CN101379030A - 治疗丙型肝炎病毒感染的磺酰胺衍生物 - Google Patents

治疗丙型肝炎病毒感染的磺酰胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101379030A
CN101379030A CNA2007800044366A CN200780004436A CN101379030A CN 101379030 A CN101379030 A CN 101379030A CN A2007800044366 A CNA2007800044366 A CN A2007800044366A CN 200780004436 A CN200780004436 A CN 200780004436A CN 101379030 A CN101379030 A CN 101379030A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkylsulfonyl
chloro
compound
phenyl
proline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800044366A
Other languages
English (en)
Inventor
A·戈帕尔萨米
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth LLC filed Critical Wyeth LLC
Publication of CN101379030A publication Critical patent/CN101379030A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物：其中R1、R2、X和n如本文所定义，包括其所有的结晶形式和药学可接受的盐，条件是：当X是CH2、n是1、R1是－COOH时，那么R2不能是式(A)，其中A是CH3－、CH3CH2－或1至2个碳原子的卤代烷基，B是卤素；和当X是CH2、n是2、R1是－COOH时，那么R2不能是式(A)或式(B)。本发明还涉及含有本发明化合物的组合物和使用该化合物治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法。

Description

治疗丙型肝炎病毒感染的磺酰胺衍生物
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2006年2月8日提交的美国临时申请No.60/771,904的权益。
发明领域
[0002]一系列磺酰胺化合物是治疗丙型肝炎感染的有效药物。
发明背景
[0003]丙型肝炎是可以引起慢性肝炎、肝硬变、肝功能衰竭和肝细胞癌的常见感染。丙型肝炎病毒(HCV)感染在至少85％的病例中引起慢性肝炎，是肝脏移植的首要原因，并且在美国每年导致至少10,000人死亡(Hepatology，1997，26(增刊1)，2S-10S)。
[0004]丙型肝炎病毒是黄病毒科(Flaviviridae)家族的成员，并且HCV的基因组是正义单股直链RNA(Hepatology，1997，26(增刊1)，11S-14S)。HCV显示了广泛的遗传异质性；已经鉴定了至少6个基因型和50个以上亚型。
[0005]没有有效的疫苗可以预防HCV感染。现行的唯一疗法是用干扰素-α(INF-α)治疗或INF-α与核苷类似物利巴韦林的组合治疗(Antiviral Chemistry and Chemotherapy，1997；8，281-301)。然而，只有大约40％的治疗患者显现了持续响应，因此，需要更有效的抗HCV治疗剂。
[0006]HCV基因组含有许多非结构蛋白质:NS2，NS3，NS4A，NS4B，NS5A和NS5B(J.General Virology，2000，81，1631-1648)。NS5B是依赖于RNA的RNA聚合酶，其对病毒复制是不可缺少的。因此，抑制NS5B是开发治疗剂的合适目标。
[0007]美国专利No.3,506,646涉及作为6-氨基磺酰基化合物的衍生物的化合物，尤其是带有稠合杂环的1，2，5-苯并硫杂二氮杂
Figure A200780004436D0010183934QIETU
1，1-二氧化物，涉及用于合成它们的中间体和它们作为利尿和降血压剂的用途。
[0008]WO 98/08815涉及取代的环胺金属蛋白酶抑制剂。
[0009]Biorganic and medicinal chemistry(1996，837-850)描述了5H-吡咯并[1，2-b][1，2，5]苯并硫杂二氮杂
Figure A200780004436D0010183934QIETU
(PBTDs)作为新一类的非核苷逆转录酶抑制剂。
[0010]WO 03/043985描述了作为过氧物酶体增殖物-活化受体激动剂的磺酰胺。
[0011]WO 02/02554描述了用于治疗神经疾病的磺酰基-吡咯烷衍生物。
发明概述
[0012]本发明涉及一系列磺酰胺衍生物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。由于该化合物能够抑制丙型肝炎聚合酶(NS5B)的能力，人们认为该化合物可有效用于治疗丙型肝炎。
[0013]本发明涉及式(I)的化合物:
Figure A200780004436D00111
[0014]其中:
[0015]R1是H，-COOH，-CO2R4，氰基，四唑，任选被OH、胺或-COOH取代的1至6个碳原子的直链烷基，任选取代的-C(O)-C1-C12-烷基，或任选取代的-C(O)-C6-C12-芳基，其中R4是C1-C12-烷基、C6-C12-芳基、C3-C12-环烷基或C2-C9-杂芳基，其任一项可以被任选取代；
[0016]R2是任选被一至五个选自下列的取代基取代的芳基或杂芳基:卤素，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R3，-OR3，-S(O)mR3，-NR3R3，-NR3S(O)mR3，-NR3C(O)R3，-C(O)R3，-C(O)OR3，-C(O)NR3R3，-OC(O)R3，-OC(O)OR3，-OC(O)NR3R3，NR3C(O)R3，-NR3C(O)OR3和-NR3C(O)NR3R3，其中m是0、1或2；
[0017]R3是H，1-6个碳原子的烷基，1-8个碳原子的支链烷基，3至6个碳原子的环烷基，苯基，C2-C9-杂芳基，2-6个碳原子的烯基或2-6个碳原子的炔基；
[0018]X是CH2，CHOR3或S；和
[0019]n是1或2；
[0020]和其所有的结晶形式和药学可接受的盐，条件是，当X是CH2、n是1、R1是-COOH时，R2不能是
Figure A200780004436D00121
[0021]其中:
[0022]A是CH3-，CH3CH2-或1至2个碳原子的卤代烷基；和
[0023]B是卤素；和
[0024]当X是CH2、n是2、R1是-COOH时，R2不能是
Figure A200780004436D00122
或
Figure A200780004436D00123
[0025]本发明也涉及式(II)的化合物:
[0026]其中:
[0027]R1是H，-COOH，-CN，四唑，-C(O)R4，或1至4个碳原子的羟烷基，其中R4是1至4个碳原子的烷基或任选取代的苯基；
[0028]R5是H，OH或-OCH3；和
[0029]X1-X5独立地是H，卤素，OH，NH2，1至4个碳原子的烷基，-NH-C(O)-R3，其中R3是1至4个碳原子的烷基，C6-C12-芳基，3至6个碳原子的环烷基或C2-C9-杂芳基；
[0030]和其所有的结晶形式或药学可接受的盐，条件是:当R1是-COOH、R5是H、X3是卤素、X4是-CH3或-CF3时，那么X1不能是NH2；和
[0031]当R1是-COOH、R5是H、X2是-CH3或-CF3、X3是卤素时，那么X5不能是NH2。
[0032]本发明的另一个方面是式(III)的化合物:
[0033]其中:
[0034]R1是H，-COOH，-CN，四唑，-C(O)R4，或1至4个碳原子的羟烷基，其中R4是1至4个碳原子的烷基或任选取代的苯基；和
[0035]X1-X5独立地是H，卤素，OH，NH2，1至4个碳原子的烷基，-NH-C(O)R3、其中R3是1至4个碳原子的烷基，C6-C12-芳基，3至6个碳原子的环烷基或C2-C9-杂芳基；
[0036]和其所有的结晶形式和药学可接受的盐，条件是:当R1是-COOH、X3是卤素、X4是-CH3或-CH2CH3时，那么X1不能是NH2；和
[0037]当R1是-COOH、X2是-CH3或-CH2CH3、且X3是卤素时，那么X5不能是NH2。
[0038]本发明也涉及式(IV)的化合物:
Figure A200780004436D00141
[0039]其中:
[0040]R1是H，-COOH，-CN，四唑，-C(O)R4，或1至4个碳原子的羟烷基，其中R4是1至4个碳原子的烷基或任选取代的苯基；和
[0041]X1至X5独立地是H，卤素，OH，NH2，1至4个碳原子的烷基，-NH-C(O)R3、其中R3是1至4个碳原子的烷基，C6-C12-芳基，3至6个碳原子的环烷基或C2-C9-杂芳基；
[0042]和其所有的结晶形式和药学可接受的盐。
[0043]本发明也涉及包含本发明化合物和药学可接受载体的药物组合物。
[0044]本发明也包括治疗或预防人的丙型肝炎感染的方法，包括给予有效量的式(Ia)的化合物:
Figure A200780004436D00142
[0045]其中:
[0046]R1是H，-COOH，-CO2R4，氰基，四唑，任选被OH、胺或-COOH取代的1至6个碳原子的直链烷基，任选取代的-C(O)-C1-C12-烷基，或任选取代的-C(O)-C6-C12-芳基，其中R4是C1-C12-烷基、C6-C12-芳基、C3-C12-环烷基或C2-C9-杂芳基；
[0047]R2是任选被一至五个选自下列的取代基取代的C6-C12-芳基或C2-C9-杂芳基:卤素，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R3，-OR3，-S(O)mR3，-NR3R3，-NR3S(O)mR3，-NR3C(O)R3，-C(O)R3，-C(O)OR3，-C(O)NR3R3，-OC(O)R3，-OC(O)OR3，-OC(O)NR3R3，NR3C(O)R3，-NR3C(O)OR3和-NR3C(O)NR3R3，其中m是0、1或2；
[0048]R3是H，1-6个碳原子的烷基，1-8个碳原子的支链烷基，3至6个碳原子的环烷基，苯基，C2-C9-杂芳基，2-6个碳原子的烯基或2-6个碳原子的炔基；
[0049]X是CH2，CHOR3或S；和
[0050]n是1或2；
[0051]和其所有的结晶形式和药学可接受的盐。
本发明的详细说明
[0052]对本发明来说，术语“烷基”包括带有至多12个碳原子长度的直链部分，但优选1至6个碳原子，且更优选1至4个碳。术语“烷基”也包括3至12个碳原子的支链部分，但优选1至8个碳原子。术语“烯基”是指含有一个双键的脂肪烃基团，并且包括2至7个碳原子的直链和支链烯基部分。这种烯基部分可以以E或Z构型存在；本发明的化合物包括这两种构型。术语“炔基”包括含有2至7个碳原子、具有至少一个三键的直链和支链部分。术语“环烷基”是指具有3至12个碳原子的脂环烃基团，并且包括但不局限于:环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，降冰片基或金刚烷基。优选，环烷基具有3至6个碳原子。
[0053]对本发明来说，将术语“芳基”定义为具有至少一个芳香环的芳香烃部分，是单、二-或三环，并且可以是取代的或未取代的。芳基可以选自但不局限于:苯基，α-萘基，β-萘基，联苯基，蒽基，四氢萘基，菲基，芴基，茚满基，亚联苯基(biphenylenyl)，苊基，苊烯基，或菲烯基(phenanthrenyl)。芳基可以任选被选自下列但不局限于下列的取代基取代:烷基，卤代烷基，酰基，烷氧羰基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，氰基，卤素，羟基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟丙基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，二烷基氨基烷基，羟烷基，烷氧基烷基，烷硫基，巯基，卤代烷硫基，芳基，芳氧基，芳硫基，杂环烷氧基，杂环烷基硫基，-SO3H，-SO2NH2，-O2NH烷基，-SO2N(烷基)2，-CO2H，CO2NH2，CO2NH烷基和-CO2N(烷基)2。芳基和杂环烷基的优选取代基包括:烷基，卤素，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，三氟甲基，三氟甲氧基，芳烷基和烷基芳基。优选，芳基由6至12个碳原子组成，然而苯基是最优选的部分。
[0054]对本发明来说，将术语“杂芳基”定义为:(1)芳香杂环系统(单环或双环)，其中杂芳基部分选自:呋喃，噻吩，吲哚，氮杂吲哚，噁唑，噻唑，异噁唑，异噻唑，咪唑，N-甲基咪唑，吡啶，嘧啶，吡嗪，吡咯，N-甲基吡咯，吡唑，N-甲基吡唑，1，3，4-噁二唑，1，2，4-三唑，1-甲基-1，2，4-三唑，1H-四唑，1-甲基四唑，苯并噁唑，苯并噻唑，苯并呋喃，苯并异噁唑，苯并咪唑，N-甲基苯并咪唑，氮杂苯并咪唑，吲唑，喹唑啉，喹啉，和异喹啉；和(2)双环芳香杂环，其中苯基、吡啶、嘧啶或pyridizine环:(a)与具有一个氮原子的6-元芳香(不饱和)杂环稠合；(b)与具有两个氮原子的5或6-元芳香(不饱和)杂环稠合；(c)与具有一个氮原子以及一个氧或一个硫原子的5-元芳香(不饱和)杂环稠合；或(d)与具有一个选自O、N或S的杂原子的5-元芳香(不饱和)杂环稠合。优选，杂芳基包括2至9个碳原子。
[0055]对于本发明来说，将术语“羟烷基”定义为:被羟基取代的如上所述的烷基。
[0056]本发明的化合物可以含有不对称碳原子和一个或多个不对称中心，并因此产生了旋光异构体和非对映体。尽管在式(I)、(II)、(III)和(IV)中没有显示立体化学，但本发明包括所有的旋光异构体和非对映体、外消旋的和拆分的，对映体纯的R和S立体异构体、及其它R和S立体异构体的混合物和其药学可接受的盐。
[0057]带有酸性部分的式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物的药学可接受的盐，可以由有机和无机碱形成。例如碱金属盐，例如钠、锂和钾盐，和N-四烷基铵盐，例如N-四丁铵盐。同样，当本发明的化合物含有碱性部分时，盐可以由有机和无机酸形成。例如，盐可以由下列酸形成:乙酸，丙酸，乳酸，柠檬酸，酒石酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，丙二酸，扁桃酸，苹果酸，邻苯二甲酸，盐酸，氢溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，甲磺酸，萘磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，樟脑磺酸和类似的已知可接受的酸。
[0058]式(I)化合物的优选实施方案是其中X是CH2或S，尤其是，其中X是S和n是1。
[0059]式(I)化合物的另一个优选实施方案是其中X是CH2OR3、R3是H或CH3，尤其是，其中n是1。
[0060]式(I)化合物的另一个优选实施方案是其中R1是H，-COOH，-CN，四唑，-CH2OH，-C(O)-CH3或-C(O)-苯基，但更优选的是其中R1是-COOH。
[0061]又一个优选的式(I)化合物是其中R2是任选取代的苯基，尤其是，其中苯基环被至少一个选自下列的取代基取代:OH，卤素，C1-C12-烷基，氨基，和-NR3C(O)R3。
[0062]式(II)化合物的一个优选实施方案是其中R5是H、OH或-OCH3。
[0063]式(II)化合物的另一个优选实施方案是其中R1是-COOH。
[0064]式(II)化合物的又一个优选实施方案是其中X1-X5中的至少一个是OH或-NH-C(O)-R3。
[0065]式(III)化合物的一个优选实施方案是其中R1是-COOH。
[0066]式(III)化合物的另一个优选实施方案是其中X1-X5独立地选自H、NH2、OH、卤素和烷基，尤其是，其中X1-X5中的至少一个是OH。
[0067]式(IV)化合物的一个优选实施方案是其中R1是-COOH或H。
[0068]式(IV)化合物的另一个优选实施方案是其中X1-X5独立地选自H、卤素、NH2、烷基和OH。
[0069]本发明的优选化合物包括:
2，4-二氯-6-{[(2S)-2-(2H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基]磺酰基}酚；
(2S)-1-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]吡咯烷-2-腈；
(4R)-4-羟基-1-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸；
1-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸；
1-[(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸；
(4R)-1-[(3，5-二溴-2-羟基苯基)磺酰基]-4-羟基-L-脯氨酸；
(4R)-1-[(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)磺酰基]-4-羟基-L-脯氨酸；
1-[(5-溴-3-氯-2-羟基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸；
1-[(3，5-二溴-2-羟基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸；
(4R)-1-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]-4-羟基-L-脯氨酸；
1-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸；
(4R)-1-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]-4-甲氧基-L-脯氨酸；
1-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]-D-脯氨酸；
1-[(3-氯-5-氟-2-羟基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸；
(4S)-4-羟基-1-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]-D-脯氨酸；
1-{(2S)-1-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]吡咯烷-2-基}乙酮；
1-[(2-氨基-5-氯-4-甲基苯基)磺酰基]-D-脯氨酸；
(4R)-1-[(3-氯-5-氟-2-羟基苯基)磺酰基]-4-羟基-L-脯氨酸；
(4S)-1-[(2-氨基-5-氯-4-甲基苯基)磺酰基]-4-羟基-D-脯氨酸；
1-[(2-氨基-5-氯-4-甲基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸；
2，4-二氯-6-{[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基}酚；
1-[(5-溴-3-氯-2-羟基苯基)磺酰基]-D-脯氨酸；
2，4-二氯-6-(吡咯烷-1-基磺酰基)酚；
(4S)-1-[(2-氨基-4-氯-5-甲基苯基)磺酰基]-4-羟基-D-脯氨酸；
(4R)-1-[(2-氨基-5-氯-4-甲基苯基)磺酰基]-4-羟基-L-脯氨酸；
1-({5-氯-4-甲基-2-[(2-噻吩基羰基)氨基]苯基}磺酰基)-L-脯氨酸；
1-[(3，5-二溴-2-羟基苯基)磺酰基]-D-脯氨酸；
(4R)-1-[(2-氨基-4-氯-5-甲基苯基)磺酰基]-4-羟基-L-脯氨酸；
1-{(2S)-1-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]吡咯烷-2-基}丙-1-酮；
{(2S)-1-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]吡咯烷-2-基}(苯基)甲酮；
1-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]-D-脯氨酸；
1-[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]-L-脯氨酸；
1-({5-氯-2-[(环丙羰基)氨基)-4-甲基苯基}磺酰基)-L-脯氨酸；
1-{[2-(苯甲酰氨基)-5-氯-4-甲基苯基]磺酰基}-L-脯氨酸；
1-[(3-氯-4-甲基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸；
1-[(2，4，5-三氯苯基)磺酰基]-L-脯氨酸；
(2S)-1-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]哌啶-2-羧酸；
(2R)-1-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]哌啶-2-羧酸；
(2S)-1-[(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)磺酰基]哌啶-2-羧酸；
(2R)-1-[(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)磺酰基]哌啶-2-羧酸；
(2S)-1-[(3-氯-5-氟-2-羟基苯基)磺酰基]哌啶-2-羧酸；
(2R)-1-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]哌啶-2-羧酸；
(2S)-1-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]哌啶-2-羧酸；
(2R)-1-[(2-氨基-5-氯-4-甲基苯基)磺酰基]哌啶-2-羧酸；
(4R)-3-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸；
(4S)-3-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸；
(4R)-3-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸；
(4R)-3-[(3，5-二溴-2-羟基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸；
(4R)-3-[(3-氯-5-氟-2-羟基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸；
(4S)-3-[(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸；
(4S)-3-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]-ls3-噻唑烷-4-羧酸；
2，4-二氯-6-(1，3-噻唑烷-3-基磺酰基)酚；
(4S)-3-[(2-氨基-5-氯-4-甲基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸；
(4R)-3-[(2-氨基-4-氯-5-甲基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸；
(4S)-3-[(2-氨基-4-氯-5-甲基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸；
(4R)-3-[(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸；
(4S)-3-[(3-氯-5-氟-2-羟基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸；和
(4R)-3-[(2-氨基-5-氯-4-甲基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸。
[0070]本发明化合物抑制丙型肝炎依赖于RNA的RNA聚合酶NS5B，并因此可用于治疗丙型肝炎感染。本发明因此提供了药物组合物，其包含选自式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物与药学可接受载体的组合或结合。优选，组合物适合于口服或皮下给药。然而，它们也可以适合于其它给药模式。为了获得给药浓度，优选，本发明的组合物是单位剂量形式。合适的单位剂量形式包括片剂、胶囊和小袋或管瓶中的粉末。这种单位剂量形式可以含有0.1至100毫克本发明的化合物，优选2至50毫克。更进一步优选的单位剂型含有5至25毫克本发明的化合物。可以以大约0.01至100毫克/千克的剂量范围口服给予本发明的化合物，优选0.1至10毫克/千克的剂量范围。一天可以给予1至6次这种组合物，更通常是一天1至4次。本发明的组合物可以与常规赋形剂进行配制，所述常规赋形剂例如填充剂、崩解剂、结合剂、润滑剂、调味剂等等。
[0071]本发明进一步提供了本发明化合物作为活性治疗物质的用途。式(Ia)、(II)、(III)和(IV)的化合物特别用于治疗丙型肝炎病毒感染。
[0072]本发明进一步提供了治疗人的丙型肝炎感染的方法，该方法包括给予感染个体有效量的式(Ia)、(II)、(III)和(IV)的化合物或本发明的药物组合物。
制备本发明化合物一般合成方案
方案1
Figure A200780004436D00201
试剂:(a)EDCI，HOBT，DIEA，DMF，RT，6h；(b)20％哌啶/DMF，RT，20min；(c)吡啶，RT，ON；(d)1:1TFA-DCM，RT，2h。
[0073]方案1说明:使用树脂例如王氏树脂(Wang resin)、在固体载体上如何制备式(I)化合物。使用偶合剂，例如EDCI、HOBT，在碱和DIEA的存在下，在极性溶剂中，使人感兴趣的2的Fmoc保护的氨基酸与树脂相连接。DMF可以用作极性溶剂，但本领域技术人员会注意到其它合适的溶剂。洗涤过量试剂和溶剂之后，在DMF中，使用碱，将与树脂连接的氨基酸去保护。合适的碱包括烷基胺碱，例如哌啶，但技术熟练的技术人员会注意到其它可以使用的碱。在溶剂例如吡啶中，使游离氨基酸与使人感兴趣的5的磺酰氯反应。根据磺酰氯上的基团的性质，在使用三氟乙酸和DCM从树脂上断裂产物之前，使用脱保护步骤。本领域技术人员会注意到可用于保护酸性裂解条件下的各种官能团的可能保护基。
方案2
试剂:(g)吡啶，TEDF，RT，8h；(h)NaOH水溶液，EtOH，RT，8h。
[0074]或者，类似物还可以按照方案2获得。在这种溶液相方法中，在吡啶中，但也可以使用其它溶剂，使人感兴趣的8的氨基酸酯与所选择的9的磺酰氯反应。使用碱例如氢氧化钠或氢氧化锂，将酯水解，提供所需的酸。
[0075]在制备本发明化合物中使用的试剂可以商业上获得，或可以按照文献中所描述的标准方法来制备。按照本发明，所描述的化合物是按照上面说明的方案制备的。
[0076]本领域技术人员也可以理解，方案1和2中详述的制备方法也适用于式(II)、(III)和(IV)的化合物。
本发明化合物的具体合成
[0077]实施例1、2、11和23是在溶液中合成的，如方案2所示。
实施例1
2，4-二氯-6-{[(2S)-2-(2H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基]磺酰基}酚
[0078]在120℃，将(2S)-1-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]吡咯烷-2-腈(37毫克，0.12毫摩尔)、叠氮化钠(24毫克，0.36毫摩尔)和盐酸三乙胺(25毫克，0.18毫摩尔)的混合物在1.5毫升DMF中搅拌6小时。然后将反应冷却至室温，加入2毫升1N HCl进行酸化，浓缩。利用反相色谱之后，获得2，4-二氯-6-{[(2S)-2-(2H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基]磺酰基}酚(31毫克，71％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.89(d，J＝3.5Hz，1H)，7.60(d，J＝3.5Hz，1H)，5.46(dd，1H)，3.56(m，1H)53.33(m，1H)，2.30(m，1H)，1.96(m，3H).HRMS:C11H11Cl2N5O3S的计算值:364.00325；实测值:(ESI-，[M-H])，364.00349。
实施例2
(2S)-1-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]吡咯烷-2-腈
[0079]在室温下，将(2S)-吡咯烷-2-腈盐酸盐(34毫克，0.2毫摩尔)和3，5-二氯-2-羟基-苯磺酰氯(57毫克，0.22毫摩尔)的混合物在2毫升CH2Cl2/吡啶(1:1)中搅拌16小时。然后浓缩反应混合物，利用反相色谱纯化，得到(2S)-1-(3，5-二氯-2-羟基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-腈(37毫克，58％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.86(d，J＝2.8Hz，1H)，7.63(d，J＝2.8Hz，1H)，5.08(br.，1H)，3.44(m，1H)，3.18(m，1H)，2.54(m，1H)，2.17(m，2H)，1.93(m，2H).HRMS:C11H10CI2N2O3S的计算值，320.9862；实测值:(ESI-，[M-H])，320.98639。
[0080]按照实施例2所描述的相同方法制备实施例23，除了用吡咯烷代替(2S)-吡咯烷-2-腈盐酸盐之外。
实施例11
1-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸
[0081]步骤1.在0℃，向L-脯氨酸甲基酯盐酸盐(8.24克；50.1毫摩尔)的吡啶(100毫升)溶液中加入3，5二氯-2-羟基苯磺酰氯(15克；57.3毫摩尔)。将反应混合物升温到室温，额外搅拌4小时。浓缩混合物，通过硅胶快速色谱纯化(25％乙酸乙酯/己烷)，得到1-(3，5-二氯-2-羟基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸甲基酯(8.6克；49％)。
[0082]步骤2:将步骤1的酯吸纳在乙醇(175毫升)中，加入1N氢氧化钠，搅拌过夜。然后浓缩反应混合物，用水稀释，用乙酸乙酯提取。用2N HCl酸化水层，得到所需要的化合物为白色固体(7.3克；89％)。mp107.4℃；1H NMR(CDCl3)δ 7.6(d，1H)，7.5(d，1H)，4.5(dd，1H)，3.4(m，2H)，2.3(m，2H)，2.0(m，2H)；MS(ESI)m/z 337.82；
HRMS:C11H11Cl2NO5S的计算值，337.96622；实测值:(ESI-，[M-H])，337.96619。
[0083]在如下实施例20所述的固相中，使用适当保护的氨基酸和磺酰氯，制备实施例3-10、12-17、18-19、20-22、24-58，如方案1所示。
实施例20
1-[(2-氨基-5-氯-4-甲基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸
[0084]步骤1.5-氯-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-甲基-苯磺酸。在0℃，向5-氯-2-氨基-4-甲基-苯磺酸(3.3克；15.13毫摩尔)的水(40毫升)和碳酸氢钠(2.8克)溶液中加入9-芴基甲氧羰基氯(4.3克；16.7毫摩尔)的二噁烷(40毫升)溶液。搅拌反应混合物过夜，减压除去挥发物。用2N HCl酸化水层，用乙酸乙酯提取，干燥，浓缩。利用硅胶快速柱(10％MeOH/EtOAc)纯化残余物，得到白色固体(89％)。1HNMR(DMSO-d6)δ9.9(s，1H)，7.9(d，J＝8Hz，3H)，7.7(d，J＝8Hz，2H)，7.6(s，1H)，7.4(m，2H)，7.3(m，2H)，4.4(d，J＝7Hz，2H)，4.0(t，J＝7Hz1H)，2.3(s，3H)。
[0085]步骤2.(4-氯-2-氯磺酰基-5-甲基-苯基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯。将步骤1的磺酸(3.0克；6.7毫摩尔)溶于3毫升DMF中，并在室温下逐滴加入2.5毫升亚硫酰氯。在室温下将得到的溶液额外搅拌4小时，而后用冰和水淬灭。过滤白色固体沉淀，干燥，其不用进一步纯化就可以使用。
[0086]步骤3.N-Fmoc-L-脯氨酸与王氏树脂连接。将王氏树脂(AnaSpec 100-200目，1％交联；装填:1.1毫摩尔/克；5克，5.5毫摩尔)在无水DMF(20毫升)中进行溶胀。将N-Fmoc-L-脯氨酸(7.4克，22毫摩尔)、HOBT(3.37克，22毫摩尔)、DMAP(268.8毫克，2.2毫摩尔)和DIC(3.4毫升，22毫摩尔)的无水DMF(30毫升)溶液加入到树脂中。在室温下，在定轨振荡器上摇动混合物过夜。过滤混合物，用DMF(3 x 50毫升)、MeOH(3 x 50毫升)、CH2Cl2(3 x 50毫升)洗涤树脂，干燥。
[0087]步骤4.Fmoc基团的脱保护。将如上面步骤1所述制备的树脂(5.5毫摩尔)用20％哌啶/DMF(2 x 50毫升，第一次10分钟，第二次30分钟)处理，从树脂上除去Fmoc保护基。过滤混合物，用DMF(3 x 50毫升)、MeOH(3 x 50毫升)和CH2Cl2(3 x 50毫升)洗涤树脂。
[0088]步骤5.与(4-氯-2-氯磺酰基-5-甲基-苯基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯进行反应。向王氏树脂(5.5毫摩尔)上的L-脯氨酸中加入(4-氯-2-氯磺酰基-5-甲基-苯基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(5.1克，11毫摩尔)的1:1无水CH2Cl2和吡啶(50毫升)溶液。在室温下摇动过夜之后，过滤混合物，用MeOH(3 x 50毫升)和CH2Cl2(5 x 50毫升)洗涤。
[0089]步骤6.Fmoc基团的脱保护。使步骤5中获得的树脂(5.5毫摩尔)再次与20％哌啶/DMF溶液(2 x 50毫升，第一次10分钟，第二次30分钟)反应。过滤混合物，用DMF(3 x 50毫升)、MeOH(3 x 50毫升)、CH2Cl2(3 x 50毫升)洗涤树脂，干燥。
[0090]步骤7.从树脂上裂解。将上述树脂用1:1TFA:CH2Cl2(50毫升)处理，并在室温下摇动4小时。过滤混合物，用CH2Cl2(3 x 10毫升)洗涤树脂。将合并的CH2Cl2浓缩，并利用HPLC纯化。1HNMR(DMSO-d6)δ 7.4(s31H)，6.8(s，1H)，6.3(s，2H)，4.3(m，1H)，3.2(t，2H)，2.2(s，3H)，2.1(m，1H)，1.9(m，1H)，1.65-1.8(m，2H).HRMS:C12H15ClN2O4S的计算值，319.05139；实测值:(ESI-FTMS，[M+H])，319.05179。
实施例
[0091]本发明化合物的实施例列于表1中。
表1
 
实施例编号 化合物名称
1 2，4-二氯-6-{[(2S)-2-(2H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基]磺酰基}酚
2 (2S)-1-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]吡咯烷-2-腈
3 (4R)-4-羟基-1-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸
4 1-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸
5 1-[(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸
6 (4R)-1-[(3，5-二溴-2-羟基苯基)磺酰基]-4-羟基-L-脯氨酸
7 (4R)-1-[(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)磺酰基]-4-羟基-L-脯氨酸
8 1-[(5-溴-3-氯-2-羟基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸
9 1-[(3，5-二溴-2-羟基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸
10 (4R)-1-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]-4-羟基-L-脯氨酸
11 1-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸
12 (4R)-1-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]-4-甲氧基-L-脯氨酸
13 1-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]-D-脯氨酸
14 1-[(3-氯-5-氟-2-羟基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸
15 (4S)-4-羟基-1-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]-D-脯氨酸
16 1-{(2S)-1-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]吡咯烷-2-基}乙酮
17 1-[(2-氨基-5-氯-4-甲基苯基)磺酰基]-D-脯氨酸
18 (4R)-1-[(3-氯-5-氟-2-羟基苯基)磺酰基]-4-羟基-L-脯氨酸
19 (4S)-1-[(2-氨基-5-氯-4-甲基苯基)磺酰基]-4-羟基-D-脯氨酸
20 1-[(2-氨基-5-氯-4-甲基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸
21 2，4-二氯-6-{[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基}酚
 
22 1-[(5-溴-3-氯-2-羟基苯基)磺酰基]-D-脯氨酸
23 2，4-二氯-6-(吡咯烷-1-基磺酰基)酚
24 (4S)-1-[(2-氨基-4-氯-5-甲基苯基)磺酰基]-4-羟基-D-脯氨酸
25 (4R)-1-[(2-氨基-5-氯-4-甲基苯基)磺酰基]-4-羟基-L-脯氨酸
26 1-({5-氯-4-甲基-2-[(2-噻吩基羰基)氨基]苯基}磺酰基)-L-脯氨酸
27 1-[(3，5-二溴-2-羟基苯基)磺酰基]-D-脯氨酸
28 (4R)-1-[(2-氨基-4-氯-5-甲基苯基)磺酰基]-4-羟基-L-脯氨酸
29 1-{(2S)-1-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]吡咯烷-2-基}丙-1-酮
30 {(2S)-1-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]吡咯烷-2-基}(苯基)甲酮
31 1-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]-D-脯氨酸
32 1-[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]-L-脯氨酸
33 1-({5-氯-2-[(环丙羰基)氨基)-4-甲基苯基}磺酰基)-L-脯氨酸
34 1-{[2-(苯甲酰氨基)-5-氯-4-甲基苯基]磺酰基}-L-脯氨酸
35 1-[(3-氯-4-甲基苯基)磺酰基]-L-脯脯氨酸
36 1-[(2，4，5-三氯苯基)磺酰基]-L-脯氨酸
37 (2S)-1-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]哌啶-2-羧酸
38 (2R)-1-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]哌啶-2-羧酸
39 (2S)-1-[(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)磺酰基]哌啶-2-羧酸
40 (2R)-1-[(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)磺酰基]哌啶-2-羧酸
41 (2S)-1-[(3-氯-5-氟-2-羟基苯基)磺酰基]哌啶-2-羧酸
42 (2R)-1-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]哌啶-2-羧酸
43 (2S)-1-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]哌啶-2-羧酸
44 (2R)-1-[(2-氨基-5-氯-4-甲基苯基)磺酰基]哌啶-2-羧酸
45 (4R)-3-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸
46 (4S)-3-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸
47 (4R)-3-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸
48 (4R)-3-[(3，5-二溴-2-羟基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸
49 (4R)-3-[(3-氯-5-氟-2-羟基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸
50 (4S)-3-[(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸
51 (4S)-3-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]-ls3-噻唑烷-4-羧酸
52 2，4-二氯-6-(1，3-噻唑烷-3-基磺酰基)酚
 
53 (4S)-3-[(2-氨基-5-氯-4-甲基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸
54 (4R)-3-[(2-氨基-4-氯-5-甲基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸
55 (4S)-3-[(2-氨基-4-氯-5-甲基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸
56 (4R)-3-[(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸
57 (4S)-3-[(3-氯-5-氟-2-羟基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸
58 (4R)-3-[(2-氨基-5-氯-4-甲基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸
生物试验方法的简要说明和结果的文字概要
[0092]本发明化合物抑制丙型肝炎聚合酶的能力，可以通过下列试验方法来确证:
[0093]将得自于BK菌株(1b亚型)的NS5B在大肠杆菌(E.Coli)中表达为蛋白质，其中该蛋白质的21C-末端氨基酸被短的连接基和六个组氨酸标记物(GSHHHHHH)替换。将纯化的蛋白质与放射活性核苷酸混合，并使其复制杂聚RNA底物，用内原性短发夹状引物，产生大约760nt产物。除去未结合的核苷酸之后，在滤过器上收集放射活性产物，并定量。
试剂:
10mM UTP(Promega # p116B)
10mM ATP(Promega # p113B)
10mM CTP(Promega # p114B)
10mM GTP(Promega # p115B)
BSA 10mg/ml NEB(100X，10mg/ml)#007-BSA
RNaseln(Promega #N251X)40U/μl
33P-GTP(NEN-easytides NEG/606H 3000Ci/毫摩尔，370MBq/ml，10mCi/ml)
Falcon聚丙烯96孔板(Becton Dickinson # 351190)
Millipore Multiscreen96孔过滤板#MADE NOB 50
由Fisher配制的Optiphase Supermix(Wallac)
用于MicroBeta 1450-106 cassette(Wallac)的Millipore Multiscreen衬料
PerkinElmer #1450-433
1M HEPES，pH7.3 Amersham Pharmacia Biotec(US 16924-500ml)
1M MgCl2(SIGMA # M1028)
DTT(固体)(SIGMA # D9779)
无RNAse的水(RNAse-free water)(GIBCO-BRL # 10977-023)
二甲亚砜(Aldrich # 27685-5)
Basilen蓝(Sigma，B5520)
0.5M EDTA，pH 8(GIBCO-BRL # 15575-020)
磷酸二钠七水合物(Na2HPO4·7H2O；Baker#3824-07)
磷酸(Baker，#0262.02)
进一步的试剂制备:
[0094]0.5M磷酸钠缓冲液。每升重量134克。Na2HPO4·7H2O；加水至900毫升。用磷酸将pH值调节至7.0。用水补充至1升。
[0095]稀释核苷酸，1:1000至10μM(GTP和CTP)或1:100至100μM(ATP和UTP)，稀释到无RNAse的水中。
方法:
(1)化合物10μl，10μg/ml，在15％DMSO中
当从100μg/ml化合物原料(在1％DMSO中)开始时:
每孔分配5μl 30％ DMSO
每孔分配5μl化合物(100μg/ml)。
当从50μg/ml化合物原料(在15％DMSO中)开始时:
每孔加入10μl化合物。
(2)酶混合物:
Figure A200780004436D00271
[0096]将20μl酶混合物加入到试验平皿的每个孔中。在室温下培养化合物和酶15分钟。
(3)模板混合物-预先制备
[0097]在4℃，在微量离心机中，将一管RNA(5μg/管，保存在75％乙醇和0.3M乙酸钠中)旋转20分钟。一管足够1至1.5个平皿使用。通过将管倒置，从管中尽可能多地除去乙醇。平缓操作，使得颗粒RNA不与管粘附。真空干燥RNA。通过加入1毫升DEPC水，将RNA再悬浮，紧紧地封闭管的封盖。为了溶解RNA，将RNA溶液在冰上培养～60分钟，并平缓地涡旋。略略旋转，以确保所有的RNA溶液下降到管的底部，而后打开封盖。将RNA溶液平缓地转移到5毫升或更大的管中。再加入3毫升DEPC水(总体积4毫升)。
[0098]加入下列体积的试剂。
 
原料 最后浓度每600个反应 每20μl混合物 (1个反应)
无RNAse的水 2.98μl 1788μl
Hepes，1M 20mM 0.5μl 300μl
Rnase抑制剂(40(1个反应)/μl)          0.4U/μl 0.5μl 300μl
33P-GTP3000Ci/毫摩尔，10μCi/μl(3.3μM)      0.025μM 0.0125μl 7.5μl
POF 3nM 16μl 9600μl
[0099]每个反应加入20μl模板混合物(即每个反应20ng POF，或～3nM)
[00100](4)在室温下(22-25℃)培养反应2小时。
[00101](5)通过加入50μl的170mM EDTA来终止反应。
[00102]EDTA的最后浓度是85mM。
[00103](6)通过向每个孔中加入200μl 0.5M磷酸钠缓冲液(pH值7.0)来预先湿润Millipore Multiscreen过滤板的过滤物。在室温下静置2-3分钟。
[00104](7)将Multiscreen过滤板放置到Millipore歧管(Manifold)上，开启真空，使缓冲液流过。关闭真空。将80μl反应产物转移到滤板的每个孔中。静置2-3分钟。开启真空，过滤反应产物。
[00105](8)关闭真空。将200μl 0.5M磷酸钠缓冲液(pH值7.0)加入到每个孔中，以洗涤过滤物。开启真空。
[00106]重复步骤(8)三次以上。
[00107](9)除去底部聚丙烯。在底部用纸巾沾干过滤物。在试验台上将滤板空气干燥1小时。加入40μl超级混合物闪烁体。用带子密封板的顶部。将板放置到Packard支座或MicroBeta支座中。
[00108](10)使用Packard Topcount或MicroBeta计数器将板计数。
在Topcount中使用33P程序10，或在micro-beta中使用33P程序。
结果分析
[00109]百分比抑制是扣除背景之后，以相对于阳性对照的活性百分比降低来计算的(不包括阴性对照的板的平均值)。对于初级筛选，选择显示≥75％抑制的结果。
[00110]表2说明了本发明化合物对于HCV聚合酶的体外抑制活性。
表2
 
实施例编号 HCV聚合酶
中值IC50(μM)
1 0.56
2 1.04
3 0.07
4 0.08
5 0.26
6 0.46
7 0.47
8 0.40
9 0.56
10 0.67
11 0.89
12 0.91
13 1.17
14 2.05
15 1.22
16 2.62
17 4.70
18 3.28
19 4.05
20 5.95
21 6.10
22 4.81
23 4.85
24 5.10
25 7.65
26 6.87
27 7.00
28 10.00
29 7.29
30 7.52
31 6.45
32 9.60
33 8.68
34 10.11
35 10.25
36 21.90
37 0.08
38 0.38
39 0.45
40 1.16
41 1.89
 
实施例编号 HCV聚合酶
中值IC50(μM)
42 2.01
43 7.10
44 7.90
45 0.05
46 0.26
47 0.24
48 0.46
49 2.13
50 0.87
51 1.71
52 2.35
53 3.05
54 4.75
55 7.50
56 11.20
57 14.40
58 1.98
序列表
Figure A200780004436E00322

Claims (40)

1.式(I)的化合物:
Figure A200780004436C00021
其中:
R1是H，-COOH，-CO2R4，氰基，四唑，任选被OH、胺或-COOH取代的1至6个碳原子的直链烷基，任选取代的-C(O)-C1-C12-烷基，或任选取代的-C(O)-C6-C12-芳基，其中R4是C1-C12-烷基，C6-C12-芳基，C3-C12-环烷基或C2-C9-杂芳基，其任一项可以被任选取代；
R2是任选被一至五个选自下列的取代基取代的芳基或杂芳基:卤素，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R3，-OR3，-S(O)mR3，-NR3R3，-NR3S(O)mR3，-NR3C(O)R3，-C(O)R3，-C(O)OR3，-C(O)NR3R3，-OC(O)R3，-OC(O)OR3，-OC(O)NR3R3，NR3C(O)R3，-NR3C(O)OR3和-NR3C(O)NR3R3，其中m是0、1或2；
R3是H，1-6个碳原子的烷基，1-8个碳原子的支链烷基，3至6个碳原子的环烷基，苯基，C2-C9-杂芳基，2-6个碳原子的烯基或2-6个碳原子的炔基；
X是CH2，CHOR3或S；和
n是1或2；
和其所有的结晶形式和药学可接受的盐，条件是，当X是CH2、n是1、和R1是-COOH时，R2不能是
其中:
A是CH3-，CH3CH2-或1至2个碳原子的卤代烷基；和
B是卤素；和
当X是CH2、n是2、和R1是-COOH时，那么R2不能是
Figure A200780004436C00031
或
Figure A200780004436C00032
2.权利要求1的化合物，其中R2是任选取代的苯基。
3.权利要求1的化合物，其中X是CH2。
4.权利要求1的化合物，其中X是CH2OR3，R3是H或CH3。
5.权利要求4的化合物，其中n是1。
6.权利要求1的化合物，其中X是S。
7.权利要求6的化合物，其中n是1。
8.权利要求1的化合物，其中R1是H，-COOH，-CN，四唑，-CH2OH，-C(O)-CH3或-C(O)-苯基。
9.权利要求8的化合物，其中R1是-COOH。
10.权利要求2的化合物，其中苯基环被至少一个选自下列的取代基取代:OH，卤素，烷基，氨基和-NR3C(O)R3。
11.权利要求3的化合物，其中当R1是-COOH时，R2不能是被NH2、烷基和卤素取代的苯基。
12.式(II)的化合物:
Figure A200780004436C00033
其中:
R1是H，-COOH，-CN，四唑，-C(O)R4，或1至4个碳原子的羟烷基，其中R4是1至4个碳原子的烷基或任选取代的苯基；
R5是H，OH或-OCH3；和
X1-X5独立地是H，卤素，OH，NH2，1至4个碳原子的烷基，-NH-C(O)-R3，其中R3是1至4个碳原子的烷基，C6-C12-芳基，3至6个碳原子的环烷基或C2-C9-杂芳基；
和其所有的结晶形式或药学可接受的盐，条件是:当R1是-COOH、R5是H、X3是卤素、X4是-CH3或-CF3时，那么X1不能是NH2，和
当R1是-COOH、R5是H、X2是-CH3或-CF3、X3是卤素时，那么X5不能是NH2。
13.权利要求12的化合物，其中R5是H。
14.权利要求12的化合物，其中R5是OH。
15.权利要求12的化合物，其中R5是-OCH3。
16.权利要求12的化合物，其中R1是-COOH。
17.权利要求12的化合物，其中X1-X5中的至少一个是OH。
18.权利要求12的化合物，其中X1-X5中的至少一个是-NH-C(O)-R3。
19.式(III)的化合物:
Figure A200780004436C00041
其中:
R1是H，-COOH，-CN，四唑，-C(O)R4，或1至4个碳原子的羟烷基，其中R4是1至4个碳原子的烷基或任选取代的苯基；和
X1-X5独立地是H，卤素，OH，NH2，1至4个碳原子的烷基，-NH-C(O)R3、其中R3是1至4个碳原子的烷基，C6-C12-芳基，3至6个碳原子的环烷基或C2-C9-杂芳基；
和其所有的结晶形式和药学可接受的盐，条件是:当R1是-COOH、X3是卤素、且X4是-CH3或-CH2CH3时，那么X1不能是NH2；和
当R1是-COOH、X2是-CH3或-CH2CH3、X3是卤素时，那么X5不能是NH2。
20.权利要求19的化合物，其中R1是-COOH。
21.权利要求19的化合物，其中X1-X5独立地选自H、NH2、OH、卤素和烷基。
22.权利要求21的化合物，其中X1-X5中的至少一个是OH。
23.式(IV)的化合物:
Figure A200780004436C00051
其中:
R1是H，-COOH，-CN，四唑，-C(O)R4，或1至4个碳原子的羟烷基，其中R4是1至4个碳原子的烷基或任选取代的苯基；和
X1至X5独立地是H，卤素，OH，NH2，1至4个碳原子的烷基，-NH-C(O)R3、其中R3是1至4个碳原子的烷基，C6-C12-芳基，3至6个碳原子的环烷基或C2-C9-杂芳基；
和其所有的结晶形式和药学可接受的盐。
24.权利要求23的化合物，其中R1是-COOH或H。
25.权利要求23的化合物，其中X1-X5独立地选自H、卤素、NH2、烷基和OH。
26.权利要求1的化合物，其中化合物选自:
2，4-二氯-6-{[(2S)-2-(2H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基]磺酰基}酚；
(2S)-1-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]吡咯烷-2-腈；
(4R)-4-羟基-1-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸；
1-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸；
1-[(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸；
(4R)-1-[(3，5-二溴-2-羟基苯基)磺酰基]-4-羟基-L-脯氨酸；
(4R)-1-[(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)磺酰基]-4-羟基-L-脯氨酸；
1-[(5-溴-3-氯-2-羟基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸；
1-[(3，5-二溴-2-羟基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸；
(4R)-1-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]-4-羟基-L-脯氨酸；
1-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸；
(4R)-1-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]-4-甲氧基-L-脯氨酸；
1-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]-D-脯氨酸；
1-[(3-氯-5-氟-2-羟基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸；
(4S)-4-羟基-1-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]-D-脯氨酸；
1-{(2S)-1-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]吡咯烷-2-基}乙酮；
1-[(2-氨基-5-氯-4-甲基苯基)磺酰基]-D-脯氨酸；
(4R)-1-[(3-氯-5-氟-2-羟基苯基)磺酰基]-4-羟基-L-脯氨酸；
(4S)-1-[(2-氨基-5-氯-4-甲基苯基)磺酰基]-4-羟基-D-脯氨酸；
1-[(2-氨基-5-氯-4-甲基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸；
2，4-二氯-6-{[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基}酚；
1-[(5-溴-3-氯-2-羟基苯基)磺酰基]-D-脯氨酸；
2，4-二氯-6-(吡咯烷-1-基磺酰基)酚；
(4S)-1-[(2-氨基-4-氯-5-甲基苯基)磺酰基]-4-羟基-D-脯氨酸；
(4R)-1-[(2-氨基-5-氯-4-甲基苯基)磺酰基]-4-羟基-L-脯氨酸；
1-({5-氯-4-甲基-2-[(2-噻吩基羰基)氨基]苯基}磺酰基)-L-脯氨酸；
1-[(3，5-二溴-2-羟基苯基)磺酰基]-D-脯氨酸；
(4R)-1-[(2-氨基-4-氯-5-甲基苯基)磺酰基]-4-羟基-L-脯氨酸；
1-{(2S)-1-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]吡咯烷-2-基}丙-1-酮；
{(2S)-1-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]吡咯烷-2-基}(苯基)甲酮；
1-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]-D-脯氨酸；
1-[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]-L-脯氨酸；
1-({5-氯-2-[(环丙羰基)氨基]-4-甲基苯基}磺酰基)-L-脯氨酸；
1-{[2-(苯甲酰氨基)-5-氯-4-甲基苯基]磺酰基}-L-脯氨酸；
1-[(3-氯-4-甲基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸；
1-[(2，4，5-三氯苯基)磺酰基]-L-脯氨酸；
(2S)-1-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]哌啶-2-羧酸；
(2R)-1-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]哌啶-2-羧酸；
(2S)-1-[(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)磺酰基]哌啶-2-羧酸；
(2R)-1-[(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)磺酰基]哌啶-2-羧酸；
(2S)-1-[(3-氯-5-氟-2-羟基苯基)磺酰基]哌啶-2-羧酸；
(2R)-1-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]哌啶-2-羧酸；
(2S)-1-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]哌啶-2-羧酸；
(2R)-1-[(2-氨基-5-氯-4-甲基苯基)磺酰基]哌啶-2-羧酸；
(4R)-3-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸；
(4S)-3-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸；
(4R)-3-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸；
(4R)-3-[(3，5-二溴-2-羟基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸；
(4R)-3-[(3-氯-5-氟-2-羟基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸；
(4S)-3-[(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸；
(4S)-3-[(3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸；
2，4-二氯-6-(1，3-噻唑烷-3-基磺酰基)酚；
(4S)-3-[(2-氨基-5-氯-4-甲基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸；
(4R)-3-[(2-氨基-4-氯-5-甲基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸；
(4S)-3-[(2-氨基-4-氯-5-甲基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸；
(4R)-3-[(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸；
(4S)-3-[(3-氯-5-氟-2-羟基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸；和
(4R)-3-[(2-氨基-5-氯-4-甲基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸。
27.权利要求12的化合物，其中化合物是(4R)-4-羟基-1-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸。
28.权利要求12的化合物，其中化合物是1-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸。
29.权利要求19的化合物，其中化合物是(2S)-1-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]哌啶-2-羧酸。
30.权利要求23的化合物，其中化合物是(4R)-3-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸。
31.一种药物组合物，包含选自权利要求1、12、19或23之一的化合物和药学可接受的载体。
32.权利要求31的药物组合物，其中化合物是(4R)-4-羟基-1-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸。
33.权利要求31的药物组合物，其中化合物是1-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸。
34.权利要求31的药物组合物，其中化合物是(2S)-1-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]哌啶-2-羧酸。
35.权利要求31的药物组合物，其中化合物是(4R)-3-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸。
36.治疗或预防人的丙型肝炎感染的方法，该方法包括给予有效量的式(Ia)的化合物:
Figure A200780004436C00081
其中:
R1是H，-COOH，-CO2R4，氰基，四唑，任选被OH、胺或-COOH取代的1至6个碳原子的直链烷基，任选取代的-C(O)-C1-C12-烷基，或任选取代的-C(O)-C6-C12-芳基，其中R4是C1-C12-烷基，C6-C12-芳基，C3-C12-环烷基或C2-C9-杂芳基；
R2是任选被一至五个选自下列的取代基取代的C6-C12-芳基或C2-C9-杂芳基:卤素，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R3，-OR3，-S(O)mR3，-NR3R3，-NR3S(O)mR3，-NR3C(O)R3，-C(O)R3，-C(O)OR3，-C(O)NR3R3，-OC(O)R3，-OC(O)OR3，-OC(O)NR3R3，NR3C(O)R3，-NR3C(O)OR3和-NR3C(O)NR3R3，其中m是0、1或2；
R3是H，1-6个碳原子的烷基，1-8个碳原子的支链烷基，3至6个碳原子的环烷基，苯基，C2-C9-杂芳基，2-6个碳原子的烯基或2-6个碳原子的炔基；
X是CH2，CHOR3或S；和
n是1或2；
和其所有的结晶形式和药学可接受的盐。
37.权利要求36的方法，其中化合物是(4R)-4-羟基-1-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸。
38.权利要求36的方法，其中化合物是1-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸。
39.权利要求36的方法，其中化合物是(2S)-1-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]哌啶-2-羧酸。
40.权利要求36的方法，其中化合物是(4R)-3-[(3，4，5-三氯-2-羟基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-4-羧酸。
CNA2007800044366A 2006-02-08 2007-02-08 治疗丙型肝炎病毒感染的磺酰胺衍生物 Pending CN101379030A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77190406P 2006-02-08 2006-02-08
US60/771,904 2006-02-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101379030A true CN101379030A (zh) 2009-03-04

Family

ID=38255364

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800044366A Pending CN101379030A (zh) 2006-02-08 2007-02-08 治疗丙型肝炎病毒感染的磺酰胺衍生物

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20070225344A1 (zh)
EP (1) EP1981845A2 (zh)
JP (1) JP2009526065A (zh)
CN (1) CN101379030A (zh)
AU (1) AU2007212293A1 (zh)
BR (1) BRPI0707558A2 (zh)
CA (1) CA2640229A1 (zh)
WO (1) WO2007092558A2 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104822267A (zh) * 2012-02-29 2015-08-05 巴鲁克·S·布伦博格研究所 乙型肝炎病毒共价闭合环状dna形成的抑制剂及其使用方法
WO2018086531A1 (zh) * 2016-11-08 2018-05-17 正大天晴药业集团股份有限公司 作为cccDNA抑制剂的磺酰胺类化合物

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008137126A2 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination therapy for the treatment of hcv infection
EP3650447A1 (en) * 2018-11-08 2020-05-13 Universite de Nantes New selective modulators of insect nicotinic acetylcholine receptors
JPWO2022270628A1 (zh) * 2021-06-25 2022-12-29

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1230221B (de) * 1964-10-30 1966-12-08 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Copolymerisaten des Trioxans
GB1223619A (en) * 1968-09-04 1971-02-24 Shell Int Research 4-hydroxybenzenesulphonyl derivatives, the preparation thereof and compositions containing them
US3505546A (en) * 1968-10-14 1970-04-07 Gen Electric Gas cooled dynamoelectric machine with cage type stator frame
JPS5822111B2 (ja) * 1977-10-29 1983-05-06 協和醗酵工業株式会社 柑橘類果実の改質剤
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
JPH10338680A (ja) * 1997-06-06 1998-12-22 Takeda Chem Ind Ltd チアゾール誘導体、その製造法および用途
US6770666B2 (en) * 1999-12-27 2004-08-03 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
RU2304580C2 (ru) * 2002-07-29 2007-08-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые бензодиоксолы
JP2006517960A (ja) * 2003-02-18 2006-08-03 ファイザー インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルスの阻害剤、それを使用する組成物および治療法
SE0303090D0 (sv) * 2003-11-20 2003-11-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN1918156B (zh) * 2003-12-22 2010-10-27 先灵公司 作为cxc-和cc-趋化因子受体配体的异噻唑二氧化物
US20060035884A1 (en) * 2004-05-20 2006-02-16 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-cyclic sulfonamido inhibitors of gamma secretase

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104822267A (zh) * 2012-02-29 2015-08-05 巴鲁克·S·布伦博格研究所 乙型肝炎病毒共价闭合环状dna形成的抑制剂及其使用方法
CN104822267B (zh) * 2012-02-29 2018-01-23 巴鲁克·S·布伦博格研究所 乙型肝炎病毒共价闭合环状dna形成的抑制剂及其使用方法
WO2018086531A1 (zh) * 2016-11-08 2018-05-17 正大天晴药业集团股份有限公司 作为cccDNA抑制剂的磺酰胺类化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CA2640229A1 (en) 2007-08-16
EP1981845A2 (en) 2008-10-22
JP2009526065A (ja) 2009-07-16
WO2007092558A3 (en) 2007-12-27
WO2007092558A2 (en) 2007-08-16
US20070225344A1 (en) 2007-09-27
BRPI0707558A2 (pt) 2011-05-10
AU2007212293A1 (en) 2007-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101535294B (zh) 丙型肝炎病毒的大环化合物抑制剂
JP4714732B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルスｎｓ３セリンプロテアーゼのインヒビターとしての硫黄化合物
JP4745327B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼのインヒビター
DE60124718T2 (de) Inhibitoren für virale polymerase
CN1109037C (zh) 噻吩并－三唑并二氮杂䓬化合物及其医药用途
EP1879575A2 (en) Thiazole compounds and methods of use
CN102427729A (zh) 丙型肝炎病毒复制的抑制剂
JP2002522554A (ja) Ｃ型肝炎インヒビタートリペプチド
WO2009137500A1 (en) 6-substituted benzofuran compounds to treat infection with hepatitis c virus
JP2007525510A (ja) Ｃ型肝炎ウイルスｎｓ３セリンプロテアーゼのインヒビターとしての化合物
KR20080089416A (ko) 개폐 이온 통로를 조절하기 위한 조성물 및 방법
IL188281A (en) Macrocyclic inhibitors of jaundice virus c
JP2007525521A (ja) Ｃ型肝炎ウイルスｎｓ３セリンプロテアーゼのインヒビターとしてのシクロブテンジオン基含有化合物
CN108033952B (zh) 含有三唑环的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用
CN101379030A (zh) 治疗丙型肝炎病毒感染的磺酰胺衍生物
CN103958475A (zh) 杂芳基异羟肟酸衍生物及其在治疗、减轻或预防病毒疾病中的用途
WO2010132810A1 (en) Deuterium modified benzimidazoles
CN104884459A (zh) 用于治疗丙型肝炎的大环苯并呋喃和氮杂苯并呋喃化合物
CN103059042B (zh) 噻吩类衍生物及其在药学中的用途
JPH09183764A (ja) Ｎ−ベンゾイルプロリンエステル誘導体
US11634428B2 (en) Deuterated angiotensin-converting enzyme-2 (ACE-2) inhibitors
CN105985356B (zh) 咪唑[2,1-b]噻唑衍生物及其制备方法和用途
WO2003002558A1 (fr) Remede pour maladies infectieuses virales
KR20210098985A (ko) B형 간염 바이러스 (hbv)에 대해 활성인 신규 우레아 6,7-디히드로-4h-티아졸로[5,4-c]피리딘
MX2008010247A (en) Sulfonamide derivatives to treat infection with hepatitis c virus

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication