)的制备与结构确证
取1mmoL乙基(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-羟基环己-1-烯-1-羧酸酯(化合物13S)与1.5mL(E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酸，置于100mL三颈中，搅拌下向其中滴加N,N-二甲基甲酰胺，直至完全溶解。再向其中加入1.2mmol二环己基碳二亚胺与1mmol三乙胺，室温搅拌过夜。将反应液倾入至3倍体积的90℃蒸馏水中，过滤析出的固体。HPLC纯化(色谱条件见USP40，Monography of oseltamivir phosphate)，得固体状粉末。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。
制备例14：(1R,5S,6R)-3-(乙氧基羰基)-5,6-双((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)环己-2-烯-1-基十八烷基富马酸酯(化合物14P)的制备与结构确证
取1mmoL乙基(3R,4R,5S)-4,5-二氨基-3-羟基环己-1-烯-1-羧酸酯(化合物14S)与1.5mL(E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酸，置于100mL三颈中，搅拌下向其中滴加N,N-二甲基甲酰胺，直至完全溶解。再向其中加入1.2mmol二环己基碳二亚胺与1mmol三乙胺，室温搅拌过夜。将反应液倾入至3倍体积的90℃蒸馏水中，过滤析出的固体。HPLC纯化(色谱条件见USP40，Monography of oseltamivir phosphate)，得固体状粉末。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。
制备例15：(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)环己-1-烯-1-羧酸(化合物15P)的制备与结构确证
取1mmoL(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-羟基环己-1-烯-1-羧酸(化合物15S)与1.5mL(E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酸，置于100mL三颈中，搅拌下向其中滴加N,N-二甲基甲酰胺，直至完全溶解。再向其中加入1.2mmol二环己基碳二亚胺与1mmol三乙胺，室温搅拌过夜。将反应液倾入至3倍体积的90℃蒸馏水中，过滤析出的固体。HPLC纯化(色谱条件见USP40，Monography of oseltamivir phosphate)，得固体状粉末。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。
制备例16：(3S,4S,5R)-4,5-双((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸(化合物16P)的制备与结构确证
取1mmoL(3S,4S,5R)-4,5-二氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸(化合物16S)与1.5mL(E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酸，置于100mL三颈中，搅拌下向其中滴加N,N-二甲基甲酰胺，直至完全溶解。再向其中加入1.2mmol二环己基碳二亚胺与1mmol三乙胺，室温搅拌过夜。将反应液倾入至3倍体积的90℃蒸馏水中，过滤析出的固体。HPLC纯化(色谱条件见USP40，Monography of oseltamivir phosphate)，得固体状粉末。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。
制备例17：二(十八烷基)4,4'-(((1R,2S,3S)-5-(乙氧基羰基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-4-烯-1,2-二基)双(氧代亚甲基))(2E,2'E)-双(4-氧代丁-2-烯酸酯)(化合物17P)的制备与结构确证
取1mmoL乙基(3S,4S,5R)-4,5-二氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯(化合物17S)与1.5mL(E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酸，置于100mL三颈中，搅拌下向其中滴加N,N-二甲基甲酰胺，直至完全溶解。再向其中加入1.2mmol二环己基碳二亚胺与1mmol三乙胺，室温搅拌过夜。将反应液倾入至3倍体积的90℃蒸馏水中，过滤析出的固体。HPLC纯化(色谱条件见USP40，Monography of oseltamivir phosphate)，得固体状粉末。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。
制备例18：乙基(3S,4R,5S)-5-乙酰氨基-4-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯(化合物18P)的制备与结构确证
取1mmoL乙基(3S,4R,5S)-5-乙酰氨基-4-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯(化合物18S)与1.5mL(E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酸，置于100mL三颈中，搅拌下向其中滴加N,N-二甲基甲酰胺，直至完全溶解。再向其中加入1.2mmol二环己基碳二亚胺与1mmol三乙胺，室温搅拌过夜。将反应液倾入至3倍体积的90℃蒸馏水中，过滤析出的固体。HPLC纯化(色谱条件见USP40，Monography of oseltamivir phosphate)，得固体状粉末。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。
制备例19：乙基(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-(sec-丁氧基)-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)环己-1-烯-1-羧酸酯(化合物19P)的制备与结构确证
取1mmoL乙基(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(sec-丁氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯(化合物19S)与1.5mL(E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酸，置于100mL三颈中，搅拌下向其中滴加N,N-二甲基甲酰胺，直至完全溶解。再向其中加入1.2mmol二环己基碳二亚胺与1mmol三乙胺，室温搅拌过夜。将反应液倾入至3倍体积的90℃蒸馏水中，过滤析出的固体。HPLC纯化(色谱条件见USP40，Monography of oseltamivir phosphate)，得固体状粉末。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。
制备例20：乙基(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-异丙氧基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)环己-1-烯-1-羧酸酯(化合物20P)的制备与结构确证
取1mmoL乙基(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-异丙氧基环己-1-烯-1-羧酸酯(化合物20S)与1.5mL(E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酸，置于100mL三颈中，搅拌下向其中滴加N,N-二甲基甲酰胺，直至完全溶解。再向其中加入1.2mmol二环己基碳二亚胺与1mmol三乙胺，室温搅拌过夜。将反应液倾入至3倍体积的90℃蒸馏水中，过滤析出的固体。HPLC纯化(色谱条件见USP40，Monography of oseltamivir phosphate)，得固体状粉末。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。
制备例21：乙基(3R,4R,5S)-5-叠氮基-4-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯(化合物21P)的制备与结构确证
取1mmoL乙基(3R,4R,5S)-4-氨基-5-叠氮基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯(化合物21S)与1.5mL(E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酸，置于100mL三颈中，搅拌下向其中滴加N,N-二甲基甲酰胺，直至完全溶解。再向其中加入1.2mmol二环己基碳二亚胺与1mmol三乙胺，室温搅拌过夜。将反应液倾入至3倍体积的90℃蒸馏水中，过滤析出的固体。HPLC纯化(色谱条件见USP40，Monography of oseltamivir phosphate)，得固体状粉末。起始物与产物的核磁共振氢谱数据如表1所示。
表1制备例1～21的起始物与产物的1H-NMR数据(δ，ppm)
Figure BDA0002497035370000101
Figure BDA0002497035370000111
Figure BDA0002497035370000121
Figure BDA0002497035370000131
Figure BDA0002497035370000141
试验例1流式细胞术定量分析不同时间点化合物1S～化合物21S与化合物1P～化合物21P细胞摄取水平
采用杨兰兰等人(军事医学科学院院刊，2010，34(02):105-110)所披露的流式细胞术方法考察了不同时间点下A549细胞对化合物1S～化合物21S与化合物1P～化合物21P的摄取水平，结果如表2所示。
表2流式细胞术定量分析不同时间点化合物1S～化合物21S与化合物1P～化合物21P细胞摄取水平
Figure BDA0002497035370000142
Figure BDA0002497035370000151
Figure BDA0002497035370000161
试验例2化合物1S～化合物21S与化合物1P～化合物21P的抗流感病毒作用
采用杨兰兰等人(军事医学科学院院刊，2010，34(02):105-110)所披露的方法考察化合物1S～化合物21S与化合物1P～化合物21P对以下流感病毒的抗病毒活性：
药物敏感参考株为A/California/12/2012(H1pdm9)、A/北京海淀/1942/2014(H3N2)和B/Rochester/02/2001-198D。
药物耐药参考株为A/Texas/23/2012(H1pdm9)、A/Texas/12/2007(H3N2)和B/Rochester/02/2001-D198N。
表3受试物对药物敏感参考株A/California/12/2012的抗病毒活性试验结果
Figure BDA0002497035370000162
Figure BDA0002497035370000171
表4受试物对A/北京海淀/1942/2014的抗病毒活性试验结果
化合物 IC<sub>50</sub>(nM) 化合物 IC<sub>50</sub>(nM)
化合物1S 1.257 化合物1P 0.070
化合物2S 1.331 化合物2P 0.077
化合物3S 0.780 化合物3P 0.013
化合物4S 1.450 化合物4P 0.051
化合物5S 1.759 化合物5P 0.061
化合物6S 1.493 化合物6P 0.045
化合物7S 1.805 化合物7P 0.068
化合物8S 1.479 化合物8P 0.085
化合物9S 1.311 化合物9P 0.041
化合物10S 1.741 化合物10P 0.094
化合物11S 1.125 化合物11P 0.061
化合物12S 0.723 化合物12P 0.011
化合物13S 1.270 化合物13P 0.053
化合物14S 1.057 化合物14P 0.056
化合物15S 0.683 化合物15P 0.022
化合物16S 1.618 化合物16P 0.029
化合物17S 1.676 化合物17P 0.017
化合物18S 0.725 化合物18P 0.036
化合物19S 0.902 化合物19P 0.053
化合物20S 1.529 化合物20P 0.039
化合物21S 1.529 化合物21P 0.039
表5受试物对B/Rochester/02/2001-198D的抗病毒活性试验结果
化合物 IC<sub>50</sub>(nM) 化合物 IC<sub>50</sub>(nM)
化合物1S 81.349 化合物1P 4.417
化合物2S 172.326 化合物2P 10.014
化合物3S 139.655 化合物3P 7.911
化合物4S 71.110 化合物4P 3.441
化合物5S 172.853 化合物5P 2.776
化合物6S 183.698 化合物6P 9.927
化合物7S 122.803 化合物7P 4.934
化合物8S 99.478 化合物8P 2.660
化合物9S 84.413 化合物9P 4.703
化合物10S 92.382 化合物10P 3.750
化合物11S 85.858 化合物11P 4.097
化合物12S 70.070 化合物12P 3.826
化合物13S 139.003 化合物13P 3.737
化合物14S 79.923 化合物14P 4.080
化合物15S 84.033 化合物15P 2.729
化合物16S 170.087 化合物16P 4.499
化合物17S 98.634 化合物17P 1.901
化合物18S 108.901 化合物18P 2.353
化合物19S 148.437 化合物19P 8.808
化合物20S 180.210 化合物20P 5.040
化合物21S 65.865 化合物21P 3.200
表6受试物对A/Texas/23/2012的抗病毒活性试验结果
Figure BDA0002497035370000181
Figure BDA0002497035370000191
表7受试物对A/Texas/12/2007的抗病毒活性试验结果
Figure BDA0002497035370000192
Figure BDA0002497035370000201
表8受试物对B/Rochester/02/2001-D198N的抗病毒活性试验结果
Figure BDA0002497035370000202
Figure BDA0002497035370000211
实施例本发明组合物口服制剂的制备
处方
Figure BDA0002497035370000212
Figure BDA0002497035370000221
制备方法
(1)片剂的制备方法
取处方量的活性成分与辅料，充分混合后制粒，压片，得每片重约250mg的片剂。
(2)胶囊剂的制备方法
取处方量的活性成分与辅料，充分混合后制粒，灌装胶囊，得每粒重约250mg的胶囊剂。
(3)颗粒剂的制备
取处方量的活性成分与辅料，充分混合后制粒，分装，得每袋重约10g的颗粒剂。

Claims (10)

1.N-环己烯基-脂肪酰胺类化合物，其特征在于，所述的N-环己烯基-脂肪酰胺类化合物是选自：
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
(3R，4R，5S)-5-乙酰氨基-4-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸，
甲基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4S，5R)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3S，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3S，4S，5R)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4S，5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5R)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸，
(3R，4R，5S)-4，5-双((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸，
二(十八烷基)4，4'-(((1S，2R，3R)-5-(乙氧基羰基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-4-烯-1，2-二基)双(氧代亚甲基))(2E，2'E)-双(4-氧代丁-2-烯酸酯)，
(1R，5S，6R)-6-乙酰氨基-3-(乙氧基羰基)-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)环己-2-烯-1-基十八烷基富马酸酯，
(1R，5S，6R)-3-(乙氧基羰基)-5，6-双((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)环己-2-烯-1-基十八烷基富马酸酯，
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)环己-1-烯-1-羧酸，
(3S，4S，5R)-4，5-双((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸，
二(十八烷基)4，4'-(((1R，2S，3S)-5-(乙氧基羰基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-4-烯-1，2-二基)双(氧代亚甲基))(2E，2'E)-双(4-氧代丁-2-烯酸酯)，
乙基(3S，4R，5S)-5-乙酰氨基-4-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-3-(sec-丁氧基)-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-3-异丙氧基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)环己-1-烯-1-羧酸酯，与
乙基(3R，4R，5S)-5-叠氮基-4-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯中的一种。
2.根据权利要求1的N-环己烯基-脂肪酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，采用环己烯胺类化合物与(E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酸为起始物，二环己基碳二亚胺为催化剂，N，N-二甲基甲酰胺为溶剂进行反应而制备得到所述的N-环己烯基-脂肪酰胺类化合物，其中，所述的环己烯胺类化合物是选自：
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
(3R，4R，5S)-5-乙酰氨基-4-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸，
甲基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4S，5R)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3S，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3S，4S，5R)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4S，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5R)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸，
(3R，4R，5S)-4，5-二氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸，
乙基(3R，4R，5S)-4，5-二氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-羟基环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4，5-二氨基-3-羟基环己-1-烯-1-羧酸酯，
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-羟基环己-1-烯-1-羧酸，
(3S，4S，5R)-4，5-二氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸，
乙基(3S，4S，5R)-4，5-二氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3S，4R，5S)-5-乙酰氨基-4-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(sec-丁氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯，
乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-异丙氧基环己-1-烯-1-羧酸酯，与
乙基(3R，4R，5S)-4-氨基-5-叠氮基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸酯中的一种。
3.含有根据权利要求1的N-环己烯基-脂肪酰胺类化合物的组合物。
4.根据权利要求3的组合物，其特征在于，所述的组合物进一步含有药学上可接受的辅料。
5.根据权利要求4的组合物，其特征在于，所述的药学上可接受的辅料是选自交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、预胶化淀粉、硬脂富马酸钠与滑石粉的一种或多种。
6.根据权利要求4或5的组合物，其特征在于，所述的组合物可制成口服固体制剂。
7.根据权利要求6的组合物，其特征在于，所述的口服固体制剂是选自片剂、胶囊剂与颗粒剂中的一种。
8.根据权利要求4或5的组合物在制备抗流感病毒感染的药物中用途。
9.根据权利要求8的用途，其特征在于，所述的流感病毒是选自甲型流感病毒与乙型流感病毒中的一种。
10.根据权利要求8的用途，其特征在于，所述的流感病毒是对奥司他韦耐药的或敏感的。
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