CN105732583A - 一种治疗脑胶质母细胞瘤的靶向化合物 - Google Patents

一种治疗脑胶质母细胞瘤的靶向化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种治疗脑胶质母细胞瘤的靶向化合物?Nes0694和它的制备方法，及其在制备治疗肿瘤药物方面的用途，和在制备治疗以巢蛋白作为潜在靶点的肿瘤药物方面的用途，特别是在制备治疗脑胶质瘤的药物中应用。

Description

一种治疗脑胶质母细胞瘤的靶向化合物
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体涉及一种治疗脑胶质母细胞瘤的靶向药物-Nes0694。
背景技术
巢蛋白(Nestin)，是一种中间丝类型的蛋白，能够特异性的表达在神经上皮干细胞上一种分子标记物；为神经干细胞的特征性标志物。NESTIN广泛表达于胚胎发育早期以及损伤修复的组织中。近年来的研究报道表明：某些肿瘤干细胞也会表达巢蛋白，巢蛋白可以作为部分肿瘤干细胞的标志物。巢蛋白也表达于许多肿瘤细胞中，包括脑胶质母细胞瘤，肺小细胞癌，皮肤基底细胞癌以及恶性肉瘤等。目前对于巢蛋白在肿瘤发生发展中作用尚无定论。
脑胶质母细胞瘤(Glioblastoma)是一种常见的脑恶性肿瘤。虽然经过手术合并放疗和化疗，绝大多数患者的生存期不超过14个月。目前仍缺乏治疗脑胶质母细胞瘤的靶向化疗药物。
巢蛋白(Nestin)作为干细胞尤其是神经干细胞的特异性标志蛋白，高度表达于脑胶质母细胞瘤的肿瘤细胞中，发明人首次发现巢蛋白在脑胶质母细胞瘤肿瘤细胞中体外增殖和体内生长中发挥着重要作用，本发明由此而来。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是以巢蛋白作为肿瘤治疗潜在的靶点，提供一种治疗脑胶质母细胞瘤的靶向药物，特别是一种抑制脑胶质母细胞瘤肿瘤细胞表达的靶向化合物-Nes0694，针对我们研制出特异性抑制脑胶质母细胞瘤肿瘤细胞表达的靶向化合物。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是提供一种化合物，即治疗脑胶质母细胞瘤的靶向化合物-Nes0694，其具有如下通式：
其化学名为：5-(E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-2,4-二甲基-1H-吡咯
-3-甲酰胺；或者它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的第二方面提供一种药物组合物，所述药物组合物包含前述的式(VI)化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明的第三方面提供前述式(VI)化合物在制备治疗肿瘤药物方面的用途。
优选地，前述式(VI)化合物在制备治疗以巢蛋白作为潜在靶点的肿瘤药物方面的用途。
优选地，所述的肿瘤为脑胶质母细胞瘤的脑胶质瘤。
本发明的第四方面提供上述式(VI)化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
(1)合成N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物2)(化合物式II):将化合物式I(2,4-二甲基吡咯-3-羧酸-5-甲醛)与三乙胺、N,N-二乙基乙二胺和DMF，反应混合物室温搅拌过夜，用二氯甲烷萃取，分别用饱和碳酸钠和饱和食盐水溶液各洗涤数次，无水硫酸钠干燥浓缩，用正己烷和乙酸乙酯(3:1)打浆，抽滤干燥得固体N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，式II化合物，反应式如下，
(2)合成2-(溴甲基)-7-氯喹啉(式IV化合物):化合物I I I(7-氯-2-甲基喹啉)溶于干燥的四氯化碳，将NBS和少量的AIBN晶体加到上述溶液中，加热回流数小时，冷至室温，固体抽滤，滤液用饱和食盐水洗涤数次，无水硫酸钠干燥，浓缩，用石油醚和乙酸乙酯柱色谱分离得白色固体2-(溴甲基)-7-氯喹啉，式IV化合物，反应式如下，
(3)合成2-(溴三苯基磷甲基)-7-氯喹啉(化合物式V):化合物4(悬浮于CH3CN中，加热至50℃～70℃，优选为60℃，加入三苯基磷，反应物在此温度搅拌过夜，冷至室温，加入石油醚，固体抽滤干燥得固体2-(溴三苯基磷甲基)-7-氯喹啉，式V化合物，反应式如下，
(4)合成5-(E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物式VI)：将式V化合物悬浮于THF中，冷至-60～-80℃，慢慢滴加1.6M BuLi，加毕继续在此温度搅拌5-30分钟，然后慢慢滴加化合物式II溶于THF溶液，加完将反应混合物升至室温，用pH7的缓冲液萃灭，加入乙酸乙酯，有机相分出、干燥浓缩，用石油醚和乙酸乙酯柱色谱分离得类白色固体5-(E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，式VI化合物，
优选地，步骤(1)用正己烷和乙酸乙酯(3:1)打浆。
优选地，所述步骤(2)、步骤(4)中的石油醚和乙酸乙酯柱色谱分离，石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1。
优选地，所述步骤(4)中，将式V化合物悬浮于THF中，冷至-78℃。
本发明的化合物，可以以立体异构体形式(对映异构体，非对映异构体)存在。本发明因此可以包括对映异构体或者非对映异构体和其混合物。可以由这种对映异构体或非对映异构体的混合物以已知的方式分离立体异构体的组分。
如果本发明的化合物可以以互变异构体的形式存在，本发明包括所有的互变异构形式。
为了本发明的目的，优选地盐是根据本发明化合物的生理可接受的盐。还包括本身不适合药用但是可以用于例如分离或者提纯本发明化合物的盐。
根据本发明的化合物的生理可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
为了本发明的目的，溶剂化物是指其通过与溶剂分子配位以固态或者液态形成配合物的本发明化合物的形式。水合物是溶剂化物的特殊形式，其中与水进行配位。在本发明的上下文中优选的溶剂化物是水合物。
本发明涉及包含至少一种根据本发明的化合物，通常第连同一种或多种惰性的、无毒的、药理学合适的赋形剂的药物，和其对于上述目的的应用。
根据本发明的化合物可以全身地和/或局部地起作用。为此目的，它们可以以合适的方式例如通过口、肠胃外、肺或者鼻的途径服用。根据本发明的化合物可以以适合于这些给药途径的服用形式服用。
适合于口服的是根据现有技术水平起作用和迅速地和/或以改进方式释放根据本发明的化合物的给药形式，并且其包括以结晶和/或无定形的和/或溶解形式，例如片剂(无涂层的片剂或有涂层的片剂，其例如具有抵制胃液或延迟溶解或不溶解的涂层，控制根据本发明化合物的释放)，在口中迅速破碎的片剂，或膜/片，膜/冻干物，胶囊(例如硬或软胶囊)，糖衣片，颗粒，小丸，粉末，乳剂，悬浮液，烟雾机或者溶液的根据本发明的化合物。
肠胃外投药可以避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心内、脊柱内或者腰内)或者同时包括吸收(例如肌肉内、皮下、皮内、经皮或者腹膜内)地进行。适合于肠胃外投药法的合适的服用形式特别地是用于注射和注入以溶液、悬浮液、乳剂、冻干物或者无菌粉末形式的制剂。
适合于另一个给药途径的是例如用于吸入的药物形式，例如粉末吸入器或者雾化器，或者可以鼻服用的药物形式，例如滴剂、溶液或者喷雾剂。
优选肠胃外给药，特别是静脉内服用。
根据本发明的化合物可以转化为所述的服用形式。这可以以已知的方式通过与惰性的、无毒的、药理学合适的赋形剂混合进行。这些赋形剂特别地包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇糖)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或者润湿剂(例如十二烷基硫酸钠，油酸聚氧失水山梨糖醇酯)，粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成和天然聚合物(例如白蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂，如抗坏血酸)，着色剂(例如无机颜料，例如铁氧化物)和掩盖性香料和/或气味。
通常已经证明为获得有效的结果服用剂量大约为0.001-1mg/kg，优选为0.01-0.5mg/kg提供的肠道外给药量是有效的，并且对于口服剂量是大约0.01-100mg/kg，优选为0.01-20mg/kg。
然而如合适偏离所述的量，特别是其依赖于体重、给药途径、个体对于活性成分的反应，制剂的性质和服用进行的时间或者间隔可能是必要的。因此有时使用少于以上提到的最低量可能是足够的，然而在其它情况下必须超过所述的上限。
本发明的优点包括：
本发明的式(VI)化合物Nes0694及其盐能够有效地阻滞肿瘤细胞中巢蛋白的表达，从而显著地抑制肿瘤细胞在体内及体外的生长。
本发明的式(VI)化合物Nes0694及其盐对正常神经干细胞中巢蛋白的表达、对正常神经干细胞的增殖和分化无明显影响，因而Nes0694在治疗肿瘤时具备肿瘤特异性，无潜在的毒副作用。
本发明的式(VI)化合物Nes0694及其盐能够穿透血脑屏障，因而可以有效地抑制肿瘤细胞在脑内的生长。
附图说明
图1显示式(VI)化合物Nes0694特异性抑制胶质母细胞瘤肿瘤细胞表达巢蛋白，而对正常神经干细胞表达巢蛋白无影响。图1A为Nes0694处理组和DMSO对照组作用U251和NSC细胞的巢蛋白阳性细胞比率。图1B为Nes0694处理组和DMSO对照组的巢蛋白GAPDHmRNA的表达比示意图。图1C为Nes0694处理组和DMSO对照组作用U251和NSC细胞后Ki67阳性细胞的比例。
图2A和2B显示式(VI)化合物Nes0694抑制胶质母细胞瘤在肿瘤体内体外的生长。
图3显示式(VI)化合物Nes0694对小鼠体内人异种移植脑胶质母细胞瘤生长的抑制作用。
具体实施方式：
为进一步理解本发明，下面结合具体实施例对本发明优选方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
注，文中式(VI)化合物与Nes0694有同等含义。
实施例1式(VI)化合物-Nes0694：(5-(E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺)的合成
步骤1.1 合成N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物2)
化合物1(12g,71.8mmol)、EDCI(20.7g,107.8mmol)、HOBt(14.6g,108mmol)、三乙胺(20mL)、N,N-二乙基乙二胺(12mL)和DMF(60mL)，反应混合物室温搅拌过夜，用二氯甲烷(500mL)萃取，分别用饱和碳酸钠和饱和食盐水溶液(100mL)各洗涤2次，无水硫酸钠干燥，浓缩，用正己烷和乙酸乙酯(3:1)打浆，抽滤干燥得固体N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺8.1g(化合物2)，产率：42.6％。
EI-MS MS(m/z):266.1(M+)
步骤1.2:合成2-(溴甲基)-7-氯喹啉(化合物4)
化合物3(3g,16.9mmol)溶于干燥的四氯化碳(100mL)，NBS(3.3g,18.5mmol)和极少量的AIBN晶体加到上述溶液中，加热回流4小时，冷至室温，固体抽滤，滤液用饱和食盐水(20mL)洗涤3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，用石油醚和乙酸乙酯(10:1)柱色谱分离得白色固体2-(溴甲基)-7-氯喹啉2.3g(化合物4),产率：53.4％。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.11(d,1H),8.03(d,1H),7.71(d,1H),7.53(d,1H),7.47(dd,1H),4.65(s,2H).
步骤1.3:合成2-(溴三苯基磷甲基)-7-氯喹啉(化合物5)
化合物4(12.8g,50mmol)悬浮于CH3CN(80mL)中，加热至60℃，加入三苯基磷(18.3g,70mmol)，反应物在此温度搅拌过夜，冷至室温，加入石油醚(40mL)，固体抽滤干燥得固体2-(溴三苯基磷甲基)-7-氯喹啉17g(化合物5),产率：65.5％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.21～7.32(m,20H),6.03(d,2H).
步骤1.4合成5-(E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物6)
化合物5(1.7g,3.3mmol)悬浮于THF(20mL)中，冷至-78℃，慢慢滴加1.6M BuLi(2.2mL,3.52mmol)，加毕继续在此温度搅拌30分钟，然后慢慢滴加化合物2(0.87g,3.3mmol)溶于THF(4mL)溶液，加完将反应混合物升至室温，用pH7的缓冲液萃灭，加入乙酸乙酯(50mL)，有机相分出、干燥浓缩，用石油醚和乙酸乙酯(10:1)柱色谱分离得类白色固体5-(E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺0.75g(化合物6),产率：53.6％。
EI-MS MS(m/z):425.2(M+)
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz):δ8.32(s,1H),7.90～7.21(m,6H),3.56～2.48(m,8H),2.25(s,3H),2.16(s,3H),1.18(t,6H).
实施例2
脑胶质母细胞瘤细胞株采用人源U251细胞系(购自美国ATCC)，体外培养液采用DMEM外加10％胎牛血清。人源神经干细胞株(NSC,Neural stem cell)采用H9细胞系(购自美国Thermo Fisher公司)，体外培养液采用DNEM/F-12外加10ng/ml的EGF和FGF营养因子。
U251和NSC细胞在培养皿中贴壁以后，培养液中加入10nM的Neso694或同体积的DMSO处理48小时以后收集细胞，用4％的多聚甲醛固定15分钟，采用免疫细胞染色检测细胞表达巢蛋白的情况。一抗采用兔抗人巢蛋白抗体(购自Abcam，105389#)，二抗采用携带绿色荧光的山羊抗兔IgG抗体(购自Abcam，15007#)。采用DAPI染色所有细胞的细胞核。荧光显微镜下比较药物处理之后的巢蛋白阳性细胞的比例(图1A)。如图1A所示，Neso694显著抑制U251细胞表达巢蛋白，而对NSC中巢蛋白的表达无影响。DMSO对U251和NSC细胞表达巢蛋白无影响。
药物处理48小时之后，收集细胞提取RNA,RNA的提取方法采用sigma公司的提纯总RNA试剂盒说明书，每种细胞提取RNA后进行琼脂糖凝胶电泳检测其完整性，利用紫外分光光度仪检测其浓度。1μg的总RNA用于反转录cDNA的制备，PCR检测巢蛋白的特异性引物(h-Nestin-F：5'-CTACTGAAAAGTTCCAGCTGGCT-3'；h-Nestin-R：5'-TTGGGGTCCTGAAAGCTG-3')，持家基因GAPDH的引物序列(h-GAPDH-F：5'-CAATGACCCCTTCATTGACC-3'；h-GAPDH-R：5'-GACAAGCTTCCCGTTCTCAG-3')。采用实时定量PCR检测巢蛋白和GAPDH的基因的表达。PCR反应条件为95℃预变性10min,然后94℃30s,60℃30s,72℃30s共35个循环，最后72℃延伸7min。U251细胞中巢蛋白mRNA的含量和内参GAPDH含量的比值用于比较Neso694处理后巢蛋白基因表达的变化，如图1B所示，Neso694明显抑制U251细胞中巢蛋白mRNA的表达。
细胞增殖情况采用Ki67表达来鉴定。药物处理48小时后，收集细胞用于免疫细胞染色。一抗采用兔抗人Ki67抗体(Abcam，15580#)，二抗采用携带绿色荧光的山羊抗兔IgG抗体(购自Abcam，150077#)。荧光显微镜下，比较Ki67阳性细胞的比例，如图1C所示，Neso694显著抑制U251细胞体外增殖，而对NSC细胞与增殖无抑制作用。DMSO对U251细胞和NSC细胞的增殖没有影响。
实施例3
1×106U251细胞悬浮于10μL的无Mg++/Ca++的汉克氏平衡盐溶液中，然后以1:1比例，将U251细胞悬浮液和Matrigel(基底膜基质)混合，20μL混合细胞液皮下注射至30只瑞士裸小鼠体内(Swiss Nude mice)。肿瘤的大小用游标卡尺测量，肿瘤的体积以：长×宽×[0.5×(长+宽)]公式来计算，当肿瘤体积增大至200mm3后，小鼠被随机分为3个处理组：
(1)10只小鼠(DMSO对照组)接受每天20μL DMSO腹腔注射；
(2)10只小鼠接受每天10mg/kg Neso694腹腔注射；
(3)10只小鼠接受每天20mg/kg Neso694腹腔注射。
每两天用卡尺测量计算肿瘤体积，三周后对照组的肿瘤大小超过小鼠体积10％，停止实验。如图2A所示，4个典型的肿瘤取自三组处理组。和对照组相比，10mg/kgNeso694抑制了U251细胞所形成肿瘤的生长。这种抑制作用在20mg/kg Neso694处理组更为显著。如图2B所示，肿瘤体积的变化，对照组中肿瘤随着时间不断增大，而10mg/kgNeso694明显阻止了肿瘤的增长速度，20mg/kg Neso694注射后，肿瘤没有显著的增长。
实施例4
两例脑胶质母细胞瘤，来自中国江苏省苏州大学第一附属医院捐赠，病例分级为WHO±V级，手术后的肿瘤标本用胰酶消化1小时后，1×106肿瘤细胞悬浮于5μL的无Mg++/Ca++的汉克氏平衡盐溶液中。通过腹腔注射100mg/kg氯胺酮使裸小鼠麻醉。利用小鼠脑立体定位仪，将5μL的肿瘤细胞悬液注射于裸鼠前脑。注射部位相对于前卤，嘴侧1.5mm,头部1.5mm及软膜表面下4mm。
在注射肿瘤细胞后一周，将20只注射后小鼠随机分为两组：
(1)10只小鼠(DMSO对照组)接受每天20μL DMSO腹腔注射；
(2)10只小鼠接受每天20mg/kg Neso694腹腔注射。
每天监测小鼠，当其发生神经症状或濒死时，对其实施安乐死。记录存活天数，收集脑组织并处理以用于组织学检测。实验于125天终止。
如图3所示，DMSO对照组的小鼠在68天前全部发生脑肿瘤症状，组织学检测确定小鼠脑内的脑胶质母细胞瘤。相反，Neso694处理后，小鼠全部存活，无明显的脑肿瘤症状，组织学检测没有发现脑内肿瘤细胞的存在。
实施例5药物组合物
根据本发明的化合物可以转化成例如下列方式的药物制剂：
体内溶液：根据本发明的化合物以低于在生理耐受溶剂(例如等渗盐水，5％葡萄糖溶液和/或30％PEG400溶液)中的饱和溶解度的浓度溶解，溶液任选通过过滤杀菌和/或分配进入无菌的和无热原的注射容器。
本发明的技术内容及技术特征已揭示如上，然而熟悉本领域的技术人员仍可能基于本发明的教示及揭示而作种种不背离本发明精神的替换及修饰，因此，本发明保护范围应不限于实施例所揭示的内容，而应包括各种不背离本发明的替换及修饰，并为本专利申请权利要求所涵盖。

Claims (8)

1.一种化合物，其特征在于，其具有如下通式：
或者它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
2.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1所述的式(VI)化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
3.一种权利要求1所述的式(VI)化合物在制备治疗肿瘤药物方面的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述式(VI)化合物在制备治疗以巢蛋白作为潜在靶点的肿瘤药物方面的用途。
5.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述肿瘤为脑胶质母细胞瘤的脑胶质瘤。
6.制备如权利要求1所述的式(VI)化合物的方法，其特征在于，其包括如下步骤：
(1)合成N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物2)(化合物式II):将式I化合物2,4-二甲基吡咯-3-羧酸-5-甲醛与三乙胺、N,N-二乙基乙二胺和DMF，反应混合物室温搅拌过夜，用二氯甲烷萃取，分别用饱和碳酸钠和饱和食盐水溶液各洗涤数次，无水硫酸钠干燥浓缩，用正己烷和乙酸乙酯(3:1)打浆，抽滤干燥得固体N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，式II化合物，反应式如下，
(2)合成2-(溴甲基)-7-氯喹啉(式IV化合物):化合物III 7-氯-2-甲基喹啉溶于干燥的四氯化碳，将NBS和少量的AIBN晶体加到上述溶液中，加热回流数小时，冷至室温，固体抽滤，滤液用饱和食盐水洗涤数次，无水硫酸钠干燥，浓缩，用石油醚和乙酸乙酯柱色谱分离得白色固体2-(溴甲基)-7-氯喹啉，式IV化合物，反应式如下，
(3)合成2-(溴三苯基磷甲基)-7-氯喹啉(化合物式V):化合物4(悬浮于CH3CN中，加热至50℃～70℃，加入三苯基磷，反应物在此温度搅拌过夜，冷至室温，加入石油醚，固体抽滤干燥得固体2-(溴三苯基磷甲基)-7-氯喹啉，式V化合物，反应式如下，
(4)合成5-(E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物式VI)：将式V化合物悬浮于THF中，冷至-60～-80℃，慢慢滴加1.6M BuLi，加毕继续在此温度搅拌5-30分钟，然后慢慢滴加化合物式II溶于THF溶液，加完将反应混合物升至室温，用pH7的缓冲液萃灭，加入乙酸乙酯，有机相分出、干燥浓缩，用石油醚和乙酸乙酯柱色谱分离得类白色固体5-(E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，式VI化合物，
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)、步骤(4)中的石油醚和乙酸乙酯柱色谱分离，石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，将式V化合物悬浮于THF中，冷至-78℃。
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