CN104822267A - 乙型肝炎病毒共价闭合环状dna形成的抑制剂及其使用方法 - Google Patents

乙型肝炎病毒共价闭合环状dna形成的抑制剂及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明的药物组合物包含共价闭合环状DNA形成抑制剂，其对治疗与形成共价闭合环状DNA相关的疾病具有疾病改善作用，所述共价闭合环状DNA相关的疾病包括乙型肝炎感染和涉及形成共价闭合环状DNA的任何疾病。

Description

乙型肝炎病毒共价闭合环状DNA形成的抑制剂及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年2月29日提交的美国临时申请No.61/605,059和2012年2月29日提交的美国临时申请No.61/605,071的权益，所述美国临时申请以引用的方式整体并入本文。
联邦资助研究的声明
根据由国家卫生研究所授予的授权号R56AI066024和R01AI094474的规定，美国政府对本发明具有已付费的许可和在限制的情况下要求专利权人在合理的条件下许可其它人的权利。
发明领域
本发明描述了用作乙型肝炎病毒共价闭合环状DNA形成的抑制剂、用于治疗乙型肝炎和相关病状的化合物和方法。本发明进一步描述了一种用于治疗涉及共价闭合环状DNA形成的疾病的新型化学型(chemotype)。
发明背景
据估计全世界有20亿人感染乙型肝炎病毒(HBV)。虽然大多数成年期感染是短暂的，但是大约5％-10％受感染的成年人和超过90％受感染的婴儿不能引发足够的免疫应答来清除病毒，并且发展为长期慢性感染(Liang,T.J.2009。McMahon,B.J.2005。)。慢性乙型肝炎是目前在全世界影响大约3.5亿个体的相当大的公共卫生负担。这些患者的肝硬化、肝细胞癌(HCC)和其它严重临床后遗症的危险升高(Block,T.M.,H.Guo和J.T.Guo.2007。Liang,T.J.2009。)。因此，全球卫生优选治愈慢性HBV感染并且防止其可怕的后果。
HBV是属于嗜肝DNA病毒科的非致细胞病变的肝脏向性DNA病毒。当感染时，病毒基因组的松环(rc)DNA输送至细胞核中并且转化为游离型共价闭合环状(ccc)DNA，其用作所有病毒mRNA的转录模板。在转录和核输出之后，细胞质病毒前基因组(pg)RNA被HBV聚合酶和衣壳蛋白组装以形成核壳，在其内部聚合酶催化的逆转录产生负链DNA，随后所述负链DNA拷贝至正链DNA中以形成后代rcDNA基因组。新合成的成熟核壳将被病毒包膜蛋白包装并且呈病毒颗粒溢出或通过细胞内cccDNA扩大途径穿梭至细胞核以扩大cccDNA储藏(Block,T.M.,H.Guo和J.T.Guo.2007。Nassal,M.2008。Seeger,C.和W.S.Mason.2000。)。
cccDNA是HBV生命周期的重要组分，并且负责建立感染和病毒持久性。目前，rcDNA转化为cccDNA的详细分子机理仍了解很少。考虑这两种病毒DNA分子的亚细胞定位和独特的结构，错综复杂的转变和生物化学反应应该在cccDNA形成过程中发生。第一，细胞质衣壳rcDNA需要经由核转运蛋白依赖型识别衣壳蛋白上的核定位信号(NLS)而输送至细胞核中(Kann,M.,A.Schmitz和B.Rabe.2007。Rabe,B.,A.Vlachou,N.Pante,A.Helenius和M.Kann.2003。)。第二，由于rcDNA的独特末端特征要求若干反应，这些反应包括但可以不按连续顺序：1)完成病毒正链DNA合成；2)去除正链DNA的5’末端上的5’-加帽RNA引物；3)去除共价附接至负链DNA的5’末端的病毒聚合酶；4)去除负链DNA上的末端冗余的一个拷贝(Sohn,J.A.,S.Litwin和C.Seeger.2009。)；5)连接两条链以产生cccDNA。最近，鉴定出不具有共价键合病毒聚合酶的不含蛋白质的rcDNA形式，其命名为脱蛋白质的rcDNA(DP-rcDNA)并且如果不是唯一的，被证明作为用于cccDNA形成的功能性前体中间体(Gao,W.和J.Hu.2007。Guo,H.,D.Jiang,T.Zhou,A.Cuconati,T.M.Block和J.T.Guo.2007。Guo,H.,R.Mao,T.M.Block和J.T.Guo.2010。)。因此，这种DP-rcDNA种类为cccDNA介入提供潜在的抗病毒靶。
迄今为止，尚不能明确治愈慢性乙型肝炎。目前，批准用于HBV治疗的药物为干扰素-α(IFN-α)和5种核苷(酸)类似物(拉米夫定(lamivudine)、阿德福韦(adefovir)、恩替卡韦(entecavir)、替比夫定(telbivudine)和替诺福韦(tenofovir))。IFN-α在治疗48周之后仅在小于40％的患者体内实现持续的病毒应答，并具有明显副作用。五种核苷(酸)类似物都用作病毒聚合酶的有效抑制剂，但很少治愈HBV感染(Gish,R.G.,A.S.Lok,T.T.Chang,R.A.de Man,A.Gadano,J.Sollano,K.H.Han,Y.C.Chao,S.D.Lee,M.Harris,J.Yang,R.Colonno和H.Brett-Smith.2007。)，并且抗性的出现极大地限制其长期功效(Pawlotsky,J.M.,G.Dusheiko,A.Hatzakis,D.Lau,G.Lau,T.J.Liang,S.Locarnini,P.Martin,D.D.Richman和F.Zoulim.2008。)。理论上来说，目前治疗的主要限制是不能消除预先存在的cccDNA库(pool)，和/或防止来自痕量级野生型或抗药性病毒的cccDNA形成。因此，急切存在对开发直接靶向cccDNA形成和维持的新型治疗剂的未满足的需要。
存在对治疗被乙型肝炎病毒感染的患者有疾病改善作用和有效的新抗病毒药物的长期感觉到的需要。还存在对治疗被抗药性乙型肝炎病毒感染的患者有疾病改善作用和有效的新抗病毒药物的明确和目前的需要。本发明解决了对治疗被乙型肝炎病毒感染的患者有疾病改善作用和有效的新抗病毒药物的需要。本发明还解决了对用于预防涉及共价闭合环状DNA形成的疾病的新治疗和预防涉及共价闭合环状DNA形成的疾病的方式的长期感觉到的需要。
发明简述
本发明涉及式(I)的新型官能化的磺酰胺化合物，
      
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物，其中：
R1选自由以下组成的组：任选取代的苯基、任选取代的C1-C6直链烷基、任选取代的C1-C6支链烷基、任选取代的C3-C7环烷基以及任选取代的杂芳基；
R2选自由以下组成的组：任选取代的苯基、任选取代的C1-C6直链烷基、任选取代的C1-C6支链烷基、任选取代的C3-C7环烷基以及任选取代的杂芳基；
R3选自由以下组成的组：任选取代的苯基、任选取代的C1-C6直链烷基、任选取代的C1-C6支链烷基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的杂芳基、
n为1、2或3；
L1独立地为-[C(R4aR4b)]m-；
m为1或2；
R4a和R4b每次出现时各自独立地选自由氢和甲基组成的组；
R4a和R4b连同其结合的原子一起形成环丙基环；
x每次出现时独立地为0或1；
本发明进一步涉及式(Ia)的新型官能化的磺酰胺化合物，
      
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物。
本发明进一步涉及式(Ib)的新型官能化的磺酰胺化合物，
      
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物。
本发明进一步涉及式(Ic)的新型官能化的磺酰胺化合物，
      
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物。
本发明进一步涉及式(Id)的新型官能化的磺酰胺化合物，
      
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物。
本发明进一步涉及式(II)的新型官能化的磺酰胺化合物，
      
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物，其中：
R8选自由以下组成的组：任选取代的苯基、任选取代的C1-C6直链烷基、任选取代的C1-C6支链烷基、任选取代的C3-C7环烷基以及任选取代的杂芳基；
R9选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C6直链烷基和任选取代的C1-C6支链烷基；
R10选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C6直链烷基、任选取代的C1-C6支链烷基以及任选取代的C3-C7环烷基；
X1选自由CH和氮组成的组；
X2选自由硫、氧和NH组成的组；
L2独立地为-[C(R11aR11b)]q-；
q为1或2；
R11a和R11b每次出现时各自独立地选自由氢和甲基组成的组；
R11a和R11b连同其结合的原子一起形成环丙基环；
y为0或1；
本发明进一步涉及式(III)的新型官能化的磺酰胺化合物，
      
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物。
本发明进一步涉及式(IV)的新型官能化的磺酰胺化合物，
      
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物。
本发明进一步涉及式(V)的新型官能化的磺酰胺化合物，
      
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物。
本发明进一步涉及组合物，其包含：
有效量的根据本发明的一种或多种化合物和赋形剂。
本发明还涉及一种用于治疗或预防涉及共价闭合环状DNA形成的疾病(包括例如乙型肝炎感染)的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明还进一步涉及一种用于治疗或预防涉及共价闭合环状DNA形成的疾病(包括例如乙型肝炎感染)的方法，其中所述方法包括向受试者施用包含有效量的根据本发明的一种或多种化合物和赋形剂的组合物。
本发明还涉及一种用于治疗或预防与乙型肝炎感染相关的疾病或病状和涉及共价闭合环状DNA形成的疾病的方法。所述方法包括向受试者施用有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明还进一步涉及一种用于治疗或预防与乙型肝炎感染相关的疾病或病状和涉及共价闭合环状DNA形成的疾病的方法，其中所述方法包括向受试者施用包含有效量的根据本发明的一种或多种化合物和赋形剂的组合物。
本发明还涉及一种用于治疗或预防与共价闭合环状DNA形成相关的疾病或病状的方法。所述方法包括向受试者施用有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明还进一步涉及一种用于治疗或预防与共价闭合环状DNA形成相关的疾病或病状的方法，其中所述方法包括向受试者施用包含有效量的根据本发明的一种或多种化合物和赋形剂的组合物。
本发明进一步涉及一种用于制备本发明的共价闭合环状DNA抑制剂的方法。
对于本领域普通技术人员来说，通过阅读下列详述和所附权利要求，这些和其它的目的、特征和优点将变得显而易见。在本文中的所有百分比、比率和比例均按重量计，除非另外指明。所有温度均以摄氏度(℃)，除非另外指明。所引用的所有文件均以相关部分、以引用的方式并入本文；任何文件的引用并不解释为承认其是关于本发明的现有技术。
附图简述
图1：在HepDE19细胞中2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺作为HBV e抗原(HBeAg)产生的抑制剂。呈现出2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺的化学结构和性质(左图)。图形表示相同样品中的HBeAg分泌的抑制(右上图)和HepDE19细胞活力的损失(右下图)。用活性分裂细胞孵育九天。用XLfit 4.0(IDBS，Surrey UK)计算EC50和CC50值(μM)。在HepDE19细胞中，在所使用的条件下(Zhou,T.,H.Guo,J.T.Guo,A.Cuconati,A.Mehta和T.M.Block.2006。Guo,H.,D.Jiang,T.Zhou,A.Cuconati,T.M.Block和J.T.Guo.2007)，含有完整HBeAg基因的真正前核mRNA仅从cccDNA模板转录，因此抑制HBeAg产生是抑制HBVcccDNA的替代标志。
图2：2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺降低细胞培养物中的HBV cccDNA和DP-rcDNA的水平。在停药四环素之后，对HepDES19细胞不做处理或用具有常规培养基变化的在指明浓度下的2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基乙酰胺处理。在第12天收获细胞，提取病毒RNA(上图)、核心DNA(中图)和不含蛋白质的DNA(DP-rcDNA和cccDNA)(下图)并且分别通过RNA印迹和DNA印迹分析(Guo,H.,D.Jiang,T.Zhou,A.Cuconati,T.M.Block和J.T.Guo.2007。Zhou,T.,H.Guo,J.T.Guo,A.Cuconati,A.Mehta和T.M.Block.2006。)。较长的暴露用来突出cccDNA信号。定量相对强度并且绘制为对照的RNA或DNA水平的百分比。
图3：2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺不能抑制病毒聚合酶活性。使从HepDE19培养液中纯化的HBV病毒颗粒与指明浓度下的32P-dCTP加上2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺进行内源性聚合酶反应。ddGTP在反应中为参考链终止子。用液体闪烁计数器(PerkinElmer)计数并入的32P-dCTP。将相对聚合酶活性绘制为对照反应的CPM读出的百分比(Y-轴)。
图4：在HepDE19细胞中4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-苯甲酰胺作为HBV e抗原(HBeAg)产生的抑制剂：呈现出4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-苯甲酰胺的化学计算性质(左图)。图形表示相同样品中的HBeAg分泌的抑制(右上图)和HepDE19细胞活力的损失(右下图)。用活性分裂细胞孵育九天。用XLfit4.0(IDBS，Surrey UK)计算EC50和CC50值(μM)。在HepDE19细胞中，在所使用的条件下(Zhou,T.,H.Guo,J.T.Guo,A.Cuconati,A.Mehta和T.M.Block.2006。Guo,H.,D.Jiang,T.Zhou,A.Cuconati,T.M.Block和J.T.Guo.2007)，含有完整HBeAg基因的真正前核mRNA仅从cccDNA模板转录，因此抑制HBeAg产生是抑制HBV cccDNA的替代标志。
图5：4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-苯甲酰胺降低细胞培养物中的HBV cccDNA和DP-rcDNA的水平。在停药四环素之后，对HepDES19细胞不做处理或用具有常规培养基变化的在指明浓度下的4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-苯甲酰胺处理。在第12天收获细胞，提取病毒RNA(上图)、核心DNA(中图)和不含蛋白质的DNA(DP-rcDNA和cccDNA)(下图)并且分别通过RNA印迹和DNA印迹分析。(6,20)较长的暴露用来突出cccDNA信号。定量相对强度并且绘制为对照的RNA或DNA水平的百分比。
图6：4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-苯甲酰胺不能抑制病毒聚合酶活性。使从HepDE19培养液中纯化的HBV病毒颗粒与3μM下的32P-dCTP加上4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-苯甲酰胺进行内源性聚合酶反应。ddGTP在反应中为参考链终止子。用液体闪烁计数器(PerkinElmer)计数并入的32P-dCTP。将相对聚合酶活性绘制为对照反应的CPM读出的百分比(Y-轴)。
发明详述
乙型肝炎病毒慢性的潜在原因是病毒基因组的多拷贝游离形式共价闭合环状(ccc)DNA的细胞内持久性，所述共价闭合环状DNA在受感染的肝细胞的细胞核中具有非常长的半衰期并且仅受目前疗法间接影响(Lok,A.S.2009。)。为了清除感染，直接降低HBV cccDNA水平而无需杀死受感染的肝细胞的持久有疗效的抗病毒疗法被准许。已发现，本发明的共价闭合环状DNA抑制剂能够治疗和预防与共价闭合环状DNA形成相关的疾病，例如乙型肝炎感染。
不希望受理论限制，相信共价闭合环状DNA抑制剂可以改善、减轻、以另外的方式引起控制相关的共价闭合环状DNA形成的疾病。
贯穿本说明书，在组合物被描述为具有、包括或包含特定组分的情况下，或在方法被描述为具有、包括或包含具体方法步骤的情况下，想到本教导的组合物还主要由或由列举出的组分组成，并且本教导的方法还主要由列举出的加工步骤组成或由其组成。
在本申请中，在元件或组分被说成包括在和/或选自列举出的元件或组分的列表的情况下，应该理解元件或组分可以是任何一种列举出的元件或组分并且可以选自由两种或更多种列举出的元件或组分组成的组。
本文使用单数包括复数(并且反之亦然)，除非另外具体说明。另外，在术语“大约”的使用是在定量值之前的情况下，本教导还包括具体定量值本身，除非另外具体说明。
应该理解用于进行某些作用的步骤顺序或顺序是不重要的，只要本教导仍然可操作。此外，可以同时进行两个或更多个步骤或作用。
如本文所使用，术语“卤素”应该意指氯、溴、氟和碘。
如本文所使用，除非另外指出，否则“烷基”和/或“脂肪族的”无论单独使用或作为取代基的部分是指具有1至20个碳原子或在此范围内的任何数目例如1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链和支链碳链。碳原子的指定数目(例如C1-6)应该独立地指在烷基部分或更大的含有烷基的取代基的烷基部分中的碳原子数。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。烷基可以任选地被取代。取代的烷基的非限制性实例包括羟甲基、氯甲基、三氟甲基、氨基甲基、1-氯乙基、2-羟乙基、1,2-二氟乙基、3-羧基丙基等。在具有多个烷基的取代基如(C1-6烷基)2氨基中，烷基可以是相同或不同的。
如本文所使用，术语“烯基”和“炔基”无论单独使用或作为取代基的部分是指具有2个或更多个碳原子(优选地2至20)的直链和支链碳链，其中烯基链在链中具有至少一个双键并且炔基链在链中具有至少一个三键。烯基和炔基可以任选地被取代。烯基的非限制性实例包括乙烯基、3-丙烯基、1-丙烯基(又为2-甲基乙烯基)、异丙烯基(又为2-甲基乙烯-2-基)、丁烯-4-基等。取代的烯基的非限制性实例包括2-氯乙烯基(2-chloroethenyl)(又为2-氯乙烯基(2-chlorovinyl))、4-羟基丁烯-1-基、7-羟基-7-甲基辛-4-烯-2-基、7-羟基-7-甲基辛-3,5-二烯-2-基等。炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙-2-炔基(又为炔丙基)、丙炔-1-基以及2-甲基-己-4-炔-1-基。取代的炔基的非限制性实例包括5-羟基-5-甲基己-3-炔基、6-羟基-6-甲基庚-3-炔-2-基、5-羟基-5-乙基庚-3-炔基等。
如本文所使用，“环烷基”无论单独使用或作为另一个基团的部分是指非芳香族含碳环，包括环化的烷基、烯基和炔基，例如具有3至14个环碳原子，优选地3至7个或3至6个环碳原子或甚至3至4个环碳原子，并且任选地含有一个或多个(例如，1、2或3个)双键或三键。环烷基可以是单环的(例如，环己基)或多环的(例如，含有稠合、桥联和/或螺环系统)，其中碳原子位于环系统内部或外部。环烷基的任何适合的环位置可以共价连接至定义的化学结构。环烷基环可以任选地被取代。环烷基的非限制性实例包括：环丙基、2-甲基-环丙基、环丙烯基、环丁基、2,3-二羟基环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、十氢萘基、2,5-二甲基环戊基、3,5-二氯环己基、4-羟基环己基、3,3,5-三甲基环己-1-基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-茚-4-基、十氢甘菊环基(decahydroazulenyl)；双环[6.2.0]癸基、十氢萘基以及十二氢-1H-芴基。术语“环烷基”还包括作为双环烃环的碳环，其的非限制性实例包括双环-[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、1,3-二甲基[2.2.1]庚-2-基、双环[2.2.2]辛基以及双环[3.3.3]十一烷基。
“卤代烷基”旨在包括被1个或更多个卤素取代的具有指定碳原子数目的支链和直链饱和脂肪族烃基团。卤代烷基包括全卤代烷基，其中烷基的所有氢被卤素替代(例如，-CF3、-CF2CF3)。卤代烷基可以任选地被除了卤素以外的一个或多个取代基取代。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氯乙基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基以及五氯乙基。
术语“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如上所定义。烷氧基任选地可以被取代。术语C3-C6环状烷氧基是指含有3至6个碳原子和至少一个氧原子的环(例如，四氢呋喃、四氢-2H-吡喃)。C3-C6环状烷氧基任选地可以被取代。
其中单独使用或作为另一个基团的部分的术语“芳基”在本文中被定义为具有6个碳成员的未饱和芳香族单环或具有10至14个碳成员的未饱和芳香族多环。芳基环可以例如是苯基或萘基环，其各自任选地被能够替代一个或多个氢原子的一个或多个部分取代。芳基的非限制性实例包括：苯基、亚萘-1-基、亚萘-2-基、4-氟苯基、2-羟基苯基、3-甲基苯基、2-氨基-4-氟苯基、2-(N,N-二乙基氨基)苯基、2-氰基苯基、2,6-二-叔丁基苯基、3-甲氧基苯基、8-羟基亚萘-2-基、4,5-二甲氧基亚萘-1-基以及6-氰基-亚萘-1-基。芳基还包括例如与一个或多个饱和或部分饱和的碳环稠合的苯基或萘基环(例如，双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基、茚满基)，其可以在芳香族和/或饱和或部分饱和的环的一个或多个碳原子上取代。
术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指基团-烷基-芳基，其中烷基和芳基如本文所定义。本发明的芳烷基任选地被取代。芳基烷基的实例包括例如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、芴基甲基等。
术语“杂环的”和/或“杂环”和/或“杂环基”无论单独使用或作为另一个基团的部分在本文中被定义为具有3至20个原子的一个或多个环，其中至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子，并且其中包括杂原子的环进一步是非芳香族的。在包括2个或更多个稠环的杂环基团中，带有非杂原子的环可以是芳基(例如，吲哚啉基、四氢喹啉基、苯并二氢吡喃基)。示例性杂环基团具有3至14个环原子，其中1至5个是独立地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子。杂环基团中的一个或多个N或S原子可以被氧化。杂环基团可以任选地被取代。
具有单个环的杂环单元的非限制性实例包括：双吖丙啶基、吖丙啶基、尿唑基、氮杂环丁烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑啉基、氧杂噻唑烷酮基、噁唑烷酮基、乙内酰脲基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶-2-酮基(戊内酰胺)、2,3,4,5-四氢-1H-氮杂卓基、2,3-二氢-1H-吲哚以及1,2,3,4-四氢-喹啉。具有2个或更多个环的杂环单元的非限制性实例包括：六氢-1H-吡咯里嗪基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、吲哚啉基、异吲哚啉基以及十氢-1H-环辛[b]吡咯基。
术语“杂芳基”无论单独使用或作为另一个基团的部分在本文中被定义为具有5至20个原子的一个或多个环，其中至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子，并且其中包括杂原子的至少一个环进一步是芳香族的。在包括2个或更多个稠环的杂芳基中，带有非杂原子的环可以是碳环(例如，6,7-二氢-5H-环戊嘧啶)或芳基(例如，苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基)。示例性杂芳基具有5至14个环原子并且含有1至5个独立地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的环杂原子。杂芳基中的一个或多个N或S原子可以被氧化。杂芳基可以被取代。含有单个环的杂芳基环的非限制性实例包括：1,2,3,4-四唑基、[1,2,3]三唑基、[1,2,4]三唑基、三嗪基、噻唑基、1H-咪唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、2-苯基嘧啶基、吡啶基、3-甲基吡啶基以及4-二甲氨基吡啶基。含有2个或更多个稠环的杂芳基环的非限制性实例包括：苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、噌啉基、萘啶基、菲啶基、7H-嘌呤基、9H-嘌呤基、6-氨基-9H-嘌呤基、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、2-苯基苯并[d]噻唑基、1H-吲哚基、4,5,6,7-四氢-1-H-吲哚基、喹喔啉基、5-甲基喹喔啉、喹唑啉基、喹啉基、8-羟基-喹啉基以及异喹啉基。
如上所述的杂芳基的一个非限制性实例为C1-C5杂芳基，其具有1至5个碳环原子和至少一个独立地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的作为杂原子的额外环原子(优选地1至4个作为杂原子的额外环原子)。C1-C5杂芳基的实例包括但不限于三嗪基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、异噁唑啉-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基以及吡啶-4-基。
除非另外指出，否则当两个取代基在一起形成具有指定数目环原子的环(例如，R2和R3连同其附接的氮(N)一起形成具有3至7个环成员的环)时，环可以具有碳原子和任选地一个或多个(例如，1至3个)独立地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的额外杂原子。环可以是饱和或部分饱和的并且可以任选地被取代。
出于本发明的目的，包含单个杂原子的稠环单元以及螺环、双环等将被认为属于对应于含杂原子的环的环家族。例如，具有下式的1,2,3,4-四氢喹啉：
      
出于本发明的目的，被认为是杂环单元。具有下式的6,7-二氢-5H-环戊嘧啶：
      
出于本发明的目的，被认为是杂芳基单元。当稠环单元在饱和环和芳基环中均含有杂原子时，将以芳基环为主并且确定环被分配到的类别的类型。例如，具有下式的1,2,3,4-四氢-[1,8]萘啶：
      
出于本发明的目的，被认为是杂芳基单元。
无论何时术语或它们中的任一的前缀词根出现在取代基的名称中，应该将名称解释为包括本文所提供的那些限制。例如，无论术语“烷基”或“芳基”或它们中的任一的前缀词根出现在取代基的名称(例如，芳基烷基，烷基氨基)中，应该将名称解释为包括以上针对“烷基”和“芳基”给出的那些限制。
贯穿本说明书使用术语“被取代”。术语“被取代”在本文中被定义为无论非环状或环状的部分，其具有被下文所定义的取代基或若干(例如，1至10个)取代基替代的一个或多个氢原子。取代基能够一次替代单个部分的一个或两个氢原子。另外，这些取代基可以替代两个相邻碳上的两个氢原子以形成所述取代基、新部分或单元。例如，需要单碳原子替代的取代的单元包括卤素、羟基等。二氢原子替代包括羰基、肟基等。来自相邻碳原子的二氢原子替代包括环氧基等。贯穿本说明书使用术语“被取代”来指明一个部分可以具有被取代基替代的一个或多个氢原子。当一个部分被描述为“被取代”时，任何数目的氢原子可以被替代。例如，二氟甲基为取代的C1烷基；三氟甲基为取代的C1烷基；4-羟基苯基为取代的芳环；(N,N-二甲基-5-氨基)辛基为取代的C8烷基；3-胍基丙基为取代的C3烷基；并且2-羧基吡啶基为取代的杂芳基。
本文所定义的各种基团例如烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、本文所定义的杂环基和杂芳基无论单独使用或作为另一个基团的部分可以任选地被取代。任选取代的基团将如此指明。
以下是可以取代一个部分上的氢原子的取代基的非限制性实例：卤素(氯(Cl)、溴(Br)、氟(F)和碘(I))、-CN、-NO2、氧代(＝O)、-OR12、-SR12、-N(R12)2、-NR12C(O)R12、-SO2R12、-SO2OR12、-SO2N(R12)2、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-14环烷基、芳基、杂环或杂芳基，其中烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基以及杂芳基各自任选地被1-10个(例如1-6个或1-4个)独立地选自卤素、-CN、-NO2、氧代以及R12的基团取代；其中R12每次出现时独立地为氢、-OR13、-SR13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)2、-SO2R13、-S(O)2OR13、-N(R13)2、-NR13C(O)R13、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基(例如，C3-6环烷基)、芳基、杂环或杂芳基或连同其结合的一个或多个原子一起形成任选取代的碳环或杂环的两个R12单元，其中所述碳环或杂环具有3至7个环原子；其中R13每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基(例如，C3-6环烷基)、芳基、杂环或杂芳基或连同其结合的一个或多个原子一起形成任选取代的碳环或杂环的两个R13单元，其中所述碳环或杂环优选地具有3至7个环原子。
在一些实施方案中，取代基选自
i)-OR14；例如-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3；
ii)-C(O)R14；例如-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2CH2CH3；
iii)-C(O)OR14；例如-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3；
iv)-C(O)N(R14)2；例如-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2；
v)-N(R14)2；例如-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)；
vi)卤素：-F、-Cl、-Br和-I；
vii)-CHqXz；其中X为卤素，m为0至2，q+z＝3；例如-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3或-CBr3；
viii)-SO2R14；例如-SO2H；-SO2CH3；-SO2C6H5；
ix)C1-C6直链、支链或环状的烷基；
x)氰基
xi)硝基；
xii)N(R14)C(O)R14；
xiii)氧代(＝O)；
xiv)杂环；以及
xv)杂芳基。
其中各R14独立地为氢、任选取代的C1-C6直链或支链烷基(例如，任选取代的C1-C4直链或支链烷基)或任选取代的C3-C6环烷基(例如任选取代的C3-C4环烷基)；或可以一起形成包含3-7个环原子的环的两个R14单元。在某些方面中，各R14独立地为氢、任选被卤素取代的C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基或C3-C6环烷基。
在本说明书的不同地方，化合物的取代基以基团或以范围公开。具体意图是本描述包括此类基团和范围的每个成员和其每个单独的子组合。例如，术语“C1-6烷基”具体意图是单独公开C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5以及C5-C6烷基。
出于本发明的目的，术语“化合物”、“类似物”和“物质的组合物”同样代表本文所描述的共价闭合环状DNA抑制剂，包括所有对映异构体形式、非对映异构体形式、盐等，并且术语“化合物”、“类似物”和“物质的组合物”贯穿本说明书可互换使用。
本文所描述的化合物可以含有不对称原子(又称为手性中心)，并且一些化合物可以含有一个或多个不对称原子或中心，因此其可以产生光学异构体(对映异构体)和非对映异构体。本文所公开的本教导和化合物包括此类对映异构体和非对映异构体、以及外消旋的和拆分的在对映异构体上纯的R立体异构体和S立体异构体、以及R立体异构体和S立体异构体及其药学上可接受的盐的其它混合物。光学异构体可以通过本领域普通技术人员已知的标准工序以纯形式获得，所述标准工序包括但不限于非对映异构体的盐形成、动力学拆分和不对称合成。本教导还涵盖含有烯基部分的化合物(例如，烯烃和亚胺)的顺式和反式异构体。还应该理解本教导涵盖可以通过本领域普通技术人员已知的标准分离工序以纯形式获得的所有可能的区域异构体及其混合物，并且所述标准分离工序包括但不限于柱色谱法、薄层色谱法和高效液相色谱法。
可以具有酸性部分的本教导的化合物的药学上可接受的盐可以使用有机碱和无机碱形成。取决于可供去质子化的酸性氢的数目想到单阴离子盐和聚阴离子盐。用碱形成的适合的盐包括金属盐，如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐或镁盐；铵盐和有机胺盐，如用吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单低级烷基胺、二低级烷基胺或三低级烷基胺(例如，乙基-叔丁基胺、二乙基胺、二异丙基胺、三乙基胺、三丁基胺或二甲基丙基胺)或单羟基低级烷基胺、二羟基低级烷基胺或三羟基低级烷基胺(例如，单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺)形成的那些。无机碱的具体非限制性实例包括NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、NaH2PO4、Na2HPO4和Na3PO4。还可以形成内盐。类似地，当本文所公开的化合物含有碱性部分时，可以使用有机酸和无机酸形成盐。例如，可以从以下酸中形成盐：乙酸、丙酸、乳酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、二氯乙酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、邻苯二甲酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、甲苯磺酸和樟脑磺酸以及其它已知的药学上可接受的酸。
当在任何构成或在任何式中多于一次出现任何变量时，其每次出现的定义独立于其每次其它出现时的定义(例如，在N(R13)2中，各R13可以与其它相同或不同)。取代基和/或变量的组合只有在此类组合产生稳定化合物时是允许的。
如本文所使用的术语“治疗(treat)”和“治疗(treating)”以及“治疗(treatment)”是指部分或完全缓解、抑制、改善和/或减轻认为患者可能遭受的病状。
如本文所使用，“治疗有效的”和“有效剂量”是指引发希望的生物活性或作用的物质或量。
除非指出，否则术语“受试者”或“患者”可互换使用并且是指哺乳动物如人患者和非人灵长类动物以及实验动物如兔、大鼠和小鼠以及其它动物。因此，本文所使用的术语“受试者”或“患者”意指可以向其施用本发明的化合物的任何哺乳动物患者或受试者。在本发明的一个示例性实施方案中，为了鉴定用于根据本发明的方法的治疗的受试者患者，采用已接受的筛选方法来确定与靶向的或怀疑的疾病或病状相关的危险因素或确定在受试者中现有的疾病或病状的状态。这些筛选方法包括例如确定可以与靶向的或怀疑的疾病或病状相关的危险因素的常规检查(work-up)。这些和其它常规方法允许临床医生使用本发明的方法和化合物选择有需要治疗的患者。
共价闭合环状DNA抑制剂
本发明的共价闭合环状DNA抑制剂为官能化的磺酰胺，并且包括具有下式(I)的所有对映异构体形式和非对映异构体形式及其药学上可接受的盐：
      
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物，其中：
R1选自由以下组成的组：任选取代的苯基、任选取代的C1-C6直链烷基、任选取代的C1-C6支链烷基、任选取代的C3-C7环烷基以及任选取代的杂芳基；
R2选自由以下组成的组：任选取代的苯基、任选取代的C1-C6直链烷基、任选取代的C1-C6支链烷基、任选取代的C3-C7环烷基以及任选取代的杂芳基；
R3选自由以下组成的组：任选取代的苯基、任选取代的C1-C6直链烷基、任选取代的C1-C6支链烷基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的杂芳基、
n为1、2或3；
L1独立地为-[C(R4aR4b)]m-；
m为1或2；
R4a和R4b每次出现时各自独立地选自由氢和甲基组成的组；
R4a和R4b连同其结合的原子一起形成环丙基环；
x每次出现时独立地为0或1；
本发明进一步涉及新型官能化的磺酰胺，式(Ia)的化合物，
      
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物。
本发明进一步涉及新型官能化的磺酰胺，式(Ib)的化合物，
      
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物。本发明进一步涉及新型官能化的磺酰胺，式(Ic)的化合物，
      
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物。
本发明进一步涉及新型官能化的磺酰胺，式(Id)的化合物，
      
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物。
本发明的实施方案包括具有式(Ie)的化合物，
      
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物。
本发明的实施方案包括具有式(If)的化合物，
      
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物。
本发明的实施方案包括具有式(Ig)的化合物，
      
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物。
本发明的实施方案包括具有式(Ih)的化合物，
      
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物。
本发明进一步涉及新型官能化的磺酰胺，式(II)的化合物：
      
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物，其中：
R8选自由以下组成的组：任选取代的苯基、任选取代的C1-C6直链烷基、任选取代的C1-C6支链烷基、任选取代的C3-C7环烷基以及任选取代的杂芳基；
R9选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C6直链烷基和任选取代的C1-C6支链烷基；
R10选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C6直链烷基、任选取代的C1-C6支链烷基以及任选取代的C3-C7环烷基；
X1选自由CH和氮组成的组；
X2选自由硫、氧和NH组成的组；
L2独立地为-[C(R11aR11b)]q-；
q为1或2；
R11a和R11b每次出现时各自独立地选自由氢和甲基组成的组；
R11a和R11b连同其结合的原子一起形成环丙基环；
y为0或1；
本发明的实施方案包括具有式(IIa)的化合物，
      
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物。
本发明的实施方案包括具有式(IIb)的化合物，
      
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物。
本发明进一步涉及新型官能化的磺酰胺，式(III)的化合物，
      
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物。
本发明进一步涉及新型官能化的磺酰胺，式(IV)的化合物，
      
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物。
本发明进一步涉及新型官能化的磺酰胺，式(V)的化合物，
      
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物。
在一些实施方案中，R1任选为取代的苯基。
在一些实施方案中，R1任选为取代的C1-C6直链烷基。
在一些实施方案中，R1任选为取代的C1-C6支链烷基。
在一些实施方案中，R1任选为取代的C3-C7环烷基。
在一些实施方案中，R1任选为取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R1选自由以下组成的组：2-氯-5-三氟甲基苯基、2-溴-5-三氟苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-氯-5-氟苯基以及4-吡啶基。
在一些实施方案中，R2任选为取代的苯基。
在一些实施方案中，R2任选为取代的C1-C6直链烷基。
在一些实施方案中，R2任选为取代的C1-C6支链烷基。
在一些实施方案中，R2任选为取代的C3-C7环烷基。
在一些实施方案中，R2任选为取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R2为苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基或4-三氟苯基。
在一些实施方案中，R3任选为取代的苯基。
在一些实施方案中，R3任选为取代的C1-C6直链烷基。
在一些实施方案中，R3任选为取代的C1-C6支链烷基。
在一些实施方案中，R3任选为取代的C3-C7环烷基。
在一些实施方案中，R3任选为取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R3为4-吡啶基。
在一些实施方案中，R3选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，R4a为氢。
在一些实施方案中，R4a为甲基。
在一些实施方案中，R4b为氢。
在一些实施方案中，R4b为甲基。
在一些实施方案中，R4a和R4b连同其结合的原子一起形成环丙基环。
在一些实施方案中，n为1。
在一些实施方案中，n为2。
在一些实施方案中，n为3。
在一些实施方案中，m为1。
在一些实施方案中，m为2。
在一些实施方案中，x为0。
在一些实施方案中，x为1。
在一些实施方案中，R8任选为取代的苯基。
在一些实施方案中，R8任选为取代的C1-C6直链烷基。
在一些实施方案中，R8任选为取代的C1-C6支链烷基。
在一些实施方案中，R8任选为取代的C3-C7环烷基。
在一些实施方案中，R8任选为取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R8为苯基。
在一些实施方案中，R9为氢。
在一些实施方案中，R9任选为取代的C1-C6直链烷基
在一些实施方案中，R9任选为取代的C1-C6支链烷基
在一些实施方案中，R9为甲基。
在一些实施方案中，R10为氢。
在一些实施方案中，R10任选为取代的C1-C6直链烷基。
在一些实施方案中，R10任选为取代的C1-C6支链烷基。
在一些实施方案中，R10为甲基。
在一些实施方案中，R10为环丙基。
在一些实施方案中，R11a为氢。
在一些实施方案中，R11a为甲基。
在一些实施方案中，R11b为氢。
在一些实施方案中，R11b为甲基。
在一些实施方案中，R11a和R11b连同其结合的原子一起形成环丙基环。
在一些实施方案中，q为1。
在一些实施方案中，q为2。
在一些实施方案中，y为0。
在一些实施方案中，y为1。
在一些实施方案中，X1为N
在一些实施方案中，X1为CH
在一些实施方案中，X2为NH。
在一些实施方案中，X2为氧。
在一些实施方案中，X2为硫。
示例性实施方案包括具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式：
      
其中R1、R2、R3、n、L1和X的非限制性实例在本文中被定义在以下表1中。
表1：
      
示例性实施方案包括具有式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐形式：
      
其中R10、X1和X2的非限制性实例在本文中被定义在以下表2中。
表2：
      
实例 R10 X1 X2
1 CH3 N O
2 H N NH
3 H N O
4 环丙基 N O
5 H N S
6 环丙基 N S
7 CH3 N NH
8 环丙基 N NH
9 CH3 CH NH
10 环丙基 CH NH
11 CH3 N S
示例性实施方案包括具有式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐形式：
      
其中R10、X1和X2的非限制性实例在本文中被定义在以下表3中。
表3：
      
实例 R10 X1 X2
1 CH3 N O
2 H N NH
3 H N O
4 环丙基 N O
5 H N S
6 环丙基 N S
7 CH3 N NH
8 环丙基 N NH
9 CH3 CH NH
10 环丙基 CH NH
11 CH3 N S
示例性实施方案包括具有式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐形式：
      
其中R1、R2、R3、R4a和R4b的非限制性实例在本文中被定义在以下表4中。
表4：
      
实例 R1 R2 R3 R4a R4b
1 2-Cl,5-CF3-苯基 苯基 4-吡啶基 CH3 H
2 2-Cl,5-CF3-苯基 苯基 4-吡啶基 H CH3
示例性实施方案包括具有式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐形式：
      
其中R1、R2和n的非限制性实例在本文中被定义在以下表5中。
表5：
      
实例 R1 R2 n
1 2-Cl,5-CF3-苯基 苯基 1
示例性实施方案包括具有式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐形式：
      
其中R2、R3、L1和x的非限制性实例在本文中被定义在以下表6中。
表6：
      
实例 R2 R3 L1 X
1 苯基 4-吡啶基 CH2 1
示例性实施方案包括具有式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐形式：
      
其中R2、R3、L1和x的非限制性实例在本文中被定义在以下表7中。
表7：
      
实例 R2 R3 L1 X
1 苯基 4-吡啶基 CH2 1
示例性实施方案包括具有式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐形式：
      
其中R8、R9、L2和y的非限制性实例在本文中被定义在以下表8中。
表8：
      
实例 R8 R9 L2 Y
1 苯基 CH3 CH2 1
      
示例性实施方案包括具有式(V)的化合物或其药学上可接受的盐形式：
      
其中R8、R9、L2和y的非限制性实例在本文中被定义在以下表9中。
表9：
      
实例 R8 R9 L2 Y
1 苯基 CH3 CH2 1
出于证明本发明的化合物在本文中命名和提及的方式的目的，具有下式的化合物：
      
具有化学名称2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺。
出于证明本发明的化合物在本文中命名和提及的方式的目的，具有下式的化合物：
      
具有化学名称4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-苯甲酰胺。
出于本发明的目的，通过外消旋式描绘的化合物将同样代表两种对映异构体中的任一种或其混合物，或在存在第二手性中心的情况下代表所有非对映异构体。
在本文所提供的所有实施方案中，适合的任选取代基的实例并非旨在限制要求保护的发明的范围。本发明的化合物可以含有本文所提供的任何取代基或取代基的组合。
方法
本发明进一步涉及一种用于制备本发明的共价闭合环状DNA抑制剂的方法。
本教导的化合物可以根据本文所述的工序由商业上可获得的起始材料、文献中已知的化合物或通过采用标准合成方法和本领域普通技术人员已知的工序容易制备的中间体来制备。用于有机分子的制备以及官能团转变和操纵的标准合成方法和工序可以容易地从相关科学文献或从本领域标准教科书中获得。将了解到在给定通常或优选的方法条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，也可以使用其它方法条件，除非另外说明。最佳反应条件可以随所使用的具体反应物或溶剂改变，但是此类条件可以通过本领域普通技术人员通过常规优化工序来确定。有机合成领域中的普通技术人员将认识到所呈现的合成步骤的性质和顺序可以出于优化本文所描述的化合物的形成的目的而改变。
本文所描述的方法可以根据本领域中已知的任何适合的方法来监测。例如，可以通过光谱手段如核磁共振光谱法(例如，1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如，UV-可见)、质谱法或通过色谱法如高压液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)、凝胶渗透色谱法(GPC)或薄层色谱法(TLC)来监测产物形成。
化合物的制备可以涉及保护和去保护各种化学基团。对保护和去保护以及选择适当的保护基团的需要可以容易地通过本领域普通技术人员来确定。保护基团的化学性质可以例如在Greene等,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,第2版(Wiley&Sons,1991)中找到，所述文献的整个公开内容出于所有目的以引用的方式并入本文。
本文所描述的反应或方法可以在适合的溶剂中进行，所述溶剂可以容易地通过有机合成领域中的普通技术人员来选择。适合的溶剂通常在反应进行的温度(即，可以在溶剂凝固温度至溶剂沸点温度的范围内的温度)下与反应物、中间体和/或产物大致上没有反应性。可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行给定的反应。取决于具体反应步骤，可以选择用于具体反应步骤的适合的溶剂。
这些教导的化合物可以通过有机化学领域中已知的方法来制备。用于制备这些教导的化合物的试剂可以商业上获得或可以通过文献中所描述的标准工序制备。例如，本发明的化合物可以根据一般合成方案中图示的方法来制备：
用于制备化合物的一般合成方案。
用于制备本发明的化合物的试剂可以商业上获得或可以通过文献中所描述的标准工序制备。根据本发明，可以通过以下反应方案之一来产生属类的化合物。
根据方案1中所述的方法可以制备式(I)的化合物。
      
乙胺等存在下，任选地在有机溶剂如四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷等中，将适合地取代的化合物R1-NH2(1)(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与适合地取代的化合物R2SO2Cl(2)反应，得到式(3)的化合物。然后在有机溶剂像四氢呋喃、乙醚、1-4二噁烷、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺等中，将式(3)的化合物与碱如氢化钠、正丁基锂或异丙基氯化镁等反应，得到相应的金属化种类。然后在有机溶剂像四氢呋喃、乙醚1-4二噁烷、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺等中，将此与式(4)的化合物反应，其中PG为保护基团并且LG为适合的离去基团如氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸盐等，得到式(5)的化合物。可以通过在适合的条件下处理来去除保护基团：如1)在有机溶剂如1,4-二噁烷、二氯甲烷等中用酸，如氯化氢、三氟乙酸等或2)在有机溶剂如乙酸乙酯、甲醇、乙醇中，在催化剂如活性碳上的钯、氧化钯等存在下用氢或3)在溶剂像水、甲醇、四氢呋喃等中，用碱如氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钾等，得到式(6)的化合物。
然后可以经由多个途径将式(6)的化合物转化为式(I)的化合物。
任选地在有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等中，并且任选地在N,N-二甲基甲酰胺存在下，可以将式(6)的化合物与亚硫酰氯或乙二酰氯反应，得到式(7)的化合物。然后在碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等存在下，在有机溶剂如四氢呋喃、乙醚等中将式(7)的化合物与式(8)的化合物反应，得到式(I)的化合物。
或者，在偶联剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺、六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲等存在下，在有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺等中，任选地在碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等存在下可以将式(6)的化合物与式(8)的化合物反应，得到式(I)的化合物。
      
或者，可以根据方案2来制备式(I)的化合物。因此，在有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺等中，在碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等存在下可以将式(8)的化合物与溴乙酰溴反应，得到式(8a)的化合物。然后在碱如碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂等存在下，在有机溶剂如乙腈、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺等中，任选地用加热、任选地用微波辐射将式(8a)的化合物与式(3)的化合物反应，得到式(I)的化合物。
根据方案3中所述的方法可以制备式(Ia)的化合物。
      
因此，在碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等存在下，任选地在有机溶剂如四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷等中，将适合地取代的化合物R1-NH2(1)(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与适合地取代的化合物R2SO2Cl(2)反应，得到式(3)的化合物。然后在有机溶剂像四氢呋喃、乙醚等中，将式(3)的化合物与碱如氢化钠、正丁基锂或异丙基氯化镁等反应，得到相应的金属化种类。然后在有机溶剂像四氢呋喃、乙醚、1-4二噁烷、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺等中，将此与式(4a)的化合物反应，其中PG为保护基团并且LG为适合的离去基团如氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸盐等，得到式(5a)的化合物。可以通过在适合的条件下处理来去除保护基团：如1)在有机溶剂如1,4-二噁烷、二氯甲烷等中用酸，如氯化氢、三氟乙酸等或2)在有机溶剂如乙酸乙酯、甲醇、乙醇中，在催化剂如活性碳上的钯、氧化钯等存在下用氢或3)在溶剂像水、甲醇、四氢呋喃等中，用碱如氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钾等，得到式(6a)的化合物。
然后可以经由多个途径将式(6a)的化合物转化为式(Ia)的化合物。
任选地在有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等中，并且任选地在N,N-二甲基甲酰胺存在下，可以将式(6a)的化合物与亚硫酰氯或乙二酰氯反应，得到式(7a)的化合物。然后在碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等存在下，在有机溶剂如四氢呋喃、乙醚等中将式(7a)的化合物与式(8)的化合物反应，得到式(Ia)的化合物。
或者，在偶联剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺、六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲等存在下，在有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺等中，任选地在碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等存在下可以将式(6a)的化合物与式(8)的化合物反应，得到式(Ia)的化合物。
根据方案4中所述的方法可以制备式(Ib)的化合物。
      
任选地在有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等中，并且任选地在N,N-二甲基甲酰胺存在下，可以将式(6)的化合物与亚硫酰氯或乙二酰氯反应，得到式(7)的化合物。然后在碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等存在下，在有机溶剂如四氢呋喃、乙醚等中将式(7)的化合物与1,2,3,4-四氢-[2,6]萘啶反应，得到式(Ib)的化合物。
或者，在偶联剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺、六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲等存在下，在有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺等中，任选地在碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等存在下可以将式(6)的化合物与1,2,3,4-四氢-[2,6]萘啶反应，得到式(Ib)的化合物。
根据方案5中所述的方法可以制备式(Ic)的化合物。
      
因此，在碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等存在下，任选地在有机溶剂如四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷等中将脯氨酸与适合地取代的化合物R2SO2Cl(2)反应，得到式(3c)的化合物。
然后可以经由多个途径将式(3c)的化合物转化为式(Ic)的化合物。
任选地在有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等中，并且任选地在N,N-二甲基甲酰胺存在下，可以将式(3c)的化合物与亚硫酰氯或乙二酰氯反应，得到式(7c)的化合物。然后在碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等存在下，在有机溶剂如四氢呋喃、乙醚等中将式(7c)的化合物与式(8)的化合物反应，得到式(Ic)的化合物。
或者，在偶联剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺、六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲等存在下，任选地在羟基苯并三唑存在下，在有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺等中，任选地在碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等存在下可以将式(3c)的化合物与式(8)的化合物反应，得到式(Ic)的化合物。
根据方案6中所述的方法可以制备式(Id)的化合物。
      
因此，在碱如氢化钠、氢化锂、氢化钾、丁基锂、二异丙基酰胺锂、二异丙基酰胺钠等存在下，任选地在有机溶剂如四氢呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷等中，将1H-吲哚-2-羧酸甲酯与适合地取代的化合物R2SO2Cl(2)反应，得到式(3d)的化合物。然后在有机溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃等中，任选地在水存在下，任选地用加热、任选地用微波辐射将式(3d)的化合物与碱如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等反应，得到式(4d)的化合物。
然后可以经由多个途径将式(4d)的化合物转化为式(Id)的化合物。
任选地在有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等中，并且任选地在N,N-二甲基甲酰胺存在下，可以将式(4d)的化合物与亚硫酰氯或乙二酰氯反应，得到式(7d)的化合物。然后在碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等存在下，在有机溶剂如四氢呋喃、乙醚等中将式(7d)的化合物与式(8)的化合物反应，得到式(Id)的化合物。
或者，在偶联剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺、六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲等存在下，任选地在羟基苯并三唑存在下，在有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺等中，任选地在碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等存在下可以将式(4d)的化合物与式(8)的化合物反应，得到式(Id)的化合物。
根据方案7中所述的方法可以制备式(II)的化合物。
      
因此，在碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等存在下，任选地在有机溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷等中，将式(9)的适合地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与4-氯磺酰基-苯甲酸反应，得到式(10)的化合物。
然后可以经由多个途径将式(10)的化合物转化为式(I)的化合物。
任选地在有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等中，并且任选地在N,N-二甲基甲酰胺存在下，可以将式(10)的化合物与亚硫酰氯或乙二酰氯反应，得到式(11)的化合物。然后在碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等存在下，在有机溶剂如四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷等中将式(11)的化合物与式(12)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，得到式(II)的化合物。
或者，在偶联剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺、六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲等存在下，在有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺等中，任选地在碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等存在下可以将式(10)的化合物与式(12)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，得到式(II)的化合物。
根据方案8中所述的方法可以制备式(III)的化合物。
      
因此，在碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等存在下，任选地在有机溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷等中，将式(9)的适合地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与4-氯磺酰基-苯甲酸反应，得到式(10)的化合物。
然后可以经由多个途径将式(10)的化合物转化为式(III)的化合物。
任选地在有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等中，并且任选地在N,N-二甲基甲酰胺存在下，可以将式(10)的化合物与亚硫酰氯或乙二酰氯反应，得到式(11)的化合物。然后在碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等存在下，在有机溶剂如四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷等中将式(11)的化合物与式(12a)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，得到式(III)的化合物。
或者，在偶联剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺、六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲等存在下，在有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺等中，任选地在碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等存在下可以将式(10)的化合物与式(12a)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，得到式(III)的化合物。
根据方案9中所述的方法可以制备式(IV)的化合物。
      
任选地在有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等中，并且任选地在N,N-二甲基甲酰胺存在下，可以将式(10)的化合物与亚硫酰氯或乙二酰氯反应，得到式(11)的化合物。然后在碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等存在下，在有机溶剂如四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷等中将式(11)的化合物与吡啶-4-基-甲胺反应，得到式(IV)的化合物。
或者，在偶联剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺、六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲等存在下，任选地在羟基苯并三唑存在下，在有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺等中，任选地在碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等存在下可以将式(10)的化合物与吡啶-4-基-甲胺反应，得到式(IV)的化合物。
根据方案10中所述的方法可以制备式(V)的化合物。
      
任选地在有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等中，并且任选地在N,N-二甲基甲酰胺存在下，可以将式(10)的化合物与亚硫酰氯或乙二酰氯反应，得到式(11)的化合物。然后在碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等存在下，在有机溶剂如四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷等中将式(11)的化合物与2-氯-4-三氟甲基-苯胺反应，得到式(V)的化合物。
或者，在偶联剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺、六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲等存在下，任选地在羟基苯并三唑存在下，在有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺等中，任选地在碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等存在下可以将式(10)的化合物与2-氯-4-三氟甲基-苯胺反应，得到式(V)的化合物。
以下所提供的实施例提供了用于制备本发明的示例性化合物的代表性方法。熟练的从业者将知道如何替换适当的试剂、起始材料和本领域普通技术人员已知的纯化方法以便制备本发明的化合物。
在Varian Mercury300-MHz NMR上获得1H-NMR谱。用具有210nm至400nm的2996二极管阵列检测器的Waters Alliance2695HPLC/MS(Waters Symmetry C18,4.6x75mm,3.5μm)确定纯度(％)和质谱数据。
实施例
以下所提供的实施例提供了用于制备本发明的示例性化合物的代表性方法。熟练的从业者将知道如何替换适当的试剂、起始材料和本领域普通技术人员已知的纯化方法以便制备本发明的化合物。
实施例提供了用于制备本公开的代表性化合物的方法。熟练的从业者将知道如何替换适当的试剂、起始材料和本领域普通技术人员已知的纯化方法以便制备本发明的额外化合物。
实施例1：合成2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺：
      
合成N-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺：在0℃下，向2-氯-5-三氟甲基-苯胺(0.41mL，3mmol)在吡啶(5ml)中的溶液中逐滴添加苯磺酰氯(0.44mL，3mmol)。添加之后，在0℃下搅拌反应2小时。然后，在0℃下用2N HCl猝灭反应，并且用乙酸乙酯萃取所得到的溶液。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化得到0.677g(65％)的N-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺。
      
合成[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-乙酸乙酯：将四氢呋喃中的N-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺(0.655g，1.95mmol)冷却至0℃并且添加60％NaH(0.156g，3.9mmol)。在此温度下搅拌混合物半小时，接着添加溴乙酸乙酯(0.49g，2.925mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，然后用饱和NH4Cl水溶液猝灭，并且用乙酸乙酯萃取。用H2O、饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机层，经过Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化得到0.756g(92％)的[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-乙酸乙酯。
      
合成[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-乙酸：在室温下，将[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-乙酸乙酯(0.756g，0.00179mmol)和LiOH(0.376g，0.00896mmol)在1,4-二噁烷/H2O(9/1)的溶液中搅拌过夜。在酸处理(5％HCl)之后，用乙酸乙酯萃取混合物，经过Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化得到0.595g(84％)的[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-乙酸。
      
合成2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺：将亚硫酰氯(10mL)中的[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-乙酸(0.38g，0.96mmol)加热至80℃，过夜。冷却反应并且蒸发溶剂至干燥。将残余物重新溶解于四氢呋喃中，添加吡啶-4-基-甲胺(0.16g，1.46mmol)、接着是二异丙基乙胺(1mL)。在室温下搅拌混合物过夜并且通过过滤收集所得到的沉淀，得到粗产物。经由用乙酸乙酯、己烷和乙醚重结晶和研磨来纯化粗产物，得到0.32g(67％)的2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺。
实施例2：合成2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺。
      
合成N-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺：在0℃下，向2-氯-5-三氟甲基苯胺(585mg，3mmol)在吡啶(5ml)中的溶液中逐滴添加4-甲基苯磺酰氯(570mg，3mmol)。添加之后，在相同温度下搅拌混合物两小时，并且然后用2N HCl猝灭。用乙酸乙酯萃取酸性混合物三次。经过硫酸钠干燥合并的有机溶剂，过滤并且浓缩，得到0.98g粗产物，所述粗产物通过硅胶色谱法(30％-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到0.94g的N-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺。
      
合成[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-乙酸乙酯：向N-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺(130mg，0.37mmol)在2mLN,N-二甲基甲酰胺中的溶液中添加溴乙酸乙酯(93mg，0.56mmol)和碳酸钾(154mg，1.1mmol)。在60℃下加热混合物30分钟。用50ml乙酸乙酯稀释混合物并且用水和盐水洗涤。经过Na2SO4干燥有机溶液，过滤并且浓缩，得到150mg无需进一步纯化而使用的[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-乙酸乙酯。
      
合成[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-乙酸：向[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-乙酸乙酯在4ml甲醇中的溶液中添加1ml水和0.8ml5N NaOH(4mmol)。在室温下搅拌混合物2小时，并且然后在真空下去除溶剂。将残余材料分配于100ml乙酸乙酯与100mL2N HCl之间。用盐水洗涤有机相，并且经过Na2SO4干燥。然后过滤溶液并且抽提溶剂，得到100mg无需进一步纯化而使用的[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-乙酸。
      
合成2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺。向[(2-氯-5三氟甲基-苯基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-乙酸在2mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中添加4-氨基甲基吡啶(45mg，0.42mmol)、六氟磷酸N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲(HBTU，212mg，0.56mmol)和三乙胺(113mg，1.12mmol)。10分钟之后，用100ml乙酸乙酯稀释反应并且用水(x5)和盐水洗涤。然后经过硫酸钠干燥有机溶剂，过滤并且抽提溶剂。通过硅胶色谱法(用30％-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化残余材料，得到40mg的2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺。LC/MS：498(M+H)。1H-NMR(CDCl3,ppm)：8.42(s,宽峰,1H),7.45(m,4H),7.23(d,2H),7.19(s,1H),7.04(m,4H),4.42(d,2H),4.18(s,2H),2.18(s,3H)。
可以通过2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺的工序制备以下化合物。熟练的从业者将知道如何替换适当的试剂、起始材料和本领域普通技术人员已知的纯化方法以便制备本文所提供的化合物。
      
实施例3：合成2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺：根据用于2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺的工序，除了4-氟苯磺酰氯代替4-甲基苯磺酰氯之外制备标题化合物。LC/MS：502(M+H)。1H-NMR(CDCl3,ppm)：8.42(s,宽峰,1H),7.60(m,2H),7.52(d,2H),7.39(m,2H),7.30(s,1H),7.10(m,4H),4.42(d,2H),4.20(s,2H)。
      
实施例4：合成2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)丙酰胺：根据用于2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺的工序，除了2-溴-丙酸乙酯代替溴乙酸乙酯之外制备标题化合物。LC/MS：498(M+H)。1H-NMR(CDCl3,ppm)：8.56(s,宽峰,1H),7.60(m,6H),7.40(m,2H),7.22(m,3H),6.86(s,1H),4.85(q,1H),4.64(m,2H),1.10(d,3H)。
      
实施例5：合成4-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)丁酰胺：根据用于2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺的工序，除了4-溴-丁酸乙酯代替溴乙酸乙酯之外制备标题化合物。LC/MS：512(M+H)。1H-NMR(CDCl3,ppm)：8.52(s,宽峰,1H),7.52(m,8H),7.24(m,2H),7.15(s,1H),6.52(s,1H),4.45(d,2H),3.64(s,1H),3.42(s,1H),2.50(s,2H),1.80(s,2H)。
      
实施例6：合成2-(4-氯-N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺：根据用于2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺的工序，除了4-氯苯磺酰氯代替4-甲基苯磺酰氯之外制备标题化合物。LC/MS：518(M+H)。1H-NMR(CDCl3,ppm)：8.42(s,宽峰,1H),7.60(m,6H),7.34(m,3H),7.15(m,2H),4.45(s,2H),4.20(s,2H)。
      
实施例7：合成2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺：根据用于2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺的工序，除了4-甲氧基苯磺酰氯代替4-甲基苯磺酰氯之外制备标题化合物。LC/MS：514(M+H)。1H-NMR(CDCl3,ppm)：8.42(s,宽峰,1H),7.45(m,6H),7.10(m,3H),6.85(d,2H),4.40(d,2H),4.12(s,2H),3.75(s,3H)。
      
实施例8：合成2-(N-(5-氯-2-氟苯基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺：根据用于2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺的工序，除了2-氯-5-氟苯胺代替2-氯-5-三氟甲基苯胺之外制备标题化合物。LC/MS：434(M+H)。1H-NMR(CDCl3,ppm)：8.42(s,宽峰,1H),7.58(m,2H),7.45(m,2H),7.22(m,2H),7.15(m,2H),7.04(m,2H),6.85(m,2H),4.40(d,2H),4.12(s,2H)。
      
实施例9：合成2-(N-(5-溴-2-氟苯基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺：根据用于2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺的工序，除了2-溴-5-三氟甲基苯胺代替2-氯-5-三氟甲基苯胺之外制备标题化合物。LC/MS：528。
      
实施例10：合成2-(N-(5-溴-2-氟苯基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺：根据用于2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺的工序，除了2-氟-5-三氟甲基苯胺代替2-氯-5-三氟甲基苯胺之外制备标题化合物。LC/MS：468。
      
实施例11：合成2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺：根据用于2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺的工序，除了4-三氟甲基苯磺酰氯代替4-甲基苯磺酰氯之外制备标题化合物。LC/MS：552(M+H)。1H-NMR(CDCl3,ppm)：8.20(s,宽峰,1H),7.42(m,5H),7.24(m,2H),7.02(s,1H),6.95(m,1H),6.80(m,2H),4.15(d,2H),3.95(s,2H)。
      
实施例12：合成2-(2-氯-N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺：根据用于2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺的工序，除了2-氯-4-三氟甲基苯磺酰氯代替4-甲基苯磺酰氯之外制备标题化合物。LC/MS：596(M+H)。1H-NMR(300MHz,CD3OD,ppm)：8.42(d,2H),8.17(s,1H),8.00(d,1H),7.97(s,1H),7.73(d,1H),7.67(d,1H),7.61(d,1H),7.28(d,2H),4.42(s,2H),3.28(s,2H)。
      
实施例13：合成2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺。根据用于2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺的工序，除了苯磺酰氯代替4-甲基苯磺酰氯并且3-氨基甲基吡啶代替4-氨基甲基吡啶之外制备标题化合物。LC/MS：484(M+H)。1H-NMR(300MHz,CD3OD,ppm)：8.43(m,2H),7.86(s,1H),7.54-7.71(m,6H),7.51-7.54(t,2H),7.36(m,1H),4.40(s,2H),3.30(s,2H)。
      
实施例14：合成2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-(嘧啶-5-基甲基)乙酰胺。根据用于2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺的工序，除了苯磺酰氯代替4-甲基苯磺酰氯并且嘧啶-5-基-甲胺代替4-氨基甲基吡啶之外制备标题化合物。
      
实施例15：合成2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-(嘧啶-4-基甲基)乙酰胺。根据用于2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺的工序，除了苯磺酰氯代替4-甲基苯磺酰氯并且嘧啶-4-基-甲胺代替4-氨基甲基吡啶之外制备标题化合物。LC/MS：485(M+H)。1H-NMR(300MHz,CD3OD,ppm)：9.04(s,1H),8.68(d,1H),7.91(s,1H),7.74-7.65(m,5H),7.55(t,2H),7.41(d,1H),4.48(s,2H),3.31(s,2H)。
      
实施例16：合成N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-(2-(3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-2-氧乙基)苯磺酰胺。根据用于2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺的工序，除了苯磺酰氯代替4-甲基苯磺酰氯并且1,2,3,4-四氢-[2,6]萘啶代替4-氨基甲基吡啶之外制备标题化合物。LC/MS：510(M+H)。1H-NMR(300MHz,CD3OD,ppm)：8.39(m,2H),7.95(s,1H),7.73-7.50(m,7H),7.25(t,1H),4.83-4.67(m,4H),3.84-3.77(m,2H),2.98(t,1H),2.83(t,1H)
      
实施例17：合成4-((2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。根据用于2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺的工序，除了苯磺酰氯代替4-甲基苯磺酰氯并且4-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯代替4-氨基甲基吡啶之外制备标题化合物。LC/MS：612(M+Na)。1H-NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：7.72-7.66(m,3H),7.60-7.25(m,3H),7.17(s,1H),7.05(t,1H),4.11(s,宽峰,3H),3.20(s,2H),2.65(t,2H),1.68(t,4H),1.45(s,9H),1.20-1.02(m,2H)。
      
实施例18：合成(2-(2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。根据用于2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺的工序，除了苯磺酰氯代替4-甲基苯磺酰氯并且(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯代替4-氨基甲基吡啶之外制备标题化合物。LC/MS：558(M+Na)。1H-NMR(300MHz,CDCl3,ppm)：7.69(m,2H),7.57(m,5H),7.38(s,1H),4.15(s,2H),3.42(t,2H),3.29(t,2H),1.46(s,9H)。
      
实施例19：合成2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)乙酰胺。根据用于2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺的工序，除了苯磺酰氯代替4-甲基苯磺酰氯并且(1-甲基-哌啶-4-基)-甲胺代替4-氨基甲基吡啶之外制备标题化合物。LC/MS：504(M+H)。1H-NMR(300MHz,CD3OD,ppm)：7.82(s,1H),7.72-7.64(m,5H),7.58-7.52(m,2H),4.35(宽峰s,2H),3.06(d,2H),2.95(d,2H),2.34(s,3H),2.14(t,2H),1.65(m,2H),1.28(m,3H)。
      
实施例20：合成4-((2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺基)甲基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓氯化物。根据用于2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺的工序，除了苯磺酰氯代替4-甲基苯磺酰氯并且(1,1-二甲基-哌啶-4-基)-甲基氯化铵代替4-氨基甲基吡啶之外制备标题化合物。LC/MS：518(M+H)。1H-NMR(300MHz,CD3OD,ppm)：7.89(s,1H),7.72-7.64(m,5H),7.58-7.52(m,2H),4.38(宽峰s,2H),3.50-2.94(m,10H),2.00-1.75(m,5H),1.45-1.32(m,2H)。
实施例21：合成2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-乙酰胺。
      
合成N-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺。在0℃下，向2-氯-5-(三氟甲基)苯胺(0.41mL，3mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中逐滴添加苯磺酰氯(0.44mL3.1mmol)。添加之后，在相同温度下搅拌反应2小时。然后，在0℃下用2N HCl(20mL)猝灭所述反应并且用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经过无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将所得到的粗产物在乙酸乙酯和己烷的混合物中重结晶，得到N-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.93(s,1H),7.82-7.79(m,2H),7.61-7.55(m,1H),7.50-7.44(m,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(s,1H)。MS：MNa+＝358。
      
合成2-溴-N-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)乙酰胺。在0℃下，向2-甲基苯并[d]噻唑-5-胺(493mg，3mmol)和三乙胺(0.42mL，3mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中逐滴添加溴乙酰溴(0.26mL，3mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。添加之后，在此温度下搅拌反应1小时。然后，用水(20mL x4)洗涤所述反应物，经过无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空下去除溶剂并且用己烷洗涤所得到的残余物，得到无需进一步纯化而使用的2-溴-N-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)乙酰胺。
      
合成2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-乙酰胺。在60℃下，将N-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺(101mg，0.3mmol)、2-溴-N-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)乙酰胺(94mg，0.33mmol)和碳酸钾(46mg，0.33mmol)在乙腈(15mL)中的混合物搅拌24小时。在冷却至室温之后，用水(20mL)猝灭反应并且用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。经过无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，在真空下浓缩，并且用硅胶色谱法(乙酸乙酯:己烷＝10:90至50:50)纯化，得到2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-乙酰胺。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.92(s,1H),8.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.77-7.55(m,9H),7.16(d,J＝0.6Hz,1H),4.40(br,s,2H),2.83(s,3H)。MS：MH+＝540。
可以通过2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-乙酰胺的工序制备以下化合物。熟练的从业者将知道如何替换适当的试剂、起始材料和本领域普通技术人员已知的纯化方法以便制备本文所提供的化合物。
      
实施例22：合成2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-苄基-乙酰胺。根据用于2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-乙酰胺的工序，除了苄胺代替2-甲基苯并[d]噻唑-5-胺之外制备标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.69-7.67(m,3H),7.57-7.52(m,4H),7.35-7.20(m,7H),4.49(d,J＝5.7Hz,2H),4.23(s,2H)。MS：MNa+＝505。
实施例23：合成2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-乙酰胺。
      
向2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酸(40.3mg，0.10mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(24.2mg，0.13mmol)和羟基苯并三唑(17.6mg，0.13mmol)在二氯甲烷(1mL)中的搅拌混合物中添加(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺(20mg，0.10mmol)在N,N-二甲基甲酰胺:二氯甲烷(0.1mL:1mL)中的溶液。在室温下搅拌所得到的溶液一周。浓缩混合物，在用0:1至1:9的甲醇:二氯甲烷梯度洗脱的硅胶上纯化，得到标题产物(39.2mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.64-7.56(m,3H),7.50-7.41(m,4H),7.15-7.12(m,1H),7.11-7.04(m,2H),6.97(t,J＝5.3Hz,1H),6.85-6.78(m,2H),4.30(d,J＝5.3Hz,2H),4.13(宽峰s,2H),3.18-3.10(m,4H),2.56-2.46(m,4H),2.29(s,3H)；计算值C27H28ClF3N4O3S,580.15；实测值MS(ESI)(m/z)581.2(M+1)+。
实施例24：合成2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-乙酰胺。
      
向2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酸(40.3mg，0.10mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(24.2mg，0.13mmol)和羟基苯并三唑(17.6mg，0.13mmol)在二氯甲烷(1mL)中的搅拌混合物中添加(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺(20mg，0.10mmol)在N,N-二甲基甲酰胺:二氯甲烷(0.1mL:1mL)中的溶液。在室温下搅拌所得到的溶液一周。浓缩混合物，在用0:1至1:9的甲醇:二氯甲烷梯度洗脱的硅胶上纯化，得到标题化合物(41.5mg，74％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.64-7.56(m,3H),7.50-7.42(m,4H),7.18-7.02(m,3H),6.81-6.74(m,2H),6.65(d,J＝7.4Hz,1H),4.35(d,J＝8.9Hz,2H),4.13(宽峰s,2H),3.18-3.10(m,4H),2.54-2.45(m,4H),2.28(s,3H)；计算值C27H28ClF3N4O3S,580.15；实测值MS(ESI)(m/z)581.2(M+1)+。
实施例25：合成4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-苯甲酰胺。
      
合成4-(N-苄基-N-甲基氨磺酰基)苯甲酸。在0℃下，向4-(氯磺酰基)苯甲酸(6.00g，27.2mmol)在甲醇(60mL)中的搅拌溶液中添加N-苄基甲胺(3.86mL，29.9mmol)，接着添加三乙胺(5.31mL，38.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物24小时。然后用1N HCl(200mL)猝灭所述反应混合物，过滤并且用水(200mL)洗涤。通过从乙醇中重结晶来纯化粗产物，得到7.45g的呈白色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ13.50(s,1H),8.16(d,J＝8.7Hz,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.35-7.27(m,5H),4.15(s,2H),2.55(s,3H)。
      
合成4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-苯甲酰胺。在室温下，向4-(N-苄基-N-甲基氨磺酰基)苯甲酸(140mg，0.46mmol)在二氯甲烷(5mL)中的悬浮液中添加乙二酰氯(47μL，0.55mmol)，接着是2滴DMF。搅拌1小时之后，通过蒸发去除溶剂和过量的乙二酰氯，得到直接用于下一个步骤的呈白色固体的粗酰基氯。
将以上所获得的酰基氯重新溶解于二氯甲烷(5mL)中，并且然后添加至2-甲基苯并[d]噻唑-5-胺(68mg，0.42mmol)和三乙胺(128μL，0.92mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。添加之后，允许反应加温至室温并且搅拌1小时。然后，用1N HCl(20mL)洗涤所述反应物并且用乙酸乙酯(20mL x2)萃取水层。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层并且经过无水硫酸钠干燥。浓缩之后，通过硅胶柱(乙酸乙酯:己烷＝40:60)纯化粗产物，得到140mg的呈白色固体的化合物4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-苯甲酰胺。产率为67％。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.23(d,J＝1.8Hz,1H),8.16(s,1H),8.0b6(d,J＝8.4Hz,2H),7.93-7.91(m,2H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.36-7.28(m,5H),4.17(s,2H),2.85(s,3H),2.63(s,1H)。MS：MH+＝452。
实施例26：合成4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-苯甲酰胺。
      
通过实施例25中4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-苯甲酰胺的相同工序制备4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-苯甲酰胺。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.79(s,1H),8.05(d,J＝6.6Hz,2H),7.88(d,J＝7.5Hz,2H),7.79(s,1H),7.30-7.27(m,6H),6.19(s,1H),4.16(s,2H),2.62(s,3H),2.43(s,3H)。MS：MNa+＝456。
可以通过4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-苯甲酰胺的工序制备以下化合物。熟练的从业者将知道如何替换适当的试剂、起始材料和本领域普通技术人员已知的纯化方法以便制备本文所提供的化合物。
实施例27：合成N-苯并噻唑-6-基-4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺。
      
通过实施例1中4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-苯甲酰胺的相同工序制备N-苯并噻唑-6-基-4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.96(s,1H),8.80(s,1H),8.72(d,J＝1.8Hz,1H),8.08(d,J＝8.7Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(d,J＝8.7Hz,2H),7.61(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.35-7.27(m,5H),4.15(s,2H),2.62(s,3H)。MS：MH+＝438。
实施例28：合成4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-苯甲酰胺。
      
通过实施例1中4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-苯甲酰胺的相同工序制备4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-苯甲酰胺。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.55(d,J＝1.8Hz,1H),8.26(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.93-7.88(m,3H),7.46(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.35-7.31(m,5H),4.18(s,2H),2.84(s,3H),2.64(s,3H)。MS：MH+＝452。
实施例29：合成4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺
      
      1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.49(d,J＝5.1Hz,2H,CHar),7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(t,J＝5.4Hz,1H),7.36-7.25(m,7H),4.66(d,J＝5.7Hz,2H),4.12(s,2H),2.59(s,3H)。MS：MH+＝396。
实施例30：合成1-苯磺酰基-吡咯烷-2-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺。
      
在0℃下，向D,L-脯氨酸(2.00g，17.4mmol)在1N NaOH(34.8mL，34.8mmol)中的溶液中缓慢添加苯磺酰氯(2.65mL，20.8mmol)。添加之后，在室温下搅拌反应24小时。然后，将混合物的pH调节至11到12并且用乙酸乙酯(2x30mL)洗涤。将水层酸化至pH1到2并且用乙酸乙酯(30mL x3)萃取。经过无水硫酸钠干燥合并的有机层并且浓缩，得到4.14g的呈白色固体的1-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-羧酸。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.91-7.88(m,2H,CHar),7.67-7.53(m,3H,CHar),4.33-4.29(m,1H,CH),3.58-3.51(m,1H,CH),3.33-3.25(m,1H,CH),2.17-1.74(m,4H,2x CH2)。MS：MH+＝256。
      
在室温下，向1-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-羧酸(128mg，0.5mmol)在二氯甲烷(5mL)中的悬浮液中添加乙二酰氯(51μL，0.6mmol)，接着是3滴N,N-二甲基甲酰胺。搅拌1小时之后，通过蒸发去除溶剂和过量的乙二酰氯，得到直接用于下一个步骤的呈白色固体的粗酰基氯。
在0℃下，将所获得的酰基氯重新溶解于二氯甲烷(5mL)中，并且然后添加至吡啶-4-基甲胺(46μL，0.45mmol)和三乙胺(139μL，1mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。添加之后，允许反应加温至室温并且再搅拌1小时。然后，用水(20mL x2)、盐水(20mL)洗涤所述反应物，经过无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空下去除溶剂并且通过硅胶色谱法(甲醇:乙酸乙酯＝2:98至4:96)纯化粗产物，得到145mg的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.58(d,J＝5.7Hz,2H),7.88-7.85(m,2H),7.71-7.66(m,1H),7.61-7.56(m,2H),7.46(s,1H),7.27-7.25(m,2H),4.65-4.43(m,2H),4.19-4.15(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.24-3.16(m,1H),2.24-2.19(m,1H),1.78-1.60(m,3H)。MS：MH+＝346。
实施例31：合成1-(苯磺酰基)-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
      
合成1H-吲哚-2-羧酸甲酯。将1H-吲哚-2-羧酸(1.61g，10mmol)和浓硫酸(0.5mL)在甲醇(50mL)中的反应混合物回流24小时。然后，通过蒸发去除溶剂，接着添加水(50mL)。通过碳酸氢钠粉末将pH调节至7到8，并且用乙酸乙酯(30mL x3)萃取混合物。经过无水硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤并且浓缩，得到1.58g的呈浅棕色固体的标题化合物。无需进一步纯化使用这种材料。MS：MNa+＝338。
      
合成1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯。在室温下，向1H-吲哚-2-羧酸甲酯(350mg，2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加氢化钠(60％，120mg，3.0mmol)，接着添加苯磺酰氯(0.26mL，2mmol)。搅拌1小时之后，用乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物并且用盐水(20mL x3)洗涤。经过无水硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩并且通过硅胶色谱法(乙酸乙酯:己烷＝5:95至20:80)纯化，得到605mg的呈白色固体的标题化合物。
      
合成1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸。向1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(473mg，1.5mmol)在四氢呋喃/甲醇/水(5:5:1，11mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(441mg，10.5mmol)。将反应混合物加热至回流，持续5小时。冷却至室温之后，浓缩所述反应混合物，接着添加水(10mL)。用1N HCl将pH调节至2，并且用乙酸乙酯(15mL x3)萃取。经过无水硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤并且浓缩。通过在二氯甲烷和己烷的混合物中重结晶来纯化粗产物，得到295mg的呈白色固体的标题化合物。
      
合成1-(苯磺酰基)-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。在室温下，向1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸(151mg，0.5mmol)在二氯甲烷(5mL)中的悬浮液中添加乙二酰氯(51μL，0.6mmol)，接着是3滴N,N-二甲基甲酰胺。搅拌1小时之后，通过蒸发去除溶剂和过量的乙二酰氯，得到直接用于下一个步骤的呈白色固体的粗酰基氯。
在0℃下，将酰基氯重新溶解于二氯甲烷(5mL)中，并且然后添加至吡啶-4-基甲胺(46μL，0.45mmol)和三乙胺(139μL，1mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。添加之后，允许反应加温至室温并且再搅拌1小时。然后，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤所述反应物，经过无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空下去除溶剂并且通过制备级TLC(乙酸乙酯:己烷＝70:30)纯化粗产物，得到86mg的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.53(s,2H),8.07-8.00(m,3H),7.52-7.16(m,9H),6.96(s,1H),4.65(d,J＝5.4Hz,2H)。MS：MH+＝392。
制剂
本发明还涉及包含根据本发明的共价闭合环状DNA抑制剂的组合物或制剂。总体上来说，本发明的组合物包含：有效量的根据本发明的一种或多种官能化的磺酰胺及其盐，其有效于提供治疗或预防涉及共价闭合环状DNA形成的疾病，例如乙型肝炎感染；以及一种或多种赋形剂。
出于本发明的目的，术语“赋形剂”和“载体”贯穿本发明的描述可互换使用，并且所述术语在本文中被定义为“用于实践配制安全有效的药物组合物的成分”。
配制者将理解，赋形剂主要用来起到递送安全、稳定和功能性的药物的作用，不仅充当用于递送的整个媒介物的部分而且充当用于通过活性成分的受者实现有效吸收的方式。赋形剂可以作为惰性填充剂而简单直接地发挥作用，或如本文所使用的赋形剂可以是确保将成分安全递送至胃的pH稳定系统或包衣的部分。配制者还可以利用本发明的化合物具有改进的细胞功效、药物代谢动力学性质以及改进的口服生物利用度的事实。
本教导还提供了包括至少一种本文所描述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。此类载体的实例为本领域普通技术人员所熟知，并且可以根据可接受的药物工序制备，例如像在Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版,编著Alfonoso R.Gennaro,Mack Publishing Company,Easton,PA(1985)中描述的那些，所述文献的整个公开内容出于所有目的以引用的方式并入本文。如本文所使用，“药学上可接受的”是指从毒理学观点看可接受用于药物应用并且不会不利地与活性成分相互作用的物质。因此，药学上可接受的载体是与制剂中的其它成分相容并且为生物学上可接受的那些。还可以将补充活性成分并入到药物组合物中。
本教导的化合物可以不掺有常规药物载体或与常规药物载体组合而口服施用或肠胃外施用。可适用的固体载体可以包括一种或多种物质，其还可以充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂或包囊材料。可以常规方式，例如以类似于用于已知抗病毒剂的方式配制化合物。含有本文所公开的化合物的口服制剂可以包含任何常规使用的口服形式，包括片剂、胶囊、口腔形式、锭剂、糖锭剂以及口服液体、混悬液或溶液。在粉剂中，载体可以是精细分散的固体，其与精细分散的化合物混合。在片剂中，本文所公开的化合物可以适合的比例与具有必要压缩性质的载体混合并且压制成所希望的形状和尺寸。粉剂和片剂可以含有高达至99％的化合物。
胶囊可以含有本文所公开的一种或多种化合物与一种或多种惰性填充剂和/或一种或多种稀释剂的混合物，所述惰性填充剂和/或稀释剂如药学上可接受的淀粉(例如，玉米淀粉、土豆淀粉或木薯淀粉)、糖、人造甜味剂、粉末状纤维素(例如，晶体纤维素和微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等。
有用的片剂制剂可以通过常规压缩、湿法造粒或干法造粒方法并且利用药学上可接受的以下物质来制得：稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、阿拉伯树胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖、氯化钠、低熔点蜡以及离子交换树脂。表面改性剂包括非离子型和阴离子型表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括，但不限于泊洛沙姆(poloxamer)188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、鲸蜡硬脂醇(cetostearl alcohol)、鲸蜡聚乙二醇乳化蜡、脱水山梨醇酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝以及三乙醇胺。本文中的口服制剂可以利用标准延迟释放制剂或限时释放制剂来改变一种或多种化合物的吸收。口服制剂还可以由在水或果汁中施用本文所公开的化合物、含有所需要的适当增溶剂或乳化剂组成。
液体载体可以用于制备溶液、混悬液、乳液、糖浆、酏剂中并且用于吸入递送。本教导的化合物可以溶解或悬浮于药学上可接受的液体载体中，如水、有机溶剂或这两者的混合物、或药学上可接受的油或脂肪。液体载体可以含有其它适合的药物添加剂，如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、颜料、粘度调节剂、稳定剂以及渗透调节剂。用于口服和肠胃外施用的液体载体的实例包括，但不限于水(具体含有如本文所描述的添加剂，例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)和它们的衍生物、以及油(例如，分馏的椰子油和花生油)。针对肠胃外施用，载体可以是油性酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体在用于肠胃外施用的无菌液体形式组合物中使用。用于加压组合物的液体载体可以是卤化烃或其它药学上可接受的推进剂。
作为无菌溶液或混悬液的液体药物组合物可以通过例如肌肉内、腹膜内或皮下注射来使用。无菌溶液还可以静脉内施用。用于口服施用的组合物可以呈液体或固体形式。
优选地，药物组合物呈单位剂型，例如像片剂、胶囊、粉剂、溶液、混悬液、乳液、颗粒剂或栓剂。在此种形式下，药物组合物可以细分成含有适当量的化合物的一个或多个单位剂量。单位剂型可以是包装的组合物，例如成包的粉剂、小瓶、安瓿、预填充的注射器或含有液体的小药囊。或者，单位剂型可以是胶囊或片剂本身，或所述单位剂型可以是呈包装形式的适当数目的任何此类组合物。此种单位剂型可以含有约1mg/kg化合物至约500mg/kg化合物，并且可以单次剂量或以两次或更多次剂量来给予。此类剂量可以用于使一种或多种化合物定向于受者血流任何方式施用，所述方式包括口服、经由植入物、肠胃外(包括静脉内注射、腹膜内注射和皮下注射)、直肠、阴道以及透皮施用。
当用于治疗或抑制具体疾病状态或病症而施用时，应该理解有效剂量可以取决于所使用的具体化合物、施用方式和治疗的病状的严重性以及与治疗的个体相关的各种物理因素而改变。在治疗应用中，可以向已经遭受疾病的患者提供足以治愈或至少部分改善疾病及其并发症的症状的量的本教导的化合物。用于治疗具体个体的剂量通常必须由主治医师主观确定。所涉及的变量包括具体病状及其状态以及患者的尺寸、年龄和应答模式。
在一些情况下，可能希望使用装置直接向患者的气道施用化合物，所述装置如但不限于计量剂量吸入器、呼吸操作吸入器、多剂量干粉吸入器、泵、挤压致动喷雾分配器、气溶胶分配器以及气溶胶喷雾器。针对通过鼻内或支气管内吸入的施用，可以将本教导的化合物配制为液体组合物、固体组合物或气溶胶组合物。液体组合物可以说明的方式包括溶解、部分溶解或悬浮于一种或多种药学上可接受的溶剂中的本教导的一种或多种化合物，并且可以通过例如泵或挤压致动喷雾分配器来施用。溶剂可以例如是等渗盐水或抑菌水。固体组合物可以说明的方式是粉末制剂，所述粉末制剂包括与乳糖或可接受用于支气管内使用的其它惰性粉末相互混合的本教导的一种或多种化合物，并且可以通过例如气溶胶分配器或破坏或穿刺包住固体组合物的胶囊并且递送用于吸入的固体组合物的装置来施用。气溶胶组合物可以说明的方式包括本教导的一种或多种化合物、推进剂、表面活性剂以及共溶剂，并且可以通过例如计量装置来施用。推进剂可以是氯氟烃(CFC)、氢氟烷烃(HFA)或生理上和环境可接受的其它推进剂。
本文所描述的化合物可以肠胃外或腹膜内施用。可以在与表面活性剂如羟基-丙基纤维素适合混合的水中制备这些化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯的溶液或悬浮液。还可以在甘油、液体聚乙二醇以及其在油中的混合物中制备分散液。在储存和使用的普通条件下，这些制剂通常含有抑制微生物生长的防腐剂。
适用于注射的药物形式可以包括无菌水溶液或分散液以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。在一些实施方案中，形式可以是无菌的并且其粘度容许其流动穿过注射器。在制造和储存的条件下形式优选是稳定的，并且在对抗微生物如细菌和真菌的污染作用的条件下保存。载体可以是溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇以及液体聚乙二醇)、其适合的混合物以及植物油。
本文所描述的化合物可以透皮施用，即穿过身体的表面和身体通道的内层(包括上皮组织和粘膜组织)而施用。可以使用以洗剂、霜剂、泡沫、贴片、混悬液、溶液以及栓剂(直肠的和阴道的)形式的包括其药学上可接受的盐、水合物或酯的本教导的化合物进行此种施用。
可以通过使用含有化合物如本文所公开的化合物以及可以对化合物惰性、可以对皮肤无毒性并且可以允许递送化合物用于经由皮肤系统吸收到血流中的载体的透皮贴片来完成透皮施用。载体可以采用任何数量的形式，如霜剂和膏剂、糊剂、凝胶以及闭塞装置。霜剂和膏剂可以是粘性液体或水包油或油包水型半固体乳液。由分散在石油或亲水石油中的含有化合物的吸收性粉末组成的糊剂也可以是适合的。各种闭塞装置可以用来将化合物释放到血流中，如覆盖含有化合物与载体或含有化合物而不具有载体的储器(reservoir)的半透膜、或含有化合物的基体。其它闭塞装置为文献中已知的。
本文所描述的化合物可以常规栓剂的形式直肠或阴道施用。栓剂制剂可以由传统材料制成，包括可可脂，添加或不添加蜡以改变栓剂的熔点，以及甘油。还可以使用水溶性栓剂基质，如各种分子量的聚乙二醇。
液体制剂或纳米胶囊可以用来在体外或在体内将本教导的化合物引入到宿主细胞中。液体制剂和纳米胶囊可以通过本领域中已知的方法来制备。
为了增加本教导的化合物的有效性，希望可以将化合物与有效于治疗目标疾病的其它药剂(agent)组合。例如，有效于治疗目标疾病的其它活性化合物(即，其它活性成分或药剂)可以与本教导的化合物一起施用。其它药剂可以与本文所公开的化合物同时施用或在不同时间下施用。
本教导的化合物可以有用于治疗或抑制哺乳动物例如人受试者体内的病理病状或病症。因此本教导提供通过向哺乳动物提供本教导的化合物(包括其药学上可接受的盐)或包括与药学上可接受的载体组合或与药学上可接受的载体缔合的本教导的一种或多种化合物的药物组合物来治疗或抑制病理病状或病症的方法。本教导的化合物可以单独施用或与用于治疗或抑制病理病状或病症的其它治疗有效的化合物或疗法组合施用。
根据本发明的组合物的非限制性实例包括约0.001mg至约1000mg的根据本发明的一种或多种官能化的磺酰胺和一种或多种赋形剂；约0.01mg至约100mg的根据本发明的一种或多种官能化的磺酰胺和一种或多种赋形剂；以及约0.1mg至约10mg的根据本发明的一种或多种官能化的磺酰胺；以及一种或多种赋形剂。
工序
以下工序可以用于评价和选择作为共价闭合环状DNA形成抑制剂的化合物。
细胞培养：将HepG2.2.15细胞维持在补充有10％胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素加上400μg/ml G418的DMEM/F12培养基(Mediatech,Manassas,VA)中。以与HepG2.2.15相同的方式维持四环素可诱导的HBV产生细胞，具体地是HepDE19细胞和HepDES19细胞，但其中添加1μg/ml四环素(Guo,H.,D.Jiang,T.Zhou,A.Cuconati,T.M.Block和J.T.Guo.2007。)。为了在HepDE19细胞和HepDES19细胞中发起HBV复制和cccDNA形成，从培养基中取出四环素并且将细胞培养指定的时间段。
高通量化合物筛选和测定：在含有四环素的培养基下培养HepDE19细胞直到汇合，然后将细胞胰蛋白酶消化并且用不含四环素的培养基以5.0×104个细胞/孔的密度接种在96孔板中以诱导HBV复制。紧接着在细胞接种之后，凭借自动液体处理(Beckman Coulter,Brea,CA)以10μM的1.0％DMSO的最终浓度将化合物添加至筛选板。每个筛选板由80个化合物测试孔、4个仅有1.0％DMSO的细胞孔、4个具有DMSO而不具有细胞的孔以及4个具有DMSO和50μM作为参考抑制剂的拉米夫定(3TC)的细胞孔组成。在37℃下，在5.0％CO2气氛中孵育筛选板七天。通过如下间接ELISA测定来测定细胞内HBeAg(前核)积累。从孔中去除培养基并且用100％冰冷甲醇固定细胞单层20min，接着用含有0.5％吐温-20(PBST)的PBS洗涤两次(每次150μl)并且在室温下孵育1min。在4℃下用含有2％牛血清白蛋白的100μl PBST(PBST/BSA)封闭孔12小时，接着在37℃下用含有以1:3200稀释的小鼠单克隆抗HBeAg Ab(克隆M2110146,Fitzgerald International,ActonMA)的25μl PBST/BSA孵育1小时。用如上的PBST洗涤孔三次，除了在洗涤之间在600rpm下将板振摇4分钟。此后接着添加含有辣根过氧化酶-缀合的抗小鼠Ab(以1:5000稀释的)的25μl PBST/BSA，并且在37℃下孵育1小时。此步骤之后接着振摇洗涤三次，并且添加50ulBM Blue POD底物(Roche Applied Science,Indianapolis,IN)。允许信号产生20分钟并且在650nm波长下，以490nm下的读数为参考确定吸光度。其中信号减小50％的孔被定义为含有命中化合物(hit compound)。
为了证实命中化合物的活性，通过以50μM至0.016μM的浓度(在半对数步骤中)用化合物在两个孔中孵育细胞，进行如上所述的ELISA并且用XLfit4.0(IDBS；Bridgewater,NJ)最佳拟合结果的曲线分析来确定抑制50％分泌活性的有效浓度(EC50)。针对其中仅有DMSO与细胞一起孵育的多个阴性对照样品来计算抑制的程度。另外，每个板具有多个含有作为参考抑制剂的50μM3TC的孔。仅具有大于0.5的R2值的曲线被认为会产生有效的EC50值。
通过以1.0×104个细胞/孔(20％汇合)铺放细胞来确定展现出50％细胞毒性的浓度(CC50)，以检测与不存在化合物相比的细胞生长的抑制。然后用如上所述的化合物稀释物和对照孵育细胞板，并且将3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯基溴化四唑(MTT，Sigma-Aldrich)添加至0.5mg/ml的最终浓度(Mosmann,T.1983。)。在37℃下再次孵育板4小时，此后以等于培养基的体积(100μl)将10％SDS/0.01N HCl添加至每个孔中，接着孵育过夜。在570nm(630nm参考波长)下，在Rainbow分光光度计(Tecan US Inc.,Durham,NC)中读出吸光度，并且用如上所述的XLfit 4.0分析。
将每种化合物的选择性指数(SI)确定为SI＝CC50/EC50。通过HepG2.2.15细胞反向筛选具有SI>4的化合物命中，其中大多数HBeAg表达为cccDNA-独立的。在HepG2.2.15细胞中不能显著降低HBeAg水平的那些化合物被转送至二次测定。
病毒核酸分析：通过根据制造商的指导用TRIzol试剂(Invitrogen,Grand Island,NY)提取总细胞RNA。将十微克的总细胞RNA溶解于含有2.2M甲醛的1.5％琼脂糖凝胶中，并且转移至20×SSC缓冲液中的Hybond-XL膜(GE Healthcare,Piscataway,NJ)上。如先前所描述提取细胞内嗜肝病毒核心DNA和cccDNA(Hirt DNA)(Guo,H.,D.Jiang,T.Zhou,A.Cuconati,T.M.Block和J.T.Guo.2007。Guo,H.,D.Jiang,T.Zhou,A.Cuconati,T.M.Block和J.T.Guo.2007。Guo,H.,R.Mao,T.M.Block和J.T.Guo.2010。Guo,H.,W.S.Mason,C.E.Aldrich,J.R.Saputelli,D.S.Miller,A.R.Jilbert和J.E.Newbold.2005。)。从6孔板的一个孔中回收的一半DNA样品通过电泳溶解到1.2％琼脂糖凝胶中并且印迹到Hybond-XL膜上。用α-32P-UTP(800Ci/mmol,Perkin Elmer)标记的嗜肝病毒负链(检测DNA)或正链(检测RNA)特异性全长核糖探针探查膜并且暴露于磷光成像仪屏幕(Fuji Film,Tokyo,Japan)中。通过Typhoon FLA-7000(GE Healthcare)使杂交信号可视化并且用ImageQuantTL软件(GE Healthcare)定量。
内源性DNA聚合酶反应(EPR)：在具有修改的情况下如先前所描述进行EPR(Guo,H.,R.Mao,T.M.Block和J.T.Guo.2010。)。简单来说，用10μl从在不含四环素的培养基中培养的HepDE19细胞的上清液中浓缩的HBV病毒粒子储备液(大约5×107基因组等效物)(Guo,H.,D.Jiang,T.Zhou,A.Cuconati,T.M.Block和J.T.Guo.2007。)加上15μl2×EPR缓冲液组装EPR混合物，所述EPR缓冲液由0.3M NaCl、0.1MTris-HCl(pH8.0)、20mM MgCl2、2mM二硫苏糖醇、0.2％(vol/vol)Nonidet P-40、各自0.2mM的dATP/dGTP/dTTP以及10μMα-32P-dCTP组成。如所指明添加化合物并且补充水使反应体积达到30μl。作为阳性对照，用0.2mM ddGTP替代2×EPR缓冲液中的0.2mM dGTP。在37℃下孵育1小时之后，将反应溶液点滴在Whatman3M滤片(Millipore,Billerica,MA)上并且在室温下用10％三氯化物酸冲洗30min，接着用95％乙醇洗涤三次，每次5min。用液体闪烁计数器(PerkinElmer,Waltham,MA)计数酸不可溶32P的放射性(每分钟的计数，CPM)。
通过HTS鉴定新型cccDNA抑制剂：最初在10μM下筛选化合物，接着通过使用HepDE19细胞系统确定EC50，其中HBeAg以cccDNA-依赖的方式表达并且充当用于cccDNA的替代读数(Guo,H.,D.Jiang,T.Zhou,A.Cuconati,T.M.Block和J.T.Guo.2007。)。在停药四环素的同时添加化合物，为了鉴定cccDNA建立和/或维持的抑制剂。使用内部开发的间接ELISA或商业ELISA测定检测HBeAg。引起HBeAg水平降低50％的非毒性化合物被声明为基本命中。在HepG2.2.15细胞中反向筛选命中，其中HBeAg主要以cccDNA独立的方式产生。在EC50和CC50确定之后，选择证实的命中并且通过DNA印迹法推进HBVcccDNA的测量，其中在停药四环素之后用10μM下的化合物孵育HepDE19细胞持续14天的总孵育时间，以确保足够的cccDNA积累。图1呈现出2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺的代表性数据。图4呈现出4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-苯甲酰胺的代表性数据。
鉴定抑制在HepDES19细胞中cccDNA积累的化合物：在HepDES19细胞上测试化合物，其比HepDE19细胞具有更高的cccDNA产生水平(Guo,H.,D.Jiang,T.Zhou,A.Cuconati,T.M.Block和J.T.Guo.2007。)。简单来说，在停药四环素之后，对HepDES19细胞不做处理或用系列浓度下的化合物处理；用新鲜的化合物补充每隔一天替换不含四环素的培养基。所有实验组中的DMSO的浓度在0.1％下标准化。在第12天收获细胞，提取病毒RNA(上图)、核心DNA(中图)和Hirt DNA(DP-rcDNA和cccDNA)(下图)并且分别通过RNA印迹和DNA印迹分析。Hirt DNA印迹的更短暴露用于定量确定DP-rcDNA信号。用2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺治疗在HepDES19细胞中产生剂量依赖的cccDNA减少，其中EC50为10μM，连同假定的cccDNA前体、DP-rcDNA显著减少(图2，下图)。与未处理的对照相比，DP-rcDNA与cccDNA之间的减少成比例。虽然HepDES19细胞中的cccDNA形成由转基因来源的pgRNA转录和DNA复制驱动，但是在高浓度下用化合物处理观察到的病毒RNA和DNA复制中间体稍微减少(图2上图和中图)不能定量解释cccDNA的减少，并且它们的减少应该是cccDNA减少的结果，其一旦确立，就在HBV稳定细胞系中贡献大约10％的总病毒RNA和DNA产生(Chou,Y.C.,K.S.Jeng,M.L.Chen,H.H.Liu,T.L.Liu,Y.L.Chen,Y.C.Liu,C.P.Hu和C.Chang.2005。Guo,H.,T.Zhou,D.Jiang,A.Cuconati,G.H.Xiao,T.M.Block和J.T.Guo.2007。Zhou,T.,H.Guo,J.T.Guo,A.Cuconati,A.Mehta和T.M.Block.2006。)。
用证明对汇合细胞没有毒性的浓度下的4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-苯甲酰胺治疗导致HepDES19细胞中的cccDNA减少，其中EC50为3μM，连同假定的cccDNA前体、DP-rcDNA减少类似水平(图5，下图)。与未处理的对照相比，DP-rcDNA与cccDNA之间的减少成比例。虽然HepDES19细胞中的cccDNA形成由转基因来源的pgRNA转录和DNA复制驱动，但是当用高浓度下的4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-5基)-苯甲酰胺处理时观察到的病毒RNA和DNA复制中间体的稍微减少(图5上图和中图)不能定量解释cccDNA的减少，并且它们的减少应该是cccDNA减少的结果，其一旦建立就在HBV稳定细胞系中贡献大约10％的总病毒RNA和DNA产生(Chou,Y.C.,K.S.Jeng,M.L.Chen,H.H.Liu,T.L.Liu,Y.L.Chen,Y.C.Liu,C.P.Hu和C.Chang.2005。Guo,H.,T.Zhou,D.Jiang,A.Cuconati,G.H.Xiao,T.M.Block和J.T.Guo.2007。Zhou,T.,H.Guo,J.T.Guo,A.Cuconati,A.Mehta和T.M.Block.2006。)。
2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺不是HBV聚合酶抑制剂。2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺直接靶向cccDNA形成的想法通过以下观察进一步支持：2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺在体外内源性聚合酶反应中不能抑制HBV聚合酶活性(图3)，表明2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺不能直接靶向病毒聚合酶催化的DNA复制。另外，当cccDNA通过DNA印迹法不可检测时，2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺在处理的早期时间点(第4天)下不能减少HepDES19细胞中的HBV RNA和核心DNA的稳态水平。此外，用2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺治疗导致在早期时间点下DP-rcDNA显著减少，指明HBV rcDNA脱蛋白质和/或DP-rcDNA的稳定性通过2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺抑制。另外的分析证明了2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺不能改变HBVDp-rcDNA和cccDNA的稳定性，指明2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺拥有直接抑制cccDNA生物合成的新型机理。
4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-苯甲酰胺不是HBV聚合酶抑制剂：4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-苯甲酰胺直接靶向cccDNA形成的想法通过以下观察进一步支持：4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-苯甲酰胺不能在体外内源性聚合酶反应中抑制HBV聚合酶活性(图6)，表明4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-苯甲酰胺不能直接靶向病毒聚合酶催化的DNA复制。另外，当cccDNA通过DNA印迹法不可检测时，4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-苯甲酰胺不能在处理的早期时间点(第4天)下减少HepDES19细胞中的HBV RNA和核心DNA的稳态水平。另外，用4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-苯甲酰胺治疗导致在早期时间点下DP-rcDNA显著减少，指明HBV rcDNA脱蛋白质和/或DP-rcDNA的稳定性通过DSS化合物抑制。另外的分析证明了4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-苯甲酰胺不能改变HBV Dp-rcDNA和cccDNA的稳定性，指明4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-苯甲酰胺拥有直接抑制cccDNA生物合成的新型机理。
根据本发明的代表性化合物的结果列于表3中。
表3：本公开的化合物的代表性实例及其在cccDNA抑制测定和细胞毒性测定中的功效。
      
      
      
      

Claims (45)

1.一种化合物，其具有式(I)：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物，其中：
R1选自由以下组成的组：任选取代的苯基、任选取代的C1-C6直链烷基、任选取代的C1-C6支链烷基、任选取代的C3-C7环烷基以及任选取代的杂芳基；
R2选自由以下组成的组：任选取代的苯基、任选取代的C1-C6直链烷基、任选取代的C1-C6支链烷基、任选取代的C3-C7环烷基以及任选取代的杂芳基；
R3选自由以下组成的组：任选取代的苯基、任选取代的C1-C6直链烷基、任选取代的C1-C6支链烷基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的杂芳基、
n为1、2或3；
L1独立地为-[C(R4aR4b)]m-；
m为1或2；
R4a和R4b每次出现时各自独立地选自由氢和甲基组成的组；
R4a和R4b连同其结合的原子一起形成环丙基环；
并且x每次出现时独立地为0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(1e)
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物。
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(1f)
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物。
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(1g)
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物。
5.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(1h)
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物。
6.一种化合物，其具有式(Ia)：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物。
7.一种化合物，其具有式(Ib)：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物。
8.一种化合物，其具有式(Ic)：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物。
9.一种化合物，其具有式(Id)：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物。
10.一种化合物，其具有式(II)：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物，其中：
R8选自由以下组成的组：任选取代的苯基、任选取代的C1-C6直链烷基、任选取代的C1-C6支链烷基、任选取代的C3-C7环烷基以及任选取代的杂芳基；
R9选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C6直链烷基和任选取代的C1-C6支链烷基；
R10选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C6直链烷基、任选取代的C1-C6支链烷基以及任选取代的C3-C7环烷基；
X1选自由CH和氮组成的组；
X2选自由硫、氧和NH组成的组；
L2独立地为-[C(R11aR11b)]q-；
q为1或2；
R11a和R11b每次出现时各自独立地选自由氢和甲基组成的组；
R11a和R11b连同其结合的原子一起形成环丙基环；
并且y为0或1。
11.根据权利要求10所述的化合物，其具有式(IIa)：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物。
12.根据权利要求10所述的化合物，其具有式(IIb)：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物。
13.根据权利要求10所述的化合物，其具有式(III)：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物。
14.一种化合物，其具有式(IV)：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物。
15.一种化合物，其具有式(V)：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前药以及复合物。
16.一种化合物，其选自由以下组成的组：
2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺；
2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)丙酰胺；
4-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)丁酰胺；
2-(4-氯-N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺；
2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺；
2-(N-(5-氯-2-氟苯基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺；
2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺；
2-(2-氯-N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺；
2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺；
2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-(嘧啶-5-基甲基)乙酰胺；
2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-(嘧啶-4-基甲基)乙酰胺；
N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-(2-(3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-2-氧乙基)苯磺酰胺；
4-((2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
(2-(2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；
2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)乙酰胺；
4-((2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺基)甲基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓氯化物；
2-[苯磺酰基-(2-溴-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺；
2-[苯磺酰基-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺；
2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-丙酰胺；
2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-乙酰胺；
2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-苄基-乙酰胺；
2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-乙酰胺；
2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-乙酰胺；
4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-苯甲酰胺；
4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-苯甲酰胺；
N-苯并噻唑-6-基-4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；
4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-苯甲酰胺；
4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-苯甲酰胺；
N-苯并噻唑-6-基-4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；
4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-苯甲酰胺；
4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺；
1-苯磺酰基-吡咯烷-2-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺；
1-(苯磺酰基)-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的形式。
17.一种组合物，其包含有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
18.一种组合物，其包含有效量的至少一种根据权利要求6所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
19.一种组合物，其包含有效量的至少一种根据权利要求7所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
20.一种组合物，其包含有效量的至少一种根据权利要求8所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
21.一种组合物，其包含有效量的至少一种根据权利要求9所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
22.一种组合物，其包含有效量的至少一种根据权利要求10所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
23.一种组合物，其包含有效量的至少一种根据权利要求13所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
24.一种组合物，其包含有效量的至少一种根据权利要求14所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
25.一种组合物，其包含有效量的至少一种根据权利要求15所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
26.一种组合物，其包含至少一种药学上可接受的赋形剂和有效量的至少一种选自由以下组成的组的化合物：
2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺；
2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)丙酰胺；
4-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)丁酰胺；
2-(4-氯-N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺；
2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺；
2-(N-(5-氯-2-氟苯基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺；
2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺；
2-(2-氯-N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺；
2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺；
2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-(嘧啶-5-基甲基)乙酰胺；
2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-(嘧啶-4-基甲基)乙酰胺；
N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-(2-(3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-2-氧乙基)苯磺酰胺；
4-((2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
(2-(2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；
2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)乙酰胺；
4-((2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺基)甲基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓氯化物；
2-[苯磺酰基-(2-溴-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺；
2-[苯磺酰基-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺；
2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-丙酰胺；
2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-乙酰胺；
2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-苄基-乙酰胺；
2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-乙酰胺；
2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-乙酰胺；
4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-苯甲酰胺；
4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-苯甲酰胺；
N-苯并噻唑-6-基-4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；
4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-苯甲酰胺；
4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-苯甲酰胺；
N-苯并噻唑-6-基-4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；
4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-苯甲酰胺；
4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺；
1-苯磺酰基-吡咯烷-2-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺；
1-(苯磺酰基)-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的形式。
27.一种治疗与共价闭合环状DNA形成相关的疾病如乙型肝炎的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物来治疗所述疾病。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述至少一种化合物以进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物形式施用。
29.一种治疗与共价闭合环状DNA形成相关的疾病如乙型肝炎的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种根据权利要求6所述的化合物来治疗所述疾病。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述至少一种化合物以进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物形式施用。
31.一种治疗与共价闭合环状DNA形成相关的疾病如乙型肝炎的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种根据权利要求7所述的化合物来治疗所述疾病。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述至少一种化合物以进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物形式施用。
33.一种治疗与共价闭合环状DNA形成相关的疾病如乙型肝炎的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种根据权利要求8所述的化合物来治疗所述疾病。
34.如权利要求23所述的方法，其中所述至少一种化合物以进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物形式施用。
35.一种治疗与共价闭合环状DNA形成相关的疾病如乙型肝炎的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种根据权利要求9所述的化合物来治疗所述疾病。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述至少一种化合物以进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物形式施用。
37.一种治疗与共价闭合环状DNA形成相关的疾病如乙型肝炎的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种根据权利要求10所述的化合物来治疗所述疾病。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述至少一种化合物以进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物形式施用。
39.一种治疗与共价闭合环状DNA形成相关的疾病如乙型肝炎的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种根据权利要求13所述的化合物来治疗所述疾病。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述至少一种化合物以进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物形式施用。
41.一种治疗与共价闭合环状DNA形成相关的疾病如乙型肝炎的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种根据权利要求14所述的化合物来治疗所述疾病。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述至少一种化合物以进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物形式施用。
43.一种治疗与共价闭合环状DNA形成相关的疾病如乙型肝炎的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种根据权利要求15所述的化合物来治疗所述疾病。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述至少一种化合物以进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物形式施用。
45.一种治疗与共价闭合环状DNA形成相关的疾病如乙型肝炎的方法，所述方法包括向受试者施用至少一种药学上可接受的赋形剂和有效量的至少一种选自由以下组成的组的化合物：
2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺；
2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)丙酰胺；
4-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)丁酰胺；
2-(4-氯-N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺；
2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺；
2-(N-(5-氯-2-氟苯基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺；
2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺；
2-(2-氯-N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺；
2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺；
2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-(嘧啶-5-基甲基)乙酰胺；
2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-(嘧啶-4-基甲基)乙酰胺；
N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-(2-(3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)-2-氧乙基)苯磺酰胺；
4-((2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
(2-(2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；
2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)乙酰胺；
4-((2-(N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺基)甲基)-1,1-二甲基哌啶-1-鎓氯化物；
2-[苯磺酰基-(2-溴-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺；
2-[苯磺酰基-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺；
2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-吡啶-4-基甲基-丙酰胺；
2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-乙酰胺；
2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-苄基-乙酰胺；
2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-乙酰胺；
2-[苯磺酰基-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基]-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-乙酰胺；
4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-苯甲酰胺；
4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-苯甲酰胺；
N-苯并噻唑-6-基-4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；
4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-苯甲酰胺；
4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-苯甲酰胺；
N-苯并噻唑-6-基-4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-苯甲酰胺；
4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-苯甲酰胺；
4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺；
1-苯磺酰基-吡咯烷-2-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺；
1-(苯磺酰基)-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的形式。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018086531A1 (zh) * 2016-11-08 2018-05-17 正大天晴药业集团股份有限公司 作为cccDNA抑制剂的磺酰胺类化合物
WO2018086530A1 (zh) * 2016-11-08 2018-05-17 正大天晴药业集团股份有限公司 作为cccDNA抑制剂的磺酰胺类化合物

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9399619B2 (en) * 2011-07-01 2016-07-26 Baruch S. Blumberg Institute Sulfamoylbenzamide derivatives as antiviral agents against HBV infection
KR101699822B1 (ko) 2011-12-21 2017-01-25 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 B형 간염의 항바이러스성 제제
AR092270A1 (es) 2012-08-28 2015-04-08 Janssen R&D Ireland Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b
RU2015113746A (ru) 2012-09-27 2016-11-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные сульфонамиды
JP6409001B2 (ja) 2012-12-27 2018-10-17 ドレクセル ユニバーシティ Ｈｂｖ感染に対する新規抗ウイルス剤
PT2961732T (pt) 2013-02-28 2017-06-26 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoil-arilamidas e utilização das mesmas como medicamentos para o tratamento de hepatite b
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
EA027068B1 (ru) 2013-04-03 2017-06-30 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные n-фенилкарбоксамида и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
US10450270B2 (en) 2013-07-25 2019-10-22 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
MX368158B (es) 2013-10-23 2019-09-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b.
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
MX2016009449A (es) 2014-02-05 2016-10-13 Novira Therapeutics Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de infecciones por virus de la hepatitis b (vhb).
EA035848B1 (ru) 2014-02-06 2020-08-20 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные сульфамоилпирроламида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
WO2016149581A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 Novira Therapeutics, Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
WO2016161268A1 (en) * 2015-04-01 2016-10-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antviral agents
WO2016183266A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Ehpatitis b antiviral agents
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
US10179131B2 (en) 2015-07-13 2019-01-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10301255B2 (en) 2015-07-22 2019-05-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
AU2016330964B2 (en) 2015-09-29 2021-04-01 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis B antiviral agent
WO2017136403A1 (en) 2016-02-02 2017-08-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
ES2938341T3 (es) 2016-03-07 2023-04-10 Enanta Pharm Inc Agentes antivirales contra la hepatitis B
SG11201808949SA (en) 2016-04-15 2018-11-29 Novira Therapeutics Inc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
JP2019521972A (ja) 2016-06-10 2019-08-08 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｂ型肝炎抗ウイルス剤
CN116751200A (zh) 2016-11-07 2023-09-15 爱彼特生物制药公司 含有取代的吡啶酮的三环化合物以及使用其的方法
CA3056886A1 (en) 2017-03-21 2018-09-27 Arbutus Biopharma Corporation Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same
CA3073986A1 (en) 2017-08-28 2019-03-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
TW201936192A (zh) 2017-12-06 2019-09-16 美商因那塔製藥公司 B 型肝炎抗病毒試劑
WO2019113173A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
US11058678B2 (en) 2018-01-22 2021-07-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
CA3090125A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
WO2019191166A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
TWI826492B (zh) 2018-07-27 2023-12-21 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代四氫環戊[c]吡咯、經取代二氫吡咯，其類似物及使用其之方法
CN112955142A (zh) 2018-09-21 2021-06-11 英安塔制药有限公司 官能化杂环化合物作为抗病毒剂
UY38483A (es) 2018-11-21 2020-06-30 Enanta Pharm Inc Heterociclos funcionalizados como agentes antivirales
TW202415643A (zh) 2018-12-12 2024-04-16 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法
US11096931B2 (en) 2019-02-22 2021-08-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
EP3966205A1 (en) 2019-05-06 2022-03-16 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases
US11236111B2 (en) 2019-06-03 2022-02-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2020247575A1 (en) * 2019-06-04 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
WO2020247561A1 (en) * 2019-06-04 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Hepatitis b antiviral agents
WO2021007488A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
WO2021055425A2 (en) 2019-09-17 2021-03-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
US11802125B2 (en) 2020-03-16 2023-10-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents
JP2024508817A (ja) * 2021-02-24 2024-02-28 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のためのベンゾチアゾリルビシクロ［１．１．１］ペンタン誘導体

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006004622A2 (en) * 2004-06-25 2006-01-12 The Burnham Institute Inhibition of bid-induced cell-death using small organic molecules
CN101134769A (zh) * 2006-08-28 2008-03-05 曾昭斌 熊去氧胆酸恩替卡韦酰胺及其制法和用途
CN101379030A (zh) * 2006-02-08 2009-03-04 惠氏公司 治疗丙型肝炎病毒感染的磺酰胺衍生物
CN101500554A (zh) * 2006-08-10 2009-08-05 安斯泰来制药有限公司 磺酰胺化合物或其盐
WO2011070030A1 (en) * 2009-12-08 2011-06-16 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU567140B2 (en) * 1984-01-06 1987-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Sulphonamido-benzamide derivatives
FR2743073B1 (fr) * 1995-12-29 1998-02-20 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de 1-benzenesulfonylpyrrolidine, procede de preparation et utilisation en therapeutique
JP4467648B2 (ja) * 1997-03-14 2010-05-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規インドールカルボキサミド、医薬組成物およびカルパインの阻害方法
JPH11292840A (ja) * 1998-04-06 1999-10-26 Soyaku Gijutsu Kenkyusho:Kk ノルスタチン誘導体又はその塩
DE19907532A1 (de) 1999-02-22 2000-08-31 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Acetylenalkoholen und deren Folgeprodukten
FR2790260B1 (fr) * 1999-02-26 2001-05-04 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-(benzenesulfonamide), procede de preparation et utilisation en therapeutique
MXPA01008606A (es) * 1999-02-26 2003-05-05 Merck & Co Inc Compuestos de sulfonamida novedosos y uso de los mismos.
EP1314733A1 (en) * 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
US6759428B2 (en) * 2001-12-04 2004-07-06 Roche Palo Alto Llc Indole nitriles
EP1680431A1 (en) * 2003-10-17 2006-07-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazole and thiazole'5,5-b!pyridine compositions and their use as ubiquitin ligase inhibitors
US20070225322A1 (en) 2005-05-25 2007-09-27 Transoral Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
US8143288B2 (en) * 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
CA2696053A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of liver diseases
EP2147914B1 (en) * 2007-04-24 2014-06-04 Shionogi&Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with cyclic groups
EP2197842B1 (en) 2007-08-29 2012-05-23 Schering Corporation 2, 3-substituted indole derivatives for treating viral infections
JP2011507910A (ja) 2007-12-21 2011-03-10 ユニバーシティー オブ ロチェスター 真核生物の寿命を変更するための方法
JP5501226B2 (ja) * 2008-04-24 2014-05-21 Ｍｓｄ株式会社 アリールスルホニル誘導体を有効成分とする長鎖脂肪酸伸長酵素阻害剤
EP2305304A4 (en) * 2008-04-28 2011-08-10 Nat University Corp Hamamatsu University School Of Medicine IMMUNOSTIMULATOR WITH EP1 AGONIST
DE102008061214A1 (de) * 2008-12-09 2010-06-10 Merck Patent Gmbh Chinazolinamidderivate
WO2010141805A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclic amides as modulators of trpa1
WO2011041713A2 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Glaxosmithkline Llc Piperazinyl antiviral agents
WO2011050284A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Glaxosmithkline Llc Pyrazolylpyridine antiviral agents
EP3159331A1 (en) 2010-05-05 2017-04-26 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Tetrazolones as inhibitors of fatty acid synthase
WO2012037108A1 (en) * 2010-09-13 2012-03-22 Glaxosmithkline Llc Aminoquinoline derivatives as antiviral agents

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006004622A2 (en) * 2004-06-25 2006-01-12 The Burnham Institute Inhibition of bid-induced cell-death using small organic molecules
CN101379030A (zh) * 2006-02-08 2009-03-04 惠氏公司 治疗丙型肝炎病毒感染的磺酰胺衍生物
CN101500554A (zh) * 2006-08-10 2009-08-05 安斯泰来制药有限公司 磺酰胺化合物或其盐
CN101134769A (zh) * 2006-08-28 2008-03-05 曾昭斌 熊去氧胆酸恩替卡韦酰胺及其制法和用途
WO2011070030A1 (en) * 2009-12-08 2011-06-16 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
无: "300574-10-1", 《STN REGISTRY》 *
无: "431923-71-6", 《STN REGISTRY》 *
无: "432516-49-9", 《STN REGISTRY》 *
无: "476297-93-5", 《STN REGISTRY》 *
无: "683261-44-1", 《STN REGISTRY》 *
无: "875581-27-4", 《STN REGISTRY》 *
无: "922858-24-0", 《STN REGISTRY》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018086531A1 (zh) * 2016-11-08 2018-05-17 正大天晴药业集团股份有限公司 作为cccDNA抑制剂的磺酰胺类化合物
WO2018086530A1 (zh) * 2016-11-08 2018-05-17 正大天晴药业集团股份有限公司 作为cccDNA抑制剂的磺酰胺类化合物
CN109803951A (zh) * 2016-11-08 2019-05-24 正大天晴药业集团股份有限公司 作为cccDNA抑制剂的磺酰胺类化合物
CN109843855A (zh) * 2016-11-08 2019-06-04 正大天晴药业集团股份有限公司 作为cccDNA抑制剂的磺酰胺类化合物
CN109803951B (zh) * 2016-11-08 2020-12-04 正大天晴药业集团股份有限公司 作为cccDNA抑制剂的磺酰胺类化合物

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Publication number Publication date
BR112014021498A2 (pt) 2017-07-18
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JP2015517981A (ja) 2015-06-25
AU2016253583A1 (en) 2016-11-24
AU2013226013B2 (en) 2016-08-11
WO2013130703A2 (en) 2013-09-06
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