CN101443007A - Terephthalamate化合物和组合物及其作为hiv整合酶抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本文描述了具有terephthalamate结构特征的化合物。本文还描述了制备这类化合物的方法，使用这类化合物调节HIV整合酶活性的方法和包含这类化合物的药物组合物和药物。本文还描述了使用这类化合物、药物组合物和药物治疗和/或预防和/或抑制和/或改善AIDS或HIV感染病理学和/或症状学情况的方法。

Description

TEREPHTHALAMATE化合物和组合物及其作为HIV整合酶抑制剂的用途
交叉参考
本申请请求2006年5月15日提交的美国临时申请号US60/747,262的权益，将该文献完整地引入本文作为参考。
发明领域
描述了化合物，制备这类化合物的方法，包含这类化合物的药物组合物和药物，以及使用这类化合物治疗或预防与HIV整合酶活性相关的疾病或病症的方法。
发明背景
人免疫缺陷病毒(HIV)，即逆转录病毒为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体。几种病毒酶是HIV复制所必需的，包括，但不限于逆录酶、蛋白酶和整合酶。特别地，HIV整合酶介导前病毒DNA插入宿主细胞基因组。抑制HIV感染细胞中重组整合酶催化的链转移反应导致整合酶抑制并且阻止随后的HIV复制。抑制HIV复制的病毒酶抑制剂为治疗AIDS和类似疾病的有用活性剂(例如，逆录酶抑制剂，诸如齐多夫定(AZT)和依法韦伦；蛋白酶抑制剂诸如茚地那韦(IDV)和奈非那韦)。
发明概述
描述了化合物，制备这类化合物的方法，包含这类化合物的药物组合物和药物，以及使用这类化合物治疗或预防与HIV整合酶活性相关的疾病或病症的方法。
在一个方面中，为具有式(I)结构的化合物：
 式(I)
其中
R1为H、烷基或取代的烷基；
R2为H、烷基、取代的烷基、-C(O)-烷基或-C(O)-取代的烷基；
R3为H、烷基、取代的烷基、-C(O)-烷基或-C(O)-取代的烷基；
R4为H、烷基或取代的烷基；
或-O-R3-R4-N-一起构成任选取代的6或7元环；
Ra为H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6取代的烷基；
Rb为H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6取代的烷基；
R5为任选取代的C3-C5环烷基、任选取代的低级杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
其中每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、＝O、＝S、＝NH、-SO2、硝基烷基、氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、二芳基烷基氨基、氰酰基、异氰酰基、氰硫基、异氰硫基、胍基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、脲基、异脲基、硫脲基、异硫脲基、巯基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、膦酰基、磷脂酰基、磷酰胺基、-L1-H、-L1-烷基、-L1-取代的烷基、-L1-杂烷基、-L1-卤代烷基、-L1-全卤代烷基、-L1-链烯基、-L1-取代的链烯基、-L1-杂烯基、-L1-卤代链烯基、-L1-全卤代链烯基、-L1-炔基、-L1-取代的炔基、-L1-杂炔基、-L1-卤代炔基、-L1-全卤代炔基、-L1-环烷基、-L1-取代的环烷基、-L1-杂环烷基、-L1-取代的杂环烷基、-L1-环烯基、-L1-取代的环烯基、-L1-杂环烯基、-L1-取代的杂环烯基、-L1-环炔基、-L1-取代的环炔基、-L1-杂环炔基、-L1-取代的杂环炔基、-L1-未取代的芳基、-L1-杂芳基和-L1-取代的杂芳基；
其中-L1-为键、-亚烷基-、-杂亚烷基-、-亚链烯基-、-亚炔基-、-亚芳基-、-杂亚芳基-、-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-C(S)-、OC(O)-、-C(O)O-、SC(O)-、-C(S)O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(S)NH-、-NHC(S)-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)NH-；
n为0、1或2；及其药学上可接受的盐，药学上可接受的N-氧化物，药物活性代谢物，药学上可接受的前体药物，药学上可接受的溶剂合物。
在另一个或可选择的实施方案中，R1不为H。在另一个或可选择的实施方案中，R2和R3不为甲基。在另一个或可选择的实施方案中，R1不为H；且R2和R3不为甲基。在另一个或可选择的实施方案中，R4不为H。在另一个或可选择的实施方案中，R1不为H；R2和R3不为甲基；且R4不为H。在另一个或可选择的实施方案中，R5不为未取代的苯基。在另一个或可选择的实施方案中，R1不为H；R2和R3不为甲基；R4不为H；且R5不为未取代的苯基。在另一个或可选择的实施方案中，式(I)的化合物以如下为条件：当R1为H；且R2和R3为甲基时，R4不为H；且R5不为未取代的苯基。
在另一个或可选择的实施方案中，R1为烷基。在另一个或可选择的实施方案中，R1为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。在另一个或可选择的实施方案中，R1为H或甲基。在另一个或可选择的实施方案中，R1为甲基。在另一个或可选择的实施方案中，R1为H。在另一个或可选择的实施方案中，R2为H。在另一个或可选择的实施方案中，R3为H。在另一个或可选择的实施方案中，R2和R3为H。在另一个或可选择的实施方案中，R4为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。在另一个或可选择的实施方案中，R4为H或甲基。在另一个或可选择的实施方案中，R4为H。在另一个或可选择的实施方案中，R4为甲基。在另一个或可选择的实施方案中，n为0。在另一个或可选择的实施方案中，n为1。
在另一个或可选择的实施方案中，R5为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在另一个或可选择的实施方案中，R5为取代的芳基或任选取代的杂芳基。在另一个或可选择的实施方案中，R5为取代的苯基或任选取代的吡啶基。在另一个或可选择的实施方案中，R5为未取代的苯基或未取代的吡啶基。在另一个或可选择的实施方案中，R5被至少一种选自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OH、NO2或NH2的基团取代。在另一个或可选择的实施方案中，R5选自：
Figure A200780017209D00171
和
Figure A200780017209D00172
在另一个或可选择的实施方案中，R1为烷基；R2＝R3＝R4＝H；R5为取代的苯基或取代的吡啶基；且n为0或1。在另一个或可选择的实施方案中，R1为烷基；R2＝R3＝R4＝H；R5为未取代的苯基或未取代的吡啶基；且n为0或1。在另一个或可选择的实施方案中，-O-R3-R4-N-一起构成任选取代的6或7元环。
在另一个方面中，为具有式(II)结构的化合物：
Figure A200780017209D00173
  式(II)
其中
R1为H或烷基；
R2为H或烷基；
R3为H或烷基；
R4为H或烷基；
或-O-R3-R4-N-一起构成任选取代的6或7元环；
R5为任选取代的C3-C5环烷基，任选取代的低级杂环烷基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
其中每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、＝O、＝S、＝NH、-SO2、硝基烷基、氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、二芳基烷基氨基、氰酰基、异氰酰基、氰硫基、异氰硫基、胍基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、脲基、异脲基、硫脲基、异硫脲基、巯基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、膦酰基、磷脂酰基、磷酰胺基、-L1-H、-L1-烷基、-L1-取代的烷基、-L1-杂烷基、-L1-卤代烷基、-L1-全卤代烷基、-L1-链烯基、-L1-取代的链烯基、-L1-杂烯基、-L1-卤代链烯基、-L1-全卤代链烯基、-L1-炔基、-L1-取代的炔基、-L1-杂炔基、-L1-卤代炔基、-L1-全卤代炔基、-L1-环烷基、-L1-取代的环烷基、-L1-杂环烷基、-L1-取代的杂环烷基、-L1-环链烯基、-L1-取代的环烯基、-L1-杂环烯基、-L1-取代的杂环烯基、-L1-环炔基、-L1-取代的环炔基、-L1-杂环炔基、-L1-取代的杂环炔基、-L1-未取代的芳基、-L1-杂芳基和-L1-取代的杂芳基；
其中-L1-为键、-亚烷基-、-杂亚烷基-、-亚链烯基-、-亚炔基-、-亚芳基-、-杂亚芳基-、-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-C(S)-、OC(O)-、-C(O)O-、SC(O)-、-C(S)O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(S)NH-、-NHC(S)-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)NH-；
n为0、1或2；及其药学上可接受的盐，药学上可接受的N-氧化物，药物活性代谢物，药学上可接受的前体药物，药学上可接受的溶剂合物。
在另一个或可选择的实施方案中，R1不为H。在另一个或可选择的实施方案中，R2和R3不为甲基。在另一个或可选择的实施方案中，R1不为H；且R2和R3不为甲基。在另一个或可选择的实施方案中，R4不为H。在另一个或可选择的实施方案中，R1不为H；R2和R3不为甲基；且R4不为H。在另一个或可选择的实施方案中，R5不为未取代的苯基。在另一个或可选择的实施方案中，R1不为H；R2和R3不为甲基；R4不为H；且R5不为未取代的苯基。在另一个或可选择的实施方案中，式(I)的化合物以如下为条件：当R1为H；且R2和R3为甲基时，R4不为H；且R5不为未取代的苯基。
在另一个或可选择的实施方案中，R1为烷基。在另一个或可选择的实施方案中，R1为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。在另一个或可选择的实施方案中，R1为H或甲基。在另一个或可选择的实施方案中，R1为甲基。在另一个或可选择的实施方案中，R1为H。在另一个或可选择的实施方案中，R2为H。在另一个或可选择的实施方案中，R3为H。在另一个或可选择的实施方案中，R2和R3为H。在另一个或可选择的实施方案中，R4为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。在另一个或可选择的实施方案中，R4为H或甲基。在另一个或可选择的实施方案中，R4为H。在另一个或可选择的实施方案中，R4为甲基。在另一个或可选择的实施方案中，n为0。在另一个或可选择的实施方案中，n为1。
在另一个或可选择的实施方案中，R5为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在另一个或可选择的实施方案中，R5为取代的芳基或任选取代的杂芳基。在另一个或可选择的实施方案中，R5为取代的苯基或任选取代的吡啶基。在另一个或可选择的实施方案中，R5为未取代的苯基或未取代的吡啶基。在另一个或可选择的实施方案中，R5被至少一种选自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OH、NO2或NH2的基团取代。在另一个或可选择的实施方案中，R5选自：
Figure A200780017209D00191
和
在另一个或可选择的实施方案中，R1为烷基；R2＝R3＝R4＝H；R5为取代的苯基或取代的吡啶基；且n为0或1。在另一个或可选择的实施方案中，R1为烷基；R2＝R3＝R4＝H；R5为未取代的苯基或未取代的吡啶基；且n为0或1。在另一个或可选择的实施方案中，-O-R3-R4-N-一起构成任选取代的6或7元环。
当-O-R3-R4-N-一起构成任选取代的6或7元环时，在另一个或可选择的实施方案中为具有式(III)结构的化合物：
Figure A200780017209D00193
   式(III)
其中
R1为H、烷基或取代的烷基；
R2为H、烷基、取代的烷基、-C(O)-烷基或-C(O)-取代的烷基；
R5为任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
其中每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、＝O、＝S、＝NH、-SO2、硝基烷基、氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、二芳基烷基氨基、氰酰基、异氰酰基、氰硫基、异氰硫基、胍基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、脲基、异脲基、硫脲基、异硫脲基、巯基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、膦酰基、磷脂酰基、磷酰胺基、-L1-H、-L1-烷基、-L1-取代的烷基、-L1-杂烷基、-L1-卤代烷基、-L1-全卤代烷基、-L1-链烯基、-L1-取代的链烯基、-L1-杂烯基、-L1-卤代链烯基、-L1-全卤代链烯基、-L1-炔基、-L1-取代的炔基、-L1-杂炔基、-L1-卤代炔基、-L1-全卤代炔基、-L1-环烷基、-L1-取代的环烷基、-L1-杂环烷基、-L1-取代的杂环烷基、-L1-环烯基、-L1-取代的环烯基、-L1-杂环烯基、-L1-取代的杂环烯基、-L1-环炔基、-L1-取代的环炔基、-L1-杂环炔基、-L1-取代的杂环炔基、-L1-未取代的芳基、-L1-杂芳基和-L1-取代的杂芳基；
其中-L1-为键、-亚烷基-、-杂亚烷基-、-亚烯基-、-亚炔基-、-亚芳基-、-杂亚芳基-、-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-C(S)-、OC(O)-、-C(O)O-、SC(O)-、-C(S)O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(S)NH-、-NHC(S)-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)NH-；
n为0、1或2；及其药学上可接受的盐，药学上可接受的N-氧化物，药物活性代谢物，药学上可接受的前体药物，药学上可接受的溶剂合物。
在另一个或可选择的实施方案中，R1为烷基。在另一个或可选择的实施方案中，R1为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。在另一个或可选择的实施方案中，R1为H或甲基。在另一个或可选择的实施方案中，R1为甲基。在另一个或可选择的实施方案中，R1为H。在另一个或可选择的实施方案中，R2为H。在另一个或可选择的实施方案中，n为0。在另一个或可选择的实施方案中，n为1。
在另一个或可选择的实施方案中，R5为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在另一个或可选择的实施方案中，R5为取代的芳基或任选取代的杂芳基。在另一个或可选择的实施方案中，R5为取代的苯基或任选取代的吡啶基。在另一个或可选择的实施方案中，R5为未取代的苯基或未取代的吡啶基。在另一个或可选择的实施方案中，R5被至少一种选自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OH、NO2或NH2的基团取代。在另一个或可选择的实施方案中，R5选自：
Figure A200780017209D00211
和
Figure A200780017209D00212
在另一个或可选择的实施方案中，R1为烷基；R2为H；R5为取代的苯基或任选取代的吡啶基；且n为0或1。
在另一个方面中，为调节HIV整合酶活性的方法，包括下列步骤，使所述的HIV整合酶接触至少一种具有式(I)、(II)或(III)的结构的化合物或其相应的药学上可接受的盐、药物活性代谢物、药学上可接受的前体药物或药学上可接受的溶剂合物。
在另一个或可选择的实施方案中，化合物的R1为烷基。在另一个或可选择的实施方案中，化合物的R2为H。在另一个或可选择的实施方案中，化合物的n为0。在另一个或可选择的实施方案中，化合物的n为1。
在另一个或可选择的实施方案中，化合物的R5为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在另一个或可选择的实施方案中，化合物的R5为取代的芳基或任选取代的杂芳基。在另一个或可选择的实施方案中，化合物的R5为取代的苯基或任选取代的吡啶基。在另一个或可选择的实施方案中，化合物的R5为未取代的苯基或未取代的吡啶基。在另一个或可选择的实施方案中，化合物的R5被至少一种选自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OH、NO2或NH2的基团取代。在另一个或可选择的实施方案中，化合物R5的选自：
Figure A200780017209D00213
和
Figure A200780017209D00214
在另一个或可选择的实施方案中，化合物的R1为烷基；化合物的R2为H；化合物的R5为取代的苯基或任选取代的吡啶基；且化合物的n为0或1。在另一个或可选择的实施方案中，所述的化合物直接接触HIV整合酶。在另一个或可选择的实施方案中，所述的接触在体外进行。在另一个或可选择的实施方案中，所述的接触在体内进行。
在另一个方面中，为药物组合物，其包含至少一种与一种或多种赋形剂混合的式(I)、(II)或(III)的化合物或其相应的药学上可接受的盐，药物活性代谢物，药学上可接受的前体药物或药学上可接受的溶剂合物。
在另一个或可选择的实施方案中，所述的一种或多种赋形剂用于肠胃外施用。在另一个或可选择的实施方案中，所述的一种或多种赋形剂用于口服施用。
在另一个方面中，为预防、抑制或改善动物免疫缺陷病毒感染病理学和/或症状学情况的方法，包括下列步骤：对所述的动物施用治疗有效量的至少一种式(I)、(II)或(III)的化合物或其相应的药学上可接受的盐，药物活性代谢物，药学上可接受的前体药物或药学上可接受的溶剂合物。
在另一个或可选择的实施方案中，化合物的R1为烷基。在另一个或可选择的实施方案中，化合物的R1为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。在另一个或可选择的实施方案中，R1化合物的为H或甲基。在另一个或可选择的实施方案中，化合物的R1为H。在另一个或可选择的实施方案中，化合物的R1为甲基。在另一个或可选择的实施方案中，化合物的R2为H。在另一个或可选择的实施方案中，化合物的n为0。在另一个或可选择的实施方案中，化合物的n为1。
在另一个或可选择的实施方案中，化合物的R5为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在另一个或可选择的实施方案中，化合物的R5为取代的芳基或任选取代的杂芳基。在另一个或可选择的实施方案中，化合物的R5为取代的苯基或任选取代的吡啶基。在另一个或可选择的实施方案中，化合物的R5为未取代的苯基或未取代的吡啶基。在另一个或可选择的实施方案中，化合物的R5被至少一种选自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OH、NO2或NH2的基团取代。在另一个或可选择的实施方案中，化合物的R5选自：
Figure A200780017209D00221
和
Figure A200780017209D00222
在另一个或可选择的实施方案中，化合物的R1为烷基；化合物的R2为H；化合物的R5为取代的苯基或任选取代的吡啶基；且化合物的n为0或1。在另一个或可选择的实施方案中，所述的化合物直接接触HIV整合酶。在另一个或可选择的实施方案中，所述的接触在体外进行。在另一个或可选择的实施方案中，所述的接触在体内进行。
在另一个方面中，为预防、抑制或改善人AIDS或HIV感染病理学和/或症状学情况的方法，包括下列步骤：对所述的人施用治疗有效量的至少一种式(I)、(II)或(III)的化合物或其相应的药学上可接受的盐，药物活性代谢物，药学上可接受的前体药物或药学上可接受的溶剂合物。
在另一个或可选择的实施方案中，化合物的R1为烷基。在另一个或可选择的实施方案中，R1为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。在另一个或可选择的实施方案中，化合物的R1为H或甲基。在另一个或可选择的实施方案中，化合物的R1为H。在另一个或可选择的实施方案中，化合物的R1为甲基。在另一个或可选择的实施方案中，化合物的R2为H。在另一个或可选择的实施方案中，化合物的n为0。在另一个或可选择的实施方案中，化合物的n为1。
在另一个或可选择的实施方案中，化合物的R5为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在另一个或可选择的实施方案中，化合物的R5为取代的芳基或任选取代的杂芳基。在另一个或可选择的实施方案中，化合物的R5为取代的苯基或任选取代的吡啶基。在另一个或可选择的实施方案中，化合物的R5为未取代的苯基或未取代的吡啶基。在另一个或可选择的实施方案中，化合物的R5被至少一种选自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OH、NO2或NH2的基团取代。在另一个或可选择的实施方案中，化合物的R5选自：
Figure A200780017209D00231
和
Figure A200780017209D00232
在另一个或可选择的实施方案中，化合物的R1为烷基；化合物的R2为H；化合物的R5为取代的苯基或任选取代的吡啶基；且化合物的n为0或1。在另一个或可选择的实施方案中，所述的化合物直接接触HIV整合酶。在另一个或可选择的实施方案中，所述的接触在体外进行。在另一个或可选择的实施方案中，所述的接触在体内进行。
在另一个方面中，为预防、抑制或改善人AIDS或HIV感染病理学和/或症状学情况的方法，包括下列步骤：对所述的人施用治疗有效量的至少一种式(I)、(II)或(III)的化合物或其相应的药学上可接受的盐，药物活性代谢物，药学上可接受的前体药物或药学上可接受的溶剂合物，作为组合疗法的组成部分。
在另一个或可选择的实施方案中，该方法进一步包括施用治疗有效量的一种或多种物质的步骤，其中所述的一种或多种物质可用于预防、抑制或改善AIDS或HIV感染的病理学和/或症状学情况。
在另一个或可选择的实施方案中，该方法进一步包括施用治疗有效量的一种或多种物质的步骤，其中所述的一种或多种物质为FDA批准用于预防、抑制或改善AIDS或HIV感染的病理学和/或症状学情况的治疗剂。
在另一个或可选择的实施方案中，所述的一种或多种物质选自核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)、融合抑制剂及其任意的组合。在另一个或可选择的实施方案中，所述的一种或多种物质选自阿巴卡韦、氨普那韦、阿扎那韦、地拉韦啶(DLV)、去羟肌苷(ddl)、依法韦伦、恩夫韦肽(T-20)、恩曲他滨、恩曲他滨(FTC)、呋山那韦、茚地那韦(IDV)、拉米夫定、拉米夫定(3TC)、洛匹那韦、奈非那韦、奈韦拉平、利托那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、司他夫定(d4T)、替诺福韦DF、Viread、扎西他滨(ddC)、齐多夫定和齐多夫定(AZT)，及其任意的组合。
在另一个或可选择的实施方案中，将所述的化合物与所述的一种或多种物质同时施用。在另一个或可选择的实施方案中，将所述的化合物与所述的一种或多种物质依次施用。在另一个或可选择的实施方案中，将所述的化合物和所述的一种或多种物质在同一药物组合物中施用。
在另一个方面中，为式(I)、(II)或(III)的化合物在制备治疗动物疾病或病症的药物中的用途，在所述的疾病或病症中，HIV整合酶促成了该疾病或病症的病理学和/或症状学情况。在另一个或可选择的实施方案中，所述的疾病或病症为AIDS或HIV感染。
在另一个方面中，为制备相当于式(I)、(II)或(III)的作为HIV整合酶抑制剂的化合物、其相应的N-氧化物或其它药学上可接受的衍生物诸如前体药物衍生物或各异构体及其异构体混合物的方法。
在另一个方面中，为用于治疗动物疾病或病症的式(I)、(II)或(III)的化合物，在所述的疾病或病症中，HIV整合酶促成了该疾病或病症的病理学和/或症状学情况。在另一个或可选择的实施方案中，所述的疾病或病症为AIDS或HIV感染。
参考文献的引入
将本说明书中提及的所有公开文献和专利申请引入本文作为参考，其引入程度与将每篇公开或专利申请特别和各自引入作为参考相同。
附图简述
图1表示显示化合物1与HIV整合酶的两种可能相互作用模式的分子模型化结果(1A和1B)。使用Glide 2.0(Schrodinger，Inc，Portland，OR，2002)进行柔性停靠，其中蛋白质匹配物取自蛋白质数据库(pdb编码1FK9)。
图2表示整合酶活性位点上停靠化合物21的分子模型化结果。
发明详述
描述了表现出广泛应用的terephthalamates和相关化合物，例如用于抑制HIV整合酶而由此治疗或预防AIDS或HIV。还描述了可以与其它抗-HIV药，诸如蛋白酶抑制剂、逆录酶抑制剂、融合抑制剂等组合的化合物，以便提供更有效的抗-HIV活性剂。
某些化学术语
除非另作陈述，否则本申请，包括说明书和权利要求中所用的下列术语具有一下所指定的定义。必须注意，除非上下文中另有清楚地描述，否则作为本说明书和待批权利要求中使用的单数形式“一种(a)”、“一种(an)”和“所述的(the)”包括复数指示物。标准化学术语的定义可以在参考书中找到，包括Carey和Sundberg，Advanced Organic Chemistry 4th Ed.，Vols.A(2000)和B(2001)，Plenum Press，New York，NY。除非另作陈述，否则使用属于本领域范围内的质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。
作为本说明书中使用的下列术语和措词一般指定具有如下所述的含义，但使用它们的上下文范围中另有描述的情况除外。
术语“式(I)的化合物”、“式(II)的化合物”、“式(III)的化合物”、“具有式(I)结构的化合物”、“具有式(II)结构的化合物”、“具有式(III)结构的化合物”等指定包括如本文所述的式(I)、(II)或(III)的terephthalamate化合物，包括其相应的药学上可接受的盐、药物活性代谢物、药学上可接受的前体药物、药学上可接受的溶剂合物和药学上可接受的配位化合物。此外，式(I)、(II)或(III)的化合物包括其来源于取代基的选择的各立体化学异构体和混合物。式(I)、(II)或(III)的某些化合物可以包含一个或多个手性中心且由此可以以对映体和非对映体形式存在。式(I)、(II)或(III)的化合物本身指定覆盖所有的异构体和顺式和反式异构体混合物、非对映体混合物和对映体(旋光异构体)的外消旋混合物。此外，可能使用众所周知的技术分离所述的各种形式，并且某些实施方案的特征可以为指定对映体或非对映体的纯化或富集种类。式(I)、(II)或(III)的某些化合物可以以互变体形式存在。式(I)、(II)或(III)的化合物指定覆盖所有的互变体。
本文所用的术语“键”或“单键”意指两个原子之间的共价键，其中任一可以为较大部分的组成部分。
本文所用的术语“部分”单独或以组合方式意指分子的具体片段或官能团。化学的部分为通常被认为是内含或附加在分子上的化学本体。
本文所用的术语“卤代”或“卤素”单独或以组合方式意指氟、氯、溴和碘。
本文所用的术语“碳链”单独或以组合方式意指任何烷基、链烯基、炔基、杂烷基、杂烯基或杂炔基，它们可以为直链、环状或其任意的组合。如果该链为连接基的组成部分并且该连接基包含一个或多个环作为核心骨架的组成部分，那么为了计算链长的目的，该“链”仅包括那些构成指定环的下或上部，但它们两者的原子，并且其中环的上和下部在长度上不等，应使用较短的距离确定链长。如果该链包含作为骨架的组成部分的杂原子，那么那些原子不计算为碳链长的组成部分。
本文所用的术语“烷基”单独或以组合方式意指未取代的或取代的烃基并且可以包括直链，支链，环状、饱和和/或不饱和的特征。尽管烷基部分可以为意指它包含至少一个烯或炔部分的“不饱和烷基”部分，但是一般而言，烷基部分为意指它不含任何烯或炔部分的“饱和烷基”。同样，尽管烷基部分可以为环状的，但是一般而言，烷基部分为非-环状基团。因此，最通常的情况是，“烷基”意指任选取代的直链或任选取代的支链饱和烃单价基团，优选具有约1-约30个碳原子，更优选约1-约15个碳原子且甚至更优选约1-约6个碳原子。饱和烷基的实例包括，但不限于甲基、乙基、正-丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基和正-己基和较长的烷基，诸如庚基和辛基。应注意无论本文中何时出现，数值范围，诸如“1-10”均意指指定范围内的每个整数；例如“1-10个碳原子”或“C1-10”或“C1-C10”意指烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子和/或10个碳原子组成，不过，本定义还覆盖出现的未指定数值范围的术语“烷基”。
本文所用的术语“低级烷基”单独或以组合方式意指如本文定义的烷基，其包含较少的碳原子，例如含1-约6个碳原子的烷基。
本文所用的术语“取代的烷基”单独或以组合方式意指如本文定义的烷基，其中一个或多个(至多约5个，优选至多约3个)氢原子被独立地选自本文所定义的取代基替换。
本文所用的术语“亚烷基”单独或以组合方式意指衍生自一价烷基的二价基团。亚烷基二价基团的实例包括，但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、异亚丙基(-CH(CH3)CH2-)等。
本文所用的术语“取代的亚烷基”单独或以组合方式意指衍生自上述定义的一价取代烷基的二价基团。
本文所用的术语“链烯基”单独或以组合方式意指任选取代的直链或任选取代的支链烃一价基，其具有2-约30个碳原子，更优选2-约15个碳原子，且甚至更优选2-约6个碳原子并且具有一个或多个碳-碳双键。链烯基的双键可以不与或与另一不饱和基团共轭。链烯基的实例包括，但不限于乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)(-CH＝CH2)、1-丙烯基或烯丙基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)、丁烯基、1，3-丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基等。
本文所用的术语“低级链烯基”单独或以组合方式意指如本文定义的链烯基，其包含较少的碳原子，例如含2-约6个碳原子的链烯基。
本文所用的术语“取代的链烯基”单独或以组合方式意指链烯基，其中一个或多个(至多约5个，优选至多约3个)氢原子被独立地选自本文所定义的取代基替换。
本文所用的术语“亚链烯基”单独或以组合方式意指衍生自上述定义的一价链烯基的二价基团。亚链烯基二价基团的实例包括，但不限于亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚丙烯基异构体(例如-CH2CH＝CH-和-C(CH3)＝CH-)等。
本文所用的术语“取代的亚链烯基”单独或以组合方式意指衍生自上述定义的一价取代链烯基的二价基团。
本文所用的术语“炔基”单独或以组合方式意指任选取代的直链或任选取代的支链烃一价基团，其具有2-约30个碳原子，更优选2-约15个碳原子且甚至更优选2-约6个碳原子并且具有一个或多个碳-碳三键。炔基的三键可以不与或与另一不饱和基团共轭。炔基的实例包括，但不限于乙炔基(-C≡CH)、2-丙炔基、2-丁炔基、1，3-丁二炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基、4-丁基-2-己炔基等。
本文所用的术语“低级炔基”单独或以组合方式意指如本文定义的炔基，其包含较少的碳原子，例如含2-约6个碳原子的炔基。
本文所用的术语“取代的炔基”单独或以组合方式意指炔基，其中一个或多个(至多约5个，优选至多约3个)氢原子被独立地选自本文所定义的取代基替换。
本文所用的术语“亚炔基”单独或以组合方式意指衍生自上述定义的一价炔基的二价基团。亚炔基二价基团的实例包括，但不限于亚乙炔基(-C≡C-)、亚炔丙基(-CH2-C≡C-)等。
本文所用的术语“取代的亚炔基”单独或以组合方式意指衍生自上述定义的一价取代炔基的二价基团。
本文所用的术语“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”单独或以组合方式分别意指任选取代的烷基、链烯基和炔基一价基团，它们优选具有2-约30个碳原子，更优选2-约15个碳原子且甚至更优选2-约8个碳原子并且具有一个或多个选自非碳的原子(即杂原子)，例如氧、氮、硫、硒、磷或其组合的骨架链原子。
本文所用的术语“低级杂烷基”、“低级杂烯基”和“低级杂炔基”单独或以组合方式分别意指上述定义的杂烷基、杂链烯基和杂炔基一价基团，其包含较少的碳原子，例如含2-约6个碳原子。
本文所用的术语“杂亚烷基”、“杂亚烯基”和“杂亚炔基”单独或以组合方式分别意指衍生自上述定义的杂烷基、杂链烯基和杂炔基一价基团的二价基团。
本文所用的术语“环烷基”、“环烯基”和“环炔基”单独或以组合方式分别意指非芳族的任选取代的环状的烷基、链烯基和炔基一价基团，包括单环、双环、三环、高级多环、多环或多环稠合环基团，其中每个环部分具有3-约20个原子，优选3-约15个原子，更优选4-约10个原子。该术语包括稠合、非稠合、螺环和桥连基团。稠合环状基团可以包含2-4个稠合环，其中连接环为环烷基、环烯基或环炔基环，且该稠合基团内的其它各环可以为环烷基、环烯基、环炔基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、芳族、杂芳族基团或其任意的组合。环烷基的实例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等；或多环结构，诸如降冰片基、金刚烷基等。环烯基的非限制性实例为环戊二烯基。环炔基的非限制性实例为环戊炔基。
本文所用的术语“低级环烷基”、“低级环烯基”和“低级环炔基”单独或以组合方式分别意指上述定义的环烷基、环烯基和环炔基，其包含较少的碳原子，例如含3-约8个碳原子。
本文所用的术语“杂环烷基”、“杂环烯基”和“杂环炔基”单独或以组合方式分别意指非-芳族的任选取代的环杂烷基、杂烯基和杂炔基一价基团，包括单环、双环、三环、高级多环、多环或多稠合环基团，其中每个环部分具有3-约20个原子，优选3-约15个原子，更优选4-约10个原子。且其具有一个或多个选自碳之外的环原子，例如氧、氮、硫、磷或其组合。该术语包括稠合、非稠合、螺环和桥连基团。稠合环状基团可以包含2-4个稠合环，其中连接环为杂环烷基、杂环烯基或杂环炔基环，且该稠合基团内的其它各环可以为环烷基、环烯基、环炔基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、芳族、杂芳族基团或其任意的组合。杂环烷基的实例包括，但不限于吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基等。杂环烯基的非限制性实例包括吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡喃基等。稠合杂环烷基的非限制性实例为二氢吲哚基。
本文所用的术语“低级杂环烷基”、“低级杂环烯基”和“低级杂环炔基”单独或以组合方式分别意指上述定义的杂环烷基、杂环烯基和杂环炔基，其包含较少的环原子，例如含3-约8个原子。
本文所用的术语“卤代烷基”、“卤代链烯基”和“卤代炔基”单独或以组合方式分别意指如本文所定义的任选取代的烷基、链烯基和炔基，它们被一个或多个氟、氯、溴或碘或其组合取代。卤代烷基的非限制性实例为氟甲基和溴乙基。卤代链烯基的非限制性实例为溴乙烯基。卤代炔基的非限制性实例为氯乙炔基。
本文所用的术语“全卤代”单独或以组合方式分别意指所有的H原子被氟、氯、溴、碘或其组合替换的基团。因此，作为非限制性实例，本文所用的术语“全卤代烷基”意指如本文所定义的烷基，其中所有的H原子均已被氟、氯、溴或碘或其组合取代。全卤代烷基的非限制性实例为溴氯氟甲基。全卤代链烯基的非限制性实例为三氯乙烯基。全卤代炔基的非限制性实例为三溴丙炔基。
本文所用的术语“脂环族”和“脂环族基团”单独或以组合方式意指任意或所有的任选取代的饱和、部分饱和或完全不饱和的如本文所定义的非芳族全碳环、环状一价环烷基、环烯基和环炔基。这些术语包括稠合、非稠合、螺环、桥连多环或多环基团。
本文所用的术语“杂环”和“杂环基”单独或以组合方式意指任意或所有的任选取代的含杂原子(例如氧、氮、硫、磷或其组合)的饱和或不饱和的如本文所定义的非芳族一价杂环烷基、杂环烯基和杂环炔基。这些术语包括稠合和非稠合杂环基团。杂环基的实例包括，但不限于吖庚因基、氮杂庚环-2-酮基、氮杂环丁烷基、二吖庚因基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二噁烷基、二氧戊环基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、二噻烷基、二硫戊环基、高哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吲哚基、吲哚基、吗啉基、噁吖庚因基、氧杂庚环基、氧杂丁环基、oxylanyl、哌啶子基、哌啶基、哌啶酮基、哌嗪基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、喹嗪基、硫杂丁环基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢噻吩基、四氢硫代吡喃基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、噻吖庚因基、噻庚环基、硫代吗啉基、thioranyl、硫噁烷基等。
本文所用的术语“环状”和“元环”单独或以组合方式意指任意的环状结构，包括如本文所述的脂环族、杂环、芳族、杂芳族和多环稠合或非稠合环系。本文所用的术语“元”的含义表示构成环的骨架原子数量。因此，例如，吡啶、吡喃和嘧啶为6元环且吡咯、四氢呋喃和噻吩为5元环。
本文所用的术语“芳族”单独或以组合方式意指具有共轭不饱和(4n+2)π电子系统(其中n为正整数)，有时称作离域π电子系统的环状或多环部分。
本文所用的术语“芳基”单独或以组合方式意指任选取代的6-约20个环原子，优选6-约10个碳原子并且包括稠合(fused)(或稠合(condensed))和非稠合环的芳族环状烃一价基。稠合芳族环基团含2-4个稠合环，其中连接环为芳族环，并且稠合环内的其它各环可以环烷基、环烯基、环炔基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、芳族、杂芳族基团或其任意的组合。单环芳基的非限制性实例包括苯基；稠合环芳基包括萘基、蒽基、甘菊环基；且非稠合联-芳基包括联苯。
本文所用的术语“低级芳基”单独或以组合方式意指如本文定义的芳基，其含较少的骨架环碳原子，例如含6-约10个骨架环碳的低级芳基。
本文所用的术语“亚芳基”单独或以组合方式意指衍生自上述定义的一价芳基(包括取代的芳基)的二价基团，并且包括，例如，诸如亚苯基这类基团。
本文所用的术语“取代的芳基”单独或以组合方式意指如本文所定义的芳基，其中一个或多个(至多约5个，优选至多约3个)氢原子被独立地选自本文所定义的基团的取代基替换(另有对芳基取代基的定义的限制的情况除外)。
本文所用的术语“杂芳基”单独或以组合方式意指任选取代的芳族环状一价基团，其包含约5-约20个骨架环原子，优选5-约10个环原子且包括稠合(fused)(或稠合(condensed))和非稠合芳香环，并且具有一个或多个(1-10个，优选约1-约4个)环原子，其选自非碳的原子(即杂原子)，诸如，例如氧、氮、硫、硒、磷或其组合。本术语杂芳基包括具有至少一个杂原子的任选取代的稠合和非稠合杂芳基。稠合杂芳基可以包含2-4个稠合环，其中连接环为杂芳族环，并且该稠合环系内的其它各环可以为脂环族、杂环、芳族、杂芳族或其任意的组合。本术语杂芳基还包括具有5-约12个骨架环原子的稠合和非稠合杂芳基和具有5-约10个骨架环原子的那些。杂芳基的实例包括，但不限于吖啶基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、苯并咪唑基、苯并吲唑基、苯并异噁唑基、benzokisazolyl、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、苯并噻吩基、苯并硫代吡喃基、苯并三唑基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、色烯基、噌啉基、呋喃基、呋咱基、呋喃并吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、indolidinyl、吲嗪基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、phenoxathiynyl、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、puteridinyl、pyrazyl、吡唑基、吡啶基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、(1，2，3，)-和(1，2，4)-三唑基等及其氧化物，如果合适，诸如，例如吡啶基-N-氧化物。
本文所用的术语“低级杂芳基”单独或以组合方式意指如上述定义的杂芳基，其含有较少的骨架环原子，例如含5-约10个骨架环原子的杂芳基。
本文所用的术语“杂亚芳基”单独或以组合方式意指衍生自上述定义的一价杂芳基(包括取代的杂芳基)的二价基团，并且以基团2，6-亚吡啶基、2，4-亚吡啶基、1，2-亚喹啉基、1，8-亚喹啉基、1，4-苯并亚呋喃基、2，5-亚吡啶基、2，5-indolenyl等举例说明。
本文所用的术语“取代的杂芳基”单独或以组合方式意指如本文定义的杂芳基，其中一个或多个(至多约5个，优选至多约3个)氢原子被独立地选自本文定义的基团的取代基替换(除外另有对杂芳基取代基定义所限定的情况)。
如果合适，上述定义的术语指定包括其任选取代的衍生物。
本文所用的术语“任选”或“任选地”单独或以组合方式意指随后所述的事件或情况可以发生，也可以不发生，但不一定发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的例子和它不发生的例子。
本文所用的术语“任选取代的”意指取代的或未被取代的基团。任选取代的基团可以为未被-取代的(例如-CH2CH3)，完全取代的(例如-CF2CF3)，单-取代的(例如-CH2CH2F)或在完全取代取代与单-取代(例如-CH2CF3)之间任何水平上取代的。
本文所用的术语“取代基”或“取代的”单独或以组合方式意指可以用于替换分子上另一基团的基团。这类基团为化学领域技术人员公知的并且可以包括，但不限于下列独立选择的基团或指定的其亚组中的一种或多种：卤素、-CN、-NO2、-N3、＝O、＝S、＝NH、-SO2、硝基烷基、氨基，包括单和二取代的氨基，氰酰基、异氰酰基、氰硫基、异氰硫基、胍基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、脲基、异脲基、硫脲基、异硫脲基、巯基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、膦酰基、磷脂酰基、磷酰胺基、二烷基氨基、二芳基氨基、二芳基烷基氨基、-L1-H、-L1-烷基、-L1-取代的烷基、-L1-杂烷基、-L1-卤代烷基、-L1-全卤代烷基、-L1-链烯基、-L1-取代的链烯基、-L1-杂烯基、-L1-卤代链烯基、-L1-全卤代链烯基、-L1-炔基、-L1-取代的炔基、-L1-杂炔基、-L1-卤代炔基、-L1-全卤代炔基、-L1-环烷基、-L1-取代的环烷基、-L1-杂环烷基、-L1-取代的杂环烷基、-L1-环烯基、-L1-取代的环烯基、-L1-杂环烯基、-L1-取代的杂环烯基、-L1-环炔基、-L1-取代的环炔基、-L1-杂环炔基、-L1-取代的杂环炔基、-L1-芳基、-L1-取代的芳基、-L1-杂芳基和-L1-取代的杂芳基，其中-L1-为键、-亚烷基-、-杂亚烷基-、-亚链烯基-、-亚炔基-、-亚芳基-、-杂亚芳基-、-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-C(S)-、OC(O)-、-C(O)O-、SC(O)-、-C(S)O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(S)NH-、-NHC(S)-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)NH-；除非另有规定，否则它们均可以进一步任选被取代；及其被保护的化合物。可以形成上述取代基的被保护化合物的保护基为本领域技术人员所公知并且可以在参考文献中找到，诸如Greene和Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，3rd Ed.，John Wiley & Sons，New York，NY(1999)和Kocienski，Protective Groups，Thieme Verlag，New York，NY(1994)，将这些文献完整地引入本文作为参考。
本领域技术人员可以理解就含一个或多个取代基的任何基团而言，并不指定这类基团引入任何空间不切实际和/或合成上不切实可行的取代或取代模式(例如取代的烷基包括任选取代的环烷基，由此定义为包括任选取代的烷基，有可能无限地)。因此，一般应将对R1、R2、R3、R4、R5、Ra和Rb所述的取代基理解为具有约1,000道尔顿且更一般地约达500道尔顿的最大分子量(除外那些情况，其中明确指定了大分子取代基，例如多肽类、多糖类、聚乙二醇类、DNA、RNA等)。
本文所用的术语“保护基”意指阻断某些或全部反应部分并且防止这类基团参与化学反应，直到该保护基被除去的化学部分。所涉及的方法和具体的基团为本领域技术人员所公知并且易于在参考文献来源中找到，诸如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.(1999)John Wiley & Sons，New York，NY，将该文献完整地引入本文作为参考。
如果化学基团由其常规的从左到右书写的化学式指定，那么它们等同包括化学上相同的从右到左书写结构产生的取代基；例如-CH2O-等同于-OCH2-。
某些药物术语
本文所用的术语“可接受的”就制剂、组合物或组分而言意指不会对所治疗的个体的一般健康产生持续有害作用。
本文所用的术语“药学上可接受的”单独或以组合方式意指不会消除化合物的生物活性或特性并且相对无毒性的物质。因此，包含式(I)、(II)或(III)化合物的药物活性剂递送组合物的药学上可接受的成分(诸如盐、载体、赋形剂或稀释剂)应(1)与该递送组合物中的其它组分相容；且(2)其中指定用于动物(例如人)的治疗用途的该递送组合物不应引起过度的不良副作用，诸如毒性、刺激和过敏反应。副作用在其风险超过药物活性剂提供的有益性时为过度的，即可以将该物质给个体施用而不会导致不需要的生物作用或以有害方式与包含它的组合物中的任意成分发生相互作用。
本文所用的术语化合物的“药学上可接受的盐”意指为药学上可接受的盐。药学上可接受的盐为保持式(I)、(II)或(III)化合物的生物有效性和特性并且不为生物学，否则就是不需要的盐。在某些情况中，式(I)、(II)或(III)的化合物能够通过存在的氨基和/或羧基或与之类似的基团形成酸和/或碱式盐。可以由无机和有机碱制备药学上可接受的碱加成的盐。衍生自无机碱的盐仅作为实例包括钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括，但不限于伯、仲和叔胺类的盐，诸如烷基胺类、二烷基胺类、三烷基胺类、取代的烷基胺类、二(取代的烷基)胺类、三(取代的烷基)胺类、链烯基胺类、二链烯基胺类、三链烯基胺类、取代的链烯基胺类、二(取代的链烯基)胺类、三(取代的链烯基)胺类、环烷基胺类、二(环烷基)胺类、三(环烷基)胺类、取代的环烷基胺类、二取代的环烷基胺类、三取代的环烷基胺类、环链烯基胺类、二(环链烯基)胺类、三(环链烯基)胺类、取代的环烯基胺类、二取代的环烯基胺类、三取代的环烯基胺类、芳基胺类、二芳基胺类、三芳基胺类、杂芳基胺类、二杂芳基胺类、三杂芳基胺类、杂环胺类、二杂环胺类、三杂环胺类、混合的二和三胺类，其中所述胺类上的取代基中的至少两个不同并且选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环链烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环等。还包括胺类，其中两个或三个取代基与氨基氮构成杂环或杂芳基。药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等。衍生自有机酸的盐包括乙酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐等。
本文所用的术语“前体药物”意指药物或化合物，其中体内代谢过程将该药物或化合物转化成药理学活性形式。
本文所用的术语“代谢物”意指代谢化合物时形成的化合物衍生物。
本文所用的术语“活性代谢物”意指代谢化合物时形成的化合物的生物活性衍生物。
本文所用的术语“代谢”意指特定物质被生物体改变的过程总和(包括，但不限于水解反应和酶催化的反应)。因此，酶可以对化合物产生特异性结构改变。例如，细胞色素P450催化各种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸内酯转移酶催化活化的葡糖醛酸分子转移至芳族醇类、脂族醇类、羧酸类、胺类和游离硫氢基。有关代谢的额外信息可以获自ThePharmacological Basis of Therapeutics，9th Edition，McGraw-Hill(1996)。
本文所用的术语“药物组合”意指通过混合或合并一种以上活性组分而获得并且包括活性组分的固定和不固定组合的产品。术语“固定组合”意指将活性组分，例如式(I)、(II)或(III)的至少一种和共活性剂同时以单一本体或剂量给患者施用。术语“不固定组合”意指将活性组分，例如式(I)、(II)或(III)的至少一种和共活性剂作为单独的本体同时、并行或依次在无具体插入时间限制的情况下给患者施用，其中这类施用在患者体内提供两种化合物的有效水平。后者还应用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或三种以上活性组分。
本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”意指在对有这类治疗需要的哺乳动物施用时将所治疗疾病或病症症状中的一种或多种缓解至一定程度而施用的活性剂或化合物的足够用量。结果可以为减轻和/或缓解生物系统的疾病的病征、症状或病因或任何其它需要的改变。例如，治疗用途的“有效量”为提供疾病的临床明显缓解所需的包含如本文披露的化合物的组合物的用量。治疗有效量根据所治疗个体和疾病情况、个体体重和年龄、疾病情况的严重性、特定的化合物、随之使用的给药方案、施用的时间、施用方式等的不同而改变，所有这些均易于由本领域技术人员确定。可以使用诸如剂量递增研究这类技术确定任何个体病例中适当的有效量。
本文所用的术语“促进”或“强化”意指增加或延长所需作用的功效或持续时间。因此，就强化治疗剂的作用而言，术语“强化”意指在功效或持续时间方面增加或延长其它治疗剂对系统作用的能力。本文所用的“强化有效量”意指足以促进另一种治疗剂在所需系统中的作用的用量。
本文所用的术语“调节(modulate)”或“调节(modulating)”意指直接或间接与靶标发生相互作用，以改变靶标的活性，仅作为实例包括促进靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或延长靶标的活性。
本文所用的术语“调节剂”意指直接或间接与靶标发生相互作用的分子。这些相互作用包括但不限于激动剂和拮抗剂的相互作用。
本文所用的术语“共同施用”等意指包括对单一患者施用所选择的治疗剂并且指定包括治疗方案，其中通过相同或不同施用途径在同时或不同时间施用所述的活性剂。
本文所用的术语“药物组合物”意指活性化合物与其它化学成分的混合物，所述的其它化学成分诸如载体、稳定剂、稀释剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。
本文所用的术语“载体”、“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”意指有利于使化合物掺入细胞或组织的相对无毒性的化学化合物或试剂。它们包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣材料、抗菌和抗真菌剂、等渗和吸收延缓剂等。这类介质和试剂在药物活性物质中的用途为本领域众所周知的。除任何常用介质或试剂与活性组分不相容外，关注其在治疗组合物中的用途。还可以将补充的活性组分掺入组合物。
术语“个体”或“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物类中的任何成员：人、非人的灵长类诸如黑猩猩和其它猿类和猴类；农场动物诸如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物诸如家兔、狗和猫；包括啮齿类的实验室动物，诸如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟、鱼等。在本文提供方法和组合物的一个实施方案中，所述的哺乳动物为人。
本文所用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括至少部分缓解、减轻或改善疾病或病症症状，至少部分预防额外症状，改善或预防症状的潜在代谢原因，至少部分抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症发展，至少部分缓解疾病或病症，至少部分导致疾病或病症退化，至少部分缓解因疾病或病症导致的情况，或至少部分终止疾病或病症症状。因此，哺乳动物疾病的任何治疗均应提供至少部分治疗或预防作用，包括任何、所有下列情况或其组合：
a)预防疾病发作，即导致疾病临床症状不发生；
b)延缓疾病发作，即导致疾病临床症状延迟时间发生；
c)减轻疾病发作的严重性，即导致疾病临床症状以严重程度较低的方式发生；
c)缓解进行中的疾病，即导致临床症状消退；
e)阻止进行中的疾病，即导致临床症状消除；和/或
d)强化正常的生理功能。
本文所用的术语“药盒”和“制品”作为同义词使用。
生物活性和应用
描述了terephthalamates和相关化合物，它们表现出广泛的应用，例如抑制HIV整合酶，由此治疗或预防AIDS或HIV。式(I)、(II)或(III)的化合物还可以与其它抗-HIV药诸如蛋白酶抑制剂、逆录酶抑制剂、融合抑制剂等组合，以便提供更有效的抗-HIV药。
人免疫缺陷病毒(HIV)，即逆转录病毒为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体。HIV靶向CD4+细胞(诸如辅助T细胞、巨噬细胞和树突细胞)并且破坏这些免疫活性细胞而导致免疫缺乏。因此，根除活生物体内的HIV或抑制其生长的药物活性剂可有效治疗或预防AIDS。
HIV病毒包含用包膜蛋白覆盖的内核(或壳体)。内核包含HIV复制所需的称作逆转录酶、整合酶和蛋白酶的三种酶与由两条相同RNA链组成的HIV遗传物质。一般而言，HIV具有9种基因(与细菌中的500种以上基因和人体内的约20,000-25,000种相比)。HIV基因中的三种gag、pol和env包含构成新病毒颗粒的结构蛋白所需的信息。其它6种基因tat、rev、nef、vif、vpr和vpu编码控制HIV感染细胞，产生病毒新拷贝或导致疾病能力的蛋白质。
一般而言，HIV仅可以在人体细胞内复制。该过程一般在病毒颗粒遇到潜在宿主细胞并且HIV病毒包膜与宿主细胞膜融合时开始。HIV颗粒内含物，即RNA-整合酶复合物随后被释放入细胞质。一旦进入细胞内部，则HIV酶逆录酶将病毒RNA转化成全长双链DNA，它与人基因组物质相容。这种DNA被转运至细胞核，其中它被HIV酶整合酶剪接成人DNA。一旦整合，则HIV DNA称作前病毒。HIV前病毒可以在细胞中长期处于静止状态。但在细胞变活化时，它以与人基因非常相同的方式处理HIV基因。首先它将其转化成信使RNA(使用人酶)。然后信使RNA被转运至核外部并且用作产生新HIV蛋白和酶的蓝图。在细胞产生的信使RNA链中有HIV遗传物质的完整拷贝。它们彼此与新制造的HIV蛋白和酶聚集成新的病毒颗粒，然后从细胞中释放。蛋白酶在起HIV生命周期的这一阶段通过将蛋白质长链切成较小的片段起关键作用，所述的较小片段用于构建成熟病毒核。新成熟的HIV颗粒可感染另一细胞并且开始从头复制过程。按照这种方式，病毒在人体内快速传播。
因此，各种病毒酶为HIV复制所必需的。这些酶作为抗病毒药的靶标已经引起了巨大关注并且研发了几种抗HIV药。迄今为止，所有FDA已经批准的抗HIV药基于抑制HIV-1蛋白酶(例如茚地那韦、奈非那韦)，逆录酶(例如齐多夫定、去羟肌苷、拉米夫定)或病毒进入。此外，已经使用了多种药物的组合疗法。例如，两种逆录酶抑制剂的联合应用(齐多夫定和去羟肌苷)和两种逆录酶抑制剂(齐多夫定和拉米夫定)与蛋白酶抑制剂(奈非那韦)的联合应用已经应用于临床。这类多药物组合疗法正在成为AIDS疗法的主流。
然而，已知这些药物中的某些导致副作用，诸如肝功能衰竭或CNS紊乱(例如眩晕)。此外，对这些药物发生耐受性成为控制AIDS的逐渐增加的挑战。参见Imamichi，Curr.Pharm.Des.(2004)10：4039；De Clercq，J.Med.Chem.(2005)48：1297。甚至最坏的情况是，已经观察到表现出对多药物联合疗法的多药抗药性的HIV株出现。
因此，对具有新作用机制的新型安全的抗HIV药存在迫切需求。HIV整合酶对HIV DNA掺入宿主染色体DNA而言是关键。参见Esposito等，Adv.Virus Res.(1999)52：319；Dyda等，Science(1994)266：1981。尽管十多年来HIV整合酶被视为来有希望的抗HIV靶标，但是无HIV整合酶抑制剂得到FDA批准。参见Pommier等，Nat.Rev.Drug Discovery(2005)4：236；Anthony，Curr.Top.Med.Chem.(2004)4：979；Johnson等，Curr.Top.Med.Chem.(2004)4：1059；Pommier等，Nature Rev.Drug Discovery(2005)4：236和Nair，Frontiers Med.Chem.(2005)2：3。至少5种小分子HIV整合酶抑制剂进入临床试验(一种随后在II期过程中被停止)。这些和其它HIV整合酶抑制剂的详细内容为Cotelle在Recent Patents on Anti-infectiveDrug Discovery，(2006)1：1-15中的综述的主题，将该文献完整地引入本文作为参考。在该领域中的一个主要挑战在于鉴定具有抗HIV活性的选择性抑制HIV整合酶的化合物。描述了也为HIV复制的强效抑制剂的一系列新HIV整合酶抑制剂。
制备式(I)、(II)或(III)化合物的方法
可以使用本领域技术人员公知的标准合成技术或使用本领域公知方法与本文披露方法的组合合成式(I)、(II)或(III)的化合物。此外，本文提供的溶剂、温度和其它反应条件可以根据本领域技术人员的实践和知识的不同而改变。
用于本文所述式(I)、(II)或(III)化合物的合成的原料可以获自商品来源，诸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wis.)，Sigma Chemical Co.(St.Louis，Mo.)或可以合成这些原料。可以使用本领域技术人员公知的技术和物质合成本文所述的化合物和其它具有不同取代基的相关化合物，诸如描述在例如March，Advanced Organic Chemistry 4th Ed.(1992)John Wiley &Sons，New York，NY；Carey和Sundberg，Advanced Organic Chemistry4th Ed.，Vols.A(2000)和B(2001)Plenum Press，New York，NY和Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.(1999)John Wiley& Sons，New York，NY中(将所有这些文献完整地引入作为参考)。正如本领域技术人员公认的，制备如本文披露的化合物的一般方法可以来源于本领域中公知的反应并且这些反应可以通过使用适当的试剂和条件改变，以便引入如本文提供的式中发现的各种部分。作为指导原则，可以使用下列合成方法。
通过使亲电体与亲核体反应形成共价连接物
可以使用各种亲电体或亲核体修饰本文所述的化合物，以便形成新的官能团或取代基。标题为“共价连接物及其前体的实例”的表1列出了共价连接物和它产生的前体官能团的所选的实例，并且可以用作针对可利用的亲电体和亲核体的种类的指导原则。将前体官能团表示为亲电基团和亲核基团。
表1：共价连接物及其前体的实例
 
共价连接产物 亲电体 亲核体
羧酰胺类 活化的酯类 胺类/苯胺类
羧酰胺类 酰叠氮类 胺类/苯胺类
羧酰胺类 酰基卤 胺类/苯胺类
酯类 酰基卤 醇类/苯酚类
酯类 酰基腈类 醇类/苯酚类
羧酰胺类 酰基腈类 胺类/苯胺类
亚胺类 醛类 胺类/苯胺类
腙类 醛类或酮类 肼类
肟类 醛类或酮类 羟基胺类
烷基胺类 烷基卤 胺类/苯胺类
酯类 烷基卤 羧酸类
硫醚类 烷基卤 硫醇类
醚类 烷基卤 醇类/苯酚类
硫醚类 磺酸烷基酯类 硫醇类
酯类 磺酸烷基酯类 羧酸类
醚类 磺酸烷基酯类 醇类/苯酚类
酯类 酸酐类 醇类/苯酚类
羧酰胺类 酸酐类 胺类/苯胺类
苯硫酚类 芳基卤 硫醇类
芳基胺类 芳基卤 胺类
硫醚类 Azindines 硫醇类
硼酸酯类 硼酸盐类 二醇类
羧酰胺类 羧酸类 胺类/苯胺类
酯类 羧酸类 醇类
肼类 酰肼类 羧酸类
 
N-酰基脲类或酸酐类 碳二亚胺类 羧酸类
酯类 二偶氮烷类 羧酸类
硫醚类 环氧化物 硫醇类
硫醚类 卤代乙酰胺类 硫醇类
Ammotriazines 卤代三嗪类 胺类/苯胺类
三嗪基醚类 卤代三嗪类 醇类/苯酚类
脒类 亚氨基酯类 胺类/苯胺类
脲类 异氰酸酯类 胺类/苯胺类
尿烷类 异氰酸酯类 醇类/苯酚类
硫脲类 异硫氰酸酯类 胺类/苯胺类
硫醚类 马来酰亚胺类 硫醇类
亚磷酸酯类 亚磷酰胺类 醇类
甲硅烷基醚类 甲硅烷基卤 醇类
烷基胺类 磺酸酯类 胺类/苯胺类
硫醚类 磺酸酯类 硫醇类
酯类 磺酸酯类 羧酸类
醚类 磺酸酯类 醇类
磺酰胺类 磺酰基卤 胺类/苯胺类
磺酸酯类 磺酰基卤 苯酚类/醇类
保护基的用途
在所述的反应中，有必要保护反应官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基，其中它们在终产物中为需要的，以避免它们参与不需要的反应。保护基用于阻断某些或所有反应部分并且防止这类基团参与化学反应，直到保护基被除去。优选可通过不同方式除去每种保护基。在完全不同的反应条件下裂解的保护基满足不同的除去要求。可以用酸、碱和氢解除去保护基。诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、乙缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基这类基团为对酸敏感的并且可以在有被Cbz保护的氨基存在下用于保护羧基和羟基反应部分，可以通过氢解和对碱敏感的Fmoc基团除去它们。可以使用对碱敏感的基团，诸如，但不限于甲基、乙基和乙酰基在有胺类存在下阻断羧酸和羟基反应部分，所述的胺类被对酸敏感的基团诸如氨基甲酸叔丁酯阻断，或被对酸和碱均稳定但可通过水解除去的氨基甲酸酯类阻断。
还可以使用通过水解可除去的保护基，诸如苄基阻断羧酸和羟基反应部分，而可以使用对碱敏感的基团诸如Fmoc阻断能够与酸形成氢键合的胺基。可以通过转化成以本文为典型的简单酯化合物保护羧酸反应部分，或可以用氧化可除去的保护基，诸如2，4-二甲氧基苄基阻断它们，而可以使用氟化物不稳定性氨基甲酸甲硅烷基酯阻断共同存在的氨基。
烯丙基阻断基在随后存在酸和碱保护基时为有用的，因为前者稳定并且随后可以用金属或pi-酸催化剂除去。例如，可以使用Pd0-催化的反应在有对酸敏感的氨基甲酸叔丁酯或对碱敏感的乙酸酯胺类保护基存在下使烯丙基-阻断的羧酸脱保护。保护基的另一种形式为可以结合化合物或中间体树脂。只要残基连接在树脂上，那么该官能团就被阻断并且不能反应。一旦从树脂上释放，则可利用官能团可参与反应。
在某些实施方案中，阻断/保护基可以选自：
Figure A200780017209D00441
其它保护基与应用于生成保护基及其除去的技术的详细描述记载在Greene和Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.(1999)John Wiley & Sons，New York，NY和Kocienski，Protective Groups(1994)Thieme Verlag，New York，NY中，将这些文献完整地引入本文作为参考。
在一个实施方案中，按照方案1，N-苄基-羟基苯甲酰胺衍生物由相应的羧酸类使用HATU作为偶联试剂制备，随后使用三溴化硼除去甲氧基。
Figure A200780017209D00451
方案1.N-苄基-羟基苯甲酰胺衍生物(化合物2-6)的合成试剂和条件：i)PhCH2NH2(1.2当量)，HATU(1.2当量)，DCM，25℃1h，90％；
ii)BBr3(2.0当量)，DCM，-78℃，2h，50～75％。
在另一个或可选择的实施方案中，制备4-(苄基氨基甲酰基)-2，3-二羟基苯甲酸甲酯衍生物。Chen等，Org.Prep.Proced.Int.(1999)31：106和Gramer等，Org.Lett.(2001)3：2827报导了由儿茶酚合成2，3-二羟基-对苯二甲酸一甲酯，将这两篇文献完整地引入作为参考。因为方案1可以包括高压和长反应时间，所以还如方案2中所示建立了更切合实际的可选择的途径。以儿茶酚为原料，首先将两个羟基保护为MOM醚类。在0℃下使用正丁基锂进行锂化，随后添加二氧化碳得到相应的双-羧酸类作为锂盐。使用三甲基甲硅烷基氯在回流甲醇中处理得到2:1比例的二甲基和一甲基酯类且合并产率为80％。易于使用碳酸氢钠将二酯转化成一元酸。用过量亚硫酰氯，随后用各种苄胺类处理一元酸得到所需产物。使用相同化学方法制备N甲基化合物(化合物19)和苯基化合物(化合物20)。
Figure A200780017209D00461
方案2.4-(苄基氨基甲酰基)-2，3-二羟基苯甲酸甲酯衍生物的合成(化合物1和7-18)
试剂和条件：i)NaH(2.5当量)，DMF，25℃；
ii)MOMCl(2.5当量)，Et2O，85％；
iii)n-BuLi(3.5当量)，TMEDA(3.5当量)，醚，0-25℃，30min，CO2；
iv)TMSCI(10当量)，MeOH，回流，16h，80％；
v)NaHCO3水溶液(1.0当量)，0℃，30min.，62％；
vi)SOCl2(5.0当量)，THF，45℃，12h；
vii)ArCH2NH2(5.0当量)，CH2Cl2，50～70％。
在另一个或可选择的实施方案中，按照方案3制备刚性化合物21，其中酰胺N及其相邻的羟基氧通过羰基连接。
Figure A200780017209D00462
方案3.化合物21的合成
试剂和条件：i)ClCO2Et(3.0当量)，Et3N(5.0当量)，DCM，0-25℃，30min；
ii)PhCH2NH2(4.0当量)，0-25℃，12h，两步内70％。
化合物的其它形式
当存在于母体化合物上的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替换或与有机碱形成配位化合物时，可以将式(I)、(II)或(III)的化合物制备成药学上可接受的盐。此外，可以使用原料或中间体的盐制备披露化合物的盐形式。
可以通过使化合物的游离碱形式与药学使可接受的无机酸或有机酸反应将式(I)、(II)或(III)的化合物制备成药学上可接受的酸加成盐(为药学上可接受的盐类型)，所述的无机酸或有机酸包括，但不限于：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；和有机酸，诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、Q-甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。
或者，可以通过使化合物的游离酸形式与药学可接受的无机碱或有机碱反应将式(I)、(II)或(III)的化合物制备成药学上可接受的碱加成盐(为药学上可接受的盐类型)，所述的无机碱或有机碱包括，但不限于：有机碱，诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等；和无机碱，诸如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
应理解涉及的药学上可接受的盐包括其溶剂加成形式或晶型，特别是溶剂合物或多晶型物。溶剂合物包含化学计算量或非化学计算量的溶剂，并且可以在使用药学上可接受的溶剂，诸如水、乙醇等结晶过程中形成。水合物在溶剂为水时形成，或醇化物在溶剂为醇时形成。可以便利地制备式(I)、(II)或(III)化合物的溶剂合物或使它们在本文所述方法的过程中形成。仅作为实例，可以使用有机溶剂，包括，但不限于二噁烷、四氢呋喃或甲醇便利地通过从水/有机溶剂混合物中重结晶制备式(I)、(II)或(III)化合物的水合物。此外，本文提供的化合物可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。一般而言，溶剂化形式被视为与本文提供的化合物和方法的目的等同。
式(I)、(II)或(III)的化合物包括晶型，也称作多晶型物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同晶体填充排列。多晶型物通常具有不同的X-射线衍射图形、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电特性、稳定性和溶解性。各种因素，诸如重结晶溶剂、结晶速率和贮存温度可以导致单一的晶体形式占优势。
式(I)、(II)或(III)的化合物可以包含含氮的杂环或含氮的杂芳基，诸如，例如吡啶基。应理解式(I)、(II)或(III)的化合物可以以其未氧化或其氧化形式存在，即作为其N-氧化物存在。可以通过在0-80℃下和合适的惰性有机溶剂中用还原剂处理由式(I)、(II)或(III)化合物的N-氧化物制备未氧化形式，所述的还原剂诸如但不限于硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物等，所述的惰性有机溶剂诸如但不限于乙腈、乙醇、二噁烷水溶液等。
可以将式(I)、(II)或(III)的化合物制备成前体药物。前体药物一般为药物前体，在对个体施用并且随后吸收后，它们通过某些方法，诸如通过代谢途径转化被转化成活性或更具活性的种类。某些前体药物具有存在于前体药物上使活性降低和/或赋予药物溶解性或某些其它特性的化学基团。一旦化学基团从前体药物裂解和/或修饰，则生成活性药物。前体药物通常为有用的，因为在某些情况中，它们比母体药物更易于施用。例如，它们可通过口服施用被生物利用，而母体药物不可以。前体药物在药物组合物中还具有超过母体药物的改善的溶解性。前体药物的无限制的实例可以为作为酯(“前体药物”)施用的式(I)、(II)或(III)的化合物，以便有利于传递通过细胞膜，其中水溶性对流动性不利，但随后一旦在水溶性为有益性的细胞内部，则通过代谢被水解成活性本体羧酸。前体药物的另一个实例可以为与酸性基团键合的短肽(聚氨基酸)，其中该肽被代谢而显示出活性部分。
可以将前体药物设计为可逆的药物衍生物，用作修饰物以便促进药物转运至位点特异性组织。迄今为止前体药物的设计增加了治疗化合物的有效水溶性，从而靶向至水为主要溶剂的区域。例如，参见Fedorak等，Am.J.Physiol.(1995)269，G210-218；McLoed等，Gastroenterol(1994)106，405-413；Hochhaus等，Biomed.Chrom，(1992)6，283-286；Larsen和Bundgaard，Int.J.Pharmaceutics(1987)37，87；Larsen等，Int.J.Pharmaceutics(1988)47，103；Sinkula等，J.Pharm.Sci.(1975)64，181-210；Higuchi和Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series；和Roche，Bioreversible Carriers in Drug Design(1987)American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，将所有这些文献完整地引入本文。
另外，可以通过本领域普通技术人员公知的方法制备式(I)、(II)或(III)化合物的前体药物衍生物(进一步的详细描述例如参见Saulnier等，Bioorg.和Med.Chem.Lett.(1994)4，p.1985)。仅作为实例，可以通过使式(I)、(II)或(III)的非衍生化合物与合适的氨基甲酰化试剂反应制备合适的前体药物，所述的氨基甲酰化试剂诸如，但不限于1，1-acyloxyalkylcarbanochloridate、碳酸对-硝基苯酯等。本文所述化合物的前体药物形式包括在权利要求范围内，其中该前体药物在体内被代谢成本文所述的衍生物。实际上，本文所述化合物中的某些可以为另一种衍生物或活性化合物的前体药物。
式(I)、(II)或(III)化合物的芳族环部分上的位点可以对各种代谢反应敏感，由此在芳族环结构上引入适当的取代基，诸如，仅作为实例，卤素可以减少，减至最少或消除这种代谢途径。
在其它实施方案中，可以用同位素(例如使用放射性同位素)或通过另一种额外的方式，包括，但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光或化学发光标记来标记本文所述的化合物。式(I)、(II)或(III)的化合物可以具有一个或多个手性中心，并且每个中心可以以R或S构型存在。本文提供的化合物包括所有的非对映异构体、对映体和差向异构体形式及其适当的混合物。可以通过使化合物的外消旋混合物与旋光活性拆分试剂反应而生成非对映异构体化合物对，分离这些非对映体并且回收光学纯的对映体将式(I)、(II)或(III)的化合物制备成其各立体异构体。尽管可以使用本文所述的共价非对映异构衍生物化合物进行对映体拆分，但是优选易解离的复合物(例如晶体非对映异构体盐)。非对映体具有不同的物理特性(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且易于通过利用这些相似性分离。可以通过手性色谱法或优选通过基于溶解度不同的分离/拆分技术分离非对映体。然后通过任何切实可行的不会导致外消旋化的方式回收光学纯的对映体与拆分试剂。应用于从外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述可以在Jacques，Collet和Wilen，Enantiomers，Racemates and Resolutions(1981)John Wiley & Sons，New York，NY中找到，将该文献完整地引入本文作为参考。
另外，本文提供的化合物和方法可以作为几何异构体存在。本文提供的化合物和方法包括所有的顺式、反式、syn、anti、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其合适的混合物。在某些情况中，化合物可以作为互变体存在。所有的互变体均包括在本文化合物和方法提供的本文所述式内。在额外的化合物实施方案和本文提供的方法中，由单一制备步骤、组合或互变产生的对映体和/或非对映体混合物也可以用于本文所述的应用。药物组合物/制剂/施用
本文所用的药物组合物意指至少一种式(I)、(II)或(III)的化合物与其它化学成分，诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。药物组合物有利于化合物对生物体的施用。可以以作为药物组合物的治疗有效量，通过本领域公知的任何常规方式和途径施用包含至少一种式(I)、(II)或(III)化合物的药物组合物，包括，但不限于：静脉内、口服、直肠、气雾剂、肠胃外、眼部、肺部、透皮、阴道、耳部、鼻部和局部施用。
可以以非全身方式，例如通过将化合物直接注入器官(通常以长效和缓释制剂)在局部施用药物组合物。此外，可以以靶向递药系统，例如包被了器官特异性抗体的脂质体施用包含至少一种式(I)、(II)或(III)化合物的药物组合物。所述的脂质体靶向至器官并且选择性地被器官吸收。此外，可以以速释制剂、延长释放制剂或即刻释放制剂的形式提供包含式(I)、(II)或(III)化合物的药物组合物。
就口服施用而言，易于通过将活性化合物与本领域众所周知的药学上可接受的载体或赋形剂组合而配制式(I)、(II)或(III)的化合物。这类载体能够将本文所述的化合物配制成片剂、散剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆剂、酏剂、膏剂、混悬液等，由所治疗的患者口服摄入。
可以通过将一种或多种固体赋形剂与本文所述的一种或多种化合物混合，任选研磨所得混合物，并且如果需要在添加适当的助剂后加工颗粒混合物而得到片剂或锭芯而获得口服施用的药物制剂。合适的赋形剂特别为：填充剂，诸如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，诸如，例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它，诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要，可以加入崩解剂，诸如交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，诸如藻酸钠。
给锭芯提供合适的包衣层。就该目的而言，可以使用浓糖溶液，其可以任选包含阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或色素加入到片剂或锭剂包衣层中以便鉴定或表征不同的活性化合物剂量组合。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入-配合式胶囊和由明胶和增塑剂诸如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。推入-配合式胶囊可以包含活性组分与填充剂诸如乳糖，粘合剂诸如淀粉和/或润滑剂诸如滑石粉或硬脂酸镁和任选的稳定剂的混合物。在软胶囊中，可以将活性化合物溶于或悬浮于合适的液体中，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇类。此外，可以加入稳定剂。所有用于口服施用的制剂均应为适合于这类施用的剂量。
就口含或舌下施用而言，组合物可以采用按照常规方式配制的片剂、锭剂或凝胶的形式。肠胃外注射可以包括快速浓注或连续输注。式(I)、(II)或(III)的药物组合物可以为适合于非肠道注射的形式，为在油或水媒介物中的无菌混悬液、溶液或乳剂，并且可以包含配制试剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。用于肠胃外施用的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，可以将活性化合物的混悬液制备成适当的油注射混悬液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油诸如芝麻油，或合成脂肪酸酯类诸如油酸乙酯或甘油三酯类或脂质体。含水注射混悬液可以包含增加混悬液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选混悬液还可以包含合适的稳定剂或增加化合物溶解度以制备高浓度溶液的试剂。或者，活性组分可以为在使用前用合适的媒介物，例如无菌无热原水溶解的粉末形式。
可以通过局部施用式(I)、(II)或(III)的化合物并且可以将它们配制成各种可局部施用的组合物，诸如溶液、混悬液、洗剂、凝胶、糊剂、含药的棒、香膏、霜剂或软膏剂。这类药物组合物可以包含增溶剂、稳定剂、张度提高剂、缓冲剂和防腐剂。
适合于式(I)、(II)或(III)化合物透皮施用的制剂可以使用透皮递送装置或透皮递送贴剂并且可以为亲脂性乳剂或溶于和/或分散于聚合物或粘合剂中的缓冲水溶液。构建这类贴剂以便连续、搏动或根据需要递送药物活性剂。此外，可以通过电离子透入贴剂等进行式(I)、(II)或(III)化合物的透皮递送。另外，透皮贴剂可以提供式(I)、(II)或(III)化合物的受控递送。可以通过使用速率控制膜或通过将化合物截留在聚合物基质或凝胶内使吸收速率减缓。相反，吸收促进剂可以用于增加吸收。吸收促进剂或载体可以包括可吸收的药学上可接受的溶剂以便有助于通过皮肤。例如，透皮装置为绷带形式，其包含裱褙层，包含含有任选具有载体的化合物的储库，任选的速率控制屏障以便将化合物以受控和预定速率在延长时间期限内递送至宿主皮肤，和使所述装置与皮肤固定的构件。
为了通过吸入施用，式(I)、(II)或(III)的化合物可以为气雾剂、雾或粉末形式。可以便利地以气雾剂喷雾器的形式从加压药包或喷雾器中递送包含至少一种式(I)、(II)或(III)化合物的药物组合物，在所述的喷雾器中使用了合适的抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。就加压气雾剂而言，通过提供阀以递送经过计量的数量可确定剂量单位。诸如，仅作为实例，配制用于吸入器或吹入器的包含化合物与适当粉末基质，诸如乳糖或淀粉的粉末混合物的胶囊和药筒。
还可以将式(I)、(II)或(III)的化合物配制成直肠组合物，诸如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气雾剂、栓剂、冻胶状栓剂或保留灌肠剂，其包含常规的栓剂基质，诸如可可脂或其它甘油酯类以及合成聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等。在组合物的栓剂形式中，首先熔化低熔点蜡，诸如，但不限于脂肪酸甘油酯类任选与可可脂组合的混合物。
在实施本文提供的治疗或使用方法的过程中，对具有所治疗的疾病或病症的哺乳动物施用在药物组合物中的治疗有效量的本文提供的式(I)、(II)或(III)的化合物。优选所述的哺乳动物为人。治疗有效量根据疾病严重性，个体的年龄和相对健康状况，所用化合物的功效和其它因素的不同而广泛地改变。可以单独或与一种或多种作为混合物成分的治疗剂组合而使用本化合物。
可以按照常规方式，使用一种或多种生理学可接受的载体配制药物组合物，所述的生理学可接受的载体包括有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂的赋形剂和助剂。适当的制剂取决于所选择的施用途径。任何众所周知的技术、载体和赋形剂均可以适当地使用并且为本领域所理解。可以按照常规方式，诸如，仅作为实例，通过常规的混合、溶解、制粒、制锭、水飞、乳化、包囊、截留或压制工艺制备包含至少一种式(I)、(II)或(III)化合物的药物组合物。
药物组合物包括至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和至少一种本文描述为游离酸或游离碱形式或药学上可接受的盐形式的作为活性成分的式(I)、(II)或(III)的化合物。此外，本文所述的方法和药物组合物包括具有相同类型活性的这些化合物的N-氧化物、晶体形式(也称作多晶型物)和活性代谢物的用途。在这些情况中，化合物可以作为互变体存在。所有的互变体均包括在本文提供的化合物范围内。另外，本文所述的化合物可以以具有药学上可接受的溶剂，诸如水、乙醇等的非溶剂化和溶剂化形式存在。本文提供的化合物的溶剂化形式也被视为本文披露的。此外，药物组合物可以包括其它医学或药物试剂、载体、辅剂，诸如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，药物组合物还可以包含其它治疗上有价值的物质。
制备包含本文所述化合物的制剂的方法包括用一种或多种惰性药学上可接受的赋形剂或载体将化合物配制成固体、半固体或液体。固体组合物包括，但不限于散剂、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括其中溶解有化合物的溶液，包含化合物的乳剂，或包含含本文披露化合物的脂质体、胶束或纳米粒的溶液。半固体组合物包括但不限于凝胶、混悬液和霜剂。组合物可以为液体溶液或混悬液，适合于在使用前在液体中溶解或混悬的固体形式或为乳剂。这些组合物还可以包含少量的无毒性辅助物质，诸如湿润剂或软化剂、pH缓冲剂等。
本文所述的药物组合物的综述可以在例如Remington，The Scienceand Practice of Pharmacy，19th Ed.(1995)Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania.；Hoover，Remington’s Pharmaceutical Sciences(1975)Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania；Liberman和Lachman，Pharmaceutical Dosage Forms(1980)Marcel Decker，New York，N.Y.；和Lippincott，Williams & Wilkins，Pharmaceutical Dosage Forms和DrugDelivery Systems，7th Ed.(1999)中找到，将所有这些文献完整地引入本文作为参考。
施用方法和治疗方法
式(I)、(II)或(III)的化合物可以用于制备治疗疾病或病症的药物，在所述的疾病或病症中，HIV整合酶活性促成了该病的病理学和/或症状学情况，最一般的情况是所述的药物可以用于治疗AIDS或HIV感染。治疗有这类治疗需要的个体AIDS或HIV感染的方法包括对该个体施用治疗有效量的药物组合物，其包含至少一种式(I)、(II)或(III)的化合物或药学上可接受的盐、药物活性代谢物、药学上可接受的前体药物或药学上可接受的溶剂合物。
可以为预防性和/或治疗性治疗施用包含至少一种如本文所述的式(I)、(II)或(III)化合物的组合物。在治疗应用中，对已经患有AIDS或感染HIV的患者施用有效治愈或至少部分抑制所述疾病或病症症状的用量的组合物。有效用于该用途的量取决于许多因素，包括但不限于所述疾病或病症的严重性和病程、在先的疗法、患者的健康状态、体重和对药物的反应以及治疗临床医师的判断。本领域技术人员范围内充分公认可通过常规实验确定这类治疗有效量(包括但不限于剂量递增临床试验)。
就患者病情未改善的情况而言，基于医生的判定，可长期施用化合物，即延长时间期限，包括在患者整个生命过程中，以便改善，否则就是控制或限制患者疾病或病症的症状。就患者状态确实改善而言，基于医生的判定，可以以连续或暂停一定时间期限的方式(即“休药期”)施用化合物。
一旦患者病情出现改善，如果必要，就施用维持剂量。随后可以将作为症状函数的施用剂量或频率降至改善的疾病或病症得以保持的水平。然而患者可能需要基于任何症状的复发长期间歇治疗。
在某些情况中，适合于施用治疗有效量的至少一种本文所述的化合物(或其药学上可接受的盐、药物活性代谢物、药学上可接受的前体药物和药学上可接受的溶剂合物)与另一种治疗剂。实际上，包括至少三种抗-HIV药的联合疗法已经成为标准的AIDS疗法。仅作为实例，如果患者在接受本文的一种化合物时发生的副作用之一为炎症，那么适合于施用抗炎药与最初的治疗剂。或仅作为实例，可以通过给予辅剂提高本文所述一种化合物的治疗有效性(即作为其自身，辅剂仅可以具有最低的治疗有益性，但与另一种治疗剂组合就可以对患者提高总体治疗有益性)。或仅作为实例，可以通过施用本文所述的一种化合物与也具有治疗有益性的另一种治疗剂(也包括治疗方案)增加患者经历的有益性。
患者经历的总体有益性可以附加两种治疗剂或患者可以经历协同作用。例如，协同作用可以使用式(I)、(II)或(III)的化合物和其它用于治疗HIV和AIDS的物质出现。最一般的情况是，可以将本文所述的至少一种式(I)、(II)或(III)的化合物与另一种抗HIV或抗AIDS治疗剂共同施用。最优选额外的治疗剂将由FDA批准用于HIV或AIDS预防或治疗。这类治疗剂可以通过现存的已知治疗HIV/AIDS的任何作用机制起作用，诸如核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非-核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)、融合抑制剂或通过某些其它机制起作用。用于预防或治疗HIV或AIDS的药物包括，但不限于阿巴卡韦、
Figure A200780017209D00561
氨普那韦、阿扎那韦、
Figure A200780017209D00562
地拉韦啶(DLV)、去羟肌苷(ddl)、依法韦伦、恩夫韦肽(T-20)、恩曲他滨、恩曲他滨(FTC)、
Figure A200780017209D0056182523QIETU
EPZICOMTM、
Figure A200780017209D0056182553QIETU
呋山那韦、
Figure A200780017209D00564
茚地那韦(IDV)、
Figure A200780017209D00565
拉米夫定、拉米夫定(3TC)、
Figure A200780017209D00566
洛匹那韦、奈非那韦、奈韦拉平、
Figure A200780017209D00568
利托那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、司他夫定(d4T)、
Figure A200780017209D00569
替诺福韦DF、
Figure A200780017209D005610
Figure A200780017209D005611
Viread、扎西他滨(ddC)、齐多夫定、齐多夫定(AZT)、
Figure A200780017209D005613
然而，还关注任何组合疗法，其包括至少一种式(I)、(II)或(III)的化合物与可以对患者提供有益作用的任何其它的治疗剂。
如果将本文所述的化合物与其它疗法联合施用，那么共同施用的化合物的剂量当然取决于许多因素，包括但不限于共同使用的药物的类型、使用的具体药物、所治疗的疾病或病症、所治疗疾病或病症的严重性等。此外，当与一种或多种药物活性剂共同施用时，可以将本文提供的化合物与所述的药物活性剂同时或依次施用。如果依次施用，那么主治医师会决定与所述药物活性剂组合施用的适当次序。
在任何情况下，可以以任何顺序乃至同时施用多种治疗剂(其中的至少一种为本文所述的化合物)。如果同时施用，那么可以以单一、统一标准形式或多种形式(仅作为实例，为单一丸剂或为两种单独的丸剂)提供多种治疗剂。可以以多剂量施用治疗剂之一或将它们两者均作为多剂量施用。如果不同时施用，那么多剂量之间的定时可以在0周以上到4周以下之间改变。此外，组合方法、组合物和制剂不限于仅使用两种活性剂；也关注多种治疗组合。
式(I)、(II)或(III)的化合物和包含至少一种式(I)、(II)或(III)化合物的任意组合疗法可以在接触HIV病毒之前、过程中和之后施用，并且施用该组合物的定时可以改变。因此，例如，可以以预防形式使用所述的化合物并且可以将其给予未感染HIV病毒，但接触了该病毒或怀疑接触该病毒的个体施用。作为实例，卫生保健工作者(例如医生、护士、化验员)可能会意外接触(例如因针头刺入或样品泄漏)可能含有或不含HIV的样品。可以施用式(I)、(II)或(III)的至少一种化合物以便预防或降低感染风险。类似地，在某些实施方案中，可以对接触或怀疑他们接触HIV病毒(例如因性接触、共用针头、分娩)，但可能未发生该病症状的个体以预防方式使用本文所述的式(I)、(II)或(III)的化合物。在其它实施方案中，可以以预防方式使用式(I)、(II)或(III)的化合物，并且可以对易感该病症或疾病的个体连续施用，以便预防所述疾病或病症发生。可以在症状发作过程中或在其之后尽可能早地施用所述的化合物和组合物。
在接触病毒或症状发作的前48小时内，优选在接触病毒或症状发作的前48小时内并且更优选在接触病毒或症状发作的前6小时内开始施用化合物。可以通过任何切实可行的途径，诸如，例如静脉内注射、快速浓注、在5分钟至约5小时内输注、丸剂、胶囊、透皮帖剂、口含递送等或其组合进行最初的施用。优选尽可能在接触或怀疑接触病毒或检测或怀疑疾病或病症发作后切实可行地立即施用化合物以便有必要时对该病进行一段时间的治疗，例如约1周-约1年。治疗期限对每一个体而言可以改变并且可以使用公知标准确定时间长度。例如，可以将至少一种化合物或包含至少一种化合物的制剂施用至少2周、约1个月和约长达15年。
在另一个或可选择的实施方案中，本文所述的药物组合物可以为适合于精确剂量单一施用的单位剂型。在单位剂型中，制剂可以被分成包含适量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可以为包含分散量制剂的包装形式。非限制性实例为包装片剂或胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。可以将含水混悬液组合物包装在单剂量可再密封的容器内。或者，可以使用多剂量可再密封的容器，在这种情况中，一般是在组合物中包括防腐剂。仅作为实例，肠胃外注射用制剂可以是单位剂型，包括，但不限于含添加的防腐剂的安瓿或多剂量容器。
在某些实施方案中，适合于本文所述式(I)、(II)或(III)化合物的每日剂量在约0.01-5mg/kg/体重。在较大哺乳动物，包括但不限于人中所示的每日剂量在约0.5mg-约100mg范围，便利地以分次剂量施用，包括但不限于多达每日4次或以缓释剂型施用。用于口服施用的合适的单位剂型包含约1-50mg活性组分。上述范围仅为建议性的，因为有关各治疗方案的变量的数量较大，并且某些远离这些推荐的数值的范围并不是不常见。这类剂量可以根据变量的数量的不同而改变，但不限于所用化合物的活性、所治疗的疾病或病症、施用方式、单个个体的要求、所治疗疾病或病症的严重性和从业医师的判断。
在某些实施方案中，可以通过标准药物方法在细胞培养物或实验动物中确定这类治疗方案的毒性和治疗有效性，包括，但不限于测定LD50(50％群体致死的剂量)和ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)。毒性与治疗作用之间的剂量比为治疗指数，并且可以将其表示为LD50与ED50之比。优选表现出高治疗指数的化合物。获自细胞培养试验和动物研究的数据可以用于配制用于人体的剂量范围。这类化合物的剂量优选在包括具有最低毒性的ED50的循环浓度范围内。剂量可以在该范围内改变，这取决于所用的剂型和使用的施用途径。
药盒/制品
为了应用于本文所述的治疗应用，本文还描述了药盒和制品。这类药盒可以包括隔室化的载体、包装或容器，以便容纳一个或多个容器，诸如小瓶、试管等，这些容器各自包含用于本文所述方法的单独的成分之一。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和试管。容器可以由各种材料，诸如玻璃或塑料形成。
例如，容器可以包含任选在组合物中的一种或多种本文所述的化合物或与本文披露的另一种活性剂的组合。容器任选具有无菌入口(例如容器可以为静脉内溶液袋或具有可皮下注射针头刺入的塞的小瓶)。这类药盒任选包括化合物与涉及它在本文所述方法中的应用的鉴定性描述或标签或说明书。
药盒一般包含一个或多个额外的容器，它们各自具有需要来自商品的不同物质(诸如试剂、任选浓缩形式和/或装置)和本文所述化合物的使用者应用观点中的一种或多种。这类物质的非限制性实例包括但不限于缓冲剂、稀释剂、填充剂、针头、注射器；列出内含物的载体、包装、容器、小瓶和/或试管标签和/或使用说明书，和带有使用说明书的包装插页。一般也包括一套说明书。
标签可以在容器上或贴在容器上。标签可以在容器上，此时构成标签的字母、数字或其它字符粘贴、模塑或蚀刻在容器自身上；标签可以粘贴在容器上，此时它存在于也支撑容器的托或载体内，例如作为包装插页。标签可以用于指示用于具体治疗应用的内含物。标签还可以指示内含物诸如在本文所述方法中的使用指导。
实施例
下列实施例提供了试验式(I)、(II)或(III)化合物的有效性和安全性的例证方法。提供这些实施例仅在于例证目的，但不限定本文提供的权利要求范围。可以根据本发明披露的内容在不进行过度实验的情况下实施和执行本文披露和请求保护的全部方法。对本领域技术人员显而易见的变化形式可以在不脱离权利要求概念、精神和权利要求范围的情况下应用于本文所述的方法和步骤或本文所述方法的步骤次序。认为所有这类对本领域技术人员而言显而易见的类似替代和改变均属于待批权利要求的精神、范围和概念内。
实施例1：4-(苄基氨基甲酰基)-2，3-二羟基苯甲酸甲酯(化合物1)的合成
Figure A200780017209D00601
实施例1a：1，2-双-甲氧基甲氧基-苯的制备
分三部分将NaH(在矿物油中60％，11g，0.25mol)加入到儿茶酚(11g，0.1mol)在DMF/乙醚(1:1，800ml)中的溶液中。将该反应混合物振摇30min，然后加入甲氧基甲基氯(MOM-Cl；19ml，0.25mol)。将该混合物在室温下再振摇2小时，然后在0℃下通过缓慢加入(500ml)水猝灭。用己烷(3x500ml)萃取该混合物，并且分别用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留物而得到18g产物(90％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.16(m，2H)，6.95(m，2H)，5.24(s，4H)，3.52(s，6H)。
实施例1b：2，3-二羟基-对苯二甲酸一甲酯和二甲酯的制备
在0℃下将n-BuLi(136.4mmol)缓慢加入到1，2-双-甲氧基甲氧基-苯(9g，45.5mmol)和四甲基乙二胺(TMEDA；21ml，136.5mmol)在乙醚(500m)中的溶液中。将该混合物温热至室温并且搅拌30min。使干燥的CO2通过该反应混合物发泡1小时。在真空中除去乙醚并且将所得黄色残留物悬浮于无水甲醇(300ml)中。在室温下加入氯三甲基硅烷(160ml)。将该混合物回流过夜，冷却至0℃并且加入水(300ml)。通过过滤分离沉淀并且从甲醇和水中重结晶而得到2，3-二羟基-对苯二甲酸二甲酯(5.7g，55％)和2，3-二羟基-对苯二甲酸一甲酯(2.4g，25％)；2，3-二羟基-对苯二甲酸二甲酯：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.5(br，s，1H)，7.27(s，2H)，3.90(s，6H)，MS m/z 227[M+H]+；2，3-二羟基-对苯二甲酸一甲酯：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.92(s，1H)，7.17(d，1H)，6.91(d，1H)，3.85(s，3H)，MS m/z 213[M+H]+。
实施例1c：4-(苄基氨基甲酰基)-2，3-二羟基苯甲酸甲酯(化合物1)的制备
将亚硫酰氯(1.5ml)加入到2，3-二羟基-对苯二甲酸一甲酯(300mg，1.42mmol)在无水THF(18ml)中的溶液中。将该混合物在45℃下搅拌12小时，此后在真空中除去THF和过量的SOCl2。用CH2Cl2(10ml)稀释残留物并且在0℃下缓慢加入到苄胺类在CH2Cl2(15ml)中的溶液中。将该反应混合物温至室温下2小时，随后添加水(10ml)。在真空中除去溶剂并且用EtOAc萃取所得残留物。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩而得到粗产物，通过二氧化硅色谱法纯化而得到标题产物(220mg，52％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.2(s，1H)，10.9(s，1H)，7.37(m，5H)，7.32(d，1H)，7.03(d，1H)，6.95(br，1H)，4.66(d，2H)，3.98(s，3H)，MS m/z 302[M+H]+。
实施例2：N-苄基-2，3-二羟基苯甲酰胺的合成(化合物2)
Figure A200780017209D00611
实施例2a：N-苄基-2，3-二甲氧基苯甲酰胺的制备
在室温下使2，3-二甲氧基苯甲酸(1当量)、苄胺(1.2当量)和HATU(1.2当量)在二氯甲烷中反应1小时而得到N-苄基-2，3-二甲氧基苯甲酰胺(90％)。
实施例2b：N-苄基-2，3-二羟基苯甲酰胺的制备(化合物2)
在-78℃下使N-苄基-2，3-二甲氧基苯甲酰胺(1当量)和BBr3(2当量)在二氯甲烷中反应2小时而得到N-苄基-2，3-二羟基苯甲酰胺(50-75％)。
实施例3：N-苄基-3-羟基苯甲酰胺(化合物3)的合成
Figure A200780017209D00612
通过与化合物2(实施例2)相同的方法，使用3-甲氧基苯甲酸取代2，3-二甲氧基苯甲酸制备标题化合物。
实施例4：N-苄基-2-羟基苯甲酰胺(化合物4)的合成
通过与化合物2(实施例2)相同的方法，使用2-甲氧基苯甲酸取代2，3-二甲氧基苯甲酸制备标题化合物。
实施例5：N-苄基-6-羟基吡啶-2-甲酰胺(化合物5)的合成
通过与化合物2(实施例2)相同的方法，使用6-甲氧基吡啶-2-甲酸代替2，3-二甲氧基苯甲酸制备标题化合物。
实施例6：N-苄基-2-羟基吡啶-3-甲酰胺(化合物6)的合成
Figure A200780017209D00623
通过与化合物2(实施例2)相同的方法，使用2-甲氧基吡啶-3-甲酸代替2，3-二甲氧基苯甲酸制备标题化合物。
实施例7：4-(2-甲氧基苄基氨基甲酰基)-2，3-二羟基苯甲酸甲酯(化合物7)的合成
Figure A200780017209D00624
通过与化合物1(实施例1)相同的方法，使用(2-甲氧基苯基)甲胺代替苄胺制备标题化合物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.8(s，1H)，10.9(s，1H)，7.34(d，1H)，7.31(t，1H)，7.29(d，1H)，7.12(br，1H)，6.96(t，1H)，6.92(d，2H)，4.64(d，2H)，3.97(s，3H)，3.91(s，3H)；ESMS m/z 332[M+H]+。
实施例8：4-(3-甲氧基苄基氨基甲酰基)-2，3-二羟基苯甲酸甲酯(化合物8)的合成
Figure A200780017209D00631
通过与化合物1(实施例1)相同的方法，使用(3-甲氧基苯基)甲胺代替苄胺制备标题化合物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.2(s，1H)，10.9(s，1H)，7.32(d，1H)，7.27(t，1H)，7.03(d，1H)，6.94(d，1H)，6.95(br，1H)，6.89(s，1H)，6.86(dd，1H)，4.63(d，2H)，3.98(s，3H)，3.81(s，3H)；ESMS m/z 332[M+H]+。
实施例9：4-(4-甲氧基苄基氨基甲酰基)-2，3-二羟基苯甲酸甲酯(化合物9)的合成
Figure A200780017209D00632
通过与化合物1(实施例1)相同的方法，使用(4-甲氧基苯基)甲胺代替苄胺制备标题化合物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.3(s，1H)，10.9(s，1H)，7.31(d，1H)，7.29(d，2H)，6.99(d，1H)，6.90(d，2H)，6.85(br，1H)，4.59(d，2H)，3.97(s，3H)，3.81(s，3H)；ESMS m/z 332[M+H]+。
实施例10：4-(2-硝基苄基氨基甲酰基)-2，3-二羟基苯甲酸甲酯(化合物10)的合成
Figure A200780017209D00633
通过与化合物1(实施例1)相同的方法，使用(2-硝基苯基)甲胺代替苄胺制备标题化合物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.0(s，1H)，10.9(s，1H)，8.11(dd，1H)，7.76(dd，1H)，7.71(br，1H)，7.66(dt，1H)，7.51(dt，1H)，7.33(d，1H)，7.06(d，1H)，4.89(d，2H)，3.97(s，3H)；ESMS m/z 347[M+H]+。
实施例11：4-(3-硝基苄基氨基甲酰基)-2，3-二羟基苯甲酸甲酯(化合物11)的合成
Figure A200780017209D00641
通过与化合物1(实施例1)相同的方法，使用(3-硝基苯基)甲胺代替苄胺制备标题化合物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.0(s，1H)，9.99(s，1H)，8.22(s，1H)，8.17(d，2H)，7.73(d，1H)，7.55(t，1H)，7.46(br，1H)，7.38(d，1H)，7.22(d，1H)，4.77(d，2H)，3.99(s，3H).；ESMS m/z 347[M+H]+。
实施例12：4-(4-硝基苄基氨基甲酰基)-2，3-二羟基苯甲酸甲酯(化合物12)的合成
Figure A200780017209D00642
通过与化合物1(实施例1)相同的方法，使用(4-硝基苯基)甲胺代替苄胺制备标题化合物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.0(s，1H)，9.87(s，1H)，8.22(d，2H)，7.53(d，2H)，7.47(br，1H)，7.38(d，1H)，7.23(d，1H)，4.78(d，2H)，3.99(s，3H)；ESMS m/z 347[M+H]+。
实施例13：4-(2-(三氟甲基)苄基氨基甲酰基)-2，3-二羟基苯甲酸甲酯(化合物13)的合成
Figure A200780017209D00651
通过与化合物1(实施例1)相同的方法，使用(2-(三氟甲基)苯基)甲胺代替苄胺制备标题化合物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.0(s，1H)，10.7(s，1H)，7.69(d，1H)，7.64(d，1H)，7.56(t，1H)，7.43(t，1H)，7.33(d，1H)，7.17(br，1H)，7.07(d，1H)，4.84(d，2H)，3.98(s，3H)；ESMS m/z 370[M+H]+。
实施例14：4-(3-(三氟甲基)苄基氨基甲酰基)-2，3-二羟基苯甲酸甲酯(化合物14)的合成
Figure A200780017209D00652
通过与化合物1(实施例1)相同的方法，使用(3-(三氟甲基)苯基)甲胺代替苄胺制备标题化合物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.0(s，1H)，10.4(s，1H)，7.60(s，1H)，7.57(d，2H)，7.49(t，1H)，7.36(d，1H)，7.24(br，1H)，7.15(d，1H)，4.73(d，2H)，3.98(s，3H)；ESMS m/z 370[M+H]+。
实施例15：4-(4-(三氟甲基)苄基氨基甲酰基)-2，3-二羟基苯甲酸甲酯(化合物15)的合成
Figure A200780017209D00653
通过与化合物1(实施例1)相同的方法，使用(4-(三氟甲基)苯基)甲胺代替苄胺制备标题化合物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.0(s，1H)，10.4(s，1H)，7.62(d，2H)，7.48(d，2H)，7.36(d，1H)，7.24(br，1H)，7.15(d，1H)，4.73(d，2H)，3.98(s，3H)；ESMS m/z 370[M+H]+。
实施例16：4-((吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)-2，3-二羟基苯甲酸甲酯(化合物16)的合成
通过与化合物1(实施例1)相同的方法，使用(吡啶-2-基)甲胺代替苄胺制备标题化合物；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.4(s，1H)，10.4(s，1H)，9.59(t，1H)，8.60(d，1H)，7.96(t，1H)，7.52(d，1H)，7.74(t，1H)，7.44(d，1H)，7.28(d，1H)，4.68(d，2H)，3.91(s，3H)；ESMS m/z 303[M+H]+。
实施例17：4-((吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基)-2，3-二羟基苯甲酸甲酯(化合物17)的合成
Figure A200780017209D00662
通过与化合物1(实施例1)相同的方法，使用(吡啶-3-基)甲胺代替苄胺制备标题化合物；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.4(s，1H)，10.4(s，1H)，9.55(t，1H)，8.71(s，1H)，8.62(d，1H)，8.06(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.26(d，1H)，4.60(d，2H)，3.90(s，3H)；ESMS m/z 303[M+H]+。
实施例18：4-((吡啶-4-基)甲基氨基甲酰基)-2，3-二羟基苯甲酸甲酯(化合物18)的合成
Figure A200780017209D00663
通过与化合物1(实施例1)相同的方法，使用(吡啶-4-基)甲胺代替苄胺制备标题化合物；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.3(s，1H)，10.5(s，1H)，9.61(t，1H)，8.71(d，2H)，7.69(d，2H)，7.42(d，1H)，7.29(d，1H)，4.68(d，2H)，3.91(s，3H)；ESMS m/z 303[M+H]+。
实施例19：4-(N-苄基-N-甲基氨基甲酰基)-2，3-二羟基苯甲酸甲酯(化合物19)的合成
Figure A200780017209D00671
通过与化合物1(实施例1)相同的方法制备标题化合物；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.7(s，1H)，9.64，9.61(2s，1H)，7.1-7.4(m，6H)，6.76(d，1H)，4.68，4.33(2s，2H)，3.91，3.89(2s，3H)，2.84，2.72(2s，3H)；ESMS m/z 316[M+H]+。
实施例20：4-(苯基氨基甲酰基)-2，3-二羟基苯甲酸甲酯(化合物20)的合成
通过与化合物1(实施例1)相同的方法制备标题化合物；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.6(s，1H)，10.5(s，2H)，7.70(d，2H)，7.43(d，1H)，7.38(t，2H)，7.31(d，1H)，7.15(t，1H)，3.91(s，3H)；ESMS m/z 288[M+H]+。
实施例21：3-苄基-8-羟基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-7-甲酸甲酯(化合物21)的合成
Figure A200780017209D00673
在-10℃下将氯甲酸乙酯(0.35ml，3.5mmol)滴加到2，3-二羟基-对苯二甲酸一甲酯(按照实施例1制备；212mg，1.0mmol)和三乙胺(0.7ml，5.0mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。将该混合物温热至室温3小时，冷却至0℃并且加入苄胺(0.44ml，4.0mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜，随后在真空中除去溶剂。使所得残留物分配在乙酸乙酯与水之间。分离有机层并且用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并且蒸发至干得到粗产物，用二氧化硅色谱法纯化而得到标题化合物(305mg，93％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.2(s，1H)，7.78(d，1H)，7.54(m，3H)，7.32(m，3H)，5.21(s，2H)，4.02(s，3H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ 169.5，160.0，150.0，147.3，142.0，135.3，129.4(2C)，128.6(2C)，128.3，125.2，118.6，117.4，116.2，53.2，46.0。MS m/z 328[M+H]+。
注意：基于HMBC和ROESY研究建立化合物21的结构：在11.2ppm化学位移处的质子峰表示与不可能在下面给出的可选择结构中的碳12、15和13的HMBC关联峰。在碳7处的质子具有与也不可能在可选择结构中的HMBC中的4个不同碳的关联峰。最终，在预计的ROESY中从11.2ppm处的质子到碳7处的质子之间无可见的交叉峰。
Figure A200780017209D00681
      21           可能的可选择的结构
实施例22：抗HIV活性的研究
HIV治疗剂抑制HIV在细胞中增值，且照此研发了基于细胞的HIV抗病毒活性测定法。例如，Pauwels等在Nature(1990)343：470-4中描述了将HIV感染的细胞与测试化合物一起孵育且随后通过比色法测定细胞存活率，从而得到抑制HIV-1复制的EC50。
一旦观察到抗HIV活性，就可以实施作用测定机制以便测定治疗剂如何抑制细胞增值。在3种不同测定法中筛选本文所述的化合物1-21以评价其抗HIV活性：
筛选1：基于高流通量细胞的HIV荧光素酶报道分子感染测定法(参见He等，Bioorg.Med Chem.Lett.(2006)16)鉴定了早期HIV感染事件的抑制剂。结果如下表2中所示，表示为EC50(μM)，即产生50％最大可能反应的摩尔浓度。
筛选2：HIV-1整合酶链转移测定法(参见Wang等，J.Biomol.Screen.(2005)10：456)鉴定了因抑制HIV整合酶导致的抗HIV活性。结果如下表2中所示，表示为IC50(μM)，即产生50％最大可能抑制反应的摩尔浓度。
筛选3：确定对抗HEK293T细胞的抑制活性的细胞毒性测定法。结果如表2中所示。
表2.化合物1-21的抗HIV和细胞毒性评价
Figure A200780017209D0069140348QIETU
Figure A200780017209D00701
实施例23：对抗NNRTI抗性突变体的活性
测定选择的化合物对关键NNRTI抗性突变体的对抗。结果如下表3中所示。
表3.NNRTI抗性突变体的抑制(EC 50 )
实施例24-分子模型化研究：化合物1停靠HIV-1整合酶
尝试进行分子模型化研究以便更好地理解本文所述抑制剂与HIV整合酶蛋白之间的相互作用。使用Glide 2.0(Schrodinger，Inc，Portland，OR，2002)，应用来自蛋白质数据库的蛋白质匹配物(pdb编码1FK9)进行灵活停靠研究。
研究提示化合物1与整合酶的两种主要可能的结合模式(图1)。在第一种模型(图1A)中，分子通过酯和相邻羟基与金属离子配位。酰胺氮能够与其相邻羟基形成内部氢键，由此参与与D64的氢键合。
在第二种模型中(图1B)，两个羟基均与金属离子配位并且残基D64与酰胺氮和相邻羟基发生氢键合。两种模型均通过化合物经内部氢键硬化(如在模型A中)或因与残基D64的氢键合(模型B)暗示化合物1与金属离子的明确的配位和酰胺氮的重要性。
实施例25-分子模型化研究：化合物21停靠HIV-1整合酶
为了进一步研究相互作用模式，制备了硬化的化合物21，其中酰胺及其相邻羟基通过羰基连接成6元环。生物学测试显示化合物21在细胞和酶测定法中均维持了活性(参见表2，上文实施例22)。尽管不希望受到任何理论约束，但是化合物21尽管缺乏酰胺氢却仍维持活性这一事实提示模型1A更为可行，因为该模型中氮的作用是通过与羟基的内部氢键合硬化结构。相同的作用在化合物21中实现。相反，模型2B提示酰胺参与与D64的氢键合，且由此其除去会导致活性下降。
此外，使用Prime(Schroinger，Inc.)计算蛋白质-配体复合物的能量。将1A中蛋白质-配体复合物计算为约低于1B 7kcal/mol，这进一步支持了1A更可能成为式(I)、(II)或(III)的化合物与HIV整合酶之间相互作用的模型。
应理解本文所述的实施例和实施方案仅为例证目的并且可以提示本领域技术人员依据它们进行各种变型或改变并且包括在本申请的精神和范围以及待批权利要求的范围内。将本文引述的所有公开文献、专利和专利申请引入本文作为参考用于所有目的。

Claims (102)

1.具有式(I)结构的化合物：
Figure A200780017209C00021
式(I)
其中
R1为H、烷基或取代的烷基；
R2为H、烷基、取代的烷基、-C(O)-烷基或-C(O)-取代的烷基；
R3为H、烷基、取代的烷基、-C(O)-烷基或-C(O)-取代的烷基；
R4为H、烷基或取代的烷基；
或-O-R3-R4-N-一起构成任选取代的6或7元环；
Ra为H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6取代的烷基；
Rb为H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6取代的烷基；
R5为任选取代的C3-C5环烷基、任选取代的低级杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
其中每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、＝O、＝S、＝NH、-SO2、硝基烷基、氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、二芳基烷基氨基、氰酰基、异氰酰基、氰硫基、异氰硫基、胍基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、脲基、异脲基、硫脲基、异硫脲基、巯基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、膦酰基、磷脂酰基、磷酰胺基、-L1-H、-L1-烷基、-L1-取代的烷基、-L1-杂烷基、-L1-卤代烷基、-L1-全卤代烷基、-L1-链烯基、-L1-取代的链烯基、-L1-杂烯基、-L1-卤代链烯基、-L1-全卤代链烯基、-L1-炔基、-L1-取代的炔基、-L1-杂炔基、-L1-卤代炔基、-L1-全卤代炔基、-L1-环烷基、-L1-取代的环烷基、-L1-杂环烷基、-L1-取代的杂环烷基、-L1-环烯基、-L1-取代的环烯基、-L1-杂环烯基、-L1-取代的杂环烯基、-L1-环炔基、-L1-取代的环炔基、-L1-杂环炔基、-L1-取代的杂环炔基、-L1-未取代的芳基、-L1-杂芳基和-L1-取代的杂芳基；
其中-L1-为键、-亚烷基-、-杂亚烷基-、-亚链烯基-、-亚炔基-、-亚芳基-、-杂亚芳基-、-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-C(S)-、OC(O)-、-C(O)O-、SC(O)-、-C(S)O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(S)NH-、-NHC(S)-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)NH-；
n为0、1或2；及其药学上可接受的盐，药学上可接受的N-氧化物，药物活性代谢物，药学上可接受的前体药物，药学上可接受的溶剂合物。
2.权利要求1的化合物，其中R1为烷基。
3.权利要求1的化合物，其中R2为H。
4.权利要求1的化合物，其中R3为H。
5.权利要求1的化合物，其中R2和R3为H。
6.权利要求1的化合物，其中R4为H。
7.权利要求1的化合物，其中n为0。
8.权利要求1的化合物，其中n为1。
9.权利要求1的化合物，其中R5为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
10.权利要求1的化合物，其中R5为取代的芳基或任选取代的杂芳基。
11.权利要求1的化合物，其中R5为取代的苯基或任选取代的吡啶基。
12.权利要求1的化合物，其中R5为未取代的苯基或未取代的吡啶基。
13.权利要求1的化合物，其中R5被至少一种选自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OH、NO2或NH2的基团取代。
14.权利要求1的化合物，其中R5选自：
和
Figure A200780017209C00032
15.权利要求1的化合物，其中
R1为烷基；
R2＝R3＝R4＝H；
R5为取代的苯基或取代的吡啶基；且
n为0或1。
16.权利要求1的化合物，其中
R1为烷基；
R2＝R3＝R4＝H；
R5为未取代的苯基或未取代的吡啶基；且
n为0或1。
17.权利要求1的化合物，其中-O-R3-R4-N-一起构成任选取代的6或7元环。
18.具有式(II)结构的化合物：
Figure A200780017209C00041
式(II)
其中
R1为H或烷基；
R2为H或烷基；
R3为H或烷基；
R4为H或烷基；
或-O-R3-R4-N-一起构成任选取代的6或7元环；
R5为任选取代的C3-C5环烷基、任选取代的低级杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
其中每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、＝O、＝S、＝NH、-SO2、硝基烷基、氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、二芳基烷基氨基、氰酰基、异氰酰基、氰硫基、异氰硫基、胍基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、脲基、异脲基、硫脲基、异硫脲基、巯基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、膦酰基、磷脂酰基、磷酰胺基、-L1-H、-L1-烷基、-L1-取代的烷基、-L1-杂烷基、-L1-卤代烷基、-L1-全卤代烷基、-L1-链烯基、-L1-取代的链烯基、-L1-杂烯基、-L1-卤代链烯基、-L1-全卤代链烯基、-L1-炔基、-L1-取代的炔基、-L1-杂炔基、-L1-卤代炔基、-L1-全卤代炔基、-L1-环烷基、-L1-取代的环烷基、-L1-杂环烷基、-L1-取代的杂环烷基、-L1-环烯基、-L1-取代的环烯基、-L1-杂环烯基、-L1-取代的杂环烯基、-L1-环炔基、-L1-取代的环炔基、-L1-杂环炔基、-L1-取代的杂环炔基、-L1-未取代的芳基、-L1-杂芳基和-L1-取代的杂芳基；
其中-L1-为键、-亚烷基-、-杂亚烷基-、-亚链烯基-、-亚炔基-、-亚芳基-、-杂亚芳基-、-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-C(S)-、OC(O)-、-C(O)O-、SC(O)-、-C(S)O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(S)NH-、-NHC(S)-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)NH-；
n为0、1或2；及其药学上可接受的盐，药学上可接受的N-氧化物，药物活性代谢物，药学上可接受的前体药物，药学上可接受的溶剂合物。
19.权利要求18的化合物，其中R1为烷基。
20.权利要求18的化合物，其中R2为H。
21.权利要求18的化合物，其中R3为H。
22.权利要求18的化合物，其中R2和R3为H。
23.权利要求18的化合物，其中R4为H。
24.权利要求18的化合物，其中n为0。
25.权利要求18的化合物，其中n为1。
26.权利要求18的化合物，其中R5为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
27.权利要求18的化合物，其中R5为取代的芳基或任选取代的杂芳基。
28.权利要求18的化合物，其中R5为取代的苯基或任选取代的吡啶基。
29.权利要求18的化合物，其中R5为未取代的苯基或未取代的吡啶基。
30.权利要求18的化合物，其中R5被至少一种选自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OH、NO2或NH2的基团取代。
31.权利要求18的化合物，其中R5选自：
Figure A200780017209C00061
和
Figure A200780017209C00062
32.权利要求18的化合物，其中
R1为烷基；
R2＝R3＝R4＝H；
R5为取代的苯基或取代的吡啶基；且
n为0或1。
33.权利要求18的化合物，其中
R1为烷基；
R2＝R3＝R4＝H；
R5为未取代的苯基或未取代的吡啶基；且
n为0或1。
34.权利要求18的化合物，其中-O-R3-R4-N-一起构成任选取代的6或7元环。
35.权利要求34的化合物，其具有式(III)的结构：
Figure A200780017209C00063
式(III)
其中
R1为H、烷基或取代的烷基；
R2为H、烷基、取代的烷基、-C(O)-烷基或-C(O)-取代的烷基；
R5为任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
其中每个取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、＝O、＝S、＝NH、-SO2、硝基烷基、氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、二芳基烷基氨基、氰酰基、异氰酰基、氰硫基、异氰硫基、胍基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、脲基、异脲基、硫脲基、异硫脲基、巯基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、膦酰基、磷脂酰基、磷酰胺基、-L1-H、-L1-烷基、-L1-取代的烷基、-L1-杂烷基、-L1-卤代烷基、-L1-全卤代烷基、-L1-链烯基、-L1-取代的链烯基、-L1-杂烯基、-L1-卤代链烯基、-L1-全卤代链烯基、-L1-炔基、-L1-取代的炔基、-L1-杂炔基、-L1-卤代炔基、-L1-全卤代炔基、-L1-环烷基、-L1-取代的环烷基、-L1-杂环烷基、-L1-取代的杂环烷基、-L1-环链烯基、-L1-取代的环烯基、-L1-杂环烯基、-L1-取代的杂环烯基、-L1-环炔基、-L1-取代的环炔基、-L1-杂环炔基、-L1-取代的杂环炔基、-L1-未取代的芳基、-L1-杂芳基和-L1-取代的杂芳基；
其中-L1-为键、-亚烷基-、-杂亚烷基-、-亚链烯基-、-亚炔基-、-亚芳基-、-杂亚芳基-、-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-C(S)-、OC(O)-、-C(O)O-、SC(O)-、-C(S)O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(S)NH-、-NHC(S)-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)NH-；
n为0、1或2；及其药学上可接受的盐，药学上可接受的N-氧化物，药物活性代谢物，药学上可接受的前体药物，药学上可接受的溶剂合物。
36.权利要求35的化合物，其中R1为烷基。
37.权利要求35的化合物，其中R2为H。
38.权利要求35的化合物，其中n为0。
39.权利要求35的化合物，其中n为1。
40.权利要求35的化合物，其中R5为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
41.权利要求35的化合物，其中R5为取代的芳基或任选取代的杂芳基。
42.权利要求35的化合物，其中R5为取代的苯基或任选取代的吡啶基。
43.权利要求35的化合物，其中R5为未取代的苯基或未取代的吡啶基。
44.权利要求35的化合物，其中R5被至少一种选自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OH、NO2或NH2的基团取代。
45.权利要求35的化合物，其中R5被选自如下的基团取代：
和
Figure A200780017209C00082
46.权利要求35的化合物，其中
R1为烷基；
R2为H；
R5为取代的苯基或任选取代的吡啶基；且
n为0或1。
47.调节HIV整合酶活性的方法，其包括：
使所述的HIV整合酶接触至少一种具有式(I)、(II)或(III)结构的化合物或其相应的药学上可接受的盐、药物活性代谢物、药学上可接受的前体药物或药学上可接受的溶剂合物。
48.权利要求47的方法，其中化合物的R1为烷基。
49.权利要求47的方法，其中化合物的R2为H。
50.权利要求47的方法，其中化合物的n为0。
51.权利要求47的方法，其中化合物的n为1。
52.权利要求47的方法，其中化合物的R5为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
53.权利要求47的方法，其中化合物的R5为取代的芳基或任选取代的杂芳基。
54.权利要求47的方法，其中化合物的R5为取代的苯基或任选取代的吡啶基。
55.权利要求47的方法，其中化合物的R5为未取代的苯基或未取代的吡啶基。
56.权利要求47的方法，其中化合物的R5被至少一种选自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OH、NO2或NH2的基团取代。
57.权利要求47的方法，其中化合物的R5选自：
Figure A200780017209C00091
和
Figure A200780017209C00092
58.权利要求47的方法，其中
化合物的R1为烷基；
化合物的R2为H；
化合物的R5为取代的苯基或任选取代的吡啶基；且
化合物的n为0或1。
59.权利要求47的方法，其中所述的化合物直接接触HIV整合酶。
60.权利要求47的方法，其中所述的接触在体外进行。
61.权利要求47的方法，其中所述的接触在体内进行。
62.药物组合物，其包含与一种或多种赋形剂混合的至少一种具有式(I)、(II)或(III)结构的化合物或其相应的药学上可接受的盐、药学活性代谢物、药学上可接受的前体药物或药学上可接受的溶剂合物。
63.权利要求62的药物组合物，其中所述的一种或多种赋形剂用于肠胃外施用。
64.权利要求62的药物组合物，其中所述的一种或多种赋形剂用于口服施用。
65.预防、抑制或改善动物感染免疫缺陷病毒的病理学和/或症状学情况的方法，其包括：
对所述的动物施用治疗有效量的至少一种式(I)、(II)或(III)的化合物或其相应的药学上可接受的盐、药学活性代谢物、药学上可接受的前体药物或药学上可接受的溶剂合物。
66.权利要求65的方法，其中化合物的R1为烷基。
67.权利要求65的方法，其中化合物的R2为H。
68.权利要求65的方法，其中化合物的n为0。
69.权利要求65的方法，其中化合物的n为1。
70.权利要求65的方法，其中化合物的R5为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
71.权利要求65的方法，其中化合物的R5为取代的芳基或任选取代的杂芳基。
72.权利要求65的方法，其中化合物的R5为取代的苯基或任选取代的吡啶基。
73.权利要求65的方法，其中化合物的R5为未取代的苯基或未取代的吡啶基。
74.权利要求65的方法，其中化合物的R5被至少一种选自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OH、NO2或NH2的基团取代。
75.权利要求65的方法，其中化合物的R5选自：
Figure A200780017209C00101
和
Figure A200780017209C00102
76.权利要求65的方法，其中
化合物的R1为烷基；
化合物的R2为H；
化合物的R5为取代的苯基或任选取代的吡啶基；且
化合物的n为0或1。
77.预防、抑制或改善人AIDS或感染HIV的病理学和/或症状学情况的方法，其包括：
对所述的人施用治疗有效量的至少一种式(I)、(II)或(III)化合物或其相应的药学上可接受的盐、药物活性代谢物、药学上可接受的前体药物或药学上可接受的溶剂合物。
78.权利要求77的方法，其中化合物的R1为烷基。
79.权利要求77的方法，其中化合物的R2为H。
80.权利要求77的方法，其中化合物的n为0。
81.权利要求77的方法，其中化合物的n为1。
82.权利要求77的方法，其中化合物的R5为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
83.权利要求77的方法，其中化合物的R5为取代的芳基或任选取代的杂芳基。
84.权利要求77的方法，其中化合物的R5为取代的苯基或任选取代的吡啶基。
85.权利要求77的方法，其中化合物的R5为未取代的苯基或未取代的吡啶基。
86.权利要求77的方法，其中化合物的R5被至少一种选自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OH、NO2或NH2的基团取代。
87.权利要求77的方法，其中化合物的R5选自：
Figure A200780017209C00111
和
Figure A200780017209C00112
88.权利要求77的方法，其中
化合物的R1为烷基；
化合物的R2为H；
化合物的R5为取代的苯基或任选取代的吡啶基；且
化合物的n为0或1。
89.预防、抑制或改善人AIDS或感染HIV的病理学和/或症状学情况的方法，其包括：
对所述的人施用作为组合疗法组成部分的治疗有效量的至少一种式(I)、(II)或(III)化合物或其相应的药学上可接受的盐、药学活性代谢物、药学上可接受的前体药物或药学上可接受的溶剂合物。
90.权利要求89的方法，进一步包括：
施用治疗有效量的一种或多种物质，其中所述的一种或多种物质用于预防、抑制或改善AIDS或感染HIV的病理学和/或症状学情况。
91.权利要求89的方法，进一步包括：
施用治疗有效量的一种或多种物质，其中所述的一种或多种物质为FDA批准用于预防、抑制或改善AIDS或感染HIV的病理学和/或症状学情况的治疗剂。
92.权利要求90或91的方法，其中所述的一种或多种物质选自核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非-核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)、融合抑制剂及其任意的组合。
93.权利要求90或91的方法，其中所述的一种或多种物质选自阿巴卡韦、氨普那韦、阿扎那韦、地拉韦啶(DLV)、去羟肌苷(ddl)、依法韦伦、恩夫韦肽(T-20)、恩曲他滨、恩曲他滨(FTC)、呋山那韦、茚地那韦(IDV)、拉米夫定、拉米夫定(3TC)、洛匹那韦、奈非那韦、奈韦拉平、利托那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、司他夫定(d4T)、替诺福韦DF、Viread、扎西他滨(ddC)、齐多夫定和齐多夫定(AZT)，及其任意的组合。
94.权利要求90或91的方法，其中将所述的化合物与所述的一种或多种物质同时施用。
95.权利要求90或91的方法，其中将所述的化合物与所述的一种或多种物质依次施用。
96.权利要求90或91的方法，其中将所述的化合物与所述的一种或多种物质在同一药物组合物中施用。
97.式(I)、(II)或(III)的化合物在制备治疗动物疾病或病症的药物中的用途，在所述的疾病或病症中，HIV整合酶活性促成了该疾病或病症的病理学和/或症状学情况。
98.权利要求97的用途，其中所述的疾病或病症为AIDS或HIV感染。
99.制备相当于式(I)、(II)或(III)的作为HIV整合酶抑制剂的化合物、其各自的N-氧化物或其它药学上可接受的衍生物诸如前体药物衍生物或各异构体或其异构体混合物的方法。
100.用于治疗动物疾病或病症的方法中的式(I)、(II)或(III)化合物，其中HIV整合酶活性促成了该疾病或病症的病理学和/或症状学情况。
101.权利要求100的化合物，其中所述的疾病或病症为AIDS或HIV感染。
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