DE60124718T2 - Inhibitoren für virale polymerase - Google Patents

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James Rosemère GILLARD
George Mont-Royal KUKOLJ
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Description

  • TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung bezieht sich auf Inhibitoren von RNA-abhängigen RNA-Polymerasen, insbesondere jene viralen Polymerasen in der Flaviviridae-Familie und noch spezieller die NS5B-Polymerase von HCV.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • In den Vereinigten Staaten wird geschätzt, dass jedes Jahr etwa 30.000 neue Fälle von Hepatitis C-Virus(HCV)-Infektion auftreten (Kolykhalov, A.A.; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.; 2000; J. Virol. 74: 2046-2051). HCV wird nicht einfach durch die immunologische Abwehr des Wirts erledigt; 85% der mit HCV infizierten Menschen werden chronisch infiziert. Viele dieser persistenten Infektionen resultieren in einer chronischen Lebererkrankung, einschließlich Zirrhose und hepatozellulärem Karzinom (Hoofnagle, J.H.; 1997; Hepatology 26: 15S-20S). Es gibt weltweit geschätzt 170 Millionen HCV-Träger, und HCV-assoziierte Lebererkrankung im Endstadium ist nunmehr eine der führenden Ursachen für Lebertransplantation. Allein in den Vereinigten Staaten ist Hepatitis C für 8.000 bis 10.000 Tote jährlich verantwortlich. Ohne effektive Intervention wird von der Anzahl erwartet, dass sie sich in den nächsten 10 bis 20 Jahren verdreifacht. Es gibt kein Vakzin, um eine HCV-Infektion zu verhindern. Verlängerte Behandlung von chronisch infizierten Patienten mit Interferon oder Interferon und Ribavirin ist die einzige zur Zeit anerkannte Therapie, aber diese erreicht eine verzögerte Reaktion in weniger als 50% der Fälle (Lindsay, K.L.; 1997; Hepatology 26: 71S-77S; und Reichard, O.; Schvarcz, R.; Weiland, O.; 1997, Hepatology 26: 108S-111S).
  • HCV gehört zur Familie Flaviviridae, Gattung Hepacivirus, die drei Gattungen kleiner umhüllter Positiv-Strang-RNA-Viren umfasst (Rice, C.M.; 1996; "Flaviviridae: the viruses and their replication"; S. 931-960 in Fields Virology, Fields, B.N.; Knipe, D.M.; Howley, P.M. (Hg.); Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia Pa). Das 9,6 kb-Genom von HCV besteht aus einem langen offenen Leseraster (ORF, open reading frame), flankiert von 5'- und 3'-nicht-translatierten Regionen (NTRs). Die HCV-5'-NTR ist 341 Nucleotide lang und fungiert als interne Ribosomen-Eintrittsstelle für die Obergrenzenunabhängige Translationsinitiation (Lemon, S.H.; Honda, M.; 1997; Semin. Virol. 8, 274-288). Das HCV-Polyprotein wird co- und posttranslational in mindestens 10 individuelle Polypeptide gespalten (Reed, K.E.; Rice, C.M.; 2000; Curr. Top. Microbiol. Immunol. 242: 55-84). Die Strukturproteine resultieren aus Signalpeptidasen im N-Endbereich des Poly proteins. Zwei virale Proteasen vermitteln stromabwärtige Spaltungen, um nicht-strukturelle (NS) (non-structural) Proteine zu erzeugen, die als Komponenten der HCV-RNA-Replikase fungieren. Die NS2-3-Protease umfasst die C-terminale Hälfte des NS2 und das N-terminale erste Drittel von NS3 und katalysiert die cis-Spaltung der NS2/3-Stelle. Derselbe Bereich von NS3 kodiert ebenfalls die katalytische Domäne der NS3-4A-Serinprotease, die an vier stromabwärtigen Stellen spaltet. Die C-terminalen Zwei Drittel von NS3 sind unter den HCV-Isolaten hochgradig konserviert, mit RNA-Bindung, RNA-stimulierter NTPase und RNA-Abwicklungsaktivitäten. Obwohl NS4B und das NS5A-Phosphoprotein wahrscheinlich ebenfalls Komponenten der Replikase darstellen, ist ihre spezifische Rolle unbekannt. Das C-terminale Polyprotein-Spaltungsprodukt, NS5B, ist die Elongations-Untereinheit der HCV-Replikase, die RNA-abhängige RNA-Polymerase-(RdRp)-Aktivität besitzt (Behrens, S.E.; Tomei, L.; DeFrancesco, R.; 1996; EMBO J. 15: 12-22; und Lohmann, V.; Körner, F.; Herian, U.; Bartenschlager, R.; 1997; J. Virol. 71: 8416-8428). Es wurde jüngst gezeigt, dass Mutationen, die die NS5B-Aktivität zerstören, die Infektivität von RNA in einem Schimpansen-Modell beseitigen (Kolykhalov, A.A.; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.; 2000; J. Virol. 74: 2046-2051).
  • Die Entwicklung von neuen und spezifischen Anti-HCV-Behandlungen hat eine hohe Priorität, und Virus-spezifische Funktionen, die für die Replikation wesentlich sind, sind die attraktivsten Ziele für die Arzneimittelentwicklung. Das Fehlen von RNA-abhängigen RNA-Polymerasen in Säugern und die Tatsache, dass dieses Enzym für die virale Replikation wesentlich zu sein scheint, würde nahe legen, dass NS5B-Polymerase ein ideales Ziel für Anti-HCV-Therapeutika darstellt.
  • Die WO 00/06529 berichtet über Inhibitoren von NS5B, die α,γ-Diketosäuren darstellen.
  • Die WO 00/13708, die WO 00/10573 und die WO 00/18231 berichten über Inhibitoren von NS5B, vorgeschlagen für die Behandlung von HCV.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung reduziert die Schwierigkeiten und Nachteile des Standes der Technik, indem eine neue Klasse von Verbindungen bereitgestellt wird, die für die Behandlung und Vorbeugung von Hepatitis C-Virus(HCV)-Infektion verwendbar sind. Von den zuvor erwähnten Verbindungen wurde festgestellt, dass sie eine RNA-abhängige RNA-Polymerase inhibieren, die HCV kodiert.
  • In einem ersten Aspekt stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit:
    Figure 00030001
    worin:
    X CH oder N ist;
    Y O oder S ist;
    Z OH, NH2, NMeR3, NHR3; OR3 ist oder ein 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: COOH und -O(C6-10)-Aryl-(C2-6)-Alkenyl-COOH;
    A N, COR7 oder CR5 ist, worin R5 H, Halogen oder (C1-6)-Alkyl ist und R7 H oder (C1-6)-Alkyl ist, mit der Maßgabe, dass X und A nicht beide N sind;
    R6 H, Halogen, (C1-6-Alkyl) oder OR7 ist, worin R7 H oder (C1-6-Alkyl) ist;
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S,
    Phenyl, Phenyl-(C1-3)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, Phenyl-(C2-6)-Alkenyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C1-6)-Alkyl, CF3, einem 9- oder 10-gliedrigen Heterobicyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S,
    worin der Heterocyclus, Phenyl, Phenyl-(C2-6)-Alkenyl und Phenyl-(C1-3)-Alkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, (C1-6)-Alkyl und der Heterobicyclus sämtlich gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: OH, Halogen, CF3, Amino, Cyano, Phenyl-(C1-4)-Alkoxy, COOH, -OCH2CONHCH2Ph, (C1-4)-Alkyl, -OCH2CONH(CH2)2-3N(CH3)2, (C1-4)-Alkoxy, -OCH2CO-(Morpholino), Pyrrolidinyl, Carboxy(C2-4)-Alkenyl, Phenoxy, -NH(C2-4)-Acyl, -O(CH2)mOH, wobei m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, SO3 und NO2;
    R2 ausgewählt ist aus (C3-7)-Cycloalkyl, (C3-7)Cycloalkyl-(C1-3)-Alkyl, (C6-10)-Bicycloalkyl, Norbornan, Phenyl und Pyridyl, sämtliche hiervon sind gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert, ausgewählt aus
    Halogen, (C1-6)-Alkyl, -CH2OH, O-Benzyl und OH;
    R3 ausgewählt ist aus H, (C1-6)-Alkyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C3-6)-Cycloalkyl-(C1-6)-Alkyl, (C6-10)-Aryl, (C6-10)-Aryl-(C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C3-6)-Cycloalkyl-(C2_6)-Alkenyl, (C6-10)-Aryl-(C2-6)-Alkenyl, N{(C1-6)-Alkyl}2, NHCOO(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-aryl, NHCO(C6-10)-Aryl, (C1-6)-Alkyl-5- oder -10-atomigem Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, und 5- oder 10-atomiger Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S;
    worin das Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkenyl und der Heterocyclus sämtlich gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: OH, COOH, COO(C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkylhydroxy, Phenyl, Benzyloxy, Halogen, (C2-4)-Alkenyl, (C2-4)-Alkenyl-(C1-6)-Alkyl-COOH und Carboxy-(C2-4)-Alkenyl, einem 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus:
    (C1-6-Alkyl), CF3, OH, (CH2)pCOOH, COOH, NCH(C1-6)-Alkyl)2, NHCO(C1-6-Alkyl), NH2, NH(C1-6)-Alkyl und N(C1-6-Alkyl)2, worin p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
    einem 9- oder 10-gliedrigen Heterobicyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterobicyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus:
    Halogen, OPO3H, Sulfonamido, SO3H, So2CH3, -CONH2, -COCH3, (C1-3)-Alkyl, (C2-4-Alkenyl)COOH, Tetrazolyl, COOH, -CONH2, OH, NO2, NH2, -O(CH2)pCOOH, Hydantoin, Benzoylenharnstoff, Triazolyl, (C1-4)-Alkoxy, Cyano, Azido, -O-(C1-6)-Alkyl-COOH, -O-(C1-6)-Alkyl COO-(C1-6)-Alkyl, -NHCOCOOH, -NHCOCONHOH, -NHCOCONH2, -NHCOCONHCH3, -NHCO(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCOCONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCO-(C3-7)-Cycloalkyl-COOH, -NHCONH(C6-10)-Aryl-COOH, -NHCONH(C6-10)-Aryl-COO(C1-6)-Alkyl, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-COO(C1-6)-Alkyl, -NCONH(C1-6)-Alkyl-(C2-6)-Alkenyl-COOH, -NH(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-Aryl-O(C1-6)-Alkyl-COOH, -NH(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-Aryl-COOH, -NHCH2COOH, -NHCONH2, -NHCO(C1-6)-Hydroxyalkyl-COOH, -OCO(C1-6)-Hydroxyalkyl-COOH, (C3-6)-Cycloalkyl-COOH,
    Figure 00040001
    -NHCN, -NHCHO, -NHSO2CH3 und -NHSO2CF3;
    einem 6- oder 10-gliedrigen Aryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus:
    Halogen, OPO3H, Sulfonamido, SO3H, SO2CH3, Nitro, -CONH2, -COCH3, (C1-3)-Alkyl, (C2-4-Alkenyl)COOH, Tetrazolyl, COOH, -CONH2, OH, NH2, -O(CH2)pCOOH, Hydantoin, Benzoylenharnstoff, Triazolyl, (C1-4)-Alkoxy, Cyano, Azido, -O-(C1-6)-Alkyl-COOH, -O-(C1-6)-Alkyl COO-(C1-6)-Alkyl, -NHCOCOOH, -NHCOCONHOH, -NHCOCONH2, -NHCOCONHCH3, -NHCO(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCOCONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCO(C3-7)-Cycloalkyl-COOH, -NHCONH(C6-10)-Aryl-COOH, -NHCONH(C6-10)-Aryl-COO(C1-6)-Alkyl, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-COO(C1-6)-Alkyl, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-(C2-6)-Alkenyl-COOH, -NH(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-Aryl-O(C1-6)-Alkyl-COOH, -NH(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-Aryl-COOH, -NHCH2COOH, -NHCONH2, -NHCO(C1-6)-Hydroxyalkyl-COOH, -OCO(C1-6)-Hydroxyalkyl-COOH, (C3-6)-Cycloalkyl-COOH,
    Figure 00050001
    -NHCN, -NHCHO, -NHSO2-CH3 und -NHSO2CF3;
    Cumarin, (C1-6)-Alkylamino, Di-(C1-6)-Alkylamino, C(Halogen)3, -NH-(C2-4)-Acyl, -NH(C6-10)-Aroyl, -CONHCH(CH2OH)2, -CO(C1-6)-Alkyl-COOH, -CO-NH-Alanyl, -(CH2)pCOOH, -OCH2Ph, -CONH-Benzyl, -CONH-Pyridyl, -CONCH2-Pyridyl, -CONH(C2-4)-Alkyl-N(C1-6-Alkyl)2, -CONH(C2-4)-Alkylmorpholino, -CO-NH-(C2-4) -Alkylpyrrolidino, -CONH-(C2-4)-Alkyl-N-Methylpyrrolidino, -CONH-(C2-4)-Alkyl-(COOH)-Imidazol, -CONHCH2CH(OH)CH2OH, -CONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -CONH(C6-10)-Aryl-COOH, -CONH(C6-10)-Aryl-COO(C1-6)-Alkyl, -CONH(C1-6)-Alkyl-COO(C1-6)-Alkyl, -CONH(C6-10)-Aryl-(C1-6)-Alkyl-COOH, -CONH(C6-10)-Aryl-(C2-6)-Alkenyl-COOH, -CONH(C2-6)-Alkyl-CONH-9- oder -10-gliedrigem Heterobicyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterobicyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus:
    COOH, (C6-10)-Aryl und (CH2)pCOOH;
    -CONH(C6-10)-Aryl-5- oder -6-gliedriger Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus:
    COOH und (CH2)pCOOH;
    -CONH(C1-6)-Alkyl)CONH(C6-10-Aryl), wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus:
    COOH und (CH2)pCOOH;
    -O(CH2)pTetrazolyl; und
    n 0 oder 1 ist; oder ein detektierbares Derivat oder Salz hiervon;
    mit der Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z OH ist, n = 0 und R1:
    (C2-10)-Alkyl, (C3-10)-Alkenyl, (C3-6)-Cycloalkyl oder Phenyl ist, dann ist R2 nicht Phenyl;
    und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z OH ist, n = 0 und R2 Cycloalkyl ist, dann ist R1 nicht 6-Phenylbenzofuran-2-yl, Alkenyl oder 2-Hydroxyphenyl;
    und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z OH ist, n = 1, dann ist R1 nicht Methyl, Ethyl, Vinyl oder 5-Azabenzimidazol-2-yl;
    und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z OH ist, n = 0 oder 1, R1 Heteroaryl oder Phenyl ist, dann ist R2 nicht Heteroaryl oder Phenyl;
    und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z NHR3 ist, worin R3 (C1-3)-Alkyl, substituiert mit COOH, COO-Alkyl oder Tetrazol-5-yl ist, und weiterhin substituiert mit Aryl oder Heteroaryl, n = 0 oder 1 und R1 (C2-10)-Alkyl, (C4-6)-Cycloalkyl oder Phenyl ist, dann ist R2 nicht gegebenenfalls substituiertes Phenyl;
    und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z NMeR3 oder NHR3 ist [worin R3 Alkyl ist], n = 0 und R2 Cycloalkyl oder Aryl ist, dann ist R1 keine substituierte 2-Benzofurylgruppe;
    und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z NHR3 ist, worin R3 Alkyl ist, n = 0 und R2 Cycloalkyl ist, dann ist R1 keine substituierte Benzofurylgruppe oder Benzofuran-2-yl;
    und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z NHR3 ist [worin R3 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist], n = 0 und R2 Cycloalkyl ist, dann ist R1 kein Aryl, Heteroaryl oder Alkyl;
    und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z OH oder NHR3 ist, worin R3 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder ein Heterocyclus ist, n = 0 und R2 Cycloalkyl ist, dann ist R1 kein 3,4-Dialkoxyphenyl, 3,4-Dialkoxyphenylphenylen oder 3,4-Dialkoxyphenylalkylen;
    und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z OH oder NHR3 ist, worin R3 H, Alkyl, Allyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Benzyl ist, n = 0 und R2 Cycloalkyl ist, dann ist R1 kein Tetrazolyl;
    und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z NHR3 ist [worin R3 Thiazolyl ist], n = 1 und R2 (C3-7)-Cycloalkyl, Phenyl oder Heteroaryl ist, dann ist R1 kein Phenyl, Phenyl-(C2-4)-Alkenyl, Heteroaryl, Heterocyclus, (C1-8)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl oder (C3-7)-Cycloalkyl.
  • Alternativ stellt der erste Aspekt der Erfindung ebenfalls eine Verbindung der Formel Ia bereit:
    Figure 00070001
    worin:
    X CH oder N ist;
    Y O oder S ist;
    Z OH, NH2, NMeR3 oder NHR3 ist;
    und worin
    R1 ausgewählt ist aus einem 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl oder Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S,
    Phenyl, Phenyl-(C1-3)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, Phenyl-(C2-6)-Alkenyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C1-6)-Alkyl, einem 9- oder 10-atomigen Heterobicyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S,
    worin das Heteroaryl, Phenyl-phenylalkenyl und Phenylalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, (C1-6)-Alkyl und der Heterobicyclus sämtlich gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: OH, Halogen, Cyano, Phenyl-(C1-4)-Alkoxy, COOH, -OCH2CONHCH2Ph, (C1-4)-Alkyl, -OCH2CONH(CH2)2-3N(CH3)2, (C1-4)-Alkoxy, -OCH2CO-(Morpholino), Pyrrolidinyl, Carboxy(C2-4)-Alkenyl, Phenoxy, -NH(C2-4)-Acyl, -O(CH2)mOH, wobei m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, SO3 und NO2;
    R2 ausgewählt ist aus (C3-7)-Cycloalkyl, (C3-7)Cycloalkyl-(C1-3)-Alkyl, (C6-10)-Bicycloalkyl, Norbornan, Phenyl und Pyridyl, sämtliche hiervon sind gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert, ausgewählt aus
    Halogen, (C1-6)-Alkyl, -CH2OH, O-Benzyl und OH;
    R3 ausgewählt ist aus (C1-6)-Alkyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C3-6)-Cycloalkyl-(C1-6)-Alkyl, (C6-10)-Aryl, (C6-10)-Aryl-(C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C3-6)-Cycloalkyl-(C2-6)-Alkenyl, (C6-10)-Aryl-(C2-6)-Alkenyl und einem 5- bis -10-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S;
    worin das Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkenyl und der Heterocyclus sämtlich gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: OH, COOH, COO(C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkyl, Phenyl, Benzyloxy, Halogen, (C2-4)-Alkenyl, Carboxy-(C2-4)-Alkenyl, einem 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus:
    CH3, CF3, OH, CH2COOH und COOH;
    einem 9- bis 10-gliedrigen Heterobicyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterobicyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus:
    Halogen, (C1-3)-Alkyl, (C1-3)-Alkoxy, Tetrazolyl, COOH, -CONH2, Triazolyl, OH und -O(C1-3)COOH; (C1-4)-Alkoxy, Cyano, Amino, Azido, (C1-6)-Alkylamino, Di-(C1-6)-alkylamino, OPO3H, Sulfonamido, SO3H, SO2CH3, Nitro C(Halogen)3, -NH(C2-4)-Acyl,
    -NHCOCOOH, -NHCH2COOH, -NHCONH2,
    Figure 00080001
    -NHCN, -NHCHO, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -NH(C6-10)-Aroyl, -CONH2, -CO-NH-Alanyl, -(CH2)pCOOH, -OCH2Ph, -O-(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCO(C1-6)-Hydroxyalkyl-COOH, -OCO(C1-6)-Hydroxyalkyl-COOH, (C3-6)-Cycloalkyl-COOH, -CONH-Benzyl, -CONH-Pyridyl, -CONHCH2-Pyridyl, -CONH(C2-4) -N(CH3)2, -CONH(C2-4)-Morpholino und -O(CH2)p Tetrazolyl, wobei p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; und
    n 0 oder 1 ist; oder ein Salz hiervon;
    mit der Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z OH ist, n = 0 und R1 (C2-10)-Alkyl, (C3-10)-Alkenyl, (C3-6)-Cycloalkyl oder Phenyl ist, dann ist R2 nicht Phenyl;
    und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z OH ist, n = 0 und R2 Cycloalkyl ist, dann ist R1 nicht 6-Phenylbenzofuran-2-yl, Alkenyl oder 2-Hydroxyphenyl;
    und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z OH ist, n = 1 ist, dann ist R1 nicht Methyl, Ethyl, Vinyl oder 5-Azabenzimidazol-2-yl;
    und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z OH ist, n = 0 oder 1, R1 Heteroaryl oder Phenyl ist, dann ist R2 nicht Heteroaryl oder Phenyl;
    und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z NHR3 ist, worin R3 (C1-3)-Alkyl, substituiert mit COOH, COO-Alkyl oder Tetrazol-5-yl ist, und weiterhin substituiert mit Aryl oder Heteroaryl, n = 0 oder 1 und R1 (C2-10)-Alkyl, (C3-6)-Cycloalkyl oder Phenyl ist, dann ist R2 nicht gegebenenfalls substituiertes Phenyl;
    und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z NMeR3 oder NHR3 ist [worin R3 Alkyl ist], n = 0 und R2 Cycloalkyl oder Aryl ist, dann ist R1 keine substituierte 2-Benzofurylgruppe;
    und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z NHR3 ist, worin R3 Alkyl ist, n = 0 und R2 Cycloalkyl ist, dann ist R1 keine substituierte Benzofurylgruppe oder Benzofuran-2-yl;
    und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z NHR3 ist [worin R3 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist], n = 0 und R2 Cycloalkyl ist, dann ist R1 kein Aryl, Heteroaryl oder Alkyl;
    und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z OH oder NHR3 ist, worin R3 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder ein Heterocyclus ist, n = 0 und R2 Cycloalkyl ist, dann ist R1 kein 3,4-Dialkoxyphenyl, 3,4-Dialkoxyphenylphenylen oder 3,4-Dialkoxyphenylalkylen;
    und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z OH oder NHR3 ist, worin R3 H, Alkyl, Allyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Benzyl ist, n = 0 und R2 Cycloalkyl ist, dann ist R1 kein Tetrazolyl;
    und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z NHR3 ist [worin R3 Thiazolyl ist], n = 1 und R2 (C3-7)-Cycloalkyl, Phenyl oder Heteroaryl ist, dann ist R1 kein Phenyl, Phenyl-(C2-4)-Alkenyl, Heteroaryl, Heterocyclus, (C1-8)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl oder (C3-7)-Cycloalkyl.
  • In einem zweiten Aspekt stellt die Erfindung einen Inhibitor von NS5B mit der Formel I oder Ia ohne die Maßgaben zur Verfügung.
  • In einem dritten Aspekt stellt die Erfindung einen Inhitibor der HCV-Replikation mit der Formel I oder Ia ohne die Maßgaben zur Verfügung.
  • In einem vierten Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung oder Vorbeugung von HCV-Infektion bereit, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder Ia ohne die Maßgaben sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  • In einem fünften Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung für die Herstellung eines Arzneimittels der Formel I oder Ia ohne die Maßgaben für die Behandlung von HCV-Infektion zur Verfügung.
  • In einem sechsten Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder Ia ohne die Maßgaben für die Herstellung eines Arzneimittels für die Inhibierung von NS5B zur Verfügung.
  • In einem siebten Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder Ia ohne die Maßgaben für die Herstellung eines Arzneimittels für die Inhibierung der HCV-Replikation zur Verfügung.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Somit wurde die Erfindung allgemein beschrieben, und es wird nun auf die beigefügte Zeichnung verwiesen, die veranschaulichend eine bevorzugte Ausführungsform hiervon zeigt, und worin:
  • 1 eine Aminosäure-Sequenz der vollständigen Länge von NS5B (SEQ ID NO 1) von HCV zeigt.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Definitionen
  • Die nachfolgenden Definitionen gelten, sofern nicht anders angegeben: Wie hier verwendet, soll der Begriff "detektierbares Derivat" sich auf Substituenten beziehen, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung derart "markieren", dass, wenn die Verbindung mit dem Polymerase-Target in Verbindung kommt, die Gegenwart der Verbindung detektiert, gemessen und quantifiziert werden kann. Beispiele derartiger "Marker" sollen umfassen, aber nicht beschränkt sein auf Fluoreszenzmarker, kolorimetrische Marker und radioaktive Isotopen.
  • Wie hier verwendet, sollen die Begriffe "(C1-3)-Alkyl", "(C1-4)-Alkyl" oder "(C1-6)-Alkyl", entweder allein oder in Kombination mit einem anderen Rest, alicyclische geradkettige Alkyl-Reste, jeweils enthaltend bis zu 3, 4 und 6 Kohlenstoffatome, bedeuten. Beispiele derartiger Rest umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Hexyl, 1-Methylethyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl.
  • Wie hier verwendet, soll der Begriff "(C2-4)-Alkenyl", entweder allein oder in Kombination mit einem anderen Rest, einen ungesättigten alicyclischen geradkettigen Rest, enthaltend 2 bis 4 Kohlenstoffatome, bedeuten.
  • Wie hier verwendet, soll der Begriff "(C3-7)-Cycloalkyl", entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren Rest, einen Cycloalkyl-Rest, enthaltend 3 bis 7 Kohlenstoffatome, bedeuten und umfasst Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Aryl", entweder allein oder in Kombination mit einem anderen Rest, einen aromatischen Rest, enthaltend 6 oder 9 oder 10 Kohlenstoffatome, beispielsweise Phenyl.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Heterocyclus" oder "Het", entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren Rest, einen einwertigen Rest, abgeleitet durch Entfernen eines Wasserstoffs aus einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten (einschließlich aromatischen) Heterocyclus, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Weiterhin bedeutet "heterobicyclisch", wie hier verwendet, einen Heterocyclus, wie oben definiert, kondensiert an einen oder mehrere andere Cyclen, ob ein Heterocyclus oder irgendein anderer Cyclus. Beispiele derartiger Heterocyclen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Pyrrolidin, Tetrahydrofuran, Thiazolidin, Pyrrol, Thiophen, Diazepin, 1H-Imidazol, Isoxazol, Thiazol, Tetrazol, Piperidin, 1,4-Dioxan, 4-Morpholin, Pyridin, Pyridin-N-oxid, Pyrimidin, Thiazolo[4,5-b]pyridin, Chinolin oder Indol, oder die folgenden Heterocyclen:
    Figure 00110001
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Halo" bzw. "Halogen" ein Halogenatom und umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Wie hier verwendet, umfasst der Begriff "pharmazeutisch akzeptables Salz" jene, abgeleitet von pharmazeutisch akzeptablen Basen, und ist nicht toxisch. Beispiele von geeigneten Basen umfassen Chinolin, Ethanolamin und Ethylendiamin. Na+-, K+- und Ca++-Salze sollen ebenfalls im Rahmen der Erfindung berücksichtigt werden (siehe ebenfalls Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci. (1977), 66, 1-19).
  • Bevorzugte Ausführungsformen
  • Verbindungen der Erfindung wirken als Inhibitoren von NS5B-RNA-abhängiger RNA-Polymerase-Typ-Aktivität in vitro und in HCV-infizierten Individuen.
  • Gemäß der ersten Ausführungsform dieser Erfindung weisen die bevorzugten Verbindungen der Erfindung die nachfolgende Formel auf:
    Figure 00110002
  • Bevorzugt ist A N oder CR5, worin R5 H oder (C1-6-Alkyl) ist. Noch bevorzugter ist A N, CCH3 oder CH. Am meisten bevorzugt ist A CH.
  • Bevorzugt ist R6 H oder (C1-6)-Alkyl. Noch bevorzugter ist R6 CH3 oder H. Am meisten bevorzugte ist R6 H.
  • Bevorzugt ist Z NHR3, OR3 oder OH. Am meisten bevorzugt ist Z NHR3. Alternativ bevorzugt weisen Verbindungen der Erfindung die nachfolgenden Formeln auf:
    Figure 00110003
  • Im Hinblick auf Verbindungen der Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) ist R1 bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S,
    Phenyl, Phenyl-(C1-3)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, Phenyl-(C2-6)-Alkenyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C1-6)-Alkyl, CF3, einem 9- oder 10-gliedrigen Heterobicyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S,
    worin der Heterocyclus, Phenyl, Phenyl-(C2-6)-Alkenyl und Phenyl-(C1-3)-Alkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, (C1-6)-Alkyl und der Heterobicyclus sämtlich gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: OH, Halogen, CF3, Amino, Cyano, Phenyl-(C1-4)-Alkoxy, COOH, -OCH2CONHCH2Ph, (C1-4)-Alkyl, -OCH2CONH(CH2)2-3N(CH3)2, (C1-4)-Alkoxy, -OCH2CO-(Morpholino), Pyrrol, Pyrrolidinyl, Carboxy(C2-4)-Alkenyl, Phenoxy, -NH(C2-4)-Acyl, -O(CH2)m-OH, wobei m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, SO3H und NO2.
  • Noch bevorzugter ist R1 Furyl, Tetrahydrofuranyl, Pyridyl, N-Methylpyrrolyl, Pyrrolyl, Pyrazin, Imidazol, Isochinolin, Thiazol, Pyrimidin, Thiadiazol, Pyrazol, Isoxazol, Indol, Thiophenyl, 1,3-Benzodioxazol, 1,4-Benzodioxan, CF3, Phenyl;
    worin das Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Pyridyl, N-Methylpyrrolyl, Pyrrolyl, Pyrazin, Isochinolin, Thiazol, Pyrimidin, Pyrazol, Isoxazol, Indol, Thiophenyl, 1,3-Benzodioxazol, 1,4-Benzodioxan oder Phenyl gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: (C1-6-Alkyl), (C1-4)-Alkoxy, -OCH2CONH-(CH2)2-3N(CH3)2, COOH, OH, Halogen, CF3, Cyano, Phenoxy, Pyrrolidinyl, -NH(C2-4)-Acyl, -O(CH2)2OH, NO2, SO3H,
    Figure 00120001
    Figure 00130001
  • Noch bevorzugter ist R1 Furanyl, Pyridinyl, Pyridyl, Phenyl, Thiophenyl, Thiadiazol, 1,3-Benzodioxazol, Pyrazin, Imidazol, Pyrazol, Isooxazol, worin das Furanyl, Pyridinyl, Phenyl, Thiophen, Thiadiazol, 1,3-Benzodioxazol, Pyrazin, Imidazol, Pyrazol, Isooxazol gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: (C1-6-Alkyl), Halogen, CF3, OH, -O(CH2)2OH,
    Figure 00130002
  • Am meisten bevorzugt ist R1 Furanyl, Pyridinyl, Thiophenyl und Phenyl.
  • Im Hinblick auf Verbindungen der Formeln (I), (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) ist R2 bevorzugt ausgewählt aus (C3-7)-Cycloalkyl, (C3-7)-Cycloalkyl-(C1-3)-Alkyl, (C6-10)-Bicycloalkyl, Adamantyl, Phenyl und Pyridyl, sämtliche hiervon gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: Halogen, (C1-6)-Alkyl, -CH2OH, O-Benzyl und OH.
  • Noch bevorzugter ist R2 Norbornan, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und
  • Figure 00140001
  • Am meisten bevorzugt ist R2 Cyclohexyl oder Cyclopentyl.
  • Im Hinblick auf Verbindungen der Formeln (I), (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) ist R3 bevorzugt ausgewählt aus H, (C1-6)-Alkyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C3-6)-Cycloalkyl-(C1-6)-Alkyl, (C6-10) -Aryl, (C6-10)-Aryl-(C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C3-6)-Cycloalkyl-(C2-6)-Alkenyl, (C6-10)-Aryl-(C2-6)-Alkenyl, N{(C1-6)-Alkyl}2, NHCOO(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-Aryl, NHCO(C6-10)-Aryl, (C1-6)-Alkyl-5- oder -10-atomigem Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, und einem 5- oder 10-atomigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S;
    worin das Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkenyl und der Heterocyclus sämtlich gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: OH, COOH, COO(C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkylhydroxy, Phenyl, Benzyloxy, Halogen, (C2-4)-Alkenyl, (C2-4)-Alkenyl-(C1-6)-Alkyl-COOH und Carboxy-(C2-4)-Alkenyl, einem 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus:
    (C1-6-Alkyl), CF3, OH, (CH2)pCOOH, COOH, NCH(C1-6-Alkyl)2, NCO(C1-6) -Alkyl), NH2, NH(C1-6-Alkyl) und N(C1-6-Alkyl)2, worin p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
    einem 9- oder 10-gliedrigen Heterobicyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterobicyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus:
    Halogen, OPO3H, Sulfonamido, SO3H, SO2CH3, Nitro, -CONH2, -COCH3, (C1-3)-Alkyl, (C2-4-Alkenyl)COOH, Tetrazolyl, COOH, -CONH2, OH, NH2, -O(CH2)pCOOH, Hydantoin, Benzoylenharnstoff, Triazolyl, (C1-4)-Alkoxy, Cyano, Azido, -O-(C1-6)-Alkyl-COOH, -O-(C1-6)-Alkyl-COO-(C1-6)-Alkyl, -NHCOCOOH, -NHCOCONHOH, -NHCOCONH2, -NHCOCONHCH3, -NHCO(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCOCONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCO-(C3-7)-Cycloalkyl-COOH, -NHCONH(C6-10)-Aryl-COOH, -NHCONH-(C6-10)-Aryl-COO(C1-6)-Alkyl, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCONH-(C1-6)-Alkyl-COO(C1-6)-Alkyl, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-(C2-6)-Alkenyl- COOH, -NH(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-Aryl-O(C1-6)-Alkyl-COOH, -NH(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-Aryl-COOH, -NHCH2COOH, -NHCONH2, -NHCO(C1-6)-Hydroxyalkyl-COOH, -OCO(C1-6)-Hydroxyalkyl-COOH, (C3-6)-Cycloalkyl-COOH,
    Figure 00150001
    -NHCN, -NH-CHO, -NHSO2CH3 und -NHSO2CF3;
    einem 6- oder 10-gliedrigen Aryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus:
    Halogen, OPO3H, Sulfonamido, SO3H, SO2CH3, Nitro, -CONH2, -COCH3, (C1-3)-Alkyl, (C2-4-Alkenyl)COOH, Tetrazolyl, COOH, -CONH2, Triazolyl, OH, NH2, -O(CH2)pCOOH, Hydantoin, Benzoylenharnstoff, (C1-4)-Alkoxy, Cyano, Azido, -O-(C1-6)-Alkyl-COOH, -O-(C1-6)-Alkyl-COO-(C1-6)-Alkyl, -NHCOCOOH, -NHCOCONHOH, -NHCOCONH2, -NHCOCONHCH3, -NHCO(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCOCONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCO-(C3-7)-Cycloalkyl-COOH, -NHCONH(C6-10)-Aryl-COOH, -NHCONH-(C6-10)-Aryl-COO(C1-6)-Alkyl, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCONH-(C1-6)-Alkyl-COO(C1-6)-Alkyl, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-(C2-6)-Alkenyl-COOH, -NH(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-Aryl-O(C1-6)-Alkyl-COOH, -NH(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-Aryl-COOH, -NHCH2COOH, -NHCONH2, -NHCO(C1-6)-Hydroxyalkyl-COOH, -OCO(C1-6)-Hydroxyalkyl-COOH, (C3-6)-Cycloalkyl-COOH,
    Figure 00150002
    -NHCN, -NH-CHO, -NHSO2CH3 und -NHSO2CF3;
    Cumarin, (C1-6)-Alkylamino, Di-(C1-6)-Alkylamino, C(Halogen)3, -NH(C2-4)-Acyl, -NH(C6-10)-Aroyl, -CONHCH(CH2OH)2, -CO(C1-6)-Alkyl-COOH, -CO-NH-Alanyl, -(CH2)pCOOH, -OCH2Ph, -CONH-Benzyl, -CONH-Pyridyl, -CONHCH2-Pyridyl, -CONH(C2-4)-Alkyl-N(C1-6-Alkyl)2, -CONH-(C2-4)-Alkylmorpholino, -CONH(C2-4)-Alkylpyrralidino, -CONH(C2-4)-Alkyl-N-methylpyrrolidino, -CONH-(C2-4)-Alkyl-(COOH)-Imidazol, -CONHCH2CH(OH)CH2OH, -CONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -CONH(C6-10)-Aryl-COOH, -CONH(C6-10)-Aryl-COO(C1-6)-Alkyl, -CONH(C1-6)-Alkyl-COO(C1-6)-Alkyl, -CONH(C6-10)-Aryl-(C1-6)-Alkyl-COOH, -CONH(C6-10)-Aryl-(C2-6)-Alkenyl-COOH, -CONH(C2-6)-Alkyl-CONH-9- oder -10-gliedrigem Heterobicyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterobicyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus:
    COOH, (C6-10)-Aryl und (CH2)pCOOH;
    -CONH(C6-10)-Aryl-5- oder -6-gliedrigem Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus:
    COOH und (CH2)pCOOH;
    -CONH(C1-6)-Alkyl)CONH(C6-10-Aryl), wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus:
    COOH und (CH2)pCOOH;
    -O(CH2)pTetrazolyl.
  • Noch bevorzugter ist R3
    Figure 00160001
    worin
    R3a ausgewählt ist aus H, einem 5- bis 10-atomigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S;
    COOH, COO-(C1-6)-Alkyl, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: CH3, CF3, OH, CH2COOH, COOH, NCH(CH3)2, NHCOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, -CONH2, -COCH3, -(CH2)pCOOH, -OCH2Ph, -CH2(C6-10)-Aryl-COOH, -CONH-Pyridyl, -CONH-CH2-Pyridyl und -CONH(C2-4)-Alkyl-N(CH3)2.
  • Am meisten bevorzugt ist R3a COOR3g, CONHR3f oder
    Figure 00160002
    worin
    R3e bevorzugt H, (C1-6-Alkyl), Amino, NH(C1-6-Alkyl), N{(C1-6-Alkyl)}2 oder NHCO(C1-6-Alkyl) ist.
  • Bevorzugt ist R3f H, -(C2-4)-Alkylmorpholino, -(C2-4)-Alkylpyrrolidino, -(C2-4)-Alkyl-N-Methylpyrrolidino; (C1-6-Alkyl)N(CH3)2, (C1-6-Alkyl)OH, CH(CH2OH)2 oder CH2C(OH)CH2OH.
  • Am meisten bevorzugt ist R3f H.
  • Bevorzugt ist R3g H oder (C1-6-Alkyl). Noch bevorzugter ist R3g H oder CH3. Bevorzugt wird R3b ausgewählt aus H, OH, Amino, einem 5- bis 10-atomigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S; wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit OH, COOH, CH3, CF3, CH2COOH, -O(C1-3)-Alkyl-COOH, -NHCOCOOH, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3,
    Figure 00170001
  • Am meisten bevorzugt ist R3b OCH2COOH oder OH.
  • Bevorzugt ist R3c ausgewählt aus H, (C1-6)-Alkyl oder -(CH2)pCOOH, worin p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist. Noch bevorzugter ist R3c H, CH3 oder -CH2COOH.
  • Bevorzugt ist R3d H oder (C1-6-Alkyl). Noch bevorzugter ist R3d H oder CH3. Am meisten bevorzugt ist R3d H.
  • Alternativ noch bevorzugter ist R3:
    Figure 00170002
    worin
    R3a wie oben definiert ist.
  • Bevorzugt ist R3j (C1-4)-Alkoxy, OH, C(C1-6-Alkyl)COOH, (C1-6-Alkyl), Halogen, (C2-6)-Alkenyl-COOH, (C1-6)-Alkylhydroxy, COOH oder Azido.
  • Bevorzugt ist R3k OH, (CH2)pCOOH, worin p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, Amino, (C1-4)-Alkoxy, NHCOCOOH, NH(C1-6-Alkyl)COOH, O(C1-6-Alkyl)COOH, COOH, ein 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    CH3, CF3, OH, CH2COOH, COOH;
    -O-(C1-6)-Alkyl-COOH,
    Figure 00180001
    NHCONH2, NHCN, NHCHO, NHSO2CF3, NHCOCH3, NHSO2CH3, CONH2, (C3-6)-Cycloalkyl-COOH, (C2-6)-Alkenyl-COOH und NHCOCH2(OH)COOH.
  • Bevorzugt ist R3l O(C1-6-Alkyl)-COOH, (C1-6-Alkyl) oder Halogen.
  • Bevorzugt ist m eine ganze Zahl von 0 bis 4. Am meisten bevorzugt ist m 1.
  • Alternativ noch bevorzugter ist R3:
    Figure 00180002
    worin R3k wie oben definiert ist.
  • Bevorzugt ist R3m H oder OH.
  • Bevorzugt ist R3p H, Halogen oder (C1-6-Alkyl).
  • Bevorzugt ist R3r H, Halogen oder (C1-6-Alkyl).
  • Alternativ bevorzugter ist R3
    Figure 00180003
  • Bevorzugt ist R3o OH oder O(C1-6-Alkyl)-COOH.
  • Alternativ noch bevorzugter ist R3:
    Figure 00180004
    worin R3a wie oben definiert ist.
  • Bevorzugt ist J S oder N(C1-6-Alkyl). Bevorzugter ist J S oder N(CH3).
  • Bevorzugt ist R3n H oder Amino.
  • Alternativ sogar noch bevorzugter weisen Verbindungen der Erfindung die nachfolgende Formel auf:
    Figure 00190001
    worin R1, R2 und R3b wie oben definiert sind.
  • Alternativ noch bevorzugter weisen Verbindungen der Erfindung die nachfolgende Formel auf
    Figure 00190002
    worin R1, R2, R3b und R3c wie oben definiert sind.
  • Alternativ noch bevorzugter weisen Verbindungen der Erfindung die nachfolgende
    Figure 00190003
    worin R1, R2, R3j und R3k wie oben definiert sind.
  • Gemäß eines zweiten Aspekt der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (Ib), (Ic) und (Id) oder pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon wirksam als Inhibitoren von RNA-abhängiger RNA-Polymerase-Aktivität des Enzyms NS5B, kodiert durch HCV.
  • Gemäß eines dritten Aspekts der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (Ib), (Ic) und (Id) oder pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon als Inhibitoren der HCV-Replikation wirksam.
  • Gemäß eines vierten Aspekts der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von HCV-Infektion bereitgestellt, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (Ib), (Ic) oder (Id) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  • Nach einem fünften Aspekt der Erfindung wird die Verwendung für die Herstellung eines Arzneimittels der Formel (Ib), (Ic) und (Id) zur Behandlung von HCV-Infektion bereitgestellt.
  • Gemäß eines sechsten Aspekts der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (Ib), (Ic) und (Id) zur Herstellung eines Arzneimittels für die Inhibierung von NS5B bereitgestellt.
  • Gemäß eines siebten Aspekts der Erfindung wird die Verwendung der Verbindungen der Formel (Ib), (Ic) und (Id) zur Herstellung eines Arzneimittels für die Inhibierung der HCV-Replikation bereitgestellt.
  • Spezifische Ausführungsformen
  • Im Rahmen dieser Erfindung sind sämtliche Verbindungen der Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic) oder (Id), wie in den Tabellen 1 bis 22 dargestellt, umfasst.
  • Anti-NS5B-Aktivität
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I), die RNA-Synthese durch die RNA-abhängige RNA-Polymerase von HCV, NS5B, zu inhibieren, kann durch irgendeinen Test gezeigt werden, der in der Lage ist, RNA-abhängige RNA-Polymerase-Aktivität zu messen. Ein geeigneter Test wird in den Beispielen beschrieben.
  • Spezifizität für RNA-abhängige RNA-Polymerase-Aktivität
  • Um zu zeigen, dass die Verbindungen der Erfindung durch spezifische Inhibierung von NS5B wirken, können die Verbindungen auf das Fehlen von inhibitorischer Aktivität in anderen RNA-abhängigen RNA-Polymerase-Tests oder DNA-abhängigen RNA-Polymerase-Tests getestet werden.
  • Wenn eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer therapeutisch akzeptablen Salze als antivirales Mittel verwendet wird, wird es oral, topisch oder systemisch an Säuger, z.B. Menschen, Kaninchen oder Mäuse, in einem Vehikel, umfassend ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger, verabreicht, wobei dessen Menge von der Löslichkeit und der chemischen Natur der Verbindung, dem gewählten Verabreichungsweg und der biologischen Standardpraxis abhängt.
  • Zur oralen Verabreichung kann die Verbindung oder ein therapeutisch akzeptables Salz hiervon in Einheitsdosierungsformen, wie Kapseln oder Tabletten, formuliert werden, die jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs im Bereich von etwa 25 bis 500 mg in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthalten.
  • Zur topischen Verabreichung kann die Verbindung in pharmazeutisch akzeptablen Vehikeln, enthaltend 0,1 bis 5%, bevorzugt 0,5 bis 5%, des Wirkstoffs formuliert werden. Derartige Formulierungen können in Form einer Lösung, Creme oder Lotion sein.
  • Zur parenteralen Verabreichung wird die Verbindung der Formel (I) entweder durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion in Zusammensetzungen mit pharmazeutisch akzeptablen Vehikeln oder Trägern verabreicht. Für die Verabreichung durch Injektion ist es bevorzugt, die Verbindungen in Lösung in einem sterilen wässerigen Vehikel zu verwenden, das ebenfalls andere lösliche Bestandteile, wie Puffer oder Konservierungsmittel, genauso wie ausreichende Mengen an pharmazeutisch akzeptablen Salzen oder Glucose enthält, um die Lösung isotonisch zu machen.
  • Geeignete Vehikel oder Träger der oben angegebenen Formulierungen werden in pharmazeutischen Texten beschrieben, z.B. in "Remington's The Science and Practice of Pharmacy", 19. Ausgabe, Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1995, oder in "Pharmazeutical Dosage Forms and Drugs Delivery Systems", 6. Ausgabe, H.C. Ansel et al., Hg., Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland, 1995.
  • Die Dosierung der Verbindung variiert mit der Verabreichungsform und dem speziell ausgewählten Wirkstoff. Weiterhin variiert diese mit dem speziellen Wirt, der unter Behandlung steht. Im Allgemeinen wird die Behandlung mit kleinen Steigerungsraten begonnen, bis die optimale Wirkung unter den Bedingungen erreicht ist. Im Allgemeinen wird die Verbindung der Formel I am erwünschtesten bei einem Konzentrationslevel verabreicht, der im Allgemeinen antiviral wirksame Ergebnisse ohne Verursachung irgendwelcher schädlicher oder nachteiliger Nebenwirkungen gestattet.
  • Zur oralen Verabreichung wird die Verbindung oder ein therapeutisch akzeptables Salz im Bereich von 10 bis 200 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag mit einem bevorzugten Bereich von 25 bis 150 mg pro Kilogramm verabreicht.
  • Zur systemischen Verabreichung wird die Verbindung der Formel (I) bei einer Dosierung von 10 bis 150 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag verabreicht, obwohl die zuvor erwähnten Variationen auftreten werden. Ein Dosierungsniveau, das im Bereich von etwa 10 bis 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag liegt, wird in erwünschtester Weise verwendet, um wirksame Ergebnisse zu erreichen.
  • Obwohl die hier zuvor offenbarten Formulierungen als wirksame und relativ sichere Medikationen für die Behandlung von HCV-Injektionen angegeben werden, ist auch die mögliche gleichzeitige Verabreichung dieser Formulierungen mit anderen antiviralen Medikationen oder Mitteln, um vorteilhafte Ergebnisse zu erhalten, ebenfalls umfasst. Derartige andere antivirale Medikationen oder Mittel umfassen Interferon oder Interferon und Ribavirin.
  • Methodologie und Synthese
  • Erfindungsgemäße Benzimidazol-Derivate oder Analoga können aus bekannten Ausgangsmaterialien durch nachfolgendes Schema 1, das unten gezeigt ist, hergestellt werden, worin R1, R2 und R3 wie zuvor beschrieben sind.
  • Schema 1
    Figure 00220001
  • Bei Durchführung des in Schema 1 veranschaulichten Wegs, der oben veranschaulicht wird, wird eine geeignet geschützte Form von 4-Chlor-3-nitrobenzoesäure oder 4-Fluor-3-nitrobenzoesäure mit einem primären Amin R2NH2 umgesetzt. Amine stammen aus kommerziellen Quellen oder können durch Literaturverfahren hergestellt werden. Diese Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMSO, DMF oder dergleichen, bei Temperaturen im Bereich von 20 bis 170°C, oder alternativ ohne Lösungsmittel durch Erhitzen der zwei Komponenten zusammen durchgeführt. Die Nitrogruppe dieser Derivate wird daraufhin zum entsprechenden Anilin reduziert unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Wasserstoffgas, in Gegenwart eines Katalysators (z.B. Pd-Metall und dergleichen), Metallen in Gegenwart von Mineralsäuren (z.B. Fe oder Zn mit wässeriger HCl) oder Metallsalzen (SnCl2). Die Diamino-Derivate, die erhalten werden, werden mit kommerziell erhältlichen Aldehyden R1CHO in Gegenwart eines Oxidationsmittels (z.B. Luft, Sauerstoff, Iod, Oxone®, Chinone, Peroxide etc.) kondensiert, um Benzimidazol-5-carboxylate zu ergeben.
  • Alternativ können andere Verfahren für einen Benzimidazol-Ringaufbau verwendet werden, wie Kondensation der Diamino-Derivate mit Carbonsäuren, Nitrilen oder Amiden in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators. Derartige Verfahren sind dem Fachmann im Stand der Technik aus der Literatur wohlbekannt. Die Verseifung der Ester- Schutzgruppe von derartigen Derivaten unter Verwendung von Alkalimetallhydroxiden, gefolgt von Neutralisation mit schwachen Säuren (z.B. AcOH), erzeugt freie 5-Carboxybenzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel I (X = CH, Y = O, Z = OH, n = 0).
  • Derivate der Formel I, worin Z = NHR3, können durch Kondensation von 5-Carboxybenzimidazolen der Formel I (X = CH oder N, Y = O, Z = OH) mit den Aminen H2NR3 durch Bildung einer Amidbindung erhalten werden. Amine H2NR3 stammen aus kommerziellen Quellen oder können nach Literaturverfahren hergestellt werden. Die Kondensation der Carbonsäure mit Amin H2NR3 kann unter Verwendung von Standard-Peptidbindungsbildungsreagentien, wie TBTU, BOP, EDAC, DCC, Isobutylchlorformiat und dergleichen, oder durch Aktivierung der Carboxylgruppe durch Umwandlung zum entsprechenden Säurechlorid vor Kondensation mit einem Amin erreicht werden. Diese Kopplungsreaktion kann dann gefolgt werden von der Ausführung funktioneller Gruppe, die in R3 vorliegen, und Schutzgruppen werden nachfolgend im letzten Schritt der Synthese, wenn notwendig, entfernt, um Verbindungen der Formel I bereitzustellen.
  • Alternativ können erfindungsgemäße Benzimidazol-Derivate oder -Analoga auf einem festen Träger, wie in Schema 2 nachfolgend beschrieben, hergestellt werden, worin R1, R2 und R3 wie zuvor beschrieben sind.
  • Bei Durchführung des Synthesewegs, der in Schema 2 veranschaulicht ist, wird 4-Fluor-3-nitrobenzoesäure unter Verwendung von Standardverfahren (z.B. Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Phosgen und dergleichen in Gegenwart einer katalytischen Menge von DMF) in einem inerten Lösungsmittel, wie CH2Cl2, zum Säurechlorid-Derivat umgewandelt.
  • Schema 2
    Figure 00230001
  • Wang-Harz wird mit diesem Säurechlorid durch Kondensation in Gegenwart eines organischen tertiären Amins, wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, DIEA und dergleichen, verestert.
  • Andere Harz-Typen sind dem Fachmann im Stand der Technik wohlbekannt, beispielsweise Rink-Harz, das ohne vom Rahmen der Erfindung abzuweichen, funktionalisiert werden kann. Das so erhaltene funktionalisierte Harz wird dann zu Harz-gebundenen Benzimidazolcarboxylat-Derivaten, wie oben beschrieben, für die Lösungsphasenchemie umgearbeitet. Die Spaltung des Benzimidazols vom Harz wird mit starken Säuren (z.B. Trifluoressigsäure) durchgeführt, um Benzimidazol-5-carbonsäuren der allgemeinen Formel I (X = CH oder N, Y = O, Z = OH, n = 0) im Umfang dieser Erfindung zu ergeben. Wie zuvor in Lösungsphase beschrieben, können die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I (X = CH oder N, Y = O, Z = OH) ausgearbeitet werden zu Benzimidazol-Derivaten der allgemeinen Formel I (Z = NHR3) durch Kondensation mit Aminen R3NH2.
  • BEISPIELE
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden nicht beschränkenden Beispiele in weiteren Einzelheiten veranschaulicht. Sämtliche Reaktionen wurden in einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre durchgeführt. Temperaturen sind in °C angegeben. Lösungsprozentwerte oder Verhältnisse drücken eine Volumen- zu Volumen-Beziehung aus, sofern nicht anders angegeben. Massenspektralanalysen wurden unter Verwendung von Elektrosprühmassenspektrometrie aufgezeichnet. Abkürzungen oder Symbole, die hier verwendet werden, enthalten:
    • DIEA:
    Diisopropylethylamin;
    DMAP:
    4-(Dimethylamino)pyridin;
    DMSO:
    Dimethylsulfoxid;
    DMF:
    N,N-Dimethylformamid;
    Et:
    Ethyl;
    EtOAc:
    Ethylacetat;
    Et2O:
    Diethylether;
    HPLC:
    Hochleistungsflüssigchromatographie;
    iPr:
    Isopropyl;
    Me:
    Methyl;
    MeOH:
    Methanol;
    MeCN:
    Acetonitril;
    Ph:
    Phenyl;
    TBE:
    Trisborat-EDTA;
    TBTU:
    2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat;
    TFA:
    Trifluoressigsäure;
    THF:
    Tetrahydrofuran;
    MS (ES):
    Elektrosprühmassenspektrometrie;
    PFU:
    Plaque-bildende Einheiten;
    DEPC:
    Diethylpyrocarbonat;
    DTT:
    Dithiothreitol;
    EDTA:
    Ethylendiamintetraacetat;
    HATU:
    O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluroniumhexafluorphosphat;
    BOP:
    Benzotriazol-1-yl-oxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat;
    EDAC:
    siehe ECD;
    DCC:
    1,3-Dicyclohexylcarbodiimid;
    HOBt:
    1-Hydroxybenzotriazol;
    ES+:
    Elektrospray (positive Ionisierung);
    ES–:
    Elektrospray (negative Ionisierung);
    DCM:
    Dichlormethan;
    TBME:
    tert-Butylmethylether;
    DC:
    Dünnschichtchromatographie;
    AcOH:
    Essigsäure;
    EtOH:
    Ethanol;
    DBU:
    1,8-Diazabicyclo[5.4.0]under-7-en;
    BOC:
    tert-Butyloxycarbonyl;
    Cbz:
    Carbobenzyloxycarbonyl;
    BINAP:
    2,2'-Bis(diphenylphosphin)-1,1'-binaphthyl;
    iPrOH:
    Isopropanol;
    NMP:
    N-Methylpyrrolidon;
    EDC:
    1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid;
    RNAsin:
    Ein Ribonuclease-Inhibitor, vermarktet von Promega Corporation;
    Tris:
    2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol;
    UMP:
    Uridin-5'-monophosphat;
    UTP:
    Uridin-5'-triphosphat.
  • Die Beispiele 1 bis 158 veranschaulichen Verfahren zur Synthese von repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung.
  • Beispiel 1 (Eintrag 7021, Tabelle 7) 1-Cyclohexyl-2-pyridin-2-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure:
    Figure 00250001
  • 4-Chlor-3-nitrobenzoesäure, Ethylester:
    Figure 00260001
  • 4-Chlor-3-nitrobenzoesäure (100,0 g, 0,496 Mol) wurde in Ethanol (250 ml) suspendiert, und Thionylchlorid (54 ml, 0,74 Mol) wurde tropfenweise über 15 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde dann für 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden flüchtige Bestandteile unter reduziertem Druck entfernt und der Rest wurde zweimal mit Ethanol (2 × 250 ml) co-abgedampft. Der Rest wurde aus heißem Ethanol kristallisiert, um den gewünschten Ethylester als hellgelbe Nadeln (109,8 g, 96% Ausbeute) zu ergeben.
  • 4-Cyclohexylamino-3-nitrobenzosäureethylester:
    Figure 00260002
  • Ethyl-4-chlor-3-nitrobenzoat (20,00 g, 87 mMol) wurde in DMSO (50 ml) gelöst und Cyclohexylamin (2,1 Äq., 21 ml, 183 mMol) wurde zugegeben und die Mischung für 5 Stunden bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung tropfenweise unter starkem Rühren zu Wasser (500 ml) zugegeben. Nach Rühren für zusätzliche 15 Minuten wurde der abgeschiedene Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Titelverbindung (25,67 g, 100% Ausbeute) wurde als leuchtend gelber Feststoff erhalten.
  • 3-Amino-4-cyclohexylaminobenzoesäureethylester:
    Figure 00260003
  • Das Nitro-Derivat von oben (24,28 g, 83 mMol) wurde über 20% Pd(OH)2 auf Kohlenstoff (200 mg) in MeOH (150 ml) für 3 Tage hydriert (1 Atm H2). Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und flüchtige Bestandteile unter reduziertem Druck entfernt, um das Diamin des Titels (21,72 g, 100% Ausbeute) als dunkel-rosafarbenen Feststoff zu ergeben.
  • 1-Cyclohexyl-2-pyridin-2-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure:
    Figure 00270001
  • Das Diamin von oben (3,20 g, 12,2 mMol) wurde in DMF (15 ml) und Wasser (0,5 ml) gelöst. 2-Pyridincarboxaldehyd (1,45 ml, 15 mMol) wurde, gefolgt von Oxone®(0,65 Äq., 8 mMol, 4,92 g), zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Wasser (60 ml) wurde zugegeben, und der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von 1 N NaOH auf 9 gebracht. Der braune Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der rohe Benzimidazolethylester wurde in 80%iger Ausbeute erhalten (3,43 g).
  • Der Ester von oben (2,36 g, 7,53 mMol) wurde in MeOH (15 ml) gelöst, und 2 N NaOH (20 mMol, 10 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde für 2 Stunden bei 60°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. MeOH wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rest mit Eisessig auf pH 4 angesäuert. Die ausgefällte Carbonsäure wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die freie Säure als beigen Feststoff (2,20 g, 91% Ausbeute) zu ergeben.
  • Beispiel 2 (Eintrag 7018, Tabelle 7) 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure:
    Figure 00270002
  • Ethyl-3-amino-4-(aminocyclohexyl)benzoat (3,67 g, 13,99 mMol) wurde in DMF (10 ml) und Wasser (1 ml) gelöst. Oxone® (9,8 mMol, 6,02 g) wurde, gefolgt von 3-Furaldehyd (1,44 g, 15 mMol), zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt. 4 N NaOH (20 ml) wurde zugegeben und die Mischung für 18 Stunden bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (100 ml) zugegeben und unlösliche Verunreinigungen durch Filtration durch Celite entfernt. AcOH wurde dann zugegeben, um das Produkt als beigen Feststoff auszufällen. Die ausgefällte Carbonsäure wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung als beigen Feststoff (3,69 g, 85% Ausbeute) zu ergeben.
  • Beispiel 3 (Eintrag 2108, Tabelle 2) 1-Cyclohexyl-2-pyridin-2-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]amid:
    Figure 00280001
  • 1-Cyclohexyl-2-pyridin-2-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure (0,060 g, 0,19 mMol), 3,4-Dimethoxyphenethylamin (35 μl, 0,21 mMol) und TBTU (0,090 g, 0,28 mMol) wurden in DMF (1 ml) gelöst, und DIEA (330 μl, 1,9 mMol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, bis die HPLC-Analyse die Beendigung der Kopplungsreaktion angab. Die Reaktionsmischung wurde tropfenweise unter starkem Rühren zu 1 N NaOH (10 ml) zugegeben. Das ausgefällte Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Amid-Derivat des Titels wurde als ein grauer Feststoff (0,056 g, 60% Ausbeute, 98% Homogenität durch HPLC) erhalten.
  • Beispiel 4 Allgemeines Verfahren für die Herstellung von racemischen α-Alkylbenzylamin-Derivaten
    Figure 00290001
  • Gemäß dem oben gezeigten allgemeinen Schema und unter Übernahme des Verfahrens von D.J. Hart et al. (J. Org. Chem. 1983, 48, 289) wurden aromatische Aldehyde zunächst mit Lithiumbis(trimethylsilyl)amid und dann mit einem Grignard-Reagens in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Et2O, Tetrahydrofuran, Toluol und dergleichen, bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 120°C umgesetzt. Nach der Hydrolyse wurden die gewünschten racemischen α-Alkylbenzylamine nach Umwandlung in ihre Hydrochloride isoliert. In dieser Art und Weise wurde eine Vielzahl von racemischen α-Alkylbenzylaminen mit Substitution, wie zuvor in dieser Erfindung beschrieben, synthetisiert:
  • DL-3,4-Dimethoxy-α-methylbenzylaminhydrochlorid:
    Figure 00290002
  • 3,4-Dimethoxybenzaldehyd (5,00 g, 30 mMol) wurde in wasserfreiem THF (10 ml) gelöst und die Lösung unter einer Argonatmosphäre in Eis abgekühlt. Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1 M in THF, 36 mMol, 36 ml) wurde tropfenweise zugegeben und die resultierende Mischung für 30 Minuten bei 0°C gerührt. Methylmagnesiumbromid (1,4 M in THF, 2 Äq., 72 mMol, 43 ml) wurde zugegeben, und man ließ die Lösung auf Raumtemperatur aufwärmen. Diese wurde dann für 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in gesättigtes wässeriges NH4Cl (200 ml) gegossen. Die Mischung wurde zweimal mit DCM (75 ml) extrahiert, und der Extrakt über MgSO4 getrocknet. Die Lösung wurde auf ein Volumen von etwa 25 ml unter reduziertem Druck konzentriert und mit einem gleichen Volumen Et2O verdünnt.
  • Überschüssiger Chlorwasserstoff (4 M in Dioxan) wurde zugegeben und der resultierende Niederschlag durch Filtration gesammelt. Dieser wurde mit Et2O gewaschen und im Vaku um getrocknet. DL-3,4-Dimethoxy-α-methylbenzylaminhydrochlorid (5,1 g, 78% Ausbeute) wurde als ein orangener Feststoff erhalten.
  • DL-3,4-Dimethoxy-α-ethylbenzylaminhydrochlorid:
    Figure 00300001
  • Nach dem allgemeinen Verfahren, ausgehend von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd und Ethylmagnesiumbromid, wurde die Titelverbindung nach einer Umsetzungszeit von 48 Stunden als cremefarbener Feststoff in 70%iger Ausbeute erhalten.
  • DL-3,4-Dimethoxy-α-isobutylbenzylaminhydrochlorid:
    Figure 00300002
  • Nach dem allgemeinen Verfahren, ausgehend von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd und Isobutylmagnesiumbromid, wurde die Titelverbindung nach einer Umsetzungszeit von 48 Stunden als pinkfarbener Feststoff in 81%iger Ausbeute erhalten.
  • DL-3,4-Dimethoxy-α-(2-propenyl)benzylaminhydrochlorid:
    Figure 00300003
  • Nach dem allgemeinen Verfahren, ausgehend von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd und Allylmagnesiumbromid, wurde die Titelverbindung nach einer Umsetzungszeit von 48 Stunden als cremefarbener Feststoff in 89%iger Ausbeute erhalten.
  • DL-3,4-Dimethoxy-α-isopropylbenzylaminhydrochlorid:
    Figure 00300004
  • Nach dem allgemeinen Verfahren, ausgehend von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd und Isopropylmagnesiumchlorid, wurde die Titelverbindung nach einer Umsetzungszeit von 72 Stunden als cremefarbener Feststoff in 75%iger Ausbeute erhalten.
  • DL-3,4-Dimethoxy-α-tert-butylbenzylaminhydrochlorid:
    Figure 00310001
  • Nach dem allgemeinen Verfahren, ausgehend von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd und tert-Butylmagnesiumbromid, wurde die Titelverbindung nach einer Umsetzungszeit von 72 Stunden als cremefarbener Feststoff in quantitativer Ausbeute erhalten.
  • DL-4-Methoxy-3-methyl-α-methylbenzylaminhydrochlorid:
    Figure 00310002
  • Nach dem allgemeinen Verfahren, ausgehend von 3-Methyl-para-anisaldehyd und Methylmagnesiumbromid, wurde die Titelverbindung nach einer Umsetzungszeit von 48 Stunden als cremefarbener Feststoff in quantitativer Ausbeute erhalten.
  • DL-4-Ethoxy-3-methoxy-α-methylbenzylaminhydrochlorid:
    Figure 00310003
  • Nach dem allgemeinen Verfahren, ausgehend von 4-Ethoxy-meta-anisaldehyd und Methylmagnesiumbromid, wurde die Titelverbindung nach einer Umsetzungszeit von 72 Stunden als pinkfarbener Feststoff in 86%iger Ausbeute erhalten.
  • DL-3-Ethoxy-4-methoxy-α-methylbenzylaminhydrochlorid:
    Figure 00310004
  • Nach dem allgemeinen Verfahren, ausgehend von 3-Ethoxy-para-anisaldehyd und Methylmagnesiumbromid, wurde die Titelverbindung nach einer Umsetzungszeit von 96 Stunden als hellbrauner Feststoff in 82%iger Ausbeute erhalten.
  • DL-3,4-Diethoxy-α-methylbenzylaminhydrochlorid:
    Figure 00320001
  • Nach dem allgemeinen Verfahren, ausgehend von 3,4-Diethoxybenzaldehyd und Methylmagnesiumbromid, wurde die Titelverbindung nach einer Umsetzungszeit von 96 Stunden als pinkfarbener Feststoff in 75%iger Ausbeute erhalten.
  • Beispiel 5 (Eintrag 2042, Tabelle 2) 1-Cyclohexyl-2-pyridin-2-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(R)-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)ethyl]amid:
    Figure 00320002
  • 3',4'-Dimethoxyphenylacetylchlorid:
    Figure 00330001
  • 3',4'-Dimethoxyphenylessigsäure (10,00 g, 51 mMol) wurde in DCM (100 ml) gelöst und DMF (100 μl) wurde zugegeben. Oxalylchlorid (1,05 Äq., 53,5 mMol, 4,67 ml) wurde tropfenweise zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Die Lösung wurde dann für 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck konzentriert. Das rohe Säurechlorid wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
  • (R)-3-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethanoyl]-4-isopropyloxazolidin-2-on:
    Figure 00330002
  • (R)-4-Isopropyl-2-oxazolidinon (6,59 g, 51 mMol) wurde in wasserfreiem THF (95 ml) unter einer Argonatmosphäre gelöst. Die Lösung wurde auf –50°C abgekühlt und n-BuLi (2,3 M in Hexan, 51 mMol, 22 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die resultierende weiße Suspension wurde für 30 Minuten bei –40°C gerührt und dann weiter auf –78°C abgekühlt. Das Säurechlorid von oben (51 mMol) in THF (10 ml + 5 ml Spülung) wurde tropfenweise über 5 Minuten zugegeben und die Mischung bei –78°C für 30 Minuten gerührt. Man ließ die Reaktionsmischung dann auf 0°C aufwärmen und rührte eine zusätzliche Stunde bei dieser Temperatur. Nach Abschrecken mit gesättigtem wässerigem NH4Cl (25 ml) wurde THF unter reduziertem Druck entfernt, Wasser (25 ml) wurde zugegeben und das Produkt mit EtOAc (150 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit 5%igem wässerigem NaHCo3 (2 × 50 ml) und Salzlauge (50 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Flüchtige Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rest durch Flash-Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von 40%igem EtOAc in Hexan als Eluierungsmittel gereinigt (11,06 g, 70% Ausbeute).
  • (R)-3-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)propanoyl]-4-isopropyloxazolidin-2-on:
    Figure 00330003
  • Das Oxazolidinon von oben (5,24 g, 17 mMol) wurde in wasserfreiem THF (75 ml) gelöst und die Lösung unter einer Argonatmosphäre auf –78°C abgekühlt. Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1 M in THF, 1,15 Äq., 19,6 mMol, 19,6 ml) wurde tropfenweise zugegeben und die Mischung bei –78°C 30 Minuten gerührt. Iodmethan (17 mMol, 1,06 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung bei –78°C 1 Stunde und dann bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Nach Abschrecken mit 1 M KHSO4 (25 ml) wurde THF unter reduziertem Druck entfernt und das Produkt mit EtOAc (150 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 1 M KHSO4 (25 ml), 10%igem wässerigem NaHCO3 (2 × 25 ml) und Salzlauge (25 ml) gewaschen. Nach Trocknen (MgSO4) und Entfernen von flüchtigen Bestandteilen unter reduziertem Druck wurde das rohe Produkt durch Flash-Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von 30%igem EtOAc in Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben (2,93 g, 53% Ausbeute). 1H-NMR-Analyse gibt eine 9:1-Mischung von Diastereomeren zugunsten des gewünschten (R,R)-Isomers an.
  • (R)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)propionsäure:
    Figure 00340001
  • Das Oxazolidinon von oben (2,72 g, 8,5 mMol) wurde in THF (40 ml) gelöst und Wasser (15 ml) wurde zugegeben, gefolgt von 30%igem Wasserstoffperoxid (4,36 ml, 42 mMol) und LiOH-Monohydrat (0,426 g, 10,2 mMol). Die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. THF wurde unter reduziertem Druck entfernt, und gesättigtes wässeriges NaHCO3 (10 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde mit DCM (2 × 25 ml) gewaschen und dann mit 6 N HCl auf pH 1 angesäuert. Das Produkt wurde mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert, und der Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das rohe Titelprodukt (1,855 g) als klares Öl erhalten.
  • [(R)-1-(3,4-Dimethozyphenyl)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester:
    Figure 00340002
  • (R)-3',4'-Dimethoxy-2-methylphenylessigsäure (1,505 g, 7,16 mMol) wurde in Toluol (20 ml) gelöst. Diphenylphosphorylazid (1,70 ml, 7,87 mMol) und Triethylamin (1,20 ml, 8,59 mMol) wurden zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt und dann für 3 Stunden bei 80°C. Tert-Butanol (5 Äq., 39,2 mMol, 3,75 ml) wurde zugegeben und das Erhitzen für 20 Stunden bei 80°C fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Et2O (100 ml) verdünnt und nacheinander mit 1 M KHSO4 (2 × 25 ml), gesättigtem wässerigem NaHCO3 (2 × 25 ml) und Salzlauge (25 ml) gewaschen. Nach Trocknen (MgSO4) wurden die Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der Rest durch Flash-Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von 15 bis 20%igem EtOAc in Hexan als Eluierungsmittel gereinigt. Das Amincarbamat des Titels wurde als weißer Feststoff (0,72 g) erhalten.
  • (R)-1-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethylammoniumchlorid:
    Figure 00350001
  • (R)-N-tert-Butyloxycarbonyl-3',4'-dimethoxy-α-methylbenzylamin von oben (0,653 g, 2,3 mMol) wurde 1 Stunde in 4 N Chlorwasserstoff-Dioxan (4 ml) gerührt. Flüchtige Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt, um das Aminhydrochlorid des Titels als weißen Feststoff (0,518 g) zu ergeben.
  • 1-Cyclohexyl-2-pyridin-2-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(R)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]amidhydrochlorid:
    Figure 00350002
  • Die Carbonsäure von Beispiel 1 (0,075 g, 0,23 mMol), TBTU (1,5 Äq., 0,34 mMol, 0,111 g) und Triethylamin (5 Äq., 1,15 mMol, 0,16 ml) wurden in DMF (0,5 ml) gelöst und das (R)-Aminhydrochlorid von oben (0,051 g, 0,23 mMol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und durch Zugabe von 1 N NaOH (5 ml) und Wasser (10 ml) abgeschreckt. Der gummiartige Niederschlag wurde in EtOAc (75 ml) extrahiert, mit Salzlauge gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft und der Rest in EtOAc (1 ml) gelöst. TBME (10 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Hexan (10 ml). Der Niederschlag, der gebildet wurde, wurde durch Filtration gesammelt, mit 1:1 TBME/Hexan gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde weiterhin durch Flash-Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt und dann in dessen Hydrochloridsalz durch Umsetzen mit Chlorwasserstoff in Ether umgewandelt. Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff (0,065 g) erhalten.
  • Beispiel 6 Allgemeines Verfahren zur Herstellung von racemischen Phenylglycinmethylesterhydrochlorid-Derivaten:
    Figure 00360001
  • Aromatische Aldehyde, substituiert gemäß dem Umfang der vorliegenden Erfindung, wurden mit einem Alkalimetallcyanid (bevorzugt Natrium- oder Kaliumcyanid) in einer Mischung aus wässerigem Ammoniumchlorid und Ammoniumhydroxid und einem Co-Lösungsmittel, wie MeOH oder Ethanol, umgesetzt. Die gebildeten Aminonitrile wurden in kochender wässeriger Mineralsäure (bevorzugt Salzsäure) zu den korrespondierenden racemischen Phenylglycinen hydrolysiert und dann durch Umsetzen mit MeOH in Gegenwart von entweder Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Acetylchlorid, Phosgen, Chlorwasserstoff oder dergleichen zu den racemischen Phenylglycinmethylesterhydrochloriden umgewandelt.
  • Racemisches Piperonylglycinmethylesterhydrochlorid:
    Figure 00360002
  • Piperonal (8,50 g, 56,6 mMol) wurde in MeOH (25 ml) gelöst und eine Lösung von NaCN (2,77 g, 56,6 mMol) und Ammoniumchlorid (3,33 g, 62 mMol) in 30%igem wässerigem Ammoniumhydroxid zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde der Überstand von öligen polymeren Resten dekantiert und MeOH aus der wässerigen Phase unter reduziertem Druck entfernt. Die wässerige Phase wurde dann mit EtOAc extrahiert. Das im Extrakt vorliegende Aminonitril wurde dann in 6 N HCl (2 × 50 ml) extrahiert, die wässerigen sauren Phasen kombiniert und für 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Wasser wurde unter reduziertem Druck entfernt, um das Phenylglycin-Derivat als das Hydrochloridsalz, das durch Filtration gesammelt wurde, auszufällen und im Vakuum zu trocknen (2,20 g).
  • Die rohe Aminosäure von oben (1,00 g, 4,3 mMol) wurde in MeOH (10 ml) gelöst, und Thionylchlorid (1,5 Äq., 0,48 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde für 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann wurden flüchtige Bestandteile unter reduziertem Druck entfernt. Der Rest wurde dreimal mit MeOH (25 ml) co-verdampft und der restliche Feststoff mit Et2O zerrieben. Der weiße Feststoff wurde gesammelt und getrocknet (0,98 g, 92% Ausbeute).
  • Racemisches 3,4-Dimethoxyphenylglycinmethylesterhydrochlorid:
    Figure 00370001
  • Nach dem allgemeinen Verfahren und ausgehend von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd, wurde das Phenylglycinhydrochlorid in 29%iger Ausbeute, und das korrespondierende Methylesterhydrochlorid in 96%iger Ausbeute erhalten.
  • Racemisches 3,4,5-Trimethoxyphenylglycinmethylesterhydrochlorid:
    Figure 00370002
  • Nach dem allgemeinen Verfahren und ausgehend von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd, wurde das Phenylglycinhydrochlorid in 72%iger Ausbeute, und das korrespondierende Methylesterhydrochlorid in 92%iger Ausbeute erhalten.
  • Racemisches 4-Methoxyphenylglycinmethylesterhydrochlorid:
    Figure 00370003
  • Nach dem allgemeinen Verfahren und ausgehend von 4-Methoxybenzaldehyd, wurde das Phenylglycinhydrochlorid in 25%iger Ausbeute, und das korrespondierende Methylesterhydrochlorid in 95%iger Ausbeute erhalten.
  • Racemisches 3-Methoxyphenylglycinmethylesterhydrochlorid:
    Figure 00370004
  • Nach dem allgemeinen Verfahren und ausgehend von 3-Methoxybenzaldehyd, wurde das Phenylglycinhydrochlorid in 43%iger Ausbeute, und das korrespondierende Methylesterhydrochlorid in 99%iger Ausbeute erhalten.
  • Racemisches 2-Methoxyphenylglycinmethylesterhydrochlorid:
    Figure 00380001
  • Nach dem allgemeinen Verfahren und ausgehend von 2-Methoxybenzaldehyd, wurde das Phenylglycinhydrochlorid in 11%iger Ausbeute, und das korrespondierende Methylesterhydrochlorid in 92%iger Ausbeute erhalten.
  • Racemisches 3,4-Diethoxyphenylglycinmethylesterhydrochlorid:
    Figure 00380002
  • Nach dem allgemeinen Verfahren und ausgehend von 3,4-Dethoxybenzaldehyd, wurde das Phenylglycinhydrochlorid in 9%iger Ausbeute, und das korrespondierende Methylesterhydrochlorid in 99%iger Ausbeute erhalten.
  • Racemisches 3,4-Dimethylphenylglycinmethylesterhydrochlorid:
    Figure 00380003
  • Nach dem allgemeinen Verfahren und ausgehend von 3,4-Dimethylbenzaldehyd, wurde das Phenylglycinhydrochlorid in 56%iger Ausbeute, und das korrespondierende Methylesterhydrochlorid in 97%iger Ausbeute erhalten.
  • Racemisches 4-Isopropylphenylglycinmethylesterhydrochlorid:
    Figure 00380004
  • Nach dem allgemeinen Verfahren und ausgehend von 4-Isopropylbenzaldehyd, wurde das Phenylglycinhydrochlorid in 10%iger Ausbeute, und das korrespondierende Methylesterhydrochlorid in 99%iger Ausbeute erhalten.
  • Racemisches 4-Trifluormethylphenylglycinmethylesterhydrochlorid:
    Figure 00390001
  • Nach dem allgemeinen Verfahren und ausgehend von 4-Trifluormethylbenzaldehyd wurde das Phenylglycinhydrochlorid in 53%iger Ausbeute und das korrespondierende Methylesterhydrochlorid in 78%iger Ausbeute erhalten.
  • Racemisches 4-Chlorphenylglycinmethylesterhydrochlorid:
    Figure 00390002
  • Nach dem allgemeinen Verfahren und ausgehend von 4-Chlorbenzaldehyd, wurde das Phenylglycinhydrochlorid in 27%iger Ausbeute und das korrespondierende Methylesterhydrochlorid in 83%iger Ausbeute erhalten.
  • Racemisches 2-Chlorphenylglycinmethylesterhydrochlorid:
    Figure 00390003
  • Nach dem allgemeinen Verfahren und ausgehend von 2-Chlorbenzaldehyd wurde das Phenylglycinhydrochlorid in 25%iger Ausbeute und das korrespondierende Methylesterhydrochlorid in 93%iger Ausbeute erhalten.
  • Beispiel 7 (Eintrag 16006, Tabelle 16) (S)-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl]methanoylamino}-(3,4-dimethoxyphenyl)-essigsäure
    Figure 00400001
  • (S)-3-[(S)-2-Azido-2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanoyl]-4-isopropyloxazolidin-2-on:
    Figure 00400002
  • Das (S)-N-Acyloxazolidinon wurde wie in Beispiel 5 hergestellt, aber ausgehend von (S)-4-Isopropyl-2-oxazolidinin. Gemäß dem Verfahren von D.A. Evans et al. (J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4011) wurde Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (0,5 M in Toluol, 7,2 ml, 3,6 mMol) mit wasserfreiem THF (10 ml) verdünnt, und die Lösung wurde unter Argon auf –78°C abgekühlt. Das Oxazolidinon (1,00 g, 3,25 mMol) in THF (10 ml), ebenfalls bei –78°C, wurde in die basische Lösung kanüliert. Nach Rühren bei –78°C für 30 Minuten wurde eine Lösung von Trisylazid (3,9 mMol, 1,21 g) in THF (10 ml) ebenfalls bei –78°C in die Reaktionsmischung kanüliert. Die Mischung wurde dann bis zur Beendigung (DC) gerührt und dann wurde die Reaktion bei –78°C mit Eisessig (0,86 ml, 15 mMol) abgeschreckt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und über Nacht gerührt. Flüchtige Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rest in EtOAc extrahiert. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen (MgSO4) und Konzentration wurde der Rest durch Flash-Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von 30%igem EtOAc in Hexan (61%ige Ausbeute) gereinigt.
  • (S)-3-[(S)-2-Amino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanoyl]-4-isopropyloxazolidin-2-on:
    Figure 00410001
  • Gemäß dem Verfahren nach D.A. Evans et al. (J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4011) wurden das Azido-Derivat von oben (0,100 g, 0,28 mMol) und 20%iges Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (20 ml) in MeOH (5 ml) suspendiert, und Trifluoressigsäure (3 Äq., 0,86 mMol, 66 μl) wurde zugegeben. Die Mischung wurde unter 1 Atm Wasserstoffgas für 3 Stunden hydriert. Die Mischung wurde filtriert und flüchtige Bestandteile unter Vakuum entfernt, um das gewünschte Amin in quantitativer Ausbeute als weißen Feststoff zu ergeben.
  • (S)-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-(3,4-di-methoxyphenyl)essigsäure:
    Figure 00410002
  • Das Säure-Derivat von Beispiel 2 (0,100 g, 0,32 mMol), das Amin-Derivat von oben (1,1 Äq., 0,114 g, 0,36 mMol) und TBTU (1,3 Äq., 0,134 g, 0,42 mMol) wurden in DMF (0,5 ml) gelöst, und Triethylamin (4 Äq., 180 μl, 1,29 mMol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion vollständig war, wie durch HPLC-Analyse bestimmt. 1 N NaOH (0,5 ml) wurde dann zugegeben und die Reaktionsmischung unter starkem Rühren zu Wasser (25 ml) zugegeben. Der resultierende Nieder schlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (198 mg, 95%ige Ausbeute). Dieses Material wurde in THF (2,5 ml) gelöst und Wasser (0,75 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde in Eis gekühlt und 30%iges wässeriges Wasserstoffperoxid (4 Äq., 151 μl) wurde zugegeben, gefolgt von LiOH-Monohydrat (2 Äq., 0,016 g). Nach Rühren bei 0°C für 4 Stunden wurde die Reaktion durch Zugabe von Natriumbisulfit (3 Äq.) abgeschreckt und die THF-Schicht abgetrennt. Diese Lösung wurde mit DMSO verdünnt und das Produkt durch präparative HPLC (45 mg) isoliert.
  • Beispiel 8 (Eintrag 1040, Tabelle 1) (S)-2-([1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3-(4-hydroxyphenyl)propionsäure:
    Figure 00420001
  • Die Carbonsäure von Beispiel 2 (0,075 g, 0,24 mMol) und TBTU (1,2 Äq., 0,29 mMol, 0,093 g) wurden in DMF (0,5 ml) gelöst und DIEA (5 Äq., 1,2 mMol, 0,21 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Tyrosinmethylesterhydrochlorid (1,2 Äq., 0,29 mMol, 0,036 g). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde tropfenweise zu 1 N NaOH (10 ml) zugegeben und die Mischung bis zur vollständigen Hydrolyse des Methylesters (wie bestimmt durch HPLC-Analyse) gerührt. Der pH-Wert der Lösung wurde dann durch tropfenweise Zugabe von 1 N HCl auf 5 bis 6 eingestellt. Der graue Niederschlag, der gebildet wurde, wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (125 mg). Der Feststoff wurde weiterhin durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von 0,1% TFA – 0,1% TFA in Acetonitril-Gradienten gereinigt, um nach Lyophilisierung das TFA-Salz der Titelverbindung als weißen amorphen Feststoff (35 mg) zu ergeben.
  • Beispiel 9 (Eintrag 16011, Tabelle 16) (S)-3-(4-Carboxymethoxyphenyl)-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}propionsäure:
    Figure 00430001
  • Die Carbonsäure von Beispiel 2 (0,075 g, 0,24 mMol) und TBTU (1,3 Äq., 0,31 mMol, 0,100 g) wurden in DMSO (0,5 ml) gelöst und DIEA (5 Äq., 1,2 mMol, 0,21 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Tyrosinbenzylester-para-toluolsulfonat (1,3 Äq., 0,31 mMol, 0,137 g). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann tropfenweise zu einer Lösung von AcOH (0,3 ml) in Wasser (15 ml) zugegeben. Der graue Niederschlag, der gebildet wurde, wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (137 mg).
  • Eine Portion des Tyrosinbenzylester-Derivats von oben (0,030 g, 0,043 mMol) wurde in Aceton (1,5 ml) gelöst, und Cs2CO3 (6 Äq., 0,26 mMol, 0,090 g) und Methylbromacetat (2 Äq., 0,086 mMol, 0,08 ml) wurden zugegeben. Die Mischung wurde für 30 Minuten bei 50°C gerührt und flüchtige Bestandteile unter reduziertem Druck entfernt. Der Rest wurde in DMSO (0,30 ml) gelöst und 5 N NaOH (50 μl) und Wasser (50 μl) wurden zugegeben. Die Mischung wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit TFA (50 μl) angesäuert und mit DMSO (0,15 ml) verdünnt. Die Mischung wurde direkt mit Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von 0,1% TFA – 0,1% TFA in Acetonitril-Gradienten – gereinigt, um nach Lyophilisierung das TFA-Salz der Titelverbindung als weißen amorphen Feststoff (18 mg) zu ergeben.
  • In ähnlicher Art und Weise konnte die tyrosinphenolische Gruppe mit Ethyl-4-brompyruvat oder Methyl-5-bromvalerat alkyliert werden, um Inhibitoren mit homologen Alkylcarboxylketten zu ergeben.
  • Beispiel 10 (Eintrag 16017, Tabelle 16) (S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3-[4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]propionsäure:
    Figure 00440001
  • (S)-4-Cyanophenylalaninethylesterhydrochlorid:
    Figure 00440002
  • (S)-4-Cyanophenylalanin (0,630 g, 3,31 mMol) wurde in EtOH (25 ml) suspendiert, und Amberlyst-15-Ionen-Austauschharz (10 g) wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt und durch Zugabe von 10%igem wässerigen NaHCO3 (50 ml) abgeschreckt. Die Mischung wurde zweimal mit DCM (50 ml) extrahiert, und der organische Extrakt über MgSO4 getrocknet. Chlorwasserstoff in Et2O (1 M, 10 ml) wurde zugegeben, und flüchtige Bestandteile unter reduziertem Druck entfernt, um (S)-4-Cyanophenylalaninethylesterhydrochlorid als weißen Feststoff (0,800 g, 94% Ausbeute) zu ergeben.
  • (S)-3-(4-Cycanophenyl)-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)-methanoyl]amino}propionsäureethylester:
    Figure 00450001
  • Die Carbonsäure von Beispiel 2 (0,060 g, 0,20 mMol) und TBTU (1,3 Äq., 0,26 mMol, 0,084 g) wurden in DMSO (0,6 ml) gelöst, und DIEA (5 Äq., 1,0 mMol, 0,18 ml) wurde zugegeben, gefolgt von (S)-4-Cyanophenylalaninethylesterhydrochlorid (1,3 Äq., 0,26 mMol, 0,065 g). Die Mischung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser abgeschreckt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Amid des Titels (0,081 g) wurde als beiger Feststoff erhalten.
  • (S)-2-{[1-(1-Cyclohezyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3-[4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]propionsäureethylester:
    Figure 00450002
  • (S)-3-(4-Cyanophenyl)-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-y1-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]-amino}propionsäureethylester von oben (0,260 g, 0,51 mMol) und Tributylzinnazid (4 Äq., 2,0 mMol, 0,650 g) wurden in DMSO (2 ml) gelöst und die Lösung für 48 Stunden bei 80°C gerührt. Die Reaktion wurde dann mit 1 N HCl (10 ml) abgeschreckt und für weitere 40 Minuten gerührt. Die wässerige Phase wurde dekantiert und der ölige Rest in DMSO gelöst und durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von 0,1% TFA – 0,1% TFA in Acetonitril-Gradienten – gereinigt, um nach Lyophilisierung das TFA-Salz der Titelverbindung als weißen amorphen Feststoff (97 mg) zu ergeben.
  • (S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3-[4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]propionsäure:
    Figure 00460001
  • Der wie oben hergestellte Ethylester (0,16 mMol) wurde in DMSO (1 ml) gelöst und wässeriges KOH wurde zugegeben (pH 10). Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurde die Mischung mit TFA angesäuert und der Niederschlag durch Filtration gesammelt. Das Produkt wurde durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von 0,1% TFA – 0,1% TFA in Acetonitril-Gradienten – gereinigt, um nach Lyophilisierung das TFA-Salz der Titelverbindung als weißen amorphen Feststoff (15 mg) zu ergeben.
  • Beispiel 11 2,6-Dimethyl-DL-tyrosinmethylesterhydrochlorid:
    Figure 00460002
  • Die Aminosäure von Beispiel 11 wurde in racemischer Form nach dem Verfahren von Dygos et al. (Synthesis 1992, 741) hergestellt. Bis(1,5-cyclooctadien)rhodium(I)-trifluormethansulfonat wurde als Katalysator verwendet und 1,2-Bis(diphenylphosphin)ethan als Ligand für den Hydrierungsschritt. Die Aminosäure wurde in üblicher Art und Weise (MeOH/SOCl2) in ihr Methylesterhydrochlorid umgewandelt. Dieses Aminosäure-Derivat wurde verwendet, um Inhibitoren in üblicher Art und Weise herzustellen.
  • Beispiel 12 3,5-Dimethyl-DL-tyrosinmethylesterhydrochlorid:
    Figure 00470001
  • Diese Verbindung wurde aus 2,6-Dimethyl-4-iodphenol unter Verwendung des für Beispiel 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • Beispiel 13 N-Boc-4-(2-Carboethoxyethenyl)-L-phenylalaninbenzylester und N-Boc-4-(2-Carboethoxycyclopropyl)-L-phenylalaninbenzylester:
    Figure 00470002
  • N-Boc-4-Iod-L-phenylalaninbenzylester:
  • N-Boc-4-Iodphenylalanin wurde in Acetonitril gelöst und DBU (1 Äq.) wurde zugegeben, gefolgt von Benzylbromid (1 Äq.). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rest in EtOAc gelöst und die Lösung mit 10%iger wässeriger HCl und Wasser gewaschen. Trocknen (MgSO4) und Konzentration unter reduziertem Druck ergab ein rohes Produkt, das durch Kristallisation aus Hexan gereinigt wurde.
  • N-Boc-4-Formyl-L-phenylalaninbenzylester:
  • Das Iod-Derivat von oben (6,16 g, 12,8 mMol) wurde in trockenem THF (50 ml) gelöst. Das System wurde mit Kohlenmonoxidgas gespült. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (300 mg) wurde zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt und dann auf 50°C gebracht. Tributylzinnhydrid (4,10 g, 14 mMol) in THF (20 ml) wurde tropfenweise über 2,5 Stunden zugegeben, während CO-Gas langsam durch die Lösung durchsprudeln gelassen wurde. Nach Beendigung wurde das THF unter reduziertem Druck entfernt und der Rest durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 20%igem EtOAc in Hexan als Eluierungsmittel gereinigt. Die Titelverbindung wurde als gelbbraunfarbiger Feststoff (4,33 g, 88% Ausbeute) erhalten.
  • (E)-3-[4-((S)-2-Benzyloxycarbonyl-2-tert-butoxycarbonylaminoethyl)phenyl]acrylsäure-ethylester:
  • Der Aldehyd von oben (0,500 g, 1,3 mMol) und (Carboethoxymethylen)triphenylphosphoran (0,905 g, 2,60 mMol) wurden in Toluol (4 ml) suspendiert, und die Mischung wurde für 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Toluol wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rest durch Flash-Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von 30 bis 50%igem EtOAc in Hexan als Eluierungsmittel gereinigt. Der ungesättigte Ester wurde als Feststoff in quantitativer Ausbeute erhalten.
  • 2-[4-((S)-2-Benzyloxycarbonyl-2-tert-butoxycarbonylaminoethyl)phenyl]-cyclopropan-carbonsäureethylester:
  • Der Ester von oben (0,040 g, 0,088 mMol) wurde in 1:1 DCM-Et2O (0,5 ml) gelöst, und Palladiumacetat (10 mg) wurde zugegeben. Die Lösung wurde auf –5°C gekühlt und ein Überschuss Diazomethan in Et2O langsam zugegeben. Nach Rühren für 15 Minuten wurde die Lösung mit Luft geflutet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Titelverbindung wurde in quantitativer Ausbeute erhalten.
  • Beispiel 14 (R)-2-(4-Hydroxyphenyl)-1-methylethylammoniumchlorid:
    Figure 00480001
  • N-Boc-(O-benzyl)-L-tyrosin wurde zum korrespondierenden Aminoalkohol reduziert, zu Mesylat umgewandelt und dann zu Ethylsulfid, gemäß dem Verfahren von Donner (Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1223). Das Ethylsulfid wurde zu einer Methylgruppe unter Verwendung von Nickelborid gemäß Euerby und Waigh (Synth. Commun. 1986, 16, 779) reduziert. Die O-Benzyl-Schutzgruppe wurde ebenfalls in diesem Schritt abgespalten. Die N-Boc-Schutzgruppe wurde mit Salzsäure entfernt, um das rohe Aminhydrochloridsalz zu ergeben, das ohne Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 15 (S)-1-Methoxycarbonyl-2-[4-(4-methoxycarbonyl[1,2,3]triazol-1-yl)phenyl)-ethyl-ammoniumchlorid:
    Figure 00490001
  • 4-Azido-L-phenylalaninhydrochlorid (0,242 g, 1 mMol) wurde in trockenem DMF (1 ml) gelöst und Methylpropiolat (0,420 g, 5 mMol) wurde zugegeben. Die Suspension wurde bei 45°C 24 Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Feststoff filtriert, mit EtOAc gewaschen und getrocknet (175 mg). Das Material wurde in MeOH (15 ml) suspendiert und Thionylchlorid (0,5 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde mit Ether zerrieben, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (175 mg, 53% Ausbeute) zu ergeben.
  • Beispiel 16 (Eintrag 1083, Tabelle 1) [4-((S)-2-Carboxy-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]-aminoethyl)phenyl]trifluormethyl-3H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure:
    Figure 00500001
  • Die Carbonsäure von Beispiel 2 wurde an das 4-Azido-L-phenylalaninmethylesterhydrochlorid unter Verwendung des üblichen Verfahrens gekoppelt. Das resultierende Amid-Derivat (0,020 g, 0,039 mMol) wurde in DMF (0,3 ml) gelöst und Ethyl-4,4,4-trifluor-2-butynoat (0,014 g, 0,084 mMol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei 60°C über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann unter Hochvakuum abgedampft und der Rest in DMSO (0,3 ml) gelöst. Wässerige 5 N NaOH (0,2 ml) wurde zugegeben und die Mischung für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Titelverbindung wurde durch präparative HPLC aus der Reaktionsmischung isoliert.
  • Beispiel 17 (Eintrag 16022, Tabelle 16) (S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3-[4-(1H-tetrazol-5-yl-methoxy)phenyl]propionsäure:
    Figure 00510001
  • (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(4-cyanomethoxyphenyl)propionsäurebenzylester:
  • N-Boc-L-Tyrosinbenzylester (0,371 g, 1 mMol) wurde in Aceton (5 ml) gelöst und Cäsiumcarbonat (0,650 g, 2 mMol) wurde zugegeben, gefolgt von Chloracetonitril (0,150 g, 2 mMol). Die Mischung wurde dann für 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unlösliche Salze durch Filtration unter Verwendung von Aceton zum Waschen entfernt. Flüchtige Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rest in DCM gelöst. Die Lösung wurde mit Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um das gewünschte Produkt als Öl (450 mg) zu ergeben.
  • Kopplung mit der Carbonsäure von Beispiel 2:
  • Der obige Ester wurde in 4 N HCl-Dioxan für 1 Stunde gerührt. Flüchtige Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rest mit Et2O zerrieben, um das Aminhydrochloridsalz als einen braungefärbten Feststoff (350 mg) zu ergeben.
  • Das Hydrochloridsalz (0,080 g, 0,26 mMol) wurde zu einer Mischung der Carbonsäure von Beispiel 2 (0,060 g, 0,2 mMol), TBTU (0,080 g, 0,26 mMol) und DIPEA (150 μl) in DMSO (0,9 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und dann in Wasser gegossen. Das ausgefällte Material wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurde durch Flash-Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt, um das gewünschte Amid-Derivat (50 mg) zu ergeben.
  • (S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3-[4-(1H-tetrazol-5-yl-methoxy)phenyl]propionsäure:
  • Das Cyano-Derivat von oben (0,040 g, 0,066 mMol) und Tributylzinnazid (300 mg) wurden in DMSO (0,5 ml) gelöst und die Mischung für 24 Stunden bei 80°C gerührt. Wässerige 6 N HCl (1 ml) wurde zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde mit 5 N NaOH auf pH 10 basisch gemacht, und nach Rühren für 30 Minuten wurde die Lösung mit TFA sauer gemacht, und das ausgefällte Material durch Filtration gesammelt. Die Titelverbindung wurde durch präparative HPLC (6,6 mg) isoliert.
  • Beispiel 18 4-Aminophenylalanin-Derivate:
    Figure 00520001
  • (S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3-(4-nitrophenyl)propionsäuremethylester:
  • Die Carbonsäure von Beispiel 2 (0,500 g, 1,61 mMol), TBTU (0,621 g, 1,94 mMol) und 4-Nitro-1-phenylalaninmethylesterhydrochlorid (0,461 g, 1,77 mMol) wurden in DMSO (2,0 ml) gelöst und DIEA (6,44 mMol, 1,12 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt (HPLC: beendet). Die Reaktionsmischung wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Mischung von Wasser (45 ml) und AcOH (0,8 ml) zugegeben. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (0,768 g, 92% Ausbeute).
  • (S)-3-(4-Aminophenyl)-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}propionsäuremethylester:
  • Das Nitro-Derivat von oben (0,765 g, 1,48 mMol) wurde in MeOH (25 ml) über 10%igem Palladium auf Kohlenstoff (150 mg) unter 1 Atm H2 für 6 Stunden hydriert (HPLC: beendet). Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und flüchtige Bestandteile unter Vakuum entfernt, um das gewünschte Anilin in quantitativer Ausbeute als grünbraunen Feststoff zu ergeben.
  • (Eintrag 16032, Tabelle 16): (S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3-(4-methansulfonylaminophenyl)propionsäure (W = SO2CH3):
  • Das Anilin-Derivat von oben (0,050 g, 0,10 mMol) wurde in DCM (5 ml) gelöst. DIEA (1,1 Äq., 0,11 mMol, μl) wurde zugegeben und die Lösung in Eis gekühlt. Methansulfonylchlorid (1,1 Äq., 0,11 mMol, 6 μl) wurde zugegeben. Es wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt. Zugabe von DIEA (20 μl) und Methansulfonylchlorid (4 μl) und eine zusätzliche Stunde rühren bei Raumtemperatur. Verdampfen von DCM unter reduziertem Druck und Lösen des Rests in DMSO (1,4 ml). 2,5 N wässerige NaOH (200 μl) wurde zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt (die Hydrolyse des Methylesters war vollständig durch HPLC). TFA (100 μl) wurde zugegeben, die Lösung wurde filtriert und das Produkt durch präparative HPLC (17 mg) isoliert.
  • (Eintrag 16031, Tabelle 16): (S)-3-(4-Acetylaminophenyl)-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}propionsäure (W = COCH3):
  • Dem obigen Verfahren wurde gefolgt unter Verwendung von Acetylchlorid als Acylierungsmittel.
  • (Eintrag 1080, Tabelle 1): (S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3-{4-[(1-phenylmethanoyl)amino]phenyl}propionsäure (W = COPh):
  • Dem obigen Verfahren wurde gefolgt unter Verwendung von Benzoylchlorid als Acylierungsmittel.
  • (Eintrag 16030, Tabelle 16): (S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3-(4-trifluormethansulfonylaminophenyl)propionsäure (W = SO2CF3):
  • Dem obigen Verfahren wurde gefolgt unter Verwendung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid als Acylierungsmittel.
  • (Eintrag 16009, Tabelle 16): (S)-3-{4-[(Carboxymethanoyl)amino]phenyl}-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}propionsäure (W = COCO2H):
  • Dem obigen Verfahren wurde gefolgt unter Verwendung von Methyloxalylchlorid als Acylierungsmittel.
  • (Eintrag 16028, Tabelle 16): (S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3-(4-formylaminophenyl)propionsäure (W = CHO):
  • Das zu Beginn von Beispiel 18 beschriebene Anilin-Derivat (0,050 g, 0,103 mMol) wurde in MeOH (1 ml) gelöst, und Methylformiat (300 μl) wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei 50°C für 48 Stunden gerührt (HPLC gab 75% Umwandlung an). Flüchtige Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt, und der Rest wurde in einer Mischung aus DMSO (1 ml) und 2,5 N NaOH (200 μl) gelöst. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde wurde TFA (100 μl) zugegeben und das Produkt durch präparative HPLC (16 mg) isoliert.
  • (Eintrag 16026, Tabelle 16): (S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3-(4-ureidophenyl)propionsäure (W = CONH2):
  • Das zu Beginn von Beispiel 18 beschriebene Anilin-Derivat (0,050 g, 0,103 mMol) wurde in AcOH (0,5 ml) gelöst, und KOCN (3 Äq., 0,309 mMol, 0,024 g) wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt (HPLC: vollständig). Flüchtige Bestandteile wurden unter Vakuum entfernt, und der Rest wurde in einer Mischung aus DMSO (0,5 ml) und 2,5 N NaOH (200 μl) gelöst. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und TFA (100 μl) wurde zugegeben. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (22 mg) isoliert.
  • (Eintrag 16010, Tabelle 16): (S)-3-[4-(Carboxymethylamino)phenyl]-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}propionsäure (W = CH2CO2H):
  • Das zu Beginn von Beispiel 18 beschriebene Anilin-Derivat (0,040 g, 0,082 mMol) wurde in einer Mischung von DCM (2 ml) und DMSO (0,5 ml) gelöst. DIEA (2 Äq., 0,16 mMol, 29 μl) und Methylbromacetat (1,1 Äq., 0,09 mMol, 9 μl) wurden dann zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt. DCM wurde unter reduziertem Druck entfernt, und 5 N NaOH (50 μl) wurde zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit TFA (50 μl) angesäuert und das Produkt durch präparative HPLC (7 mg) isoliert.
  • Beispiel 19: (Eintrag 16029, Tabelle 16) (S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3-[4-(2-hyrdroxy-3,4-dioxocyclobut-1-en-yl-amino)phenyl]propionsäure:
    Figure 00550001
  • Das Anilin von Beispiel 17 (0,050 g, 0,103 mMol) wurde in MeOH (2 ml) gelöst, und 3,4-Dimethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (3 Äq., 0,31 mMol, 0,044 g) wurde zugegeben.
  • Die Mischung wurde für 2 Stunden unter Rückfluss gekocht (HPLC: vollständig). MeOH wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rest durch präparative HPLC gereinigt.
  • Die polarste Komponente wurde isoliert (entsprechend dem Methylester an der Aminosäurecarboxylgruppe) und mit DMSO (0,5 ml) und 2,5 N NaOH (200 μl) für 0,5 Stunden gerührt. TFA (100 μl) wurde zugegeben und die gewünschte Verbindung von Beispiel 19 durch präparative HPLC isoliert.
  • Beispiel 20 (Eintrag 11021, Tabelle 11) (S)-2-(5-Hydroxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-1-methoxycarbonylethylammoniumchlorid und (S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3-(5-hydroxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)propionsäure:
    Figure 00550002
  • 5-Benzyloxy-1-methylindol:
  • 5-Benzyloxyindol (2,00 g, 8,96 mMol) wurde in DMF (20 ml) gelöst und die Lösung in Eis gekühlt. Natriumhydrid (60%ige Öldispersion, 1,2 Äq., 10,7 mMol, 0,43 g) wurde zugegeben und die Mischung für 30 Minuten gerührt. Iodmethan (1,2 Äq., 10,7 mMol, 0,67 ml) wurde zugegeben und die Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde dann in Wasser (150 ml) gegossen und der ausgefällte Feststoff durch Filtration gesammelt. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen wurde 5-Benzyloxy-1-methylindol (1,913 g, 90% Ausbeute) als weißer Feststoff erhalten.
  • (S)-2-(5-Hydroxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-1-methoxycarbonylethylammoniumchlorid:
  • Nach dem Verfahren von Bennani et al. (Synlett 1998, 754) wurde 5-Benzyloxy-1-methylindol zum N-Cbz-geschütztem Trypophanbenzylester-Derivat in 20%iger Ausbeute umgewandelt: MS (ES+) m/z 549 (MH+). Die Schutzgruppen wurden durch Hydrogenolyse in MeOH über 10%igem Palladium unter 1 Atm H2 entfernt und die freie Aminosäure zum entsprechenden Methylesterhydrochlorid in üblicher Art und Weise unter Verwendung von MeOH/Thionylchlorid umgewandelt.
  • (S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3-(5-hydroxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)propionsäure:
  • Das obige Tryptophan-Derivat wurde in üblicher Art und Weise an die Carbonsäure von Beispiel 2 gekoppelt, um nach Hydrolyse des Methylesters die Titelverbindung zu ergeben.
  • Beispiel 21 (Eintrag: 11020, Tabelle 11) (S)-2-(5-Hydroxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)-1-methoxycarbonylethylammoniumchlorid und (S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]-amino}-3-(5-hydroxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)propionsäure:
    Figure 00560001
  • (S)-2-(5-Hydroxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-1-methoxycarbonylethylammoniumchlorid:
  • Ethyl-5-hydroxy-2-methyl-3-carboxylat wurde zum 5-Benzyloxy-Derivat (Benzylchlorid/K2CO3/Acetonitril) umgewandelt und decarboxyliert, um 5-Benzyloxy-2-methylindol zu ergeben (R.V. Heinzelman et al., J. Org. Chem. 1960, 25, 1548), das dann zum entsprechenden Tryptophan-Derivat, wie für Beispiel 20 beschrieben, umgewandelt wurde.
  • (S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3-(5-hydroxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)propionsäure:
  • Das obige Tryptophan-Derivat wurde in üblicher Art und Weise an die Carbonsäure von Beispiel 2 gekoppelt, um nach Hydrolyse des Methylesters die Titelverbindung zu ergeben.
  • Beispiel 22 (Eintrag 11022, Tabelle 11) (S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3-[5-(1H-tetrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]propionsäure:
    Figure 00570001
  • (S)-5-Cyanotryptophanmethylesterhydrochlorid wurde gemäß dem Verfahren von Dua und Phillips hergestellt (Tetrahedron Lett. 1992, 33, 29) und an die Carbonsäure von Beispiel 2 in üblicher Art und Weise gekoppelt. Die Cyanogruppe wurde dann in das entsprechende Tetrazol, wie in Beispiel 10 beschrieben, umgewandelt und die Titelverbindung wurde in üblicher Art und Weise isoliert.
  • Beispiel 23
  • 3-((S)-2-Carboxy-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]-amino}ethyl)-1H-indol-5-carbonsäure (Eintrag 24, Tabelle 1) und (S)-3-(5-Carbamoyl-1H-indol-3-yl)-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}propionsäure (Eintrag 11019, Tabelle 11):
  • (S)-3-(1-Acetyl-5-cyano-1H-indol-3-yl)-2-methoxycarbonylaminopropionsäuremethylester wurde nach dem Verfahren von Dua und Phillips hergestellt (Tetrahedron Lett. 1992, 33, 29). Das Cyano-Derivat wurde für 18 Stunden bei 80°C mit konzentrierter HCl gerührt. Entfernen von flüchtigen Bestandteilen unter reduziertem Druck ergab eine 2:1-Mischung aus 5-Carboxytryptophan und 5-Tryptophancarboxamid. Die Mischung wurde zum Methylester (MeOH/SOCl2) umgewandelt, und diese wurde an die Carbonsäure von Beispiel 2 in üblicher Art und Weise gekoppelt. Nach Hydrolyse des Methylesters wurden die Titelverbindungen durch präparative HPLC getrennt.
  • 3-((S)-2-Carboxy-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]-amino}ethyl)-1H-indol-5-carbonsäure (Eintrag 11018, Tabelle 11):
  • (S)-3-(5-Carbamoyl-1H-indol-3-yl)-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]-amino}propionsäure (Eintrag 11019, Tabelle 11):
  • Beispiel 24 (Eintrag 2062, Tabelle 2) 1-Cyclohexyl-2-{4-[(3-dimethylaminopropylcarbamoyl)methoxy]phenyl}-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-3,4-dimethoxybenzylamid
    Figure 00580001
  • 2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-cyclohexyl-1H-benzimidazol-5-carbonsäureethylester (Eintrag 11007, Tabelle 11):
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurden Ethyl-3-amino-4-(aminocyclohexyl)benzoat (1,077 g, 4,1 mMol) und 4-Formylphenoxyessigsäure (0,748 g, 4,15 mMol) in einer Mischung von DMF (8 ml) und Wasser (0,5 ml) gelöst. Oxone® (0,7 Äq., 2,87 mMol, 1,764 g) wurde zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt (HPLC: vollständig). Wasser wurde zugegeben, um das Produkt auszufällen, das durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde (1,130 g, 65% Ausbeute, brauner Feststoff).
  • 1-Cylohexyl-2-{4-[(3-dimethylaminopropylcarbamoyl)methoxy]phenyl}-1H-benzimidazol-5-carbonsäureethylester:
  • Die Säure von oben (0,975 g, 2,31 mMol), TBTU (0,963 g, 3,0 mMol) und Triethylamin (0,98 ml, 7,0 mMol) wurden in DMF (4 ml) gelöst, und 3-Dimethylaminpropylamin (0,32 ml, 2,5 mMol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt und mit 1 N NaOH (1 ml) abgeschreckt. Wasser wurde zugegeben und das Produkt mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem dunkel-violetten Öl konzentriert.
  • 1-Cyclohexyl-2-{4-[(3-dimethylaminopropylcarbamoyl)methoxy]phenyl}-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-3,4-dimethoxybenzylamid (Eintrag 2062, Tabelle 2):
  • Der obige Ethylester (0,598 g, 1,18 mMol) wurde in MeOH gelöst und 1 N LiOH (2 Äq., 2,36 mMol, 2,36 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, flüchtige Bestandteile unter reduziertem Druck entfernt und der Rest im Vakuum bei 45°C getrocknet.
  • Das Lithiumsalz von oben (0,098 mMol) in DMSO (0,29 molar) wurde mit TBTU (0,148 mMol, 0,047 g), Triethylamin (0,197 mMol, 0,027 ml) und Veratrylamin (0,108 mMol, 16 μl) behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, in 0,5 N NaOH (10 ml) gegossen und mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Der Rest wurde durch präparative HPLC gereinigt (29 mg).
  • Beispiel 25 (Eintrag 16035, Tabelle 16) (S)-3-(4-Carbamoylphenyl)-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)-methanoyl]amino}propionsäure:
    Figure 00590001
  • (S)-3-(4-Cyanophenyl)-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}propionsäureethylester von Beispiel 10 (0,120 g, 0,235 mMol) wurde in einer Mischung von Aceton (5 ml) und Wasser (3 ml) gelöst. Harnstoffwasserstoffperoxid-Komplex (1,0 mMol, 0,094 g) und Kaliumcarbonat (10 mg) wurden zugegeben und die Mischung bis zur Beendigung gerührt (HPLC). Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rest wurde in DMSO (1,5 ml) gelöst, und 5 N NaOH (0,2 ml) wurde zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurde TFA (0,5 ml) zugegeben und das Produkt durch präparative HPLC isoliert (18 mg).
  • Beispiel 26 (E)-3-[5-((S)-2-Carboxy-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)-methanoyl]amino}ethyl)-2-hydroxyphenyl]acrylsäure 26 (Eintrag 16064, Tabelle 16) und (S)-3-[3-(2-Carboxyethyl)-4-hydroxyphenyl]-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}pronionsäure (Eintrag 16065, Tabelle 16):
    Figure 00600001
  • (S)-3-(4-Acetoxy-3-iodphenyl)-2-tert-butoxycarbonylaminopropionsäuremethylester:
  • 3-Iod-L-tyrosin wurde zum Methylester umgewandelt und am Stickstoff mit einer Boc-Gruppe nach Standardverfahren geschützt. Die Hydroxylgruppe wurde dann mit Essigsäureanhydrid in DMF in Gegenwart von DIEA acetyliert.
  • (E)-3-[2-Acetoxy-5-((S)-2-tert-butoxycarbonylamino-2-methoxycarbonylethyl)phenyl]-acrylsäuremethylester:
  • Das Iod-Derivat von oben (0,150 g, 0,32 mMol) wurde in MeCN (3 ml) gelöst, und Argon wurde für 15 Minuten durch die Lösung durchsprudeln gelassen. Methylacrylat (5 Äq., 1,62 mMol, 146 μl), Tri-o-tolylphosphin (50 mg), racemisches BINAP (50 mg), DIEA (2,6 Äq., 0,84 mMol, 146 μl) und Palladiumacetat (50 mg) wurden zugegeben und die Mischung für 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und wieder für 5 Minuten Argon durch die Lösung durchsprudeln gelassen. Frische Portionen von Methylacrylat (146 μl), DIEA (146 μl), Tri-o-tolylphosphin (50 mg), racemisches BENIP (50 mg) und Palladiumacetat (50 mg) wurden zugegeben und für weitere 16 Stunden wieder unter Rückfluss gekocht. Flüchtige Bestandteile wurden dann unter reduziertem Druck entfernt und der Rest in EtOAc gelöst. Die Lösung wurde mit 1 M KHSO4, 5%iger NaHCO3 und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 10 bis 25% EtOAc in Hexan (122 mg, 90% Ausbeute) gereinigt.
  • (S)-3-[4-Acetoxy-3-(2-methoxycarbonylethyl)phenyl]-2-tert-butoxycarbonylamino-propionsäuremethylester:
  • Das Acrylat von oben (0,060 g, 0,14 mMol) wurde in iPrOH (3 ml) unter 1 Atm H2 über 10%igem Palladium auf Kohlenstoff (50 mg) hydriert. Nach 16 Stunden wurde die Lösung filtriert und flüchtige Bestandteile unter reduziertem Druck entfernt, um das gesättigte Analogon (56 mg) zu ergeben.
  • (E)-3-[5-((S)-2-Carboxy-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)-methanoyl]amino}ethyl)-2-hydroxyphenyl]acrylsäure:
  • Das Acrylat-Derivat von oben (0,060 g, 0,14 mMol) wurde für 1 Stunde in 4 N HCl in Dioxan (2 ml) gerührt. Flüchtige Bestandteile wurden dann im Vakuum entfernt und der Rest in DMSO (1 ml) gelöst. TBTU (1,5 Äq.,,0,067 mg, 0,21 mMol), DIEA (4 Äq., 0,56 mMol, 97 μl) und die Carbonsäure von Beispiel 2 (1,2 Äq., 0,17 mMol, 0,052 g) wurden zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt. 2 N NaOH (200 μl) und MeOH (400 μl) wurden zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Titelverbindung wurde durch präparative HPLC isoliert (27 mg).
  • (S)-3-[3-(2-Carboxyethyl)-4-hydroxyphenyl]-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}propionsäure:
  • Das Propanoat-Derivat von oben (0,056 g, 0,13 mMol) wurde für 1 Stunde in 4 N HCl in Dioxan (2 ml) gerührt. Flüchtige Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rest in DMSO (1 ml) gelöst. TBTU (1,5 Äq.,,0,064 mg, 0,20 mMol), DIEA (4 Äq., 0,53 mMol, 92 μl) und die Carbonsäure von Beispiel 2 (1,2 Äq., 0,16 mMol, 0,049 g) wurden zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. 2 N NaOH (200 μl) und MeOH (400 μl) wurden zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Titelverbindung wurde durch präparative HPLC isoliert (34 mg).
  • Beispiel 27 (Eintrag 16024, Tabelle 16) (S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3-[4-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenyl]propionsäure:
    Figure 00620001
  • Die Säure von Beispiel 2 und 4-Formyl-L-phenylalaninbenzylesterhydrochlorid (Beispiel 13) wurden mit TBTU auf die übliche Art und Weise gekoppelt. Das so erhaltene Aldehyd-Derivat (0,050 g, 0,087 mMol) und Rhodamin (1,1 Äq., 0,013 g, 0,095 mMol) wurden in EtOH (0,5 ml) suspendiert, und Piperidin (10 μl) wurde zugegeben. Die Mischung wurde für 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. DMSO (1 ml) und 2 N NaOH (0,3 ml) wurden zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit TFA neutralisiert und das Produkt durch präparative HPLC isoliert (6 mg).
  • Beispiel 28 3-Cyclohexyl-2-pyridin-2-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonsäure:
    Figure 00630001
  • Ethyl-5-amino-6-cyclohexylaminonicotinat:
  • Ethyl-6-chlor-5-nitronicotinat (1,00 g, 4,33 mMol), hergestellt gemäß A.H. Berrie et al. (J. Chem. Soc., 1951, 2590), wurde in DMSO (2 ml) gelöst, und Cyclohexylamin (0,54 g, 5,4 mMol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, mit Wasser verdünnt und der gelbe Niederschlag durch Filtration gesammelt. Das Produkt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (0,95 g, 74% Ausbeute).
  • Das Nitro-Derivat von oben (0,68 g, 2,32 mMol) wurde in EtOAc (30 ml) über 5%igem Palladium auf Aktivkohle (100 mg) hydriert (1 Atm H2). Nach 2 Stunden wurde die Reaktion filtriert (abgeschlossen gemäß HPLC) und unter reduziertem Druck konzentriert, um das Diamin des Titels zu ergeben (0,58 g, 94% Ausbeute).
  • 3-Cyclohexyl-2-pyridin-2-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonsäure:
  • Das Diamin von oben (0,58 g, 2,2 mMol) und 2-Pyridincarboxaldehyd (0,252 g, 2,4 mMol) wurden in einer Mischung von DMF (2 ml) und Wasser (0,1 ml) gelöst. Oxone® (1,24 g, 2 mMol) wurde zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit 5%igem wässerigen NaCO3 verdünnt und mit DCM ext rahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem braunen Öl konzentriert.
  • Der rohe Ester wurde in MeOH (30 ml) gelöst und KOH (300 mg) wurde zugegeben. Die Mischung wurde für 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde in Wasser (20 ml) gelöst und die Lösung mit 4 N HCl angesäuert, bis das Produkt als violetter Feststoff vollständig ausgefällt wurde. Das rohe Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurde durch präparative HPLC weiter gereinigt.
  • Beispiel 29 (Eintrag 16002, Tabelle 16) (S)-3-(4-Carboxymethylphenyl)-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)-methanoyl]amino}propionsäure:
    Figure 00640001
  • Das geschützte 4-Carboxymethyl-L-phenylalanin-Derivat wurde durch Übernahme des Verfahrens von J.W. Tilley et al. (J. Org. Chem. 1990, 55, 906) hergestellt. Nach Entschützen an der Carbamatfunktion mit HCl wurde das Aminhydrochlorid in üblicher Art und Weise an die Säure von Beispiel 2 gekoppelt. Entschützen sämtlicher Esterfunktionen mit NaOH und Reinigen durch präparative HPLC ergab die Titelverbindung.
  • Beispiel 30: Racemisches 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure[2,2,2-trifluor-1-(4-hydroxybenzyl)ethyl]amid und [4-(2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3,3,3-tri-fluorpropyl)phenoxy]essigsäure (Eintrag 1122 und 1123, Tabelle 1)
    Figure 00650001
  • Racemisches 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure[2,2,2-trifluor-1-(4-hydroxybenzyl)ethyl]amid (Eintrag 1122, Tabelle 1)
  • Das racemische O-Methyltrifluormethylamin-Derivat, hergestellt gemäß des Verfahrens von R.M. Pinder et al. (J. Med. Chem. 1969, 12, 322), wurde durch Rühren mit 48%iger wässeriger HBr bei 100°C für 2 Stunden entschützt. Das resultierende Hydrobromidsalz wurde in üblicher Art und Weise an die Säure von Beispiel 2 gekoppelt, um nach präparativer C18-Umkehrphasen-HPLC-Reinigung die phenolische Verbindung des Titels zu ergeben.
  • Racemische [4-(2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]-amino}-3,3,3-trifluorpropyl)phenoxy]essigsäure (Eintrag 1123, Tabelle 1)
  • Das racemische Trifluormethylaminhydrobromidsalz von oben (0,64 g, 2,23 mMol) wurde in 80%igem wässerigen MeCN gelöst und die Lösung in Eis abgekühlt. Natriumbicarbonat (0,50 g, 6 mMol) wurde zugegeben, gefolgt von Di-tert-butyldicarbonat (0,48 g, 2,23 mMol), und die Mischung wurde bei 0°C für 15 Minuten und bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in Wasser (60 ml) gegossen und mit EtOAc (3 ×) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem öligen Rest konzentriert, der durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 3:7 EtOAc/Hexan als Eluierungsmittel gereinigt wurde (bräunlich gefärbter Feststoff, 270 mg).
  • Das Carbamat von oben (0,260 g, 0,85 mMol) wurde in Aceton (5 ml) gelöst. Wasserfreies Kaliumcarbonat (0,280 g, 2,0 mMol) und Methylbromacetat (0,150 g, 1 mMol) wurden zugegeben und die Mischung für 1,5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Aceton verdünnt und filtriert. Konzentrierung des Filtrats ergab das gewünschte Aryloxyacetat-Derivat als weißen Feststoff (0,31 g).
  • Das Carbamat von oben (0,310 g, 0,82 mMol) wurde durch Rühren in 4 N HCl-Dioxan (10 ml) bei Raumtemperatur für 1 Stunde entschützt. Das Entfernen von flüchtigen Bestandteilen unter reduziertem Druck ergab das Aminhydrochloridsalz als gelben Feststoff (0,250 g).
  • Das Aminsalz von oben wurde in üblicher Art und Weise an die Säure von Beispiel 2 gekoppelt. Entschützen der Esterfunktion mit NaOH und Reinigung durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC ergab die Titelverbindung.
  • Beispiel 31: 2-[2-(4-{1-Cyclohexyl-5-[(S)-1-methoxycarbonyl-2-(5-methoxycarbonylmethoxy-1H-indol-3-yl)ethylcarbamoyl]-1H-benzimidazol-2-yl}phenoxy)ethanoylamino]ethyl-ammoniumchlorid:
    Figure 00660001
  • 4-Chlor-3-nitrobenzoylchlorid:
  • 4-Chlor-3-nitrobenzoesäure (40,40 g, 0,20 mMol) wurde in DCM (100 ml), enthaltend 3 Tropfen DMF, suspendiert. Oxalylchlorid (1,5 Äq., 0,3 Mol, 27 ml) wurde in kleinen Portionen zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Kochen unter Rückfluss für eine zusätzliche Stunde, um die Reaktion zu vervollständigen, wurden flüchtige Bestandteile unter reduziertem Druck entfernt und der Rest zweimal mit Hexan co-abgedampft, um die Titelverbindung als hellgelben Feststoff zu ergeben.
  • (S)-1-Methoxycarbonyl-2-(5-methoxycarbonylmethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl-ammonium-chlorid:
    Figure 00670001
  • (S)-5-Hydroxytryptophanmethylesterhydrochlorid (1,55 g, 5 mMol) wurde in 80%igem wässerigen MeCN (25 ml) gelöst und die Lösung in Eis abgekühlt. Natriumbicarbonat (0,850 g, 10 mMol) wurde zugegeben, gefolgt von Di-tert-butyldicarbonat (1,10 g, 5,1 mMol). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, in Wasser (200 ml) gegossen und mit EtOAc (3 ×) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um einen beigen Feststoff (1,65 g) zu ergeben.
  • Das rohe Produkt von oben (1,50 g, 4,83 mMol) wurde in Aceton (20 ml) gelöst, und wasserfreies Kaliumcarbonat (1,5 g, 11 mMol) und Methylbromacetat (0,76 g, 5 mMol) wurden zugegeben. Die Mischung wurde für 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, wonach zusätzliches Methylbromacetat zugegeben wurde, um die Reaktion zu vervollständigen (15 g Portionen, bis vollständig gemäß HPLC). Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt und filtriert, um Feststoff zu entfernen. Abdampfen des Filtrats ergab das gewünschte Carbamat als Öl (2,0 g).
  • Das rohe Carbamat von oben (2,0 g) wurde durch Rühren mit 4 N HCl-Dioxan bei Raumtemperatur für 1 Stunde entschützt. Das Entfernern von flüchtigen Bestandteilen im Vakuum ergab das gewünschte Tryptophanester-Derivat als braun gefärbten Feststoff (1,51 g).
  • (S)-2-{[1-(4-Chlor-3-nitrophenyl)methanoyl]amino}-3-(5-methoxycarbonylmethoxy-1H-indol-3-yl)propionsäuremethylester:
    Figure 00670002
  • Das Tryptophan-Derivat von oben (0,343 g, 1 mMol) wurde in 80%igen wässerigen MeCN (10 ml) gelöst und Natriumbicarbonat (3 Äquivalente, 0,260 g) wurde zugegeben. Die Lösung wurde in Eis abgekühlt und 4-Chlor-3-nitrobenzoylchlorid (0,220 g, 1 mMol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, unter reduziertem Druck konzentriert und der Rest durch Flash-Chromatographie gereinigt (1:2 Hexan/EtOAc als Eluierungsmittel), um die Titelverbindung als gelben Schaum zu ergeben (0,391 g).
  • (S)-2-{[1-(3-Amino-4-cyclohexylaminophenyl)methanoyl]amino}-3-(5-methoxycarbonylmethoxy-1H-indol-3-yl)propionsäuremethylester:
    Figure 00680001
  • Das 4-Chlorbenzamid-Derivat von oben (0,214 g, 0,45 mMol) wurde in DMSO (1 ml) gelöst und DIEA (0,2 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Cyclohexylamin (3 Äq., 0,16 ml). Die Mischung wurde für 4 Stunden bei 60 bis 65°C gerührt und daraufhin mit Wasser verdünnt. Der orangefarbene Niederschlag, der sich bildete, wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (0,200 g).
  • Das rohe Material (0,200 g, 0,36 mMol) wurde über 20%igem Pd(OH)2 auf Aktivkohle (60 mg) in MeOH (15 ml) hydriert (1 Atm. H2). Nach 2 Stunden wurde die Suspension filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als Schaum zu ergeben (0,16 g).
  • {2-[2-(4-Formylphenoxy)ethanoylamino]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester:
    Figure 00680002
  • 4-Formylphenoxyessigsäure (0,306 g, 1,70 mMol) wurde in DCM (5 ml) gelöst. DIEA (0,524 g, 4 mMol) und TBTU (0,550 g, 1,70 mMol) wurden zugegeben, gefolgt von tert-Butyl-N-(2-aminoethyl)carbamat (0,250 g, 1,56 mMol). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, in EtOAc gelöst und nacheinander mit 5%igem wässerigen K2CO3, KHSO4, Wasser und Salzlauge gewaschen. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert, um einen gelben Feststoff zu ergeben (0,350 g).
  • 2-[2-(4-{1-Cyclohexyl-5-[(S)-1-methoxycarbonyl-2-(5-methoxycarbonylmethoxy-1H-indol-3-yl)ethylcarbamoyl]-1H-benzimidazol-2-yl)phenoxy)ethanoylamino]-ethyl-ammoniumchlorid:
    Figure 00690001
  • Das Diamin-Derivat (0,026 g, 0,05 mMol) und Aldehyd (0,020 g, 0,06 mMol) wurden in DMF (0,3 ml) gelöst und Wasser (0,03 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Oxone® (0,024 g, 0,04 mMol). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um einen beigen Feststoff zu ergeben (0,020 g).
  • Das rohe Carbamat von oben wurde mit TFA bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Flüchtige Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rest wurde durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung von Beispiel 31 als Bis-TFA-Salz zu ergeben.
  • Beispiel 32: (S)-3-(5-Carboxymethoxy-1H-indol-3-yl)-2-({1-[1-cyclohexyl-2-(4-{[2-(5-dimethylaminonaphthalin-1-sulfonylamino)ethylcarbamoyl]methoxy}phenyl)-1H-benzimidazol-5-yl]methanoyl}amino)propionsäure (Eintrag 2129, Tabelle 2):
    Figure 00690002
  • Das Aminsalz von Beispiel 31 (0,019 g, 0,02 mMol) wurde in DMSO (0,3 ml) gelöst und DIEA (0,06 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Dansylchlorid (0,065 g, 0,02 mMol). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. 5 N NaOH (0,12 ml) und Wasser (0,05 ml) wurden zugegeben, und man ließ die Verseifung für 1 Stunde bei Raumtemperatur ablaufen. Nach Ansäuern mit TFA wurde das Produkt direkt aus der Reaktionsmischung durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC isoliert.
  • Beispiel 33: 5-(3-{2-[2-(4-{5-[(S)-1-Carboxy-2-(5-carboxymethoxy-1H-indol-3-yl)ethylcarbamoyl]-1-cyclohexyl-1H-benzimidazol-2-yl}phenoxy)ethanoylamino]ethyl}thioureido)-2-(6-hydroxy-3-oxo-3H-xanthen-9-yl)benzoesäure (Eintrag 12022, Tabelle 12):
    Figure 00700001
  • Das Aminsalz von Beispiel 31 (0,06 mMol) wurde in DMSO (0,6 ml) gelöst und DIEA (0,3 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Fluoresceinisothiocyanatisomer 1 (0,026 g, 0,066 mMol). Die Mischung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 5 N NaOH (0,3 ml) und Wasser (0,15 ml) wurden zugegeben und das Rühren für zusätzliche 30 Minuten fortgesetzt. Nach Ansäuern mit TFA wurde die Titelverbindung direkt durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC isoliert.
  • Beispiel 34: (S)-2-{[1-(2-{4-[(2-{[1-(4-Azidophenyl)methanoyl]amino]ethylcarbamoyl)methoxy]-phenyl}-1-cyclohexyl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3-(5-carboxymethoxy-1H-indol-3-yl)propionsäure (Eintrag 12025, Tabelle 12):
    Figure 00700002
  • 4-Azido-N-{2-[2-(4-formylphenoxy)ethanoylamino]ethyl}benzamid:
    Figure 00710001
  • 4-Azidobenzoesäure (0,160 g, 1 mMol) wurde in DCM (3 ml) gelöst. DIEA (0,5 ml, 2,5 mMol) und TBTU (0,337 g, 1,05 mMol) wurden zugegeben, gefolgt von tert-Butyl-N-(2-aminoethyl)carbamat (0,165 g, 1,03 mMol). Die Mischung wurde für 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in EtOAc gelöst und nacheinander mit 5%iger wässeriger K2CO3, KHSO4, Wasser und Salzlauge gewaschen. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert, um einen gelben Feststoff (0,257 g) zu ergeben.
  • Das rohe Carbamat (0,257 g, 0,84 mMol) wurde durch Rühren in 4 N HCl-Dioxan (15 ml) bei Raumtemperatur für 2 Stunden entschützt. Flüchtige Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt, um einen pinkfarbenen Feststoff zu ergeben. 4-Formylphenoxyessigsäure (0,200 g, 1,1 mMol) wurde in DCM (3 ml) gelöst und DIEA (0,5 ml) wurde zugegeben, gefolgt von TBTU (0,350 g, 1,1 mMol) und dem Aminsalz von oben (0,240 g, 1 mMol). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt, in EtOAc gelöst und nacheinander mit 5%iger wässeriger K2CO3, KHSO4, Wasser und Salzlauge gewaschen. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert, um einen fast weißen Feststoff (0,162 g) zu ergeben.
  • (S)-2-{[1-(2-{4-[(2-{[1-(4-Azidophenyl)methanoyl]amino}-ethylcarbamoyl)methoxy]-phenyl}-1-cyclohexyl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3-(5-carboxymethoxy-1H-indol-3-yl)propionsäure:
    Figure 00710002
  • Das Benzaldehyd-Derivat von oben (0,044 g, 0,12 mMol) und das Diamin-Derivat von Beispiel 31 (0,052 g, 0,1 mMol) wurden in DMF (0,6 ml) und Wasser (0,1 ml) gelöst. Oxone® (0,050 g, 0,8 mMol) wurde zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. 5 N NaOH (0,2 ml) und Wasser (0,1 ml) wurden zugegeben, und man ließ für 1 Stunde verseifen. Die Titelverbindung von Beispiel 34 wurde direkt durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC isoliert (12,5 mg).
  • Beispiel 35: (S)-3-(5-Carboxymethoxy-1H-indol-3-yl)-2-({1-[1-cyclohexyl-2-(4-{[2-({1-[4-(1-phenylmethanoyl)phenyl]methanoyl}amino)ethylcarbamoyl]methoxy}phenyl)-1H-benzimidazol-5-yl]methanoyl}amino)propionsäure (Eintrag 12026, Tabelle 12):
    Figure 00720001
  • Die Titelverbindungen wurden nach den für Beispiel 34 beschriebenen Verfahren hergestellt, außer dass 4-Benzoylbenzoesäure anstelle von 4-Azidobenzoesäure verwendet wurde.
  • Beispiel 36: (S)-3-(5-Carboxymethoxy-1H-indol-3-yl)-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-{4-[2-(5-dimethylamino-naphthalin-1-sulfonylamino)ethylcarbamoyl]phenyl}-1H-benzimidazol-5-1)methanoyl]amino)propionsäure (Eintrag 2130, Tabelle 2):
    Figure 00720002
  • Nach den für Beispiel 34 beschriebenen Verfahren wurde 4-Carboxybenzaldehyd mit tert-Butyl-N-(2-aminoethyl)carbamat gekoppelt. Nach der Benzimidazol-Ringbildung mit dem Diamin-Derivat von Beispiel 34 unter Verwendung von Oxone® wurde die Boc-Schutzgruppe entfernt und das resultierende Amin mit Dansylchlorid, wie in Beispiel 32 beschrieben, kondensiert. Die Titelverbindung wurde erhalten nach Verseifung der Estergruppe unter den üblichen Bedingungen und Isolierung durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC.
  • Beispiel 37: 5-[3-(2-{[1-(4-{5-[(S)-1-Carboxy-2-(5-carboxymethoxy-1H-indol-3-yl)ethylcarbamoyl]-1-cyclohexyl-1H-benzimidazol-2-yl}-phenyl)-methanoyl]amino}ethyl)thioureido]-2-(6-hydroxy-3-oxo-3H-xanthen-9-yl)benzoesäure (Eintrag 12021, Tabelle 12):
    Figure 00730001
  • Das für Beispiel 36 beschriebene Verfahren wurde verwendet, außer dass Fluoresceinisothiocyanatisomer 1 anstelle von Dansylchlorid verwendet wurde. Die Titelverbindung von Beispiel 37 wurde nach Reinigung durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC erhalten.
  • Beispiel 38: Racemisches 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1-pyridin-2-yl-ethyl]amid (Eintrag 1231, Tabelle 1):
    Figure 00730002
  • Triphosgen (5,45 g, 18,4 mMol) wurde in kleinen Portionen zu einer eiskalten Lösung von Triphenylphosphin (12,60 g, 48 mMol) in DCM (180 ml) zugegeben. Nach Rühren für 15 Minuten wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Eine Lösung von 4-tert-Butoxycarbonyloxy-benzylalkohol (I. Cabrera et al., US-Patent 5 356 752, 1994) (9,89 g, 44 mMol) in DCM (75 ml) wurde zum obigen Rest über eine Zeitspanne von 15 Minuten zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und der Rest mit Pentan (200 ml) zerrieben. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt und mit Pentan gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden auf 50 ml konzentriert und durch einen Bausch aus Silikagel unter Verwendung von 1:2 EtOAc – Hexan als Eluierungsmittel passieren gelassen. 4-tert-Butoxycarbonyloxy-benzylchlorid wurde als eine klare gelbe Flüssigkeit (8,82 g) erhalten.
  • 2-(Aminomethyl)pyridin wurde in sein Benzaldehydimin (Benzaldehyd in DCM mit 4A Molekularsieb) umgewandelt und mit 4-tert-Butoxycarbonyloxybenzylchlorid nach einer Anpassung des Verfahrens, beschrieben durch Y. Wang et al. (Synth. Commun. 1992, 22, 265) alkyliert. Das resultierende racemische Amin wurde an die Carbonsäure von Beispiel 2 unter den üblichen Bedingungen gekoppelt und mit TFA entschützt, um die Titelverbindung von Beispiel 38 nach Reinigung durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC zu ergeben.
  • Beispiel 39: Racemisches 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1-phenylethyl]amid (Eintrag 1259, Tabelle 1):
    Figure 00740001
  • Nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 37 wurde das Benzaldehydimin von Benzylamin mit tert-Butoxycarbonyloxy-benzylchlorid unter Verwendung von Lithiumhexamethyldisilizan als Base bei niedriger Temperatur (–78°C) in THF als Lösungsmittel alkyliert. Nach der üblichen Aufarbeitung wurde das racemische Amin an die Carbonsäure von Beispiel 2 gekoppelt, um nach Entfernen der Boc-Gruppe und Reinigen durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC die Titelverbindung von Beispiel 39 zu ergeben.
  • Beispiel 40: Racemisches 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1-pyridin-3-yl-ethyl]amid (Eintrag 1260, Tabelle 1):
    Figure 00740002
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 39, aber ausgehend von 3-(Aminomethyl)pyridin wurde die Titelverbindung von Beispiel 40 erhalten.
  • Beispiel 41: 3-Brommethyl-5-tert-butoxycarbonyloxyindol-1-carbonsäure-tert-butylester:
    Figure 00750001
  • N-Boc-5-Benzyloxy-3-methylindol wurde gemäß dem Verfahren von J.P. Marino et al. (J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 5566) hergestellt. Dieses Indol (4,00 g, 11,9 mMol) wurde in THF (60 ml), enthaltend Di-tert-butyldicarbonat (2,60 g, 11,9 mMol), wasserfreies K2CO3 (3,20 g, 23 mMol), 18-Krone-6 (10 mg) und 20%iges Pd(OH)2 auf Aktivkohle (0,4 g), gelöst. Die Suspension wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 Atm) bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde dann filtriert und der Kuchen mit THF gewaschen. Entfernung von flüchtigen Bestandteilen aus dem Filtrat und Reinigung durch Flash-Chromatographie ergab das Bis-Boc-geschützte Indol (4,14 g).
  • Das 3-Methylindol-Derivat von oben (3,80 g, 10,94 mMol) wurde in CCl4 (200 ml) gelöst und N-Bromsuccinimid (1,85 g, 10,4 mMol) und Dibenzoylperoxid (5 mg) wurden zugegeben. Die Mischung wurde unter Beleuchtung einer Sonnenlampe für 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen und Entfernen von unlöslichen Feststoffen durch Filtration wurde die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert, und das restliche gelbe Öl wurde durch Flash-Chromatographie (6% EtOAc in Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung von Beispiel 41 als gelblichen Feststoff (2,28 g) zu ergeben.
  • Beispiel 42: Racemisches 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)-1-pyridin-2-yl-ethyl]amid (Eintrag 11032, Tabelle 11):
    Figure 00750002
  • Dem Verfahren von Beispiel 39 wurde unter Verwendung von 2-(Aminomethyl)pyridin als Ausgangsmaterial gefolgt. Alkylierung des Benzaldehydimins, abgeleitet von dieser Verbindung, mit dem Brommethyltryptophan-Derivat von Beispiel 41 ergab nach Entfernen von Boc-Schutzgruppen das racemische Amin als das Dihydrochloridsalz. Das rohe Amin wurde unter üblichen Bedingungen an das Carbonsäure-Derivat von Beispiel 2 gekoppelt, um die Titelverbindung von Beispiel 42 nach Reinigung durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC zu ergeben.
  • Beispiel 43: Racemisches 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)-1-pyridin-4-yl-ethyl]amid (Eintrag 11033, Tabelle 1):
    Figure 00760001
  • Nach dem obigen Verfahren für Beispiel 42, aber ausgehend von 4-(Aminomethyl)pyridin, wurde die Titelverbindung von Beispiel 43 erhalten.
  • Beispiel 44: (S)-5-Hydroxytryptophanamid:
    Figure 00760002
  • (S)-5-Hydroxytryptophanmethylesterhydrochlorid (0,247 g, 0,91 mMol) wurde über Nacht bei Raumtemperatur in Ammoniumhydroxid (10 ml) gerührt. Nach Entfernung von flüchtigen Bestandteilen unter Vakuum wurde die Titelverbindung von Beispiel 44 als dunkler Feststoff erhalten.
  • Beispiel 45: 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(S)-1-carbamoyl-2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)ethyl]amid (Eintrag 13001, Tabelle 13):
    Figure 00760003
  • Das Tryptophanamid-Derivat von Beispiel 44 wurde in üblicher Art und Weise mit der Carbonsäure von Beispiel 2 gekoppelt, um nach Reinigung durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC die Titelverbindung von Beispiel 45 zu ergeben.
  • Beispiel 46: 2-[4-((S)-2-Carbamoyl-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}ethyl)phenoxy]-2-methylpropionsäure (Eintrag 1171, Tabelle 1):
    Figure 00770001
  • Tyrosinamid-Derivat (Eintrag 16021, Tabelle 16, BILB1028BS) (0,035 g, 0,074 mMol) wurde in Aceton (0,5 ml) gelöst. Cäsiumcarbonat (0,072 g, 0,22 mMol) und tert-Butylbromacetat (0,050 g, 0,22 mMol) wurden zugegeben und die Mischung für 1,5 Stunden bei 60°C gerührt. Zusätzliches Bromacetat wurde zugegeben und die Reaktion durch Rückfluss über Nacht abgeschlossen (HPLC). Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rest mit TFA (1 ml) für 1 Stunde behandelt. Das Produkt wurde direkt durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC isoliert, um die Titelverbindung von Beispiel 46 zu ergeben.
  • Beispiel 47: (S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3-(5-nitro-1H-indol-3-yl)propionsäure (Eintrag 1125, Tabelle 1):
    Figure 00770002
  • (S)-5-Nitrotryptophanmethylesterhydrochlorid wurde durch Anpassen der Verfahren von T. Hino et al. (Chem. Pharm. Bull. 1983, 1856) und K. Irie et al. (Chem. Pharm. Bull. 1984, 2126) hergestellt. Das Aminoester-Derivat wurde an die Carbonsäure von Beispiel 2 auf die übliche Art und Weise gekoppelt. Nach Verseifung und Reinigung durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC wurde die Titelverbindung von Beispiel 47 erhalten.
  • Beispiel 48: (S)-3-(5-Amino-1H-indol-3-yl)-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)-methanoyl]amino}propionsäure (Eintrag 11023, Tabelle 11):
    Figure 00780001
  • Das 5-Nitrotryptophanmethylester-Zwischenprodukt von Beispiel 47 (0,400 g, 0,72 mMol) wurde in DMF (3 ml) gelöst. Wasser (0,1 ml) und Zinndichloriddihydrat (0,812 g, 3,6 mMol) wurden zugegeben und die Mischung für 3 Stunden auf 60°C erhitzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (50 ml), gesättigtem wässerigen NaHCO3 (20 ml) und EtOAc (50 ml) verdünnt. Die Mischung wurde für 5 Minuten stark gerührt und filtriert, um Feststoffe zu entfernen (Waschen des Kuchens mit 50 ml EtOAc). Die organische Schicht aus dem Filtrat wurde mit Wasser (3 × 50 ml) und Salzlauge (50 ml) gewaschen und daraufhin über MgSO4 getrocknet. Flüchtige Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt, und der Rest wurde mit TBME (10 ml) zerrieben, um das 5-Aminotryptophanmethylester-Derivat als weißen Feststoff (0,250 g) zu ergeben. Nach Verseifung und Reinigung durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC wurde die Titelverbindung von Beispiel 48 (W = H) erhalten.
  • Beispiel 49:
  • (S)-3-{5-[(1-Carboxymethanoyl)amino]-1H-indol-3-yl}-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}propionsäure (Eintrag 11024, Tabelle 11, W = COCOOH in Beispiel 48):
  • Das 5-Aminotryptophanmethylester-Zwischenprodukt von Beispiel 48 (0,025 g, 0,048 mMol) wurde in DCM (1 ml) gelöst und DIEA (17 μl, 0,095 mMol) und Oxalylmethylchlorid (5 μl, 0,053 mMol) wurden zugegeben. Die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt und flüchtige Bestandteile unter reduziertem Druck entfernt. Der Rest wurde in DMSO (0,5 ml) gelöst, 2,5 N NaOH (0,2 ml) wurden zugegeben und die Mischung für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ansäuern mit TFA wurde die Titelverbindung von Beispiel 49 direkt durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC (0,020 g) isoliert.
  • Beispiel 50:
  • (S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3-(5-methansulfonylamino-1H-indol-3-yl)propionsäure (Eintrag 11025, Tabelle 11, W = SO2CH3 in Beispiel 48):
  • Nach dem für Beispiel 49 beschriebenen Verfahren und Ersetzen von Oxalylmethylchlorid durch Methansulfonylchlorid wurde die Titelverbindung von Beispiel 50 erhalten.
  • Beispiel 51:
  • (S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3-(5-trifluormethansulfonylamino-1H-indol-3-yl)propionsäure (Eintrag 11026, Tabelle 11, W = SO2CF3 in Beispiel 48):
  • Nach dem für Beispiel 49 beschriebenen Verfahren und Ersetzen von Oxalylmethylchlorid durch Trifluormethansulfonsäureanhydrid wurde die Titelverbindung von Beispiel 51 erhalten.
  • Beispiel 52: (S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3-[5-(2-hydroxy-3,4-dioxocyclobut-1-en-yl-amino)-1H-indol-3-yl]propionsäure (Eintrag 11027, Tabelle 11, W = Quadratsäure in Beispiel 48):
    Figure 00790001
  • Das 5-Aminotryptophanmethylester-Zwischenprodukt von Beispiel 48 (0,050 g, 0,095 mMol) wurde in MeOH (2 ml) gelöst und 3,4-Dimethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (0,041 g, 0,28 mMol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Flüchtige Bestandteile wurden dann unter reduziertem Druck entfernt und das geschützte Derivat durch präparative C18-Umkehrphasen-HPlC als gelber Feststoff isoliert. Das Material wurde in DMSO (0,5 ml) gelöst und mit 2,5 N NaOH (0,2 ml) für 30 Minuten bei Raumtemperatur behandelt. Nach Ansäuern mit TFA wurde die Titelverbindung von Beispiel 52 durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC (11 mg) isoliert.
  • Beispiel 53: (S)-5-Nitrotryptophanamidhydrochlorid:
    Figure 00800001
  • (S)-5-Nitrotryptophanmethylesterhydrochlorid (siehe Beispiel 47) wurde zum entsprechenden Amid-Derivat nach dem in Beispiel 44 für das 5-Hydroxy-Derivat beschriebene Verfahren umgewandelt. Das Aminoamid wurde dann in dessen Hydrochloridsalz unter Verwendung von 4 N HCl in Dioxan umgewandelt.
  • Beispiel 54: 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(S)-2-(5-amino-1H-indol-3-yl)-1-carbamoylethyl]amid (Eintrag 13005, Tabelle 13):
    Figure 00800002
  • Das 5-Nitrotryptophanamid-Derivat von Beispiel 53 wurde an die Carbonsäure von Beispiel 2 in üblicher Art und Weise gekoppelt. Die Nitrogruppe wurde dann zum entsprechenden Amin unter Verwendung von SnCl2-Dihydrat, wie in Beispiel 48 beschrieben, reduziert, um die Titelverbindung von Beispiel 54 nach Reinigung durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC zu ergeben.
  • Beispiel 55: 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(S)-1-carbamoyl-2-(5-methansulfonylamino-1H-indol-3-yl)ethyl]amid (Eintrag 13006, Tabelle 13):
    Figure 00800003
  • Das 5-Aminotryptophan-Derivat von Beispiel 54 wurde wie für Beispiel 50 beschrieben mit Methansulfonylchlorid behandelt, um die Titelverbindung von Beispiel 55 zu ergeben.
  • Beispiel 56: 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(S)-1-carbamoyl-2-(5-trifluormethansulfonylamino-1H-indol-3-yl)ethyl]amid (Eintrag 13007, Tabelle
    Figure 00810001
  • Das 5-Aminotryptophan-Derivat von Beispiel 54 wurde wie für Beispiel 51 beschrieben mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid behandelt, um die Titelverbindung von Beispiel 56 zu ergeben.
  • Beispiel 57: N-[3-((S)-2-Carbamoyl-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}ethyl)-1H-indol-5-yl]oxalaminsäure (Eintrag 13008, Tabelle 13):
    Figure 00810002
  • Das 5-Aminotryptophan-Derivat von Beispiel 54 wurde wie für Beispiel 49 beschrieben mit Methyloxalylchlorid behandelt, um die Titelverbindung von Beispiel 57 zu ergeben.
  • Beispiel 58: N-[3-((S)-2-Carbamoyl-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)-methanoyl]amino}ethyl)-1H-indol-5-yl]oxalamid (Eintrag 13009, Tabelle 13, W = H):
    Figure 00810003
  • Das 5-Aminotryptophan-Derivat von Beispiel 54 wurde wie für Beispiel 49 beschrieben mit Methyloxalylchlorid behandelt. Das resultierende Methylester-Derivat wurde in MeOH gelöst und mit überschüssigem wässerigem Ammoniumhydroxid behandelt, um nach Isolierung durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC die Titelverbindung von Beispiel 58 zu ergeben.
  • Beispiel 59:
  • N1-[3-((S)-2-Carbamoyl-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)-methanoyl]amino}ethyl)-1H-indol-5-yl]-N2-methyloxalamid (Eintrag 13010, Tabelle 13, W = CH3 in Beispiel 58):
  • Dem Verfahren von Beispiel 58 wurde gefolgt, außer dass Methylamin (2M in THF) anstelle von Ammoniumhydroxid verwendet wurde, um die Titelverbindung von Beispiel 58 zu ergeben.
  • Beispiel 60:
  • N1-[3-((S)-2-Carbamoyl-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)-methanoyl]amino}ethyl)-1H-indol-5-yl]-N2-hydroxyoxalamid (Eintrag 13011, Tabelle 13, W = OH in Beispiel 58):
  • Dem Verfahren von Beispiel 58 wurde gefolgt, außer dass Hydroxylaminhydrochlorid und zwei Äquivalente von DIEA anstelle von Ammoniumhydroxid verwendet wurden, um die Titelverbindung von Beispiel 60 zu ergeben.
  • Beispiel 61:
  • 4-[({1-[3-((S)-2-Carbamoyl-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)-methanoyl]amino}ethyl)-1H-indol-5-yl-carbamoyl]methanoyl}amino)methyl]benzoesäure (Eintrag 13012, Tabelle 13, W = CH2C6H4-(4-COOH) in Beispiel 58):
  • Dem Verfahren von Beispiel 58 wurde gefolgt, außer dass 4-(Aminomethyl)benzoesäure und zwei Äquivalente von DIEA anstelle von Ammoniumhydroxid verwendet wurden, um die Titelverbindung von Beispiel 61 zu ergeben.
  • Beispiel 62: 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-{(S)-1-carbamoyl-2-[5-(2-hydroxy-3,4-dioxocyclobut-1-en-yl-amino)-1H-indol-3-yl]ethyl}amid (Eintrag 13004, Tabelle 13):
    Figure 00820001
  • Nach dem im Beispiel 52 beschriebenen Verfahren wurde das 5-Aminotryptophan-Derivat von Beispiel 54 in die Titelverbindung von Beispiel 62 umgewandelt.
  • Beispiel 63: 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(S)-1-carbamoyl-2-[5-ureido-1H-indol-3-yl)ethyl]amid (Eintrag 13013, Tabelle 13):
    Figure 00830001
  • Das 5-Aminotryptophan-Derivat von Beispiel 54 (0,040 g, 0,078 mMol) und KOCN (0,019 g, 0,24 mMol) wurden in AcOH (2 ml) gelöst und die Mischung bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Harnstoff-Derivat von Beispiel 63 wurde direkt durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC isoliert.
  • Beispiel 64: Carbonsäure-4-[(S)-2-tert-butoxycarbonylamino-2-(2-methylaminothiazol-4-yl)ethyl]phenylester-tert-butylester:
    Figure 00830002
  • N,O-Bis-Boc-(S)-Tyrosin:
  • Zu einer mechanisch gerührten Suspension von L-Tyrosin (50,00 g, 276 mMol) in 700 ml Wasser wurde Di-tert-butyldicarbonat (163,00 g, 745 mMol), gelöst in 400 ml Isopropanol, zugegeben. Der pH-Wert wurde durch Zugabe einer Lösung aus 8N KOH auf 12,0 eingestellt und wurde daraufhin bei diesem Wert durch Zugabe kleiner Volumina der basischen Lösung aufrechterhalten. Nach 4 Stunden wurde Di-tert-Butyldicarbonat (100 g) zugegeben und die Mischung über Nacht gerührt. Das Isopropanol wurde unter reduziertem Druck abgedampft, der Rest mit 1 Liter Wasser verdünnt, mit Et2O (500 ml) und einer 1:1-Mischung von Et2O/Hexan (2 × 500 ml) gewaschen. Die wässerige Lösung wurde mit Et2O (1 l) gerührt, in einem Eisbad gekühlt und der pH-Wert mit konz. HCl auf 2,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde dekantiert, die wässerige Schicht mit Et2O (2 × 500 ml) reextrahiert, die organischen Fraktionen wurden gesammelt, mit Salzlauge (500 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel abgedampft, um 96,85 g (92%) eines dicken klaren Öls zu ergeben, was beim Stehen kristallisierte.
  • Carbonsäure-4-((5)-2-tert-butoxycarbonylamino-4-diazo-3-oxo-butyl)phenylester-tert-butylester:
  • N,O-Bis-Boc-(S)-Tyrosin (6,00 g, 15,73 mMol) wurde in THF (40 ml) gelöst, die Lösung unter einer Argonatmosphäre gerührt und in einem Eisbad gekühlt. Isobutylchlorformiat (3,06 ml, 23,59 mMol) wurde zugegeben, gefolgt von DIEA (8,22 ml, 47,19 mMol). Zusätzliches Isobutylchlorformiat (1 ml) wurde nach 1,5 und 2,5 Stunden zugegeben. Zu der kalten Suspension wurde dann eine ca. 0,6 M Et2O-Lösung aus Diazomethan (80 ml) in Portionen zugegeben. Nach 15 Minuten Rühren wurde Stickstoff für eine halbe Stunde in die Lösung diffundiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rest in EtOAc (75 ml) aufgenommen und die Lösung mit 0,5 M wässeriger Citronensäure (2 × 50 ml), 5%igem wässerigem Natriumbicarbonat (2 × 50 ml) und Salzlauge (50 ml) gewaschen. Nach Trocknen (MgSO4) und Abdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rest durch Flash-Chromatographie (20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung (5,52 g) als gelblichen Feststoff zu ergeben.
  • Carbonsäure-4-((S)-4-brom-2-tert-butoxycarbonylamino-3-oxo-butyl)phenylester-tert-butylester:
  • Das oben hergestellte Diazoketon wurde in EtOAc (25 ml) gelöst, die Lösung unter einer Argonatmosphäre gerührt und auf –25°C abgekühlt. Eine Lösung von HBr in AcOH (45% Gew./Vol., 1,33 ml, 7,40 mMol) wurde dann in kleinen Portionen über 20 Minuten zugegeben. Nach 10 Minuten wurde die Suspension mit EtOAc (50 ml) verdünnt, mit 5%igem wässerigem Natriumbicarbonat (4 × 50 ml) und Salzlauge (50 ml) gewaschen. Nach Trocknen (MgSO4) und Abdampfen des Lösungsmittels wurde die Titelverbindung (2,75 g) als klares Öl erhalten, das beim Stehen kristallisierte.
  • Carbonsäure-4-((S)-2-tert-butoxycarbonylamino-2-(2-methylaminothiazol-4-yl)ethyl]phenylester-tert-butylester:
  • Zum oben hergestellten Bromketon (0,750 g, 1,64 mMol), gelöst in MeCN (10 ml), wurde N-Methylthioharnstoff (0,192 g, 2,13 mMol) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, um die Titelverbindung (0,855 g, >100% Ausbeute) als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben, der direkt zur Kopplung an die Carbonsäure von Beispiel 2 (siehe Beispiel 69) verwendet wurde.
  • Beispiel 65: Carbonsäure-4-[(S)-2-tert-butozycarbonylamino-2-(2-dimethylaminothiazol-4-yl)ethyl]-phenylester-tert-butylester:
    Figure 00850001
  • Hergestellt wie in Beispiel 64 beschrieben, außer dass N,N-Dimethylthioharnstoff anstelle von N-Methylthioharnstoff verwendet wurde.
  • Beispiel 66: Carbonsäure-4-[(S)-2-(2-acetylaminothiazol-4-yl)-2-tert-butozycarbonylaminoethyl]-phenylester-tert-butylester:
    Figure 00850002
  • Hergestellt wie in Beispiel 64 beschrieben, außer dass N-Acetyl-2-thioharnstoff anstelle von N-Methylthioharnstoff verwendet wurde.
  • Beispiel 67: Carbonsäure-4-[(S)-2-(2-acetylamino-1H-imidazol-4-yl)tert-butoxycarbonylamino-ethyl]phenylester-tert-butylester:
    Figure 00850003
  • Hergestellt wie in Beispiel 64 beschrieben, außer dass 1-Acetylguanidin anstelle von N-Methylthioharnstoff verwendet wurde.
  • Beispiel 68: Carbonsäure-4-[(S)-2-tert-butoxycarbonylamino-2-thiazol-4-yl-ethyl)phenylester-tert-butylester:
    Figure 00860001
  • Zu einer gerührten Suspension von P2S5 (0,89 g, 2,0 mMol) in trockenem Dioxan (5 ml) wurde trockenes Formamid (433 μl, 10,9 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde für 2,5 Stunden bei 90°C erhitzt (gelegentliche Zerreibung war notwendig, um eine freie Suspension aufrechtzuerhalten). Man ließ die Suspension auf Raumtemperatur abkühlen, der Feststoff wurde abfiltriert und das Bromketon von Beispiel 64 (0,229 g, 0,5 mMol) zum Filtrat zugegeben. Die Lösung wurde für 2 Stunden auf 80°C erhitzt, dann mit EtOAc (25 ml) verdünnt, mit 5%iger wässeriger Citronensäure (2 × 20 ml), 5%igem wässerigem Natriumbicarbonat (2 × 20 ml) und Salzlauge gewaschen. Nach Trocknen (MgSO4) und Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde die Titelverbindung (186 g) als brauner Feststoff erhalten.
  • Beispiel 69: 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(S)-2-(4-hydroxyhenyl)-1-(2-methylaminothiazol-4-yl)ethyl]amid (Eintrag 1240, Tabelle 1):
    Figure 00860002
  • Das rohe geschützte Aminothiazol-Derivat von Beispiel 69 (0,075 g, 0,17 mMol) wurde in Dioxan (1 ml) gelöst und eine 4 N-Lösung von HCl in Dioxan zugegeben. Nach 2,5 Stunden wurde die Lösung abgedampft und der Rest unter Hochvakuum für 0,5 Stunden getrocknet. Das resultierende Hydrochloridsalz wurde an die Carbonsäure von Beispiel 2 in der üblichen Art und Weise gekoppelt, um die Titelverbindung von Beispiel 69 nach Reinigung durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC zu ergeben.
  • Beispiel 70: 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(S)-1-(2-dimethylaminothiazol-4-yl)-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amid (Eintrag 1241, Tabelle 1):
    Figure 00870001
  • Hergestellt wie in Beispiel 69 beschrieben aus dem Aminothiazol-Derivat von Beispiel 65.
  • Beispiel 71: 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(S)-1-(2-acetylaminothiazol-4-yl)-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amid (Eintrag 1242, Tabelle 1):
    Figure 00870002
  • Hergestellt wie in Beispiel 69 beschrieben aus dem Aminothiazol-Derivat von Beispiel 66.
  • Beispiel 72: 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(S)-1-(2-acetylamino-1H-imidazol-4-yl)-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amid (Eintrag 1243, Tabelle 1):
    Figure 00880001
  • Hergestellt wie in Beispiel 69 beschrieben aus dem Aminothiazol-Derivat von Beispiel 67.
  • Beispiel 73: 1-Cyclohezyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(S)-2-(4-hydroxyphenyl)-1-thiazol-4-yl-ethyl]amid (Eintrag 1250, Tabelle 1):
    Figure 00880002
  • Hergestellt wie in Beispiel 69 beschrieben aus dem Aminothiazol-Derivat von Beispiel 68.
  • Beispiel 74: Essigsäure-4-[(S)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-tert-butoxycarbonylaminoethyl]phenylester:
    Figure 00880003
  • Essigsäure-4-((S)-2-tert-butozycarbonylamino-4-diazo-3-ozo-butyl)phenylester:
  • Eine Lösung aus Boc-(S)-Tyr(OAc)-OH (1,75 g, 5,4 mMol) in THF (20 ml) wurde unter Argon gerührt und auf –5°C abgekühlt. DIEA (2,83 ml, 16,2 mMol) und Isobutylchlorformiat (1,05 ml, 8,2 mMol) wurden zugegeben. Nach 1 Stunde wurde zusätzliches Isobutylchlorformiat (1 ml) zugegeben und das Rühren für 1 Stunde fortgesetzt. Zu der gekühlten Suspension wurde dann ein Überschuss einer ca. 0,6 M Et2O-Lösung aus Diazomethan (25 ml) in kleinen Portionen zugegeben. Nach 16 Stunden Rühren wurde Stickstoff für 0,5 Stunden in der Lösung diffundiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rest in EtOAc (50 ml) aufgenommen und die Lösung mit 0,5 M wässeriger Citronensäure (2 × 25 ml), 5%igem wässerigem Natriumbicarbonat (2 × 25 ml) und Salzlauge (25 ml) gewaschen. Nach Trocknen (MgSO4) und Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rest durch Flash-Chromatographie (Gradient: 30 bis 50% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 1,14 g (60%) eines gelblichen Feststoffs zu ergeben.
  • Essigsäure-4-((S)-4-brom-2-tert-butoxycarbonylamino-3-oxo-butyl)phenylester:
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 64 unter Verwendung des Diazomethylketons von oben hergestellt.
  • Essigsäure-4-[(S)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-tert-butoxycarbonylaminoethyl]phenylester:
  • Das Bromketon von oben (0,600 g, 1,50 mMol) und Thioharnstoff (0,135 g, 1,80 mMol) wurden bei Raumtemperatur in MeCN (10 ml) für 18 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde filtriert und unter Hochvakuum getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Beispiel 75: Essigsäure-4-[(S)-2-tert-butoxycarbonylamino-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethyl]phenylester:
    Figure 00890001
  • Hergestellt wie in Beispiel 74 beschrieben, außer dass Thioacetamid anstelle von Thioharnstoff verwendet wurde, und die Rückflussbedingungen wurden für die Kondensation mit Brommethylketon verwendet. Unter diesen Bedingungen wurde die N-Boc-Schutzgruppe gespalten. Das rohe Reaktionsprodukt wurde somit erneut geschützt (Di-tert-butyldicarbonat/wässeriges 5%iges NaHCO3/Dioxan), um eine Reinigung durch Flash-Chromatographie zu ermöglichen.
  • Beispiel 76: 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(S)-1-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amid (Eintrag 16060, Tabelle 16):
    Figure 00900001
  • Das geschützte Aminothiazol-Derivat von Beispiel 74 wurde am Stickstoff durch Rühren mit 4 N HCl-Dioxan wie in Beispiel 69 entschützt. Das resultierende Hydrochloridsalz wurde an die Carbonsäure von Beispiel 2 in der üblichen Art und Weise gekoppelt, um nach Entfernen der O-Acetyl-Schutzgruppe (NaOH) die Titelverbindung von Beispiel 75 nach Reinigung durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC zu ergeben.
  • Beispiel 77: 1-Cyclohexyl-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(S)-2-(4-hyroxyphenyl)-1-(2-methylthiazol-4-yl)ethyl]amid (Eintrag 1187, Tabelle 1):
    Figure 00900002
  • Hergestellt wie beschrieben in Beispiel 76, außer dass das Thiazol-Derivat von Beispiel 75 verwendet wurde.
  • Beispiel 78: 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(S)-2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)-1-(5-trifluormethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)ethyl]amid (Eintrag 1298, Tabelle 1):
    Figure 00900003
  • Carbonsäure-4-((S)-2-tert-butoxycarbonylamino-2-carbamoylethyl)phenylester-tert-butylester:
  • N,O-Bis-Boc-(S)-Tyrosin von Beispiel 64 (5,00 g, 13,11 mMol) wurde in THF (20 ml) gelöst, die Lösung unter einer Argonatmosphäre gerührt und in einem Eisbad gekühlt. DIEA (5,70 ml, 32,7 mMol) wurde zugegeben, gefolgt von Isobutylchlorformiat (2,55 ml, 19,6 mMol). Nach 45 Minuten wurde eine Lösung aus 2 M Ammoniak in Isopropanol (39,3 ml, 78,6 mMol) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rest in EtOAc (100 ml) aufgenommen, mit 5%iger wässeriger Citronensäure (2 × 50 ml), 5%igem wässerigem Natriumbicarbonat (2 × 50 ml) und Salzlauge gewaschen. Nach Trocknen (MgSO4) und Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rest in Chloroform (15 ml) gelöst, stark gerührt und Et2O (150 ml) wurde zugegeben. Die Suspension wurde für 20 Minuten gerührt, dann der Feststoff filtriert und luftgetrocknet, um 3,10 g (62%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • Carbonsäure-4-((S)-2-tert-butoxycarbonylamino-2-cyanoethyl)phenylester-tert-butylester:
  • Das Tyrosinamid von oben (2,00 g, 5,3 mMol) wurde in DCM (20 ml) suspendiert, unter Argon gerührt und DMSO (1 ml) wurde zugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf –78°C abgekühlt und Oxalylchlorid (554 μl, 6,31 mMol) wurde langsam zugegeben, gefolgt von DIEA (2,75 ml, 15,8 mMol). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt, erneut auf –78°C abgekühlt, mehr Oxalylchlorid (750 μl) wurde zugegeben und die Mischung für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Diese wurde dann mit DCM (20 ml) verdünnt, mit 1 N HCl (2 × 20 ml), 5%igem wässerigem Natriumbicarbonat (2 × 20 ml) und Salzlauge (20 ml) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel verdampft. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 10 bis 25% EtOAc/Hexan gereinigt, um 683 mg (36%) der Titelverbindung als amorphen Feststoff zu ergeben.
  • Carbonsäure-4-[(S)-2-tert-butoxycarbonylamino-2-(N-hydroxycarbamimidoyl)ethyl]-phenylester-tert-butylester:
  • Das oben hergestellte Nitril (0,336 g, 0,93 mMol) wurde in MeOH (3 ml) gelöst, Hydroxylaminhydrochlorid (0,070 g, 1,02 mMol) wurde zugegeben, gefolgt von Natriumbicarbonat (0,156 g, 1,85 mMol). Die Mischung wurde unter einer Argonatmosphäre 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rest in EtOAc (25 ml) aufgenommen, mit 5%igem wässerigem Natriumbicarbonat und Salzlauge (20 ml) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel abgedampft, um 353 mg (96%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • Carbonsäure-4-[(S)-2-tert-butoxycarbonylamino-2-(5-trifluormethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)ethyl]phenylester-tert-butylester:
  • Das oben hergestellte Amidoxim (0,200 g, 0,51 mMol) wurde in THF (400 μl) gelöst, Trifluoressigsäureanhydrid (216 μl, 1,53 mMol) wurde zugegeben, gefolgt von TFA (39 μl, 0,51 mMol). Die Lösung wurde für 2 Stunden bei 70°C erhitzt, man ließ auf Raumtemperatur abkühlen, verdünnte mit EtOAc und wusch mit 5%igem wässerigem Natriumbicarbonat und Salzlauge. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel abgedampft, um 237 mg (98%) der Titelverbindung zu ergeben, die im nächsten Schritt direkt verwendet wurde.
  • 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(S)-2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)-1-(5-trifluormethyl-1,2,4-oxodiazol-3-yl)ethyl]amid (Eintrag 1298, Tabelle 1):
  • Der geschützte Heterocyclus von oben wurde wie in Beispiel 64 beschrieben entschützt und an die Carbonsäure von Beispiel 2 in der üblichen Art und Weise gekoppelt. Die Titelverbindung von Beispiel 78 wurde nach Reinigung durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC erhalten.
  • Beispiel 79: 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(S)-1-cyano-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amid (Eintrag 1170, Tabelle 1):
    Figure 00920001
  • Essigsäure-4-((S)-2-tert-butoxycarbonylamino-2-carbamoylethyl)phenylester:
  • Zu einer Lösung von Boc-Tyrosinamid (0,960 g, 3,4 mMol) in Pyridin (10 ml), gerührt unter Argon, wurde Essigsäureanhydrid (808 μl, 8,56 mMol) zugegeben. Nach 18 Stunden Rühren wurde das Lösungsmittel abgedampft, der Rest in EtOAc (30 ml) aufgenommen, mit 5%iger wässeriger Citronensäure (3 × 20 ml) und Salzlauge gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel abgedampft, um 949 mg (86%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • Essigsäure-4-((S)-2-tert-butoxycarbonylamino-2-cyanoethyl)phenylester: Das Amid von oben wurde in einer 4/1-Mischung aus DCM/DMSO gelöst, die Lösung unter einer Argonatmosphäre gerührt und auf –78°C abgekühlt. Oxalylchlorid (65 μl, 0,74 mMol) wurde tropfenweise zugegeben, die Lösung für 30 Minuten gerührt und Triethylamin (259 μl, 1,86 mMol) zugegeben. Nach 1 Stunde bei –78°C ließ man die Lösung auf Raumtemperatur aufwärmen und rührte für 1,5 Stunden. EtOAc (40 ml) wurde zugegeben, die Lösung mit 5%igem wässerigem Natriumbicarbonat (20 ml) und Salzlauge (20 ml) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (Gradient 20 bis 30% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 115 mg (61%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(S)-1-cyano-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amid (Eintrag 1170, Tabelle 1):
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 6 wurde das Nitril von oben an die Carbonsäure von Beispiel 2 gekoppelt, um nach Reinigung nach präparative C18-Umkehrphasen-HPLC die Titelverbindung von Beispiel 79 zu ergeben.
  • Beispiel 80: (S)-3-(3-Acetyl-4-hydroxyphenyl)-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}propionsäure (Eintrag 1147, Tabelle 1):
    Figure 00930001
  • (S)-3-(3-Acetyl-4-hydroxyphenyl)alaninmethylesterhydrochlorid wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von D.L. Boger et al. (J. Org. Chem. 1987; 52, 5283) und an die Carbonsäure von Beispiel 2 in der üblichen Art und Weise gekoppelt.
  • Beispiel 81: (S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3-[4-hydroxy-3(RS)-(1-hydroxyethyl)phenyl]propionsäure (Eintrag 16052, Tabelle 16):
    Figure 00930002
  • Ein Aliquot aus der Kopplungsreaktion von Beispiel 80 wurde mit Überschuss-Natriumborhydrid für 1 Stunde bei Raumtemperatur behandelt. Nach Ansäuern mit TFA wurde die Titelverbindung von Beispiel 81 als Mischung von Epimeren (Carbinol-Zentrum) durch präparative HPLC isoliert.
  • Beispiel 82: (S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3-(4-methyl-2-oxo-2H-1-benzpyran-6-yl)propionsäure (Eintrag 1126, Tabelle 1):
    Figure 00940001
  • (S)-3-(3-Acetyl-4-hydroxyphenyl)-2-tert-butoxycarbonylaminopropionsäuremethylester:
  • Zu einer Lösung von (S)-3-(3-Acetyl-4-hydroxyphenyl)alaninmethylesterhydrochlorid (1,50 g, 5,48 mMol), hergestellt gemäß dem Verfahren D.L. Boger et al. (J. Org. Chem. 1987, 52, 5283) in DMF (15 ml), wurden Di-tert-butyldicarbonat (1,20 g, 5,48 mMol) und DIEA (1,91 ml, 10,96 mMol) zugegeben. Die Lösung wurde unter einer Argonatmosphäre für 16 Stunden gerührt. Diese wurde in eine 0,5 N KHSO4-Lösung (200 ml) gegossen, mit EtOAc (2 × 75 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Salzlauge (50 ml) gewaschen. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel abgedampft, um 1,80 g (97%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)propion-säuremethylester:
  • Zu einer Lösung des obigen Ketons (0,250 g, 0,74 mMol) in Benzol (4 ml) wurde Methyl(triphenylphosphoranyliden)acetat (0,496 g, 1,48 mMol) gegeben. Die Lösung wurde 5 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann zur Trockene abgedampft. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (Gradient 20 bis 35% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 70 mg (26%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • (S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3-(4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)propionsäure (Eintrag 1126, Tabelle 1):
  • sDas Aminoester-Derivat von oben wurde mit 4 N HCl in Dioxan entschützt und an die Carbonsäure von Beispiel 2 in der üblichen Art und Weise gekoppelt, um nach Verseifung die Titelverbindung von Beispiel 82 zu ergeben.
  • Beispiel 83: (E)-3-[5-((S)-2-Carboxy-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)-methanoyl]amino}ethyl)-2-methoxyphenyl]acrylsäure (Eintrag 16051, Tabelle 16):
    Figure 00950001
  • Zu einer Lösung von Boc-3'-Iod-L-tyrosinmethylester (B. Rzeszotarska et al., Liebigs Ann. Chem. 1981, 7, 1294-1302) (0,200 g, 0,47 mMol) in DMF (1 ml) wurde zu Iodmethan (32 μl, 0,52 mMol) und DIEA (125 μl, 0,71 mMol) zugegeben. Die Lösung wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser (15 ml) gegossen und das Produkt mit EtOAc (15 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde abgedampft und der Rest durch Flash-Chromatographie (Gradient 20 bis 25% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 127 mg (62%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • Eine Lösung des obigen Iodtyrosin-Derivats (0,110 g, 0,25 mMol) in MeCN (3 ml) wurde stark gerührt und Argon für 20 Minuten in diese diffundiert. Methylacrylat (225 μl, 2,50 mMol), DIEA (132 μl, 0,75 mMol), Tri-o-tolylphosphin (11 mg) und Palladiumacetat (11 mg) wurden zugegeben. Argondiffusion wurde für 5 Minuten fortgesetzt, dann das System abgedichtet und bei 80°C unter starkem Rühren für 18 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Argon wieder 20 Minuten diffundiert, zusätzlich Palladiumacetat (20 mg) und Tri-o-tolylphosphin (20 mg) zugegeben und das System abgedichtet und für 16 Stunden bei 90°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft, der Rest in EtOAc (20 ml) aufgenommen, mit 1 M KHSO4 (10 ml), 5%igem wässerigem Natriumcarbonat (10 ml) und Salzlauge (10 ml) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (25% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 102 mg (100%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • Das obige Tyrosin-Fragment wurde mit 4 N HCl-Dioxan entschützt und in der üblichen Art und Weise an die Carbonsäure von Beispiel 2 gekoppelt. Nach Verseifung der Estergruppen wurde die Titelverbindung von Beispiel 83 durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC isoliert.
  • Beispiel 84: (S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3-[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]propionsäure (Eintrag 16057, Titel 16):
    Figure 00950002
  • Eine Suspension von L-3-Cyanophenylalanin (0,150 g, 0,79 mMol), Lithiumchlorid (0,060 g, 1,43 mMol) und Natriumazid (0,067 g, 1,03 mMol) in Methoxyethanol (500 μl) wurde für 18 Stunden bei 125°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, um 370 mg des rohen 3-Tetrazolyl-1-phenylalanins zu ergeben.
  • Das oben hergestellte rohe Tetrazol wurde in MeOH (20 ml) gelöst, eine 4 N HCl-in-Dioxan-Lösung (4 ml) wurde zugegeben und die Lösung für 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wurde zur Trockene abgedampft, um 307 mg des rohen Methylesterhydrochlorids zu ergeben.
  • Der Methylester von oben wurde an die Carbonsäure von Beispiel 2 in der üblichen Art und Weise gekoppelt, um nach Verseifung und Reinigung durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC die Titelverbindung von Beispiel 84 zu ergeben.
  • Beispiel 85: (S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3-[4-hydroxy-3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]propionsäure (Eintrag 16056, Tabelle 16):
    Figure 00960001
  • Zu einer Lösung von Boc-3'-Iod-L-tyrosinmethylester (B. Rzeszotarska et al., Liebigs Ann. Chem., 1981, 7, 1294-1302) (0,300 g, 0,71 mMol) in DMF (2 ml) wurden DIEA (250 μl, 1,43 mMol) und Essigsäureanhydrid (80 μl, 0,85 mMol) zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, dann in eine 1 M-Lösung von KHSO4 (40 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit EtOAc (20 ml) extrahiert und das organische Extrakt mit 5%igem wässerigem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen. Trocknen (MgSO4) und Entfernen des Lösungsmittels ergab das acetylierte Tyrosin-Derivat (300 mg, > 100%).
  • Eine Lösung des obigen acetylierten Iodtyrosin-Derivats (0,120 g, 0,26 mMol) in Toluol (5 ml) wurde stark gerührt und für 30 Minuten mit Argon durchgespült. Dann wurden 2-Benzyloxymethyl-5-(tributylstannyl)tetrazol (B.C. Bookser, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 2805) (0,149 g, 0,31 mMol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (15 mg, 0,013 mMol) und Kupfer(I)-iodid (5 mg, 0,026 mMol) zugegeben. Das System wurde abgedichtet und für 18 Stunden bei 110°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, eine 15%ige wässerige Lösung von KF (2 ml) wurde zugegeben und die Mischung stark für 45 Minuten gerührt. Diese wurde über Celite filtriert, und der Kuchen wurde mit EtOAc (4 × 20 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (Gradient 10 bis 30% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 54 mg (40%) des geschützten 3-Tetrazolyltyrosin-Derivats zu ergeben.
  • Das oben hergestellte Tetrazol-Derivat wurde in MeOH (8 ml) gelöst und 10% Pd/C (50 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde unter einer Wasserstoffgasatmosphäre für 16 Stunden gerührt. Die Suspension wurde über Celite filtriert, mit MeOH gewaschen, das Filtrat wurde abgedampft und der Rest erneut in MeOH (20 ml) gelöst. Es wurde dann bei 50 psi mit Palladiumacetat (100 mg) in einem Parr-Schüttler für 18 Stunden hydriert. Nach Filtration über Celite, Waschen und Abdampfen des Filtrats wurden 32 mg (93%) des entschützten Tetrazol-Derivats erhalten.
  • Das N-Boc-Derivat von oben wurde mit 4 N HCl-Dioxan entschützt und in der üblichen Art und Weise an die Carbonsäure von Beispiel 2 gekoppelt. Nach Entfernen der Estergruppen durch Verseifung wurde die Titelverbindung von Beispiel 85 durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC isoliert.
  • Beispiel 86: Carbonsäure-3-[(S)-2-tert-butoxycarbonylamino-2-(2-methylaminothiazol-4-yl)ethyl]-1H-indol-5-yl-ester-tert-butylester:
    Figure 00970001
  • (S)-5-Hydroxytryptophan wurde zum Bis-Boc-Derivat durch das Verfahren von V.F. Pozdnev, Chem. Nat. Compd. (engl. Übers.), 1982, 18(1), 125) umgewandelt, das als die freie Carbonsäure isoliert wurde. Dieses Material (1,0377 g, 2,47 mMol) wurde in THF (5 ml) gelöst, DIEA (0,645 ml, 3,7 mMol) wurde zugegeben und die Mischung in Eis gekühlt. Isobutylchlorformiat (0,384 ml, 2,96 mMol) wurde zugegeben und die Mischung für 18 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt. Überschüssiges Diazomethan in Et2O (0,6 M, 15 ml) wurde dann zugegeben und die Mischung für 1 Stunde gerührt. Eine weitere Portion Diazomethan (10 ml) wurde zugegeben und nach 40 Minuten wurde die Reaktion mit Et2O (75 ml) verdünnt. Die Lösung wurde nacheinander mit 10%iger wässeriger Citronensäure (25 ml) und gesättigtem wässerigem NaHCO3 (25 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Flüchtige Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rest durch Flash-Chromatographie mit 40% EtOAc/Hexan gereinigt. Das Diazomethylketon wurde als ein gelber Schaum (0,783 g) erhalten.
  • Das Diazomethylketon von oben wurde in EtOAc (10 ml) gelöst, und die Lösung auf –30°C abgekühlt. Eine Lösung von HBr in AcOH (48% Gew./Gew., 0,384 ml) wurde über 60 Minuten tropfenweise zugegeben. Die kalte Reaktionsmischung wurde dann mit Et2O (100 ml) verdünnt und nacheinander mit 10%iger wässeriger Citronensäure (2 × 25 ml) und gesättigtem wässerigem NaHCO3 (25 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Flüchtige Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rest mit Hexan co-verdampft, um das Brommethylketon als weißen Schaum (0,870 g) zu ergeben. Das Brommethylketon von oben wurde mit N-Methylthioharnstoff wie für Beispiel 63 beschrieben umgesetzt.
  • Beispiel 87: Carbonsäure-3-[(S)-2-tert-butoxycarbonylamino-2-(2-dimethylaminothiazol-4-yl)ethyl]-1H-indol-5-yl-ester-tert-butylester:
    Figure 00980001
  • Das Brommethylketon von Beispiel 86 wurde mit N,N-Dimethylthioharnstoff wie für Beispiel 64 beschrieben umgesetzt.
  • Beispiel 88: Carbonsäure-3-[(S)-2-(2-acetylaminothiazol-4-yl)-2-tert-butoxycarbonylaminoethyl]-1H-indol-5-yl-ester-tert-butylester:
    Figure 00980002
  • Das Brommethylketon von Beispiel 86 wurde mit N-Acetyl-2-thioharnstoff wie für Beispiel 63 beschrieben umgesetzt.
  • Beispiel 89: Carbonsäure-3-[(S)-2-tert-butoxycarbonylamino-2-thiazol-4-yl)ethyl]-1H-indol-5-yl-ester-tert-butylester:
    Figure 00980003
  • Das Brommethylketon von Beispiel 86 wurde in den Thiazol-Heterocyclus wie für Beispiel 68 beschrieben umgewandelt.
  • Beispiel 90: Carbonsäure-3-[(S)-2-tert-butoxycarbonylamino-2-(2-methylaminothiazol-4-yl)ethyl]-1H-indol-5-yl-ester-tert-butylester:
    Figure 00990001
  • Das Brommethylketon von Beispiel 86 (0,423 g, 0,85 mMol) wurde mit Thioacetamid (0,128 g, 1,70 mMol) in MeCN (5 ml) für 18 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck entfernt und der Rest in DMSO (1,5 ml) gelöst. Diese Lösung wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Mischung aus Wasser (15 ml) und DIEA (0,2 ml) zugegeben. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung von Beispiel 90 (0,383 g) zu ergeben.
  • Beispiel 91: Carbonsäure-3-[(S)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-tert-butoxycarbonylaminoethyl]-1H-indol-5-yl-ester-tert-butylester:
    Figure 00990002
  • Hergestellt wie beschrieben für Beispiel 90, außer dass Thioharnstoff anstelle von Thioacetamid eingesetzt wurde.
  • Beispiel 92: 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(S)-2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)-1-(2-methylthiazol-4-yl)ethyl]amid (Eintrag 14001, Tabelle 14):
    Figure 01000001
  • Das Bis-Boc-Thiazol-Fragment von Beispiel 90 wurde unter Verwendung von 4 N HCl-Dioxan entschützt und das resultierende Hydrochloridsalz wurde in der üblichen Art und Weise an die Carbonsäure von Beispiel 2 gekoppelt. Die Titelverbindung von Beispiel 92 wurde durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC isoliert.
  • Beispiel 93: 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(S)-1-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)ethyl]amid (Eintrag 14002, Tabelle 14):
    Figure 01000002
  • Das Bis-Boc-Aminothiazol-Fragment von Beispiel 91 wurde unter Verwendung von 4 N HCl-Dioxan entschützt, und das resultierende Hydrochloridsalz wurde in der üblichen Art und Weise an die Carbonsäure von Beispiel 2 gekoppelt. Die Titelverbindung von Beispiel 93 wurde durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC isoliert.
  • Beispiel 94: 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(S)-2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)-1-(2-methylaminothiazol-4-yl)ethyl]amid (Eintrag 14004, Tabelle 14):
    Figure 01000003
  • Das Bis-Boc-Aminothiazol-Fragment von Beispiel 86 wurde unter Verwendung von 4 N HCl-Dioxan entschützt, und das resultierende Hydrochloridsalz wurde in der üblichen Art und Weise an die Carbonsäure von Beispiel 2 gekoppelt. Die Titelverbindung von Beispiel 93 wurde durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC isoliert.
  • Beispiel 95: 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(S)-1-(2-dimethylaminothiazol-4-yl)-2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)ethyl]amid (Eintrag 13005, Tabelle 14):
    Figure 01010001
  • Das Bis-Boc-Aminothiazol-Fragment von Beispiel 87 wurde unter Verwendung von 4 N HCl-Dioxan entschützt, und das resultierende Hydrochloridsalz wurde in der üblichen Art und Weise an die Carbonsäure von Beispiel 2 gekoppelt. Die Titelverbindung von Beispiel 94 wurde durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC isoliert.
  • Beispiel 96: 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(S)-1-(2-acetylaminothiazol-4-yl)-2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)ethyl]amid (Eintrag 14006, Tabelle 14):
    Figure 01010002
  • Das Bis-Boc-Aminothiazol-Fragment von Beispiel 88 wurde unter Verwendung von 4 N HCl-Dioxan entschützt, und das resultierende Hydrochloridsalz wurde in der üblichen Art und Weise an die Carbonsäure von Beispiel 2 gekoppelt. Die Titelverbindung von Beispiel 96 wurde durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC isoliert.
  • Beispiel 97: 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(S)-2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)-1-thiazol-4-yl-ethyl]amid (Eintrag 14007, Tabelle 14):
    Figure 01020001
  • Das Bis-Boc-Thiazol-Fragment von Beispiel 89 wurde unter Verwendung von 4 N HCl-Dioxan entschützt, und das resultierende Hydrochloridsalz wurde in der üblichen Art und Weise an die Carbonsäure von Beispiel 2 gekoppelt. Die Titelverbindung von Beispiel 97 wurde durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC isoliert.
  • Beispiel 98: [4-((S)-4-Brom-2-tert-butoxycarbonylamino-3-oxo-butyl)phenoxy]essigsäuremethylester:
    Figure 01020002
  • Das para-Toluolsulfonsalz des Tyrosinbenzylesters (5,05 g, 11,4 mMol) wurde in THF (50 ml), enthaltend DIEA (2,18 ml, 12,5 mMol), gelöst und Di-tert-butyldicarbonat (2,98 g, 13,7 mMol) wurde in einer Portion zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Flüchtige Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt, und der Rest wurde in Et2O (150 ml) gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser (25 ml), 5%iger Citronensäure (25 ml) und 5%igem NaHCO3 (25 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft und der Rest in Aceton (100 ml) gelöst. Cäsiumcarbonat (4,83 g, 14,8 mMol) und Methylbromacetat (1,3 ml, 13,7 mMol) wurden zugegeben und die heterogene Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Feststoffe wurden dann durch Filtration (Aceton zum Waschen) entfernt und das Filtrat abgedampft. Der Rest wurde in Et2O (150 ml) gelöst und mit Wasser (25 ml) und Salzlauge (25 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde die Lösung konzentriert und der Rest durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 25 bis 50% EtOAc/Hexan als Eluierungsmittel gereinigt. Das vollständige geschützte Tyrosin-Derivat wurde als farbloses Öl (3,61 g) erhalten.
  • Der Benzylester von oben (3,60 g, 8,1 mMol) wurde in EtOAc (25 ml) gelöst und über 20% Pd(OH)2/C (350 mg) für 2,5 Stunden hydriert (1 Atm H2-Gas). Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, um das freie Säure-Derivat als farbloses Öl (3,19 g) zu ergeben.
  • Das Tyrosin-Derivat von oben (1,20 g, 3,4 mMol) wurde in THF (15 ml) gelöst und die Lösung auf –20°C abgekühlt. N-Methylmorpholin (0,45 ml, 4,1 mMol) wurde zugegeben, gefolgt von Isobutylchlorformiat (0,48 ml, 3,74 mMol). Die Mischung wurde für 30 Minuten bei –20°C gerührt. Diazomethan in Et2O (0,6 M Überschuss) wurde zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Eine zweite Portion Diazomethan wurde zugegeben und das Rühren für weitere 30 Minuten wieder aufgenommen (vollständig durch DC und HPLC). Die Reaktionsmischung wurde mit Et2O (100 ml) verdünnt und die Lösung nacheinander mit Wasser (2 × 25 ml), 5%igem NaHCO3 (25 ml) und Salzlauge (25 ml) gewaschen. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um das gewünschte Diazomethylketon als gelbes Öl (1,26 g) zu ergeben.
  • Das Diazomethylketon von oben (1,10 g, 3,4 mMol) wurde in EtOAc (10 ml) gelöst und die Lösung auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von HBr in AcOH (48% Gew./Gew., 0,44 ml, 3,4 mMol) wurde tropfenweise über 5 Minuten zugegeben, gefolgt von einer zusätzlichen Portion (0,22 ml, 1,7 mMol). Nach Rühren für 10 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit Et2O (150 ml) verdünnt und nacheinander mit Wasser (25 ml), 10%iger Citronensäure (25 ml) und 5%igem NaHCO3 (2 × 25 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft, um das gewünschte Brommethylketon als hellgelben Feststoff (1,14 g) zu ergeben.
  • Beispiel 99: (4-[(S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethyl]phenoxy}essigsäure (Eintrag 1131, Tabelle 1, R = CH3):
    Figure 01030001
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 90 wurde das Bromketon von Beispiel 98 mit Thioacetamid umgesetzt. Nach Entfernung der Boc-Schutzgruppe (wenn notwendig) mit 4 N HCl in Dioxan wurde das Aminohydrochloridsalz an die Carbonsäure von Beispiel 2 in der üblichen Art und Weise gekoppelt. Die Ester-Schutzgruppe wurde dann durch Verseifung (NaOH) entfernt und das Endprodukt durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC isoliert.
  • Beispiel 100:
  • [4-((S)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}ethyl)phenoxy]essigsäure (Eintrag 19002, Tabelle 19, R = NH2 in Beispiel 99):
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 99, aber durch Ersetzen des Thioacetamids mit Thioharnstoff, wurde die Titelverbindung von Beispiel 100 erhalten.
  • Beispiel 101:
  • {4-[(S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-2-(2-isopropylamino-thiazol-4-yl)ethyl]phenoxy}essigsäure (Eintrag 1133, Tabelle 1, R = NHiPr in Beispiel 99):
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 99, aber durch Ersetzen des Thioacetamids mit N-Isoproproyl-2-thioharnstoff, wurde die Titelverbindung von Beispiel 101 erhalten.
  • Beispiel 102:
  • [4-((S)-2-(2-Acetylaminothiazol-4-yl)-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}ethyl)phenoxy]essigsäure (Eintrag 1134, Tabelle 1, R = NHAc in Beispiel 99):
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 99, aber durch Ersetzen des Thioacetamids mit N-Acetyl-2-thioharnstoff, wurde die Titelverbindung von Beispiel 102 erhalten.
  • Beispiel 103:
  • {4-[(S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-2-(2-methylaminothiazol-4-yl)ethyl]phenoxy}essigsäure (Eintrag 1140, Tabelle 1, R = NHMe in Beispiel 99):
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 99, aber durch Ersetzen des Thioacetamids mit N-Methyl-2-thioharnstoff, wurde die Titelverbindung von Beispiel 103 erhalten.
  • Beispiel 104:
  • {4-[(S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-2-(2-dimethylaminothiazol-4-yl)ethyl]phenoxy}essigsäure (Eintrag 1141, Tabelle 1, R = N(CH3)2 in Beispiel 99):
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 99, aber durch Ersetzen des Thioacetamids mit N,N-Dimethyl-2-thioharnstoff, wurde die Titelverbindung von Beispiel 104 erhalten.
  • Beispiel 105:
  • [4-((S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-2-thiazol-4-yl-ethyl)phenoxy]essigsäure (Eintrag 1150, Tabelle 1, R = H in Beispiel 99):
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 68 wurde die Titelverbindung von Beispiel 104 erhalten.
  • Beispiel 106: Festphasensynthese von Inhibitoren, worin X = CH, Y = O, Z = OH, n = 0:
    Figure 01050001
  • Zu einer Lösung von 4-Fluor-3-nitrobenzoesäure (0,12 Mol, 22,2 g) in 100 ml in wasserfreiem DCM wurden 10 Tropfen wasserfreies DMF zugegeben. Zu dieser Lösung wurde über 60 Minuten Oxalylchlorid (0,144 Mol, 12,6 ml) tropfenweise zugegeben. Während der Zugabe wurde Feststoff langsam gelöst, um zu einer gelben Lösung zu führen. Die Mischung wurde für weitere 4 Stunden gerührt und das Lösungsmittel abgezogen, um ein gelbes Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde unter Vakuum destilliert (110°C, 1,5 mm Hg), um 4-Fluor-3-nitrobenzoylchlorid als hellgelbe Flüssigkeit (22,0 g, 90% Ausbeute) zu ergeben.
  • Auf einem Festphasen-Synthetisator (Advanced Chemtech ACT 90) wurde Wang-Harz (Nova Biochem, Beladung: 1,2 mMol/g, 20 mMol, 16,7 g) zweimal mit DCM (100 ml), zweimal mit i-PrOH (100 ml) gewaschen und über Nacht unter Hochvakuum über P2O5 getrocknet. Am folgenden Tag wurde das Harz mit wasserfreiem DCM (2 × 100 ml) gewaschen und in wasserfreiem DCM (100 ml) suspendiert. Zur Suspension wurde DIEA (30 mMol, 5,2 ml) zugegeben, gefolgt von einer Lösung aus 4-Fluor-3-nitrobenzoylchlorid (22 mMol, 4,48 g), gelöst in 10 ml wasserfreiem DCM. Die Aufschlämmung wurde für 3 Stunden geschüttelt, die Lösung wurde entwässert und das Harz zweimal mit 100 ml-Portionen wasserfreiem DCM gewaschen. Das Harz wurde dann in wasserfreiem DCM (100 ml) suspendiert und wurde mit DIEA (30 mMol, 5,2 ml) behandelt, gefolgt von Essigsäureanhydrid (24 mMol, 2,3 ml). Nach Schütteln für 2 Stunden wurde die Lösung entwässert und das Harz wurde nacheinander mit DCM (2 × 100 ml), i-PrOH (2 × 100 ml), DCM (2 × 100 ml) und schließlich mit i-PrOH (3 × 100 ml) gewaschen. Das Harz wurde über Nacht unter Hochvakuum getrocknet. Um den Grad der Aufnahme zu berechnen, wurde das Harz (45,9 mg) mit einer 1:1-Mischung von TFA/1,2-Dichlorethan (1,5 ml) für 1 Stunde behandelt. Das Harz wurde filtriert und zweimal mit 1,2-Dichlorethan (1,5 ml) gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt und unter Vakuum konzentriert. Der Rest wurde aus MeCN/H2O lyophilisiert, um 4-Fluor-3-nitrobenzoesäure als gelben Feststoff (6,3 mg, 0,033 mMol) zu ergeben. Basierend auf der rückgeworinenen Verbindung, wurde die Beladung als 0,74 mMol/g berechnet.
  • Die nachfolgenden Schritte wurden auf einem Festphasen-Synthetisator (ACT 496 von Advanced Chemtech) unter Verwendung eines Reaktionsblocks mit 96 Vertiefungen durchgeführt:
    Figure 01060001
  • Aminaddition:
  • Jede Vertiefung wurde mit Benzoesäure-Harz von oben (0,03 mMol, 40 mg) gefüllt und mit DMF (3 × 1,2 ml) und DMSO (2 × 1,2 ml) gewaschen. Zu jeder Vertiefung wurde DMSO (530 μl), eine 1 M-Lösung des Amins R2-NH2 (600 μl, 0,6 mMol) und DIEA (0,4 mMol, 70 μl) zugegeben. Die Harze wurden bei Raumtemperatur für 15 Minuten geschüttelt und das Lösungsmittel abgelassen. Die Harze wurden nacheinander mit 1,2 ml-Portionen DMF (3 ×), MeOH (3 ×) und DMF (4 ×) gewaschen.
  • Reduktion der Nitrogruppe:
  • Die Harze wurden dann in DMF (600 μl) suspendiert und wurden mit einer 1 M-Lösung SnCl2·2H2O (600 μl, 0,6 mMol) für 25 Stunden geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde abgelassen, die Harze wurden nacheinander mit 1,2 ml-Portionen von 1:1 DMF-H2O (4 ×), DMF (4 ×), MeOH (4 ×) und NMP (4 ×) gewaschen.
  • Bildung des Benzimidazol-Rings:
  • Jedes Harz wurde in DMF (200 μl) suspendiert und eine 1 M-Lösung des Aldehyds in DMF wurde zugegeben (0,20 mMol, 200 μl), gefolgt von einer 0,25 M Chloranil-Lösung in NMP (0,20 mMol, 800 μl). Die Harze wurden für 18 Stunden geschüttelt, die Flüssigkeit wurde abgelassen und die Harze wurden nacheinander mit 1,2 ml-Portionen NMP (3 ×), 1 M DIEA/NMP (2 ×), NMP (3 ×), MeOH (3 ×) und DCM (4 ×) gewaschen. Der Reaktionsblock wurde für 30 Minuten in eine Vakuumkammer gegeben, um das Harz zu trocknen.
  • Abspaltung vom Harz:
  • In jede Vertiefung wurde 1,0 ml einer 1:1-Lösung von TFA/1,2-Dichlorethan gegeben und die Harze wurden für 1 Stunde geschüttelt. Die Vertiefungen wurden abgelassen und die Harze einmal mit 1,0 ml der Spaltungslösung gewaschen. Flüchtige Bestandteile wurden in einer Vakuumzentrifuge verdampft, um die rohen Benzimidazol-5-carbonsäuren zu ergeben, worin X = CH, Y = O, Z = OH und n = 0.
  • Beispiel 107: (Einträge 2110, 2111, 2112, 2114-2117, 2120-2123, 2125-2128, 2139-2143, Tabelle 2):
    Figure 01070001
  • Die folgenden Schritte wurden auf einem Feststoffphasen-Synthetisator (ACT 496 von Advanced Chemtech) unter Verwendung des Reaktionsblocks mit 96 Vertiefungen durchgeführt.
  • Das Ausgangs-Diaminharz wurde wie in Beispiel 106 beschrieben hergestellt. Jede Vertiefung wurde mit Harz (0,0203 mMol, 35 mg) gefüllt und wurde mit DMF (3 × 1,2 ml) gewaschen. Zu jeder Vertiefung wurde eine 0,5 M-Lösung DIEA in DMF (200 μl, 0,1 mMol), eine 0,2 M-Lösung der Säure R1-CO2H in DMSO (500 μl, 0,1 mMol) und eine 0,2 M-Lösung HATU in DMF (500 μl, 0,1 mMol) zugegeben. Die Harze wurden für 6 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt, und das Lösungsmittel wurde abgelassen. Die Kopplung wurde für weitere 6 Stunden mit frischem Reagens wiederholt. Die Harze wurden nacheinander mit 1,2 ml-Portionen DMF (3 ×), MeOH (3 ×) und DCM (3 ×) gewaschen.
  • Abspaltung vom Harz:
  • In jede Vertiefung wurde 1,0 ml einer 30%igen Lösung von TFA/1,2-Dichlorethan zugegeben, und die Harze wurden für 1,5 Stunden geschüttelt. Die Vertiefungen wurden abgelassen und die Harze einmal mit 2 ml 1,2-Dichlorethan gewaschen. Die resultierenden Filtrate, enthaltend 10% TFA in 1,2-Dichlorethan, wurden für 13 Stunden bei 80°C erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum entfernt, und der Rest wurde aus MeCN/H2O lyophilisiert. Die somit erhaltenen rohen Benzimidazol-5-carbonsäure-Derivate wurden mit 5-(S)-Hydroxytryptophanmethylesterhydrochlorid gekoppelt, verseift und in üblicher Art und Weise gereinigt. Beipsiel 108: (Einträge 1157-1169, 1178, 1179, 1236-1239, Tabelle 1):
    Figure 01080001
    • Bemerkung 1: Im Fall der Verbindungseinträge 1157, 1158, 1236, 1237, 1238 und 1239 wurde die Kopplung mit dem γ-Aminobutyryl-Fragment weggelassen.
    • Bemerkung 2: Im Fall der Verbindungseinträge 1159 und 1178 wurde das Aminosäure-Fragment direkt am Brom-Wang-Harz gekoppelt, und im vorherigen Fall wurde Fmoc-d,l-alanin verwendet.
    • Bemerkung 3: Im Fall der Verbindungseinträge 1236, 1237, 1238 und 1239 wurde die Nitrosäure an Standard-Wang-Harz unter Verwendung des MSNT-Verfahrens von J. Nielsen und L.O. Lyngs∅ (Tetrahedron Lett., 1996, 37, 8439) gekoppelt.
  • Die nachfolgenden Schritte wurden auf einem Festphasen-Synthetisator (ACT 496 von Advanced Chemtech) unter Verwendung des Reaktionsblocks mit 96 Vertiefungen durchgeführt.
  • Verankern auf dem Harz:
  • Jede Vertiefung wurde mit Brom-Wang-Harz (0,044 mMol, 40 mg) gefüllt und wurde mit DMF (3 × 1,2 ml) gewaschen. Zu jeder Vertiefung wurde DMF (200 μl), eine 1 M-Lösung DIEA in DMF (300 μl, 0,3 mMol) zugegeben, und jedes der Nitrosäure-Derivate (0,176 mMol) in 500 μl DMF gelöst. Die Harze wurden bei Raumtemperatur für 15 Stunden geschüttelt und das Lösungsmittel wurde abgelassen. Die Harze wurden nacheinander mit 1,2 ml-Portionen DMF (3 ×), MeOH (3 ×) und DMF (3 ×) gewaschen.
  • Reduktion der Nitrogruppe und Kopplung von Fmoc-β-aminobuttersäure:
  • Die Nitrogruppe wurde zum entsprechenden Anilin unter Verwendung von Zinn(II)-chloriddihydrat (1,2 ml einer 0,5 M-Lösung in DMF, 0,6 mMol) für 24 Stunden reduziert, gefolgt von Waschen (3 × 1,2 ml) mit DMF, DMF/H2O, DMF, MeOH und DMF. Das Harz wurde dann in DMF (200 μl) suspendiert, mit einer 0,5 M-Lösung DIEA in DMF (300 μl, 0,15 mMol), einer 0,13 M-Lösung von Fmoc-d,l-β-aminobuttersäure (500 μl, 0,066 mMol) und einer 0,13 M-Lösung von TBTU in DMF (500 μl, 0,066 mMol) suspen diert. Nach Schütteln bei 60°C für 5 Stunden, und da mehrere Umsetzungen nicht vollständig waren, wie durch Spaltung weniger Harzkugeln angezeigt, wurden frische Reagentien zugegeben und eine zweite Kopplung unter Verwendung von HATU als Kopplungsagens für 18 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Kopplung des Benzimidazol-Kerns und Abspaltung vom Harz:
  • Die Fmoc-Gruppe wurde mit 20% Piperidin/DMF (20 min) gespalten, und nach Waschen wurde der Benzimidazol-Kern unter Standardbedingungen an die Carbonsäure von Beispiel 2 unter Verwendung von TBTU als Kopplungsagens (Raumtemperatur, 18 Stunden) gekoppelt.
  • Abspaltung vom Harz:
  • In jede Vertiefung wurde 1,0 ml einer 50%igen Lösung von TFA/1,2-Dichlorethan zugegeben, und die Harze wurden für 1 Stunde geschüttelt. Die Vertiefungen wurden abgelassen und die Harze einmal mit 1 ml 50%iger TFA/1,2-DCE-Lösung gewaschen. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum entfernt, und die Verbindungen wurden durch halb-präparative Umkehrphasen-Chromatographie gereinigt.
  • Beispiel 109: (Einträge 1180-1185, Tabelle 1):
    Figure 01090001
  • Die Mono-Boc-Diamine 1 bis 6 wurden aus den entsprechenden Diaminoverbindungen gemäß eines Literaturverfahrens synthetisiert (siehe Carceller, E.; Merlos, M.; Giral, M.; Balsa, D.; Garcia-Rafanell, J.; Forn, J., J. Med. Chem., 1996, 39, 487). 3-Aminopiperidin wurde durch Hydrierung von 3-Aminopyridin bei 45 psi H2 über 5% Gew./Gew. Rh/Al2O3 für 9 Tage hergestellt. Kopplung der einfach geschützten Diaminoverbindung an die Carbonsäure von Beispiel 2 wurde unter Verwendung von HATU durchgeführt. Nach Entfernung der Carbamat-Schutzgruppe (TFA) wurden die Titelverbindungen von Beispiel 109 durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC isoliert.
  • Beispiel 110:
  • (Einträge 1191-1204, 1205-1209, 1210, 1211-1227, 1261-1274 und 1275-1292, Tabelle 1):
  • Die folgenden Schritte wurden auf einem Festphasen-Synthetisator (ACT 496 von Advanced Chemtech) unter Verwendung des Reaktionsblocks mit 96 Vertiefungen durchgeführt.
  • Figure 01100001
  • Reaktion mit Anhydriden und Isocyanaten:
  • In jede Vertiefung des Reaktionsblocks wurde 0,5 ml DMF zugegeben, gefolgt von einer 0,06 M-Lösung des geeigneten Amins aus Beispiel 109 in DMF (0,5 ml, 0,03 mMol). Im Falle der Anhydrid-Zugaben wurde DIEA zu der Vertiefung zugegeben (8,7 μl, 0,05 mMol). Die Isocyanate oder Anhydride wurden zu den geeigneten Vertiefungen als 0,45 M-Lösung in DMF (0,10 ml, 0,045 mMol) zugegeben.
  • Anhydrid-Zugabe: Nach Schütteln für 5 Stunden wurde eine 1 M-Lösung Na-OH/H2O zugegeben (0,10 ml, 0,01 mMol) und die Mischung für 14 Stunden geschüttelt.
  • Isocyanat-Zugabe: Die Mischung wurde für 19 Stunden geschüttelt.
  • Aufarbeitung: In sämtliche Vertiefungen wurde AcOH (11 μl, 0,2 mMol) zugegeben und nach Schütteln für 5 Minuten wurden die Lösungen nacheinander durch semi-präparative C18-Umkehrphasen-HPLC (20 mm × 50 mm YMC-Säule, 5 μm, 120 A) unter Verwendung eines Wasser-MeCN-Gradienten, enthaltend 0,06% TFA, gereinigt.
  • Umsetzung mit Aldehyden:
  • In jede Vertiefung des Reaktionsblocks wurde 0,2 ml Trimethylorthoformiat gegeben, gefolgt von einer 0,345 M-Lösung jedes der geeigneten Amine von Beispiel 109, gelöst in Trimethylorthoformiat (0,30 ml, 0,115 mMol). Jedes der Aldehyde wurde in einer 1%igen AcOH-Lösung in Trimethylorthoformiat gelöst, um eine 1,15-Lösung zu erhalten. Jede Aldehyd-Lösung wurde zur geeigneten Vertiefung zugegeben (0,10 ml, 0,115 mMol), und die Lösungen wurden für 30 Minuten geschüttelt. Eine Lösung aus 0,57 M Natriumcyanoborhydrid in Trimethylorthoformiat wurde dann in jede Vertiefung zugegeben (0,10 ml, 0,057 mMol) und die Mischung wurde für 3 Stunden geschüttelt, wonach eine 0,1 M-Lösung HCl in Wasser zugegeben wurde (0,10 ml, 0,010 mMol). Nach Schütteln für 5 Minuten wurden die Lösungen in eine 8 ml-Ampulle filtriert, und die Vertiefung wurde mit 1 ml MeOH gewaschen. Die flüchtigen Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt, und der Rest wurde in DMSO für Reinigung durch halbpräparative C18-Umkehrphasen-HPLC gelöst.
  • Beispiel 111: 1-Cyclohezyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-{(S)-1-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]ethyl}amid (Eintrag 16059, Tabelle 16):
    Figure 01110001
  • 4-Cyano-1-phenylalanin (0,500 g, 2,63 mMol) wurde in DMF (10 ml) gelöst und Natriumazid (0,342, 5,26 mMol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde mit Argongas gespült und in einer abgedichteten Röhre für 18 Stunden bei 100 bis 120°C erhitzt, gefolgt von 48 Stunden bei Raumtemperatur. HCl (1M, 5 ml) wurde zugegeben und die Mischung unter Vakuum zur Trockene abgedampft. MeOH (25 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Thionylchlorid (1 ml, 13,7 mMol) und die Mischung für 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung filtriert, um unlösliches Material zu entfernen, und das Filtrat wurde zur Trockene abgedampft. Der Rest wurde in MeCN (20 ml) aufgenommen, DIEA (2,74 ml, 15,8 mMol) und Di-tert-butyldicarbonat (1,15 g, 5,26 mMol) wurden zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Gesättigte wässerige NaHCO3 (6 ml) wurde zugegeben und nach Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde die Reaktion mit AcOH (3,5 ml) abgeschreckt. Nach Verdünnen mit Wasser (50 ml) wurde das Produkt in EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert, mit Salzlauge (25 ml) gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das gewünschte Tetrazol-Derivat als gelbbraunfarbener Feststoff (0,775 g) erhalten.
  • Die Tetrazolverbindung von oben (0,752 g, 2,16 mMol) wurde in THF (20 ml) gelöst und DIEA (0,75 ml, 4,3 mMol) und Triphenylchlormethan (Tritylchlorid, 0,604 g, 2,16 mMol) wurden zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und dann mit 1 N NaOH (13 ml, 13 mMol) abgeschreckt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Reaktionsmischung in Eis abgekühlt und mit 1 N HCl auf pH 3 bis 4 angesäuert. Das Produkt wurde in EtOAc (50 ml) extrahiert, mit Salzlauge gewaschen und die Lösung getrocknet (Na2SO4). Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen gelben Rest, der durch Passieren lassen durch einen Bausch aus Silikagel unter Verwendung von EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Das Produkt wurde dann in TBME (5 ml) gelöst, und Hexan (10 ml) wurde zugegeben. Das ausgefällte Material wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, um das gewünschte 4-Tetrazolyl-L-phenylalanin als freie Säure als weißen Feststoff (0,784 g) zu ergeben.
  • Die freie Carbonsäure von oben (0,278 g, 0,5 mMol) wurde in T'HF (10 ml) gelöst, und die Lösung auf –30°C abgekühlt. DIEA (105 μl, 0,6 mMol) wurde zugegeben, gefolgt von Isobutylchlorformiat (72 μl, 0,55 mMol). Die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt und überschüssiges Diazomethan (0,6 M in Et2O, 5 ml) wurde zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurde Et2O (100 ml) zugegeben und die Mischung nacheinander mit 10%iger Citronensäure (25 ml), 5%iger NaHCO3 (25 ml) und Salzlauge (25 ml) gewaschen. Nach Trocknen über MgSO4 wurde die Lösung konzentriert, um das Diazomethylketon als gelben Schaum (0,300 g) zu ergeben.
  • Das Diazomethylketon von oben (0,300 g), 0,5 mMol) wurde in EtOAc (3 ml) gelöst und auf –15°C abgekühlt. Eine Lösung von HBr in AcOH (48% Gew./Gew., 100 μl) wurde tropfenweise zugegeben und die Reaktionsmischung für 5 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und flüchtige Bestandteile unter einem Stickstoffstrom entfernt. Der Rest wurde in MeCN (5 ml) gelöst, und Thioharnstoff (0,075 g, 1,0 mMol) wurde zugegeben. Nach Rühren bei 60°C für 45 Minuten wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und das Lösungsmittel unter einem Stickstoffstrom entfernt. Wasser (0,5 ml) wurde entfernt, gefolgt von 4 N HCl in Dioxan (5 ml), und die Mischung für 30 Minuten gerührt. Dioxan wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und 1 N HCl (10 ml) wurde zugegeben. Die wässerige Phase wurde mit Ether (3 × 10 ml) gewaschen und lyophilisiert, um einen braunen Schaum zu ergeben. Das Material wurde einmal mit MeOH co-verdampft, dann mit MeCN, um einen blassgelben Feststoff (0,150 g) zu ergeben.
  • Das Hydrochloridsalz von oben wurde an die Carbonsäure von Beispiel 2 in der üblichen Art und Weise gekoppelt, um nach Reinigung durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC die Titelverbindung von Beispiel 111 zu ergeben.
  • Beispiel 112: (S)-3-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-4-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)buttersäure (Eintrag 16061, Tabelle 16):
    Figure 01130001
  • Das Diazomethylketon von Beispiel 111 (0,100 g, 0,17 mMol) wurde in einer Mischung von THF (0,2 ml) und MeOH (0,3 ml) gelöst. Eine Lösung von Silberbenzoat in Triethylamin (100 mg/ml, 0,1 ml) wurde langsam zugegeben, was starke Gasentwicklung verursachte. Nach 1 Minute wurde die Reaktionsmischung braun. Diese wurde mit Ether (2 ml) verdünnt und 4 N HCl in Dioxan (0,2 ml) wurden zugegeben. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Filtration entfernt (Ether zum Waschen), und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Dieses wurde dann mit zusätzlichen 4 N HCl in Dioxan (0,5 ml) für 1 Stunde gerührt. Et2O (10 ml) und 1 N HCl (10 ml) wurden zugegeben, und die wässerige Phase wurde lyophilisiert, um einen gelben Rest (0,078 g) zu ergeben.
  • Das Aminhydrochlorid von oben wurde an die Carbonsäure von Beispiel 2 in der üblichen Art und Weise gekoppelt, verseift und durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung von Beispiel 112 zu ergeben.
  • Beispiel 113: 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(S)-1-carbamoyl-2-(5-hydroxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amid (Eintrag 13002, Tabelle 13):
    Figure 01140001
  • 5-Hydroxy-(S)-tryptophanmethylesterhydrochlorid (6,47 g, 23,9 mMol) wurde in DCM (150 ml) suspendiert und die Suspension in einem Eisbad gekühlt. DIEA (4,17 ml, 23,9 mMol) wurde zugegeben, gefolgt von Di-tert-butyldicarbonat (5,22 g, 23,9 mMol) in DCM (5 ml). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, wonach zusätzliches DIEA (0,75 ml) und Di-tert-butyldicarbonat (0,50 g) zugegeben wurde. Nach Rühren für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit 5%iger Citronensäure (4 × 50 ml) und Salzlauge (2 × 50 ml) gewaschen. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und zu einem dunkelbeigen Feststoff konzentriert. Das rohe Material wurde mit 5% Et2O in Hexan (75 ml) zerrieben, filtriert und getrocknet, um den gewünschten Carbamatester (7,81 g) zu ergeben.
  • Das Carbamat von oben (1,037 g, 3,1 mMol) wurde in DMF (10 ml) gelöst. Imidazol (0,422 g, 6,2 mMol) und tert-Butyldiphenylsilylchlorid (0,847 ml, 3,26 mMol) wurden zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugegeben und die Mischung mit Et2O (2 × 50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit 10%iger Citronensäure (25 ml), 5%iger NaHCO3 (25 ml) und Salzlauge (25 ml) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und abgedampft, um das vollständig geschützte 5-Hydroxytryptophan-Derivat als weißen Schaum (1,738 g) zu ergeben.
  • Das geschützte Tryptophan-Derivat von oben (0,573 g, 1,00 mMol) wurde in DMF (3 ml) gelöst und die Lösung in Eis gekühlt. Natriumhydrid (60% Öldispersion, 0,048 g, 1,2 mMol) wurde zugegeben und die Mischung für 30 Minuten gerührt. Iodmethan (0,093 ml, 1,5 mMol) wurde zugegeben und das Rühren für eine zusätzliche Stunde fortgesetzt. Die Reaktion wurde dann mit 10%iger Citronensäure (2 ml) und Wasser (25 ml) abgeschreckt und mit Et2O (100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert und der Rest durch Flash-Chromatographie (20 bis 30% EtOAc/Hexan als Eluierungsmittel) gereinigt, um das gewünschte N-Methyltryptophan-Derivat (0,284 g) zu ergeben.
  • Das N-Methyltryptophan-Derivat von oben (0,711 g, 1,21 mMol) wurde in MeOH (10 ml) gelöst und Thionylchlorid (0,6 ml) tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde für 3 Stunden auf 60°C erhitzt. Flüchtige Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rest mit TBME (25 ml) zerrieben. Der ausgefällte weiße Feststoff wurde gesammelt, mit TBME gewaschen und getrocknet, um N-Methyl-5-hydroxytryptophanmethylesterhydrochlorid (0,339 g) zu ergeben: MS (ES+) m/z 249 (MH+).
  • Das Methylesterhydrochlorid von oben (0,170 g, 0,6 mMol) wurde in konzentriertem wässerigem Ammoniak (15 ml) suspendiert und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Flüchtige Bestandteile wurde dann unter Vakuum entfernt und der Rest mit MeOH (3 bis 4 ml) und Et2O (15 ml) zerrieben. Das Amid-Derivat wurde als brauner Feststoff (0,136 g) erhalten.
  • Das Tryptophanamid-Derivat von oben wurde an die Carbonsäure von Beispiel 2 in üblicher Art und Weise gekoppelt, um nach Reinigung durch HPLC die Titelverbindung von Beispiel 113 zu ergeben.
  • Beispiel 114: (S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3-(5-hydroxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)propionsäuremethylester (Eintrag 11028, Tabelle 11):
    Figure 01150001
  • N-Methyl-5-hydroxytryptophanmethylesterhydrochlorid (Beispiel 113) wurde an die Carbonsäure von Beispiel 2 in üblicher Art und Weise gekoppelt, um nach Reinigung durch HPLC die Titelverbindung von Beispiel 114 zu ergeben.
  • Beispiel 115: (S)-3-[5-(1-Carboxy-1-methylethoxy)-1-methyl-1H-indol-3-yl]-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}propionsäuremethylester (Eintrag 11029, Tabelle 11):
    Figure 01150002
  • Die Titelverbindung von Beispiel 114 (0,097 g, 0,18 mMol) wurde in Aceton (1,5 ml) gelöst. Cäsiumcarbonat (0,175 g, 0,54 mMol) und tert-Butylbromisobutyrat (0,080 g, 0,36 mMol) wurden zugegeben und die Mischung über Nacht bei 60°C in einem abgedich teten Röhrchen gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Wasser (10 ml) verdünnt und das Produkt mit EtOAc (50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), konzentriert und der Rest durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 60 bis 80% EtOAc in Hexan als Eluierungsmittel gereinigt. Der gereinigte Diester wurde in DCM (0,5 ml) gelöst und TFA (0,5 ml) wurden zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden wurden flüchtige Bestandteile unter einem Stickstoffstrom entfernt und der Rest durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung von Beispiel 115 zu ergeben.
  • Beispiel 116: (S)-3-[5-(1-Carboxy-1-methylethoxy)-1-methyl-1H-indol-3-yl]-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}propionsäure (Eintrag 11030, Tabelle 11):
    Figure 01160001
  • Die Titelverbindung von Beispiel 115 (6 mg) wurde in DMSO (0,4 ml) gelöst, und 2,5 N NaOH (0,2 ml) wurden zugegeben. Nach Rühren für 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit TFA (0,1 ml) angesäuert und das Produkt von Beispiel 116 direkt durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC isoliert.
  • Beispiel 117: 2-[3-((S)-Carbamoyl-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]-amino}ethyl)-1-methyl-1H-indol-5-yl-oxy]-2-methylpropionsäure (Eintrag 1176, Tabelle 1):
    Figure 01160002
  • Nach dem für Beispiel 115 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung von Beispiel 113 mit tert-Butylbromisobutyrat alkyliert und die Schutzgruppe entfernt, um die Titelverbindung von Beispiel 117 nach Reinigung durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC zu ergeben.
  • Beispiel 118: [3-((S)-2-Carbamoyl-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]-amino}ethyl)-1-methyl-1H-indol-5-yl-oxy]essigsäure (Eintrag 13003, Tabelle 13):
    Figure 01170001
  • Nach dem für Beispiel 117 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung von Beispiel 113 mit tert-Butylbromacetat alkyliert und die Schutzgruppe entfernt, um die Titelverbindung von Beispiel 118 nach Reinigung durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC zu ergeben.
  • Beispiel 119:
  • Substituierte racemische Phenylalanin-Fragmente:
  • Eine Vielzahl von racemischen substituierten Phenylalanin-Derivaten wurde aus den entsprechenden Brombenzol-Derivaten über Palladium-katalysierte Heck-Kopplung mit 2-Acetamidomethylacrylat, wie im nachfolgenden Schema beschrieben, hergestellt. Für diesen Zweck wurden die phenolischen Funktionen als Acetat und Carboxylgruppen als Methylester geschützt. Nach Heck-Kopplung wurden die resultierenden geschützten Dehydroaminosäuren zu den racemischen Phenylalanin-Derivaten hydriert, die durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen zu den freien Aminosäuren entschützt wurden. Freie Carbonsäure-Funktionen wurden dann erneut als Methylester vor dem Koppeln mit der Carbonsäure von Beispiel 2 geschützt. Die nachfolgenden Beispiele sind repräsentativ und sind als Veranschaulichung des Verfahrens gemeint.
  • Figure 01170002
  • Racemisches 3-Fluor-4-(carboxymethyl)phenylalaninmethylesterhydrochlorid:
  • 4-Brom-2-fluorbenzoesäure (3,00 g, 13,7 mMol) wurde in MeOH (25 ml) gelöst, und Thionylchlorid (1,5 ml, 20,1 mMol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluss gekocht und dann flüchtige Bestandteile unter reduzier tem Druck entfernt. Der Rest wurde mit einer kleinen Menge an MeOH zerrieben und der Methylester durch Filtration (3,02 g) gesammelt.
  • Der Methylester von oben (2,66 g, 11,4 mMol) wurde in MeCN (15 ml) gelöst und Triethylamin (4,0 ml, 28,5 mMol) wurde zugegeben, gefolgt von 2-Acetamidomethylacrylat (1,80 g, 12,6 mMol) und Tri-o-tolylphosphin (0,28 g, 0,91 mMol). Die Mischung wurde mit Argon für 15 Minuten entgast und Palladiumacetat (0,17 g, 0,80 mMol) wurde zugegeben. Nach einer zusätzlichen 15-Minuten-Entgasung wurde die Mischung für 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. EtOAc wurde zugegeben und die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Der Rest wurde aus EtOAc kristallisiert, um den gewünschten Dehydroaminoester (1,30 g) zu ergeben.
  • Der Dehydroaminoester von oben wurde in MeOH gelöst und über 20% Pd(OH)2 unter einer Atmosphäre von Wasserstoffgas für 20 Stunden hydriert. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtration und Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde das gewünschte geschützte Phenylalanin-Derivat erhalten.
  • Das geschützte Phenylalanin-Derivat von oben (0,210 g, 0,71 mMol) wurde zu 4 N HCl zugegeben und die Mischung über Nacht unter Rückfluss gekocht. Flüchtige Bestandteile wurde dann unter Vakuum entfernt, um die gewünschte freie Aminosäure als das Hydrochloridsalz (0,182 g) zu ergeben. Das vollständig entschützte Phenylalanin-Derivat von oben (0,187 g, 0,69 mMol) wurde in MeOH (30 ml) gelöst, und Thionylchlorid (3 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluss gekocht und dann unter Vakuum abgedampft. Der Rest wurde mit MeOH zerrieben, um die Titelverbindung (0,193 g) zu ergeben.
  • Nach Anpassung der obigen Vorschriften wurden die nachfolgenden racemischen Phenylalaninester hergestellt.
  • Figure 01180001
  • Beispiel 120: Racemische 4-(2-Carboxy-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)-methanoyl]amino}ethyl)-2-fluorbenzoesäure (Eintrag 1142, Tabelle 1):
    Figure 01190001
  • Racemisches 3-Fluor-4-(carbomethoxy)phenylalaninmethylesterhydrochlorid (Beispiel 119) wurde an die Carbonsäure von Beispiel 2 in der üblichen Art und Weise gekoppelt und verseift, um die Titelverbindung von Beispiel 120 zu ergeben.
  • Beispiel 121: Racemische 5-(2-Carboxy-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)-methanoyl]amino}ethyl)-2-hydroxybenzoesäure (Eintrag 16058, Tabelle 16):
    Figure 01190002
  • Racemisches 3-(Carbomethoxy)tyrosinmethylesterhydrochlorid (Beispiel 119) wurde an die Carbonsäure von Beispiel 2 in der üblichen Art und Weise gekoppelt und verseift, um die Titelverbindung von Beispiel 121 zu ergeben.
  • Beispiel 122: Racemische 3-(3-Chlor-4-hydroxy-5-methylphenyl)-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}propionsäure (Eintrag 1152, Tabelle 1).
    Figure 01190003
  • Racemisches 3-Chlor-5-methyltyrosinmethylesterhydrochlorid (Beispiel 119) wurde an die Carbonsäure von Beispiel 2 in der üblichen Art und Weise gekoppelt und verseift, um die Titelverbindung von Beispiel 121 zu ergeben.
  • Beispiel 123: Racemische 2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]-amino}-3-(3,5-difluor-4-hydroxyphenyl)propionsäure (Eintrag 1153, Tabelle 1):
    Figure 01200001
  • Racemisches 3,5-Difluortyrosinmethylesterhydrochlorid (Beispiel 119) wurde an die Carbonsäure von Beispiel 2 in der üblichen Art und Weise gekoppelt und verseift, um die Titelverbindung von Beispiel 123 zu ergeben.
  • Beispiel 124: Racemische 3-(2-Carboxy-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)-methanoyl]amino}ethyl)benzoesäure (Eintrag 16053, Tabelle 16):
    Figure 01200002
  • Racemisches 3-(Carbomethoxy)phenylalaninmethylesterhydrochlorid (Beispiel 119) wurde an die Carbonsäure von Beispiel 2 in der üblichen Art und Weise gekoppelt und verseift, um die Titelverbindung von Beispiel 124 zu ergeben.
  • Beispiel 125: Racemische 3-(4-Carboxymethoxy-3,5-difluorphenyl)-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}propionsäure (Eintrag 1144, Tabelle 1):
    Figure 01200003
  • Racemisches 3,5-Difluortyrosinmethylesterhydrochlorid (Beispiel 119) wurde an die Carbonsäure von Beispiel 2 in der üblichen Art und Weise gekoppelt. Die phenolische Hydroxylgruppe wurde mit Methylbromacetat in der üblichen Art und Weise (K2CO3/Aceton unter Rückfluss) alkyliert und Estergruppen verseift, um die Titelverbindung von Beispiel 125 zu ergeben.
  • Beispiel 126: Racemische 5-(2-Carboxy-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)-methanoyl]amino}ethyl)-2-carboxymethoxybenzoesäure (Eintrag 16054, Tabelle 16):
    Figure 01210001
  • Racemisches 3-(Carbomethoxy)tyrosinmethylesterhydrochlorid (Beispiel 119) wurde an die Carbonsäure von Beispiel 2 in der üblichen Art und Weise gekoppelt. Die phenolische Hydroxylgruppe wurde mit Methylbromacetat in der üblichen Art und Weise (K2CO3/Aceton unter Rückfluss) alkyliert und verseift, um die Titelverbindung von Beispiel 126 zu ergeben.
  • Beispiel 127: Racemische 3-(4-Carboxymethoxy-3-chlor-5-methylphenyl)-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}propionsäure intrag 16055 Tabelle 16):
    Figure 01210002
  • Racemisches 3-Chlor-5-methyltyrosinmethylesterhydrochlorid (Beispiel 119) wurde auf die übliche Art und Weise an die Carbonsäure von Beispiel 2 gekoppelt. Die phenolische Hydroxylgruppe wurde mit Methylbromacetat auf die übliche Art und Weise (K2CO3/Aceton unter Rückfluss) alkyliert und Estergruppen verseift, um die Titelverbindung von Beispiel 127 zu ergeben.
  • Beispiel 128: Racemische 2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]-amino}-3-(6-hydroxynaphthalin-2-yl)propionsäure (Eintrag 21001, Tabelle 21):
    Figure 01220001
  • Racemisches 5-Hydroxynaphthylalaninmethylesterhydrochlorid (Beispiel 119) wurde an die Carbonsäure von Beispiel 2 in der üblichen Art und Weise gekoppelt und verseift, um die Titelverbindung von Beispiel 128 zu ergeben.
  • Beispiel 129: Racemische 3-(6-Carboxymethoxynaphthalin-2-yl)-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}propionsäure (Eintrag 21002, Tabelle 21):
    Figure 01220002
  • Racemisches 5-Hydroxynaphthylalaninmethylesterhydrochlorid (Beispiel 119) wurde in der üblichen Art und Weise an die Carbonsäure von Beispiel 2 gekoppelt. Die phenolische Hydroxylgruppe wurde mit Methylbromacetat auf die übliche Art und Weise (K2CO3/Aceton unter Rückfluss) alkyliert und Estergruppen verseift, um die Titelverbindung von Beispiel 129 zu ergeben.
  • Beispiel 130: 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(S)-1-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(5-hydroxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amid (Eintrag 14003, Tabelle 14):
    Figure 01230001
  • N,O-Bis-Boc-5-Hydroxy-L-tryptophan (Beispiel 86, 0,600 g, 1,43 mMol) wurde unter Verwendung von Diazomethan in Et2O in seinen Methylester umgewandelt. Nach Entfernen der flüchtigen Bestandteile unter reduziertem Druck wurde der Rest in DMF gelöst und die Lösung in Eis gekühlt. Iodmethan (0,178 ml, 2,86 mMol) wurde zugegeben, gefolgt von einer 60%igen Öldispersion von NaH (0,086 g, 2,14 mMol). Die Mischung wurde im Eisbad für 1 Stunde gerührt und dann mit AcOH (0,20 ml) abgeschreckt. Wasser (15 ml) wurde zugegeben und die Mischung mit Et2O (2 × 50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert und der Rest durch Flash-Chromatographie (25 bis 50% EtOAc in Hexan als Eluierungsmittel) gereinigt, um das N-Methyltryptophan-Derivat als weißen Schaum (0,400 g) zu ergeben.
  • Der Methylester von oben (0,385 g, 0,86 mMol) wurde in THF (4 ml) gelöst. Wasser (0,8 ml) und Lithiumhydroxidmonohydrat (0,036 g, 0,86 mMol) wurden zugegeben und die Mischung für 1 Stunde bei Raumtemperatur stark gerührt. Die Mischung wurde in eine Lösung von K2CO3 (1,0 g) in Wasser (30 ml) gegossen und die Lösung mit Ether (2 × 25 ml) gewaschen. Die wässerige Phase wurde durch langsame Zugabe von 4 N HCl auf pH 4 angesäuert und mit Et2O (2 × 25 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na2SO4) und abgedampft, um die freie Carbonsäure als weißen Schaum (0,346 g) zu ergeben.
  • Die freie Säure von oben (0,334 g, 0,77 mMol) wurde in THF (5 ml) gelöst und die Lösung auf –20°C abgekühlt. DIEA (0,200 ml, 1,15 mMol) und Isobutylchlorformiat (0,130 ml, 1,0 mMol) wurden zugegeben und die Mischung für 2 Stunden bei –20°C gerührt. Zusätzliches DIEA (0,100 ml) und Isobutylchlorformiat (0,065 ml) wurden zugegeben, um die Reaktion abzuschließen (zusätzliche 30 Minuten). Diazomethan (0,6 M in Et2O, 10 ml) wurde zugegeben und für eine weitere Stunde das Rühren fortgesetzt. Et2O (100 ml) wurde zugegeben und die Lösung nacheinander mit 10%iger Citronensäure (2 × 20 ml) und gesättigter wässeriger NaHCO3 (20 ml) gewaschen. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um einen Rest zu ergeben, der durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 40 bis 50% EtOAc in Hexan als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Das Diazomethylketon-Derivat (0,294 g) wurde als gelber Schaum erhalten.
  • Das Diazomethylketon wurde zum Brommethylketon mit 48%iger HBr in AcOH wie zuvor beschrieben (Beispiel 86) umgewandelt.
  • Das Brommethylketon von oben wurde zum Aminothiazol-Derivat mit Thioharnstoff wie zuvor beschrieben (Beispiel 91) umgewandelt.
  • Das oben erhaltene Thiazol-Derivat wurde unter Verwendung von 50% TFA in DCM entschützt, und das Hydrochlorid-Derivat wurde an die Carbonsäure von Beispiel 2 gekoppelt, um die Titelverbindung von Beispiel 130 zu ergeben.
  • Beispiel 131: (S)-3-[5-(2-{[2-(Biscarboxymethylamino)ethyl]carboxymethylamino}ethanoylamino)-1H-indol-3-yl]-2-{[1-(1-cyclohexyl-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]-amino}-propionsäure (Eintrag 111031, Tabelle 11):
    Figure 01240001
  • Das 5-Aminotryptophanmethylester-Derivat von Beispiel 48 wurde an den Ethylendiamin-tetraessigsäuretrimethylester in der üblichen Art und Weise gekoppelt und das Produkt verseift, um die Titelverbindung von Beispiel 131 zu ergeben.
  • Beispiel 132: 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(S)-1-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylcarbamoyl)-2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)ethyl]amid (Eintrag 13014, Tabelle 13):
    Figure 01240002
  • N-Boc-5-Hydroxytryptophanmethylester (Beispiel 113, 0,500 g, 1,5 mMol) wurde in MeOH (4 ml) gelöst, und 2 N NaOH (2,24 ml, 4,5 mMol) wurden zugegeben. Die Mischung wurde unter einer Argonatmosphäre für 3 Stunden gerührt. Die Lösung wurde dann zu einer stark gerührten 1 N KHSO4 (15 ml) zugegeben. Nach 10 Minuten wurde der Feststoff filtriert und 18 Stunden luftgetrocknet.
  • Zur oben hergestellten Carbonsäure (0,157 g, 0,5 mMol) in DMF (2 ml) wurde TBTU (0,157 g, 0,5 mMol) und DIEA (256 μl, 1,5 mMol) zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und Serinol (0,045 g, 0,5 mMol) wurde zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Lösung in 50% NaCl (100 ml) gegossen und das Produkt mit EtOAc (25 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde mit 5%iger Citronensäure (2 × 50 ml), 5% NaHCO3 (3 × 50 ml) und Salzlauge (50 ml) gewaschen. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und abgedampft, um 105 mg des 5-Hydroxytryptophanamids zu ergeben.
  • Das oben hergestellte Boc-Derivat wurde mit 4 N HCl-Dioxan entschützt und mit der Säure von Beispiel 2 in der üblichen Art und Weise gekoppelt, um die Titelverbindung von Beispiel 132 zu ergeben.
  • Beispiel 133: 1-Cyclohezyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(S)-1-(2-dimethylamino-ethylcarbamoyl)-2-(5-hydrozy-1H-indol-3-yl)ethyl]amid (Eintrag 13015, Tabelle 15):
    Figure 01250001
  • Die Carbonsäure von Beispiel 2 wurde an das (S)-5-Hydroxytryptophanmethylesterhydrochlorid gekoppelt und der Methylester in üblicher Art und Weise verseift.
  • Die Carbonsäure von oben wurde mit N,N-Dimethylethylendiamin unter TBTU-Standardbedingungen des Beispiels gekoppelt, um die Titelverbindung von Beispiel 133 zu ergeben.
  • Beispiel 134: 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(S)-1-(2-hydroxyethylcarbamoyl)-2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)ethyl]amid (Eintrag 13016, Tabelle 13):
    Figure 01260001
  • Die Carbonsäure von Beispiel 133 wurde an Aminoethanol unter TBTU-Standardbedingungen gekoppelt, um die Titelverbindung von Beispiel 134 zu ergeben.
  • Beispiel 135: 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(S)-2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)-1-(2-morpholin-4-yl-ethylcarbamoyl)ethyl]amid (Eintrag 13017, Tabelle 13):
    Figure 01260002
  • Die Carbonsäure von Beispiel 133 wurde unter TBTU-Standardbedingungen an Aminoethylmorpholin gekoppelt, um die Titelverbindung von Beispiel 135 zu ergeben.
  • Beispiel 136: 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(S)-1-(3-dimethylamino-propylcarbamoyl)-2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)ethyl]amid (Eintrag 13018, Tabelle 13):
    Figure 01270001
  • Die Carbonsäure von Beispiel 133 wurde unter TBTU-Standardbedingungen an Dimethylaminopropylamin gekoppelt, um die Titelverbindung von Beispiel 136 zu ergeben.
  • Beispiel 137: 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(S)-2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylcarbamoyl)-ethyl]amid (Eintrag 13018, Tabelle 13):
    Figure 01270002
  • Die Carbonsäure von Beispiel 133 wurde unter TBTU-Standardbedingungen an 1-(2-Aminoethyl)pyrrolidin gekoppelt, um die Titelverbindung von Beispiel 137 zu ergeben.
  • Beispiel 138: 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-{(S)-2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)-1-[(2(RS)-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethylcarbamoyl]ethyl}amid (Eintrag 13020, Tabelle 13):
    Figure 01280001
  • Die Carbonsäure von Beispiel 133 wurde unter TBTU-Standardbedingungen an 2-(2-Aminoethyl-1-methyl)pyrrolidin gekoppelt, um die Titelverbindung von Beispiel 138 zu ergeben.
  • Beispiel 139: 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(S)-1-(2-hydroxy-1,1-dimethylethylcarbamoyl)-2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)ethyl]amid (Eintrag 13021, Tabelle 13):
    Figure 01280002
  • Die Carbonsäure von Beispiel 133 wurde unter TBTU-Standardbedingungen an 2-Amino-2-methyl-1-propanol gekoppelt, um die Titelverbindung von Beispiel 139 zu ergeben.
  • Beispiel 140: 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-[(S)-1-(2(RS),3-dihydroxypropylcarbamoyl)-2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)ethyl]amid (Eintrag 13022, Tabelle 13):
    Figure 01290001
  • Die Carbonsäure von Beispiel 133 wurde unter TBTU-Standardbedingungen an racemisches 3-Amino-1,2-propandiol gekoppelt, um die Titelverbindung von Beispiel 140 zu ergeben.
  • Beispiel 141: (S)-3-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-4-(4-hydroxyphenyl)buttersäure (Eintrag 1230, Tabelle 1):
    Figure 01290002
  • Das von Bis-Boc-Tyr (Beispiel 64, 0,750 g, 1,85 mMol) abgeleitete Diazomethylketon wurde in einer 1/1-Mischung von THF/MeOH (10 ml) gelöst. Eine Lösung von Silberbenzoat (50 mg) in Triethylamin (1 ml) wurde zugegeben. Nach 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rest durch Flash-Chromatographie (Gradient 10 bis 25% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 749 mg des geschützten β-Tyrosinmethylesters zu ergeben.
  • Das oben hergestellte Bis-Boc-Derivat wurde mit 4 N HCl in Dioxan entschützt und mit der Säure bei Beispiel 2 in der üblichen Art und Weise gekoppelt. Nach Verseifung des Methylesters wurde die Titelverbindung von Beipsiel 141 erhalten.
  • Beispiel 142: (E)-3-[5-((S)-2-Carbamoyl-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}ethyl)-2-hydroxyphenyl]acrylsäure (Eintrag 16062, Tabelle 16):
    Figure 01300001
  • Zu einer Lösung aus N-Boc-3-Iodtyrosin (0,380 g, 0,93 mMol) in Pyridin (1 ml) wurden Essigsäureanhydrid (105 μl, 1,1 mMol) und DAMP (10 mg., Kat.) zugegeben. Die Lösung wurde 1,5 Stunden gerührt, dann in 5%iger Citronensäure (20 ml) verdünnt und das Produkt mit EtOAc extrahiert. Die organische Lösung wurde abgedampft und der Rest in MeCN (4 ml) gelöst. Zur gerührten kalten (Eisbad-)Lösung wurden EDC (0,196 g, 1,0 mMol) und HOBt (0,135 g, 1,0 mMol) zugegeben. Nach Rühren für 1 Stunde wurde eine 2 N-Lösung von Ammoniak in iPrOH (3 ml) zugegeben. Die Suspension wurde bei 5°C 1 Stunde gerührt, der Feststoff wurde abfiltriert, das Filtrat abgedampft und der Rest durch Flash-Chromatographie (Gradient 3 bis 5% MeOH/Chloroform) gereinigt, um N-Boc-O-Acetyl-3-iodtyrosinamid zu ergeben.
  • Das oben hergestellte Iodtyrosin-Derivat wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 83 an Methylacrylat gekoppelt: MS (ES+) m/z 307 (MH+-Boc).
  • Das oben hergestellte N-Boc-Tyrosin-Derivat wurde mit 4 N HCl in Dioxan entschützt und mit der Säure von Beispiel 2 in der üblichen Art und Weise gekoppelt. Nach Verseifung der O-Acetylgruppe wurde die Titelverbindung von Beispiel 142 erhalten.
  • Beispiel 143: 4-{N'-[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]hydrazin-carbonyl}benzoesäure (Eintrag 1302, Tabelle 1):
    Figure 01300002
  • Die Benzimidazolcarbonsäure von Beispiel 2 (0,500 g, 1,61 mMol) wurde in DMF (10 ml) mit N-Cbz-Hydrazin (0,268 g, 1,61 mMol), TBTU (0,620 g, 1,93 mMol) und DIEA (0,727 g, 563 mMol) für 3 Tage gerührt. EtOAc wurde zugegeben und die Reaktionsmischung zweimal mit 10%iger wässeriger Citronensäure, zweimal mit gesättigtem wässerigem NaHCO3 und einmal mit Salzlauge gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um einen braunen Schaum zu ergeben, der in THF-EtOH (1:1) mit 10% Pd/C (70 mg) unter Wasserstoffatmosphäre für 8 Stunden hydriert wurde. Die Suspension wurde filtriert und zur Trockene konzentriert, um 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäurehydrazid als braunen Schaum zu ergeben.
  • 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäurehydrazid (0,022 g, 0,068 mMol) und Methyl-4-chlorcarbonylbenzoat (0,013 g, 0,068 mMol) wurden in DMF (1 ml) in Gegenwart von DIEA (0,018 g, 0,14 mMol) für 2 Stunden gerührt. Eine wässerige Lösung von NaOH (2,5 N, 0,22 ml, 0,55 mMol) wurde dann zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch die Zugabe von AcOH angesäuert und durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung von Beispiel 143 zu ergeben.
  • Beispiel 144: Racemischer 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-1-carboxy-2-(4-carboxymethoxyphenyl)ethylester (Eintrag 5005, Tabelle 5):
    Figure 01310001
  • Racemische 2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)propionsäure (0,100 g, 0,55 mMol) wurde in Aceton (10 ml) mit Triethylamin (0,17 ml, 1,2 mMol) und Benzylbromid (0,14 ml, 2,2 mMol) bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Mischung wurde zur Trockene konzentriert, in EtOAc aufgenommen und einmal mit Wasser und zweimal mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockene konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, um den Benzylester (150 mg) zu ergeben. Der Ester (150 mg) wurde dann in Aceton (10 ml) gelöst, t-Butylbromacetat (0,1 ml, 0,65 mMol) und Cäsiumcarbonat (0,540 g, 1,7 mMol) wurden zugegeben und die Reaktion für 2,5 Stunden bei 50°C gerührt. Die Mischung wurde zur Trockene konzentriert, in EtOAc aufgenommen und einmal mit Wasser und zweimal mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockene konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von 20% EtOAc in Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, um 3-(4-t-Butoxycarbonylmethoxyphenyl)-2-hydroxypropionsäurebenzylester in 70% Ausbeute (146 mg) zu ergeben.
  • Zu einer Lösung der obigen Verbindung (0,060 g, 0,155 mMol) in DCM (5 ml) wurden die Carbonsäure von Beispiel 2 (0,058 g, 0,19 mMol), DCC (0,039 g, 0,19 mMol) und DMAP (0,023 g, 0,19 mMol) zugegeben und die Reaktionsmischung für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann konzentriert und durch Flash-Chromatographie gereinigt, um 160 mg von 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-1-benzyloxycarbonyl-2-(4-tert-butoxycarbonylmethoxyphenyl)ethylester zu ergeben.
  • Der Benzylester von oben (0,040 g, 0,059 mMol) wurde in einer Mischung aus EtOAc:EtOH (4 ml, 3:1-Verhältnis) mit 10% Pd/C (10 mg) unter Wasserstoffgasatmosphäre für 4 Stunden gerührt. Die Suspension wurde filtriert und konzentriert, dann in 1 ml 4 N HCl in Dioxan gelöst und für 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde zur Trockene konzentriert und durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung von Beispiel 143 zu ergeben.
  • Beispiel 145: Racemische 2-(3-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]-amino}propanoylamino)-3-(3H-imidazol-4-yl)propionsäure (Eintrag 1228, Tabelle 1):
    Figure 01320001
  • Die Carbonsäure von Beispiel 2 (0,550 g, 1,8 mMol) wurde in SOCl2 (20 ml) und DMF (~0,1 ml) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt und dann zur Trockene konzentriert und mit EtOAc co-eingedampft, um 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-carbonylchlorid als braunen Feststoff (580 mg) zu ergeben. Der Säurechlorid (0,050 g, 0,16 mMol) wurde in DMF (1 ml) gelöst und mit I-Carnosin (0,036 g, 0,159 mMol) in Gegenwart von DIEA (82 μl, 0,476 mMol) umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt, bevor diese mit AcOH (1 ml) angesäuert wurde und durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC gereinigt wurde. Die Titelverbindung von Beispiel 145 wurde als weißer Feststoff erhalten.
  • Beispiel 146: (S)-3-(3-Azido-4-hydroxyphenyl)-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}propionsäure (Eintrag 1248, Tabelle 1):
    Figure 01320002
  • Zu einer Lösung von 3-Amino-L-tyrosin·2HCl·H2O (2,50 g, 8,8 mMol) in 0,5 N HCl (28 ml) bei 0°C wurde eine wässerige Lösung von NaNO2 (0,724 g, 10,5 mMol, in 10 ml H2O) langsam zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 10 Minuten im Dunkeln gerührt und dann eine Lösung von NaN3 (1,43 g, 21,9 mMol, in 10 ml H2O) zugegeben und das Rühren bei 0°C für 1 Stunde fortgesetzt. Der weiße Feststoff, der sich bildete, wurde filtriert und getrocknet, um (S)-2-Amino-3-(3-azido-4-hydroxyphenyl)propionsäure (1,16 g) als beigen Feststoff zu ergeben. Diese Aminosäure wurde an die Carbonsäure von Beispiel 2 in der üblichen Art und Weise gekoppelt, um die Titelverbindung von Beispiel 146 nach Reinigung durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC zu ergeben.
  • Beispiel 147: (S)-3-(3-Azido-4-carboxymethoxyphenyl)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}propionsäure (Eintrag 16063, Tabelle 16):
    Figure 01330001
  • (S)-3-(3-Azido-4-hydroxyphenyl)-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-y1-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}propionsäure (Beispiel 146, 0,230 g, 0,44 mMol) und Methylbromacetat (0,136 g, 0,89 mMol) wurden in Aceton (4 ml) in Gegenwart von Cs2CO3 (0,058 g, 0,18 mMol) für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockene konzentriert und in Wasser gelöst, auf pH 4 angesäuert und mit EtOAc (3 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und konzentriert, um ein braunes Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde in THF:MeOH (6 ml, 2:1-Verhältnis) in Gegenwart von LiOH-Monohydrat (0,18 mMol) bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, um das meiste des THF und MeOH zu entfernen, mit AcOH angesäuert und durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung von Beispiel 147 zu erhalten.
  • Beispiel 148: 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonsäure (Eintrag 5001, Tabelle 5):
    Figure 01340001
  • 3-Methoxy-6-methyl-2-nitropyridin:
  • Eine Lösung von 3-Hydroxy-6-methyl-2-nitropyridin (4,00 g, 26 mMol) in MeOH-DCM (30 ml, 2:1-Verhältnis) wurde mit Diazomethan in Et2O behandelt, bis sämtliches Ausgangsmaterial zu 3-Methoxy-6-methyl-2-nitropyridin (DC) umgewandelt war. Die Lösung wurde zur Trockene konzentriert, um das gewünschte Produkt als gelben Feststoff (4,25 g) zu ergeben.
  • 5-Methoxy-6-nitropyridin-2-carbonsäuremethylester:
  • Eine Lösung von 3-Methoxy-6-methyl-2-nitropyridin (2,25 g, 13,4 mMol) in H2O, enthaltend MgSO4 (5,24 g, 43,7 mMol), wurde unter Rückfluss erhitzt. Eine Lösung von KMnO4 (5,72 g, 36,2 mMol) wurde langsam über eine Dauer von 1 Stunde zugegeben, und für zusätzliche 5 Stunden wurde der Rückfluss aufrechterhalten. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und konzentrierter Ammoniak wurde zugegeben (6 ml). Der braune Feststoff, der sich bildete, wurde filtriert und zweimal mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und der neue Niederschlag, der sich bildete, der hauptsächlich aus Ausgangsmaterial aufgebaut war, wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde angesäuert und zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rest wurde in MeOH-DCM (40 ml, 1:1-Verhältnis) aufgenommen und eine Lösung von Diazomethan in Et2O wurde zugegeben, bis eine bleibende gelbe Farbe beobachtet wurde. Die Lösung wurde dann zur Trockene konzentriert und durch Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von Hexan/EtOAc von 6/4 bis 4/6 als Eluierungsmittel gereinigt, um 5-Methoxy-6-nitropyridin-2-carbonsäuremethylester (585 mg) zu ergeben.
  • 6-Cyclohexylamino-6-nitropyridin-2-carbonsäuremethylester:
  • Eine Lösung von 5-Methoxy-6-nitropyridin-2-carbonsäuremethylester (0,585 g, 2,75 mMol) und Cyclohexylamin (0,636 ml, 5,51 mMol) in DMF (8 ml) wurde bei 70°C für 20 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde in Salzlauge (50 ml) gegossen, während stark gemischt wurde. Der gebildete Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und dann in EtOAc gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser, gesättigter NaHCO3 und Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um 5-Cyclohexylamino-6-nitropyridin-2-carbonsäuremethylester als braunes Öl (0,558 g) zu ergeben, das in dem darauf folgenden Schritt ohne Reinigung verwendet wurde.
  • 6-Amino-5-cyclohexylaminopyridin-2-carbonsäuremethylester:
  • Der rohe 5-Cyclohexyl-6-nitropyridin-2-carbonsäuremethylester von oben (0,530 g, 1,90 mMol) wurde in EtOH (10 ml) und 10% Pd/C (50 mg) unter 1 Atm Wasserstoffgas bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Die Suspension wurde durch einen Bausch aus Celite filtriert und zur Trockene konzentriert. Das Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 60% Hexan in EtOAc auf 100% EtOAc als das Eluierungsmittel gereinigt, um 6-Amino-5-cyclohexylaminopyridin-2-carbonsäuremethylester (0,210 g) zu ergeben.
  • 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonsäuremethylester:
  • Zu einer Lösung von Methylester von oben (0,100 g, 0,40 mMol) in DMF (3 ml) und H2O (0,300 ml) wurden Oxone® (0,813 g, 1,32 mMol) und 3-Furaldehyd (0,138 g, 1,32 mMol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann für 3 Tage bei 5°C gelagert. Die Mischung wurde mit EtOAc verdünnt und zweimal mit Wasser, zweimal mit gesättigtem NaHCO3 und einmal mit Salzlauge gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein Öl zu ergeben, das durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt wurde, um 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonsäuremethylester (0,058 g) zu ergeben.
  • 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonsäure (Eintrag 5001, Tabelle 5):
  • Der Ester von oben (0,058 g, 0,178 mMol) wurde in MeOH (2 ml) gelöst und wässerige LiOH (0,700 ml, 1 M) wurde zugegeben. Die Lösung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung von Beispiel 148 zu ergeben.
  • Beispiel 149: (S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)methano-yl]-amino}-3-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)propionsäure (eintrag 5002, Tabelle 5):
    Figure 01360001
  • Das Carbonsäure-Derivat von Beispiel 148 wurde an 5-Hydroxy-(S)-tryptophanmethylesterhydrochlorid in der üblichen Art und Weise gekoppelt. Verseifung, gefolgt von Reinigung durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC ergab die Titelverbindung von Beispiel 149.
  • Beispiel 150: (S)-3-(5-Carboxymethoxy-1-carboxymethyl-1H-indol-3-yl)-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)methanoyl]amino}propionsäure (Eintrag 5003, Tabelle 5):
    Figure 01360002
  • Das Carbonsäure-Derivat von Beispiel 148 wurde an 5-Hydroxy-(S)-tryptophanmethylesterhydrochlorid in der üblichen Art und Weise gekoppelt. Das Material wurde dann mit überschüssigem Methylbromacetat, wie zuvor beschrieben, alkyliert, um nach Entschützen durch Verseifung und präparativer C18-Umkehrphasen-HPLC die Titelverbindung von Beispiel 150 zu ergeben.
  • Beispiel 151: 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-4-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure (Eintrag 5004, Tabelle 5):
    Figure 01360003
  • 4-Chlor-2-methylbenzoesäure:
  • In einem trockenen Rundkolben (3 l), ausgestattet mit einem mechanischen Rührer unter N2, wurde wasserfreies N,N,N',N'-Tetramethylethylethylendiamin (TMEDA, 99,7 ml, 660 mMol, 2,2 Äq.) und wasserfreies THF (600 ml) zugegeben und die Mischung auf – 90°C in einem Bad aus flüssigem N2/EtOH abgekühlt. Frisch titriertes sec-BuLi (550 ml, 1,2 M in Cyclohexan, 660 mMol, 2,2 Äq.) wurde langsam über eine Kanüle zugegeben, um die Temperatur bei –50°C aufrechtzuerhalten. Die Lösung wurde auf –90°C abgekühlt und 4-Chlorbenzoesäure (47,0 g in 400 ml wasserfreiem THF, 300 mMol) langsam über eine Kanüle zugegeben, während vorsichtig gerührt wurde, um die Temperatur bei –90°C aufrechtzuerhalten. Die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde bei –90°C gerührt, bevor man auf –80°C aufwärmen ließ, und CH3I (80 ml, 1,28 Mol) sehr langsam zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde für 10 Minuten bei –80°C gerührt, dann langsam mit H2O (600 ml) abgeschreckt, und man ließ auf Raumtemperatur aufwärmen. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, mit Et2O (2 × 500 ml) gewaschen und dann mit HCl (2,5 N, 600 ml) angesäuert, während in einem Eisbad gekühlt wurde; das Kühlen wurde bei 4°C für 16 Stunden fortgesetzt, und man ließ das gewünschte Produkt kristallisieren. Das rohe Produkt wurde unter Vakuum getrocknet und über wasserfreiem P2O5 und dann aus heißem Toluol (700 ml) umkristallisiert, um reine 4-Chlor-2-methylbenzoesäure (40 g) zu erhalten.
  • Mischung aus 4-Chlor-2-methyl-5-nitrobenzoesäuremethylester und 4-Chlor-2-methyl-3-nitrobenzoesäuremethylester:
  • Diese Verbindungen wurden unter Verwendung einer Modifizierung des Verfahrens, berichtet von M. Baumgarth et al. (J. Med. Chem., 1997, 40, 2017-2034), hergestellt.
  • 4-Chlor-2-methylbenzoesäure (6 g) wurde zu rauchender HNO3 (100%, 36 g) in kleinen Portionen über eine Dauer von 20 Minuten bei 10°C zugegeben, während stark gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde für eine Dauer von 1 Stunde stark gerührt, und man ließ die Temperatur auf 20°C aufwärmen. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Eis (100 g) gegossen und der gelbe Niederschlag, der sich bildete, wurde gesammelt, mit H2O gewaschen, in EtOAc (25 ml) gelöst und die Lösung über Na2CO3 getrocknet und filtriert. Nach Konzentration der verbliebenen Mutterlauge auf 1/2 des ursprünglichen Volumens wurde mehr Niederschlag gebildet, jedoch war der gebildete Feststoff schon eine Mischung von 4-Chlor-2-methyl-5-nitrobenzoesäure und 4-Chlor-2-methyl-3-nitrobenzoesäure. Somit wurde sämtliches Feststoffmaterial, das sich bildete, durch Filtration gesammelt (~6,5 g), in MeOH/HCl bei 0°C für 1 Stunde gerührt, um eine Mischung der Methylester zu bilden. Die Mischung wurde im nachfolgenden Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • 4-Chlorhexylamino-2-methyl-5-nitrobenzoesäuremethylester und 4-Cyclohexylamino-2-methyl-3-nitrobenzoesäuremethylester:
  • Die Mischung der Ester von oben (1,1 g, 4,8 mMol) und Cyclohexylamin (1,7 ml, 14,4 mMol) in DMSO (2 ml) wurden für 16 Stunden bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt und auf Eis (~5 g) gegossen und stark gemischt, um einen Niederschlag bilden zu lassen. Das Feststoffmaterial wurde filtriert, mit H2O gewaschen und in EtOAc gelöst. Die Lösung wurde mit H2O und Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und abgedampft zu einem Öl, enthaltend die gewünschten Produkte. Das Öl wurde mit Hexan (~5 ml) zerrieben, um relativ reinen 4-Cyclohexylamino-2-methyl-5-nitrobenzoesäuremethylester (600 mg) ausfällen zu lassen, wohingegen die Mutterlauge hauptsächlich 4-Cyclohexylamino-2-methyl-3-nitrobenzoesäuremethylester (600 mg) enthielt.
  • 3-Amino-4-cyclohexylamino-2-methylbenzoesäuremethylester:
  • 4-Cyclohexylamino-2-methyl-3-nitrobenzoesäuremethylester (150 mg) wurde in THF/MeOH (30 ml, 1:2-Verhältnis) gelöst und in Gegenwart von H2 (1 Atm) und einer katalytische Menge von Pd(OH)2 (20 mg) für 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert, zur Trockene abgedampft und durch Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von 25% EtOAc in Hexan mit 0,2% NH4OH als Eluierungsmittel gereinigt, um das reine Anilin (106 mg) zu ergeben.
  • 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-4-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure:
  • Zu einer Lösung des Diamins von oben (500 mg, 1,9 mMol) in DMF (3 ml) und H2O (0,15 ml) wurden 3-Furaldehyd (0,22 ml, 2,5 mMol) und Oxone® (1,29 g, 2,1 mMol) zugegeben und die Reaktionsmischung für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin wurde H2O (60 ml) zugegeben und der pH mit wässeriger NaHCO3 auf 8 eingestellt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit DCM extrahiert, die organische Schicht mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der gewünschte Benzimidazolmethylester (446 mg) wurde nach Säulenchromatographie unter Verwendung von 25% EtOAc in Hexan rein erhalten.
  • Hydrolyse des Methylesters wurde mit einer wässerigen Lösung von NaOH (1,0 N, 0,66 ml, 6,6 mMol) in einer Lösung von MeOH/THF (10 ml, 1:1-Verhältnis) für 1,5 Stunden bei 60°C erreicht. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, der pH mit AcOH auf 4 eingestellt und die organischen Lösungsmittel zur Trockene abgedampft. Die verbliebene wässerige Mischung wurde mit DCM (3 × 15 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und zur Trockene abgedampft, um die gewünschte Titelverbindung von Beispiel 151 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-4-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure (392 mg) zu ergeben.
  • Beispiel 152: (S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-4-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)propionsäure (Eintrag 5007, Tabelle 5):
    Figure 01390001
  • Das Carbonsäure-Derivat von Beispiel 151 wurde an 5-Hydroxy-(S)-tryptophanmethylesterhydrochlorid in der üblichen Art und Weise gekoppelt. Verseifung, gefolgt von der Reinigung durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC ergab die Titelverbindung von Beispiel 152.
  • Beispiel 153: (S)-3-(5-Carboxymethoxy-1H-indol-3-yl)-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-4-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}propionsäure (Eintrag 5008, Tabelle 5):
    Figure 01390002
  • Das Carbonsäure-Derivat von Beispiel 152 wurde an 5-Hydroxy-(S)-tryptophanmethylesterhydrochlorid in der üblichen Art und Weise gekoppelt. Das Material wurde dann mit Methylbromacetat alkyliert, wie zuvor beschrieben, um nach Entschützung durch Verseifung und präparative C18-Umkehrphasen-HPLC die Titelverbindung von Beispiel 153 zu ergeben.
  • Beispiel 154: (S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-6-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)propionsäure (Eintrag 5006, Tabelle 5):
    Figure 01400001
  • 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-6-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure wurde aus 4-Cyclohexylamino-2-methyl-5-nitrobenzoesäuremethylester (Beispiel 151) wie für das 4-Methyl-Derivat (Beispiel 151) beschrieben hergestellt. Die Säure wurde an 5-Hydroxy-(S)-tryptophanmethylesterhydrochlorid in der üblichen Art und Weise gekoppelt, und nach Verseifung des Methylesters und Reinigung durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC wurde die Titelverbindung von Beispiel 154 erhalten.
  • Beispiel 155: (S)-3-(5-Carboxymethyl-1H-indol-3-yl)-2-{[1-(1-cyclohexyl-2-furan-3-yl-6-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}propionsäure (Eintrag 5009, Tabelle 5):
    Figure 01400002
  • 1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-6-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure wurde an 5-Hydroxy-(S)-tryptophanmethylesterhydrochlorid in der üblichen Art und Weise gekoppelt (Beispiel 154). Das Material wurde dann mit Methylbromacetat alkyliert, wie zuvor beschrieben, um nach Entschützung durch Verseifung und präparative C18-Umkehrphasen-HPLC die Titelverbindung von Beispiel 155 zu ergeben.
  • Beispiel 156: (E)-3-(4-{(S)-1-[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]-pyrrolidin-3-yl-oxy}phenyl)acrylsäure (Eintrag 6004, Tabelle 6):
    Figure 01400003
  • Zu einer Lösung von (R)-(–)-3-Pyrrolidinolhydrochlorid (1,12 g, 9,1 mMol) in wasserfreiem THF (20 ml) wurde eine Lösung von Di-tert-butyldicarbonat (2,07 g, 9,5 mMol) in THF (15 ml), gefolgt von DIEA (4,74 ml, 27,2 mMol), zugegeben. Die Reaktionsmi schung wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rest wurde in EtOAc gelöst und die Lösung mit 10%iger wässeriger HCl, gesättigter NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und dann zur Trockene abgedampft, um den (R)-3-Hydroxypyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester als weißen Feststoff (1,54 g) zu ergeben.
  • Zu einer Lösung von 4-Hydroxyzimtsäure (0,407 g, 2,48 mMol) in EtOAc wurde eine Lösung von Diazomethan in Et2O zugegeben, bis die gelbe Farbe blieb. Überschüssiges Diazomethan wurde durch die Zugabe von AcOH abgefangen und die Reaktionsmischung zur Trockene abgedampft. Der Rest wurde in EtOAc gelöst und mit 10%iger wässeriger HCl, gesättigter NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und zur Trockene abgedampft. Der Rest wurde durch Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 10 bis 20% EtOAc in Hexan gereinigt, um E-3-(4-Hydroxyphenyl)acrylsäuremethylester als einen weißen Feststoff (0,382 g) zu ergeben.
  • Zu einer Lösung von (R)-3-Hydroxypyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (0,215 g, 1,15 mMol) in THF bei 0°C wurden Triphenylphosphin (0,316 g, 1,21 mMol), Diisopropylazodicarboxylat (236 μl, 1,21 mMol) und E-3-(4-Hydroxyphenyl)acrylsäuremethylester (0,215 g, 1,21 mMol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 2 Stunden gerührt, gefolgt von 4 Stunden bei Raumtemperatur und dann wurde die Lösung im Vakuum abgedampft. Der Rest wurde durch Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von 20 bis 30% EtOAc in Hexan gereinigt, um rohen (S)-3-[4-(E)-2-Methoxycarbonylvinyl)phenoxy]pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester als einen gelben Feststoff zu ergeben.
  • Das Produkt von oben wurde in 4 N HCl in Dioxan (4 ml) gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockene abgedampft und der feste Rest mit EtOAc (3 ×) zerrieben, um das Aminhydrochlorid-Produkt als weißen Feststoff (0,260 g) zu ergeben.
  • Das Aminohydrochlorid von oben wurde an die Carbonsäure von Beispiel 2 in der üblichen Art und Weise gekoppelt. Nach Ester-Hydrolyse unter basischen Bedingungen und Reinigung durch Umkehrphasen-C18-HPLC wurde die Titelverbindung von Beispiel 155 erhalten.
  • Beispiel 157: (S)-2-{[1-(1-Cyclohexyl-2-furan-3-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanoyl]amino}-3-(4-methoxycarbonylmethoxyphenyl)propionsäure (Eintrag 1124, Tabelle 1):
    Figure 01420001
  • Das in Beispiel 98 beschriebene N-Boc-O-alkylierte-L-tyrosinbenzylester-Zwischenprodukt wurde am Stickstoff unter Verwendung von 4 N HCl in Dioxan entschützt und an die Carbonsäure von Beispiel 2 gekoppelt. Nach Hydrolyse des Benzylesters mit Pd(OH)2 und H2 (Gas) wurde die Titelverbindung von Beispiel 157 durch präparative C18-Umkehrphasen-HPLC gereinigt.
  • Beispiel 158: (2S,4R)-4-[4-((Z)-2-Carboxyvinyl)phenoxy]-1-[1-(1-cyclobexyl-2-furan-3-yl-1H-benz-imidazol-5-yl)methanoyl]pyrrolidin-2-carbonsäure (Eintrag 6003, Tabelle 6):
    Figure 01420002
  • Zu einer Lösung von N-Boc-geschütztem cis-3-Hydroxy-L-prolinmethylester (0,202 g, 0,82 mMol) in THF bei 0°C wurden Triphenylphosphin (0,433 g), Diisopropylazodicarboxylat (333 μl) und E-3-(4-Hydroxyphenyl)acrylsäuremethylester (0,294 g) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 2 Stunden gerührt, gefolgt von 4 Stunden bei Raumtemperatur und dann wurde das Lösungsmittel zur Trockene abgedampft. Der Rest wurde durch Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von 10 bis 50%igem EtOAc in Hexan gereinigt, um das rohe O-alkylierte Prolin-Derivat als gelben Feststoff zu ergeben.
  • Das Material von oben wurde in einer 4 N HCl in Dioxan (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockene abgedampft und der feste Rest an die Carbonsäure von Beispiel 2 in der üblichen Art und Weise gekoppelt. Nach Verseifung der Ester-Schutzgruppen wurde die Titelverbindung von Beispiel 158 durch Umkehrphasen-C18-HPLC gereinigt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in Form von therapeutisch akzeptablen Salzen erhalten werden (siehe beispielsweise Pharmaceutical Salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci. (1977), 66, 1-19).
  • Beispiel 159: INHIBIERUNG VON NS5B-RNA-ABHÄNGIGER RNA-POLYMERASE-AKTIVITÄT
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden auf inhibitorische Aktivität gegen die Hepatitis-C-Virus-RNA-abhängige Polymerase (NS5B) gemäß dem nachfolgenden Test getestet:
  • Die Substrate sind:
    ein 12 Nucleotid-RNA-OIigo-Uridylat-(oder -Oligo-Uridinmonophosphat-)(Oligo-U-)Primer, modifiziert mit Biotin an der freien 5'C-Position;
    ein komplementäres Polyadenylat-(oder Adenosinmonophosphat)(PolyA-)Templat von heterogener Länge (1000 bis 10000 Nucleotide) und
    UTP-[5,63H].
  • Die Polymerase-Aktivität wird gemessen als die Einbeziehung von UMP-[5,63H] in die Kette, verlängert aus dem Oligo-U-Primer. Das 3H-markierte Reaktionsprodukt wird durch SPA-Kugeln, beschichtet mit Streptavidin, abgefangen und auf dem TopCount quantifiziert.
  • Sämtliche Lösungen wurden aus DEPC-behandeltem MilliQ-Wasser [2 ml DEPC wird zu 1 1 MilliQ-Wasser zugegeben; die Mischung wird stark geschüttelt, um das DEPC zu lösen, dann bei 121°C für 30 Minuten autoklaviert] hergestellt.
  • Enzym:
  • Das HCV-NS5B in voller Länge (SEQ ID Nr.1) wurde als N-terminales Hexahistidin-Fusionsprotein aus Baculovirus-infizierten Insektenzellen gereinigt. Das Enzym kann bei –20°C in Speicherpuffer gelagert werden (siehe nachfolgend). Unter diesen Bedingungen wurde festgestellt, dass die Aktivität für mindestens 6 Monate aufrecherhalten wird.
  • Substrate:
  • Der biotinylierte Oligo-U12-Primer, das Poly(A)-Templat und das UTP[5,63H] wurden in Wasser gelöst. Die Lösungen können bei –80°C gelagert werden.
  • Testpuffer:
    • 20 mM Tris-HCl pH 7,5
    • 5 mM MgCl2
    • 25 mM KCl
    • 1 mM EDTA
    • 1 mM DTT
  • NS5B-Speicherpuffer:
    • 0,1 μM NS5B
    • 25 mM Tris-HCl pH 7,5
    • 300 mM NaCl
    • 5 mM DTT
    • 1 mM EDTA
    • 0,1% n-Dodecylmaltosid
    • 30% Glycerol
  • Testverbindungs-Cocktail:
  • Kurz vor dem Test wurden die Testverbindungen der Erfindung in Testpuffer, enthaltend 15% DMSO, gelöst.
  • Substrat-Cocktail:
  • Kurz vor dem Test wurden die Substrate in Testpuffer auf die folgenden Konzentrationen gemischt:
    Figure 01440001
  • Enzym-Cocktail:
  • Kurz vor dem Test wurde der RNA-Polymerase-(NS5B)-Cocktail im Testpuffer mit den folgenden Spezifikationen hergestellt:
    Figure 01440002
  • Protokoll:
  • Die Testreaktion wurde in einer weißen MicrofluorTM-"U"-Bodenplatte durchgeführt (DynatechTM #7105) durch nacheinander Zugeben von:
    20 μl des Testverbindungs-Cocktails;
    20 μl des Substrat-Cocktails und
    20 μl des Enzym-Cocktails
    (endgültige [NS5B] im Test = 10 nM; endgültige [n-Dodecylmaltosid] im Test = 0,33%; endgültiges DMSO im Test = 5%).
  • Die Reaktion wurde für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert. STOP-Lösung (20 μl; 0,5 M EDTA, 150 ng/μl tRNA) wurde zugegeben, gefolgt von 30 μl Streptavidin-beschichteten PVT-Kugeln (8 mg/ml in 20 mM Tris-HCl, pH 7,5, 25 mM KCl, 0,025% NaN3). Die Platte wurde dann für 30 Minuten geschüttelt. Eine Lösung von CsCl wurde zugegeben (70 μl, 5 M), um die CsCl-Konzentration auf 1,95 M zu bringen. Man ließ die Mischung dann für 1 Stunde stehen. Die Kugeln wurden dann auf einem Hewlett Packard TopCountTM-Gerät unter Verwendung des nachfolgenden Protokolls gezählt:
    Datenmodus: Counts pro Minute
    Szintillator: liq./plast.
    Energiebereich: niedrig
    Effizienzmodus: normal
    Bereich: 0 bis 50
    Count-Verzögerung: 5 Minuten
    Count-Zeit: 1 Minute
    Erwartete Ergebnisse: 6000 cpm/Vertiefung
    200 cpm/Vertiefüng keine Enzymkontrolle
  • Basierend auf den Ergebnissen bei zehn verschiedenen Konzentrationen von Testverbindung wurden Standardkonzentrations-Prozentinhibierungskurven aufgetragen und analysiert, um IC50 für die Verbindungen der Erfindung festzulegen. Für einige Verbindungen wurde der IC50 aus zwei Punkten abgeschätzt.
  • Beispiel 160: SPEZIFIZITÄT FÜR NS5B-RNA-ABHÄNGIGE RNA-POLYMERASE-INHIBIERUNG
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden auf inhibitorische Aktivität gegen Poliovirus-RNA-abhängige RNA-Polymerase und Kalbthymus-DNA-abhängige RNA-Polymerase II in dem Format, das für die HCV-Polymerase beschrieben wurde, getestet, ausgenommen das Poliovirus-Polymerase anstelle der HCV-NS5B-Polymerase verwendet wurde.
  • TABELLE VON VERBINDUNGEN
  • Von den in Tabelle 1 bis 22 aufgelisteten Verbindungen wurde festgestellt, dass sie im oben beschriebenen NS5B-Test aktiv sind mit einem IC50 von weniger als 25 μM. Von keiner dieser Verbindungen wurde festgestellt, dass sie signifikante Inhibierung von Poliovirus-RNA-abhängige RNA-Polymerase oder Kalbthymus-DNA-abhängige RNA-Polymerase II bei 25 μM-Konzentration zeigt.
  • In den Tabellen 1 bis 22 gelten die nachfolgenden Bereiche: A: –25-10 μM, B: 10-5 μM, C: 5-1 μM und D: < 1 μM.
  • Tabelle 1
    Figure 01470001
  • Figure 01480001
  • Figure 01490001
  • Figure 01500001
  • Figure 01510001
  • Figure 01520001
  • Figure 01530001
  • Figure 01540001
  • Figure 01550001
  • Figure 01560001
  • Figure 01570001
  • Figure 01580001
  • Figure 01590001
  • Figure 01600001
  • Figure 01610001
  • Figure 01620001
  • Figure 01630001
  • Figure 01640001
  • Figure 01650001
  • Figure 01660001
  • Figure 01670001
  • Figure 01680001
  • Figure 01690001
  • Figure 01700001
  • Figure 01710001
  • Figure 01720001
  • Figure 01730001
  • Figure 01740001
  • Figure 01750001
  • Tabelle 2
    Figure 01760001
  • Figure 01770001
  • Figure 01780001
  • Figure 01790001
  • Figure 01800001
  • Figure 01810001
  • Figure 01820001
  • Figure 01830001
  • Figure 01840001
  • Figure 01850001
  • Figure 01860001
  • Figure 01870001
  • Figure 01880001
  • Figure 01890001
  • Figure 01900001
  • Figure 01910001
  • Tabelle 3
    Figure 01920001
  • Figure 01930001
  • Tabelle 4
    Figure 01940001
  • Tabelle 5
    Figure 01950001
  • Figure 01960001
  • Tabelle 6
    Figure 01970001
  • Tabelle 7
    Figure 01980001
  • Figure 01990001
  • Figure 02000001
  • Tabelle 8
    Figure 02010001
  • Tabelle 9
    Figure 02020001
  • Tabelle 10
    Figure 02030001
  • Figure 02040001
  • Figure 02050001
  • Figure 02060001
  • Figure 02070001
  • Tabelle 12
    Figure 02080001
  • Figure 02090001
  • Figure 02100001
  • Tabelle 13
    Figure 02110001
  • Figure 02120001
  • Tabelle 14
    Figure 02130001
  • Tabelle 15
    Figure 02140001
  • Figure 02150001
  • Figure 02160001
  • Figure 02170001
  • Figure 02180001
  • Figure 02190001
  • Figure 02200001
  • Figure 02210001
  • Figure 02220001
  • Tabelle 17
    Figure 02230001
  • Tabelle 18
    Figure 02240001
  • Tabelle 19
    Figure 02250001
  • Tabelle 20
    Figure 02260001
  • Tabelle 21
    Figure 02270001
  • Tabelle 22
    Figure 02280001
  • Figure 02290001
  • SEQUENZLISTING
    Figure 02300001
  • Figure 02310001

Claims (42)

  1. Verbindung der Formel I:
    Figure 02320001
    worin: X CH oder N ist; Y O oder S ist; Z OH, NH2, NMeR3, NHR3; OR3 ist oder ein 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: COOH und -O(C6-10)-Aryl-(C2-6)-Alkenyl-COOH; A N, COR7 oder CR5 ist, worin R5 H, Halogen oder (C1-6)-Alkyl ist und R7 H oder (C1-6)-Alkyl ist, mit der Maßgabe, dass X und A nicht beide N sind; R6 H, Halogen, (C1-6-Alkyl) oder OR7 ist, worin R7 H oder (C1-6-Alkyl) ist; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, Phenyl, Phenyl-(C1-3)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, Phenyl-(C2-6)-Alkenyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C1-6)-Alkyl, CF3, einem 9- oder 10-gliedrigen Heterobicyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, worin der Heterocyclus, Phenyl, Phenyl-(C2-6)-Alkenyl und Phenyl-(C1-3)-Alkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, (C1-6)-Alkyl und der Heterobicyclus sämtlich gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: OH, Halogen, CF3, Amino, Cyano, Phenyl-(C1-4)-Alkoxy, COOH, -OCH2-CONHCH2Ph, (C1-4)-Alkyl, -OCH2CONH(CH2)2-3N(CH3)2, (C1-4)-Alkoxy, -OCH2CO-(Morpholino), Pyrrolidinyl, Carboxy(C2-4)-Alkenyl, Phenoxy, -NH(C2-4)-Acyl, -O(CH2)mOH, wobei m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, SO3 und NO2; R2 ausgewählt ist aus (C3-7)-Cycloalkyl, (C3-7)Cycloalkyl-(C1-3)-Alkyl, (C6-10)-Bicycloalkyl, Norbornan, Phenyl und Pyridyl, sämtliche hiervon sind gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert, ausgewählt aus Halogen, (C1-6)-Alkyl, -CH2OH, O-Benzyl und OH; R3 ausgewählt ist aus H, (C1-6)-Alkyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C3-6)-Cycloalkyl-(C1-6)-Alkyl, (C6-10)-Aryl, (C6-10)-Aryl-(C1-6)-Alkyl, (C2_6)-Alkenyl, (C3-6)-Cycloalkyl-(C2-6)-Alkenyl, (C6-10)-Aryl-(C2-6)-Alkenyl, N{(C1-6)-Alkyl}2, NHCOO(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-aryl, NHCO(C6-10)-Aryl, (C1-6)-Alkyl-5- oder -10-atomigem Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, und 5- oder 10-atomiger Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S; worin das Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkenyl und der Heterocyclus sämtlich gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: OH, COOH, COO(C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkylhydroxy, Phenyl, Benzyloxy, Halogen, (C2-4)-Alkenyl, (C2-4)-Alkenyl-(C1-6)-Alkyl-COOH und Carboxy-(C2-4)-Alkenyl, einem 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: (C1-6-Alkyl), CF3, OH, (CH2)pCOOH, COOH, NCH(C1-6)-Alkyl)2, NHCO(C1-6-Alkyl), NH2, NH(C1-6)-Alkyl und N(C1-6-Alkyl)2, worin p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; einem 9- oder 10-gliedrigen Heterobicyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterobicyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: Halogen, OPO3H, Sulfonamido, SO3H, SO2CH3, -CONH2, -COCH3, (C1-3)-Alkyl, (C2-4-Alkenyl)COOH, Tetrazolyl, COOH, -CONH2, Triazolyl, OH, NO2, NH2, -O(CH2)pCOOH, Hydantoin, Benzoylenharnstoff, (C1-4)-Alkoxy, Cyano, Azido, -O-(C1-6)-Alkyl-COOH, -O-(C1-6)-Alkyl COO-(C1-6)-Alkyl, -NHCOCOOH, -NHCOCONHOH, -NHCOCONH2, -NHCOCONHCH3, -NHCO(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCOCONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCO(C3-7)-Cycloalkyl-COOH, -NHCONH(C6-10)-Aryl-COOH, -NHCONH(C6-10)-Aryl-COO(C1-6)-Alkyl, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-COO(C1-6)-Alkyl, -NCONH(C1-6)-Alkyl-(C2-6)-Alkenyl-COOH, -NH(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-Aryl-O(C1-6)-Alkyl-COOH, -NH-(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-Aryl-COOH, -NHCH2COOH, -NHCONH2, -NHCO(C1-6)-Hydroxyalkyl-COOH, -OCO(C1-6)-Hydroxyalkyl-COOH, (C3-6)-Cycloalkyl-COOH,
    Figure 02340001
    -NHCN, -NHCHO, -NHSO2CH3 und -NHSO2CF3; einem 6- oder 10-gliedrigen Aryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: Halogen, OPO3H, Sulfonamido, SO3H, SO2CH3, -CONH2, -COCH3, (C1-3)-Alkyl, (C2-4-Alkenyl)COOH, Tetrazolyl, COOH, -CONH2, Triazolyl, OH, NO2, NH2, -O(CH2)pCOOH, Hydantoin, Benzoylenharnstoff, (C1-4)-Alkoxy, Cyano, Azido, -O-(C1-6)-Alkyl-COOH, -O-(C1-6)-Alkyl COO-(C1-6)-Alkyl, -NHCOCOOH, -NHCOCONHOH, -NHCOCONH2, -NHCOCONHCH3, -NHCO(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCOCONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCO(C3-7)-Cycloalkyl-COOH, -NHCONH(C6-10)-Aryl-COOH, -NHCONH(C6-10)-Aryl-COO(C1-6)-Alkyl, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-COO(C1-6)-Alkyl, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-(C2-6)-Alkenyl-COOH, -NH(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-Aryl-O(C1-6)-Alkyl-COOH, -NH-(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-Aryl-COOH, -NHCH2COOH, -NHCONH2, -NHCO(C1-6)-Hydroxyalkyl-COOH, -OCO(C1-6)-Hydroxyalkyl-COOH, (C3-6)-Cycloalkyl-COOH,
    Figure 02340002
    -NHCN -NHCHO -NHSO2CH3 und -NHSO2CF3; Cumarin, (C1-6)-Alkylamino, Di-(C1-6)-Alkylamino, C(Halogen)3, -NH-(C2-4)-Acyl, -NH(C6-10)-Aroyl, -CONHCH(CH2OH)2, -CO(C1-6)-Alkyl-COOH, -CO-NH-Alanyl, -(CH2)pCOOH, -OCH2Ph, -CONH-Benzyl, -CONH-Pyridyl, -CONCH2-Pyridyl, -CONH(C2-4)-Alkyl-N(C1-6)-Alkyl2, -CONH(C2-4)-Alkylmorpholino, -CONH(C2-4)-Alkylpyrrolidino, -CONH-(C2-4)-Alkyl-N-Methylpyrrolidino, -CONH(C2-4)-Alkyl-(COOH)-Imidazol, -CONHCH2CH(OH)CH2OH, -CONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -CONH(C6-10)-Aryl-COOH, -CONH(C6-10)-Aryl-COO(C1-6)-Alkyl, -CONH(C1-6)-Alkyl-COO(C1-6)-Alkyl, -CONH(C6-10)-Aryl-(C1-6)-Alkyl-COOH, -CONH(C6-10)-Aryl-(C2-6)-Alkenyl-COOH, -CONH(C2-6)-Alkyl-CONH-9- oder -10-gliedrigem Heterobicyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterobicyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: COOH, (C6-10)-Aryl und (CH2)pCOOH; -CONH(C6-10)-Aryl-5- oder -6-gliedriger Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: COOH und (CH2)pCOOH; -CONH(C1-6)-Alkyl)CONH(C6-10-Aryl), wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: COOH und (CH2)pCOOH; -O(CH2)pTetrazolyl; und n 0 oder 1 ist; oder ein detektierbares Derivat oder Salz hiervon; mit der Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z OH ist, n = 0 und R1: (C2-10)-Alkyl, (C3-10)-Alkenyl, (C3-6)-Cycloalkyl oder Phenyl ist, dann ist R2 nicht Phenyl; und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z OH ist, n = 0 und R2 Cycloalkyl ist, dann ist R1 nicht 6-Phenylbenzofuran-2-yl, Alkenyl oder 2-Hydroxyphenyl; und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z OH ist, n = 1, dann ist R1 nicht Methyl, Ethyl, Vinyl oder 5-Azabenzimidazol-2-yl; und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z OH ist, n = 0 oder 1, R1 Heteroaryl oder Phenyl ist, dann ist R2 nicht Heteroaryl oder Phenyl; und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z NHR3 ist, worin R3 (C1-3)-Alkyl, substituiert mit COOH, COO-Alkyl oder Tetrazol-5-yl ist, und weiterhin substituiert mit Aryl oder Heteroaryl, n = 0 oder 1 und R1 (C2-10)-Alkyl, (C3-6)-Cycloalkyl oder Phenyl ist, dann ist R2 nicht gegebenenfalls substituiertes Phenyl; und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z NMeR3 oder NHR3 ist, worin R3 Alkyl ist, n = 0 und R2 Cycloalkyl oder Aryl ist, dann ist R1 keine substituierte 2-Benzofurylgruppe; und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z NHR3 ist, worin R3 Alkyl ist, n = 0 und R2 Cycloalkyl ist, dann ist R1 keine substituierte Benzofurylgruppe oder Benzofuran-2-yl; und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z NHR3 ist, worin R3 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, n = 0 und R2 Cycloalkyl ist, dann ist R1 kein Aryl, Heteroaryl oder Alkyl; und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z OH oder NHR3 ist, worin R3 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder ein Heterocyclus ist, n = 0 und R2 Cycloalkyl ist, dann ist R1 kein 3,4-Dialkoxyphenyl, 3,4-Dialkoxyphenylphenylen oder 3,4-Dialkoxyphenylalkylen; und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z OH oder NHR3 ist, worin R3 H, Alkyl, Allyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Benzyl ist, n = 0 und R2 Cycloalkyl ist, dann ist R1 kein Tetrazolyl; und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z NHR3 ist, worin R3 Thiazolyl ist, n = 1 und R2 (C3-7)-Cycloalkyl, Phenyl oder Heteroaryl ist, dann ist R1 kein Phenyl, Phenyl-(C2-4)-Alkenyl, Heteroaryl, Heterocyclus, (C1-8)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl oder (C3-7)-Cycloalkyl.
  2. Verbindung der Formel Ia:
    Figure 02360001
    worin: X CH oder N ist; Y O oder S ist; Z OH, NH2, NMeR3 oder NHR3 ist; und worin R1 ausgewählt ist aus einem 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl oder Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, Phenyl, Phenyl-(C1-3)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, Phenyl-(C2-6)-Alkenyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C1-6)-Alkyl, einem 9- oder 10-atomigen Heterobicyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, worin das Heteroaryl, Phenyl-phenylalkenyl und Phenylalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, (C1-6)-Alkyl und der Heterobicyclus sämtlich gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: OH, Halogen, Cyano, Phenyl-(C1-4)-Alkoxy, COOH, -OCH2CONHCH2Ph, (C1-4)-Alkyl, -OCH2CONH(CH2)2-3N(CH3)2, (C1-4)-Alkoxy, -OCH2CO-(Morpholino), Pyrrolidinyl, Carboxy(C2-4)-Alkenyl, Phenoxy, -NH(C2-4)-Acyl, -O(CH2)mOH, wobei m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, SO3 und NO2; R2 ausgewählt ist aus (C3-7)-Cycloalkyl, (C3-7)Cycloalkyl-(C1-3)-Alkyl, (C6-10)-Bicycloalkyl, Norbornan, Phenyl und Pyridyl, sämtliche hiervon sind gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert, ausgewählt aus Halogen, (C1-6)-Alkyl, -CH2OH, O-Benzyl und OH; R3 ausgewählt ist aus (C1-6)-Alkyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C3-6)-Cycloalkyl-(C1-6)-Alkyl, (C6-10)-Aryl, (C6-10)-Aryl-(C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C3-6)-Cycloalkyl-(C2-6)-Alkenyl, (C6-10)-Aryl-(C2-6)-Alkenyl und einem 5- bis -10-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S; worin das Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkenyl und der Heterocyclus sämtlich gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: OH, COOH, COO(C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkyl, Phenyl, Benzyloxy, Halogen, (C2-4)-Alkenyl, Carboxy-(C2-4)-Alkenyl, einem 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: CH3, CF3, OH, CH2COOH und COOH; einem 9- bis 10-gliedrigen Heterobicyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterobicyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: Halogen, (C1-3)-Alkyl, (C1-3)-Alkoxy, Tetrazolyl, COOH, -CONH2, Triazolyl, OH und -O(C1-3)COOH; (C1-4)-Alkoxy, Cyano, Amino, Azido, (C1-6)-Alkylamino, Di-(C1-6)-alkylamino, OPO3H, Sulfonamido, SO3H, SO2CH3, Nitro, C(Halogen)3, -NH(C2-4)-Acyl, -NHCOCOOH, -NHCH2COOH, -NHCONH2,
    Figure 02370001
    -NHCN, -NHCHO, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -NH(C6-10)-Aroyl, -CONH2, -CO-NH-Alanyl, -(CH2)pCOOH, -OCH2Ph, -O-(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCO(C1-6)-Hydroxyalkyl-COOH, -OCO(C1-6)-Hydroxyalkyl-COOH, (C3-6)-Cycloalkyl-COOH, -CONH-Benzyl, -CONH-Pyridyl, -CONHCH2-Pyridyl, -CONH(C2-4)-N(CH3)2, -CONH(C2-4)-Morpholino und -O(CH2)p Tetrazolyl, wobei p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; und n 0 oder 1 ist; oder ein Salz hiervon; mit der Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z OH ist, n = 0 und R1 (C2-10)-Alkyl, (C3-10)-Alkenyl, (C3-6)-Cycloalkyl oder Phenyl ist, dann ist R2 nicht Phenyl; und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z OH ist, n = 0 und R2 Cycloalkyl ist, dann ist R1 nicht 6-Phenylbenzofuran-2-yl, Alkenyl oder 2-Hydroxyphenyl; und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z OH ist, n = 1 ist, dann ist R1 nicht Methyl, Ethyl, Vinyl oder 5-Azabenzimidazol-2-yl; und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z OH ist, n = 0 oder 1, R1 Heteroaryl oder Phenyl ist, dann ist R2 nicht Heteroaryl oder Phenyl; und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z NHR3 ist, worin R3 (C1-3)-Alkyl, substituiert mit COOH, COO-Alkyl oder Tetrazol-5-yl ist, und weiterhin substituiert mit Aryl oder Heteroaryl, n = 0 oder 1 und R1 (C2-10)-Alkyl, (C3-6)-Cycloalkyl oder Phenyl ist, dann ist R2 nicht gegebenenfalls substituiertes Phenyl; und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z NMeR3 oder NHR3 ist, worin R3 Alkyl ist, n = 0 und R2 Cycloalkyl oder Aryl ist, dann ist R1 keine substituierte 2-Benzofurylgruppe; und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z NHR3 ist, worin R3 Alkyl ist, n = 0 und R2 Cycloalkyl ist, dann ist R1 keine substituierte Benzofurylgruppe oder Benzofuran-2-yl; und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z NHR3 ist, worin R3 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, n = 0 und R2 Cycloalkyl ist, dann ist R1 kein Aryl, Heteroaryl oder Alkyl; und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z OH oder NHR3 ist, worin R3 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder ein Heterocyclus ist, n = 0 und R2 Cycloalkyl ist, dann ist R1 kein 3,4-Dialkoxyphenyl, 3,4-Dialkoxyphenylphenylen oder 3,4-Dialkoxyphenylalkylen; und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z OH oder NHR3 ist, worin R3 H, Alkyl, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Benzyl ist, n = 0 und R2 Cycloalkyl ist, dann ist R1 kein Tetrazolyl; und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn X CH ist, Y O ist, Z NHR3 ist, worin R3 Thiazolyl ist, n = 1 und R2 (C3-7)-Cycloalkyl, Phenyl oder Heteroaryl ist, dann ist R1 kein Phenyl, Phenyl-(C2-4)-Alkenyl, Heteroaryl, Heterocyclus, (C1-8)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl oder (C3-7)-Cycloalkyl.
  3. Verbindung der Formel I, wie beansprucht in Anspruch 1, mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 02390001
    worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, Phenyl, Phenyl-(C1-3)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, Phenyl-(C2-6)-Alkenyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C1-6)-Alkyl, CF3, einem 9- oder 10-gliedrigen Heterobicyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, worin der Heterocyclus, Phenyl, Phenyl-(C2-6)-Alkenyl und Phenyl-(C1-3)-Alkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, (C1-6)-Alkyl und der Heterobicyclus sämtlich gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: OH, Halogen, CF3, Amino, Cyano, Phenyl-(C1-4)-Alkoxy, COOH, -OCH2-CONHCH2Ph, (C1-4)-Alkyl, -OCH2CONH(CH2)2-3N(CH3)2, (C1-4)-Alkoxy, -OCH2CO-(Morpholino), Pyrrolidinyl, Carboxy(C2-4)-Alkenyl, Phenoxy, -NH(C2-4)-Acyl, -O(CH2)mOH, wobei m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, SO3 und NO2; R2 ausgewählt ist aus (C3-7)-Cycloalkyl, (C3-7)Cycloalkyl-(C1-3)-Alkyl, (C6-10)-Bicycloalkyl, Norbornan, Phenyl und Pyridyl, sämtliche hiervon sind gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert, ausgewählt aus Halogen, (C1-6)-Alkyl, -CH2OH, O-Benzyl und OH; R3 ausgewählt ist aus H, (C1-6)-Alkyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C3-6)-Cycloalkyl-(C1-6)-Alkyl, (C6-10)-Aryl, (C6-10)-Aryl-(C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C3-6)-Cycloalkyl-(C2-6) -Alkenyl, (C6-10)-Aryl-(C2-6)-Alkenyl, N{(C1-6)-Alkyl}2, NHCOO(C1-6)-Alkyl-(C6-10) -Aryl, NHCO(C6-10)-Aryl, (C1-6)-Alkyl-5- oder -10-atomigem Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, und einem 5- oder 10-atomigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S; worin das Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkenyl und der Heterocyclus sämtlich gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: OH, COOH, COO(C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkylhydroxy, Phenyl, Benzyloxy, Halogen, (C2-4)-Alkenyl, (C2-4)-Alkenyl-(C1-6)-Alkyl-COOH und Carboxy-(C2-4)-Alkenyl, einem 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: (C1-6-Alkyl), CF3, OH, (CH2)pCOOH, COOH, NCH(C1-6)-Alkyl)2, NCO(C1-6-Alkyl), NH2, NH(C1-6-Alkyl) und N(C1-6-Alkyl)2, worin p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; einem 9- oder 10-gliedrigen Heterobicyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterobicyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: Halogen, OPO3H, Sulfonamido, SO3H, SO2CH3, -CONH2, -COCH3, (C1-3)-Alkyl, (C2-4-Alkenyl)COOH, Tetrazolyl, COOH, -CONH2, Triazolyl, OH, NO2, NH2, -O(CH2)pCOOH, Hydantoin, Benzoylenharnstoff, (C1-4)-Alkoxy, Cyano, Azido, -O-(C1-6)-Alkyl-COOH, -O-(C1-6)-Alkyl-COO-(C1-6)-Alkyl, -NHCOCOOH, -NHCOCONHOH, -NHCOCONH2, -NHCOCONHCH3, -NHCO(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCOCONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCO(C3-7)-Cycloalkyl-COOH, -NHCONH(C6-10)-Aryl-COOH, -NHCONH(C6-10)-Aryl-COO(C1-6)-Alkyl, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-COO(C1-6)-Alkyl, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-(C2-6)-Alkenyl-COOH, -NH(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-Aryl-O(C1-6)-Alkyl-COOH, -NH-(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-Aryl-COOH, -NHCH2COOH, -NHCONH2, -NHCO(C1-6)-Hydroxyalkyl-COOH, -OCO(C1-6)-Hydroxyalkyl-COOH, (C3-6)-Cycloalkyl-COOH,
    Figure 02400001
    -NHCN, -NHCHO, -NHSO2CH3 und -NHSO2CF3; einem 6- oder 10-gliedrigen Aryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: Halogen, OPO3H, Sulfonamido, SO3H, SO2CH3, -CONH2, -COCH3, (C1-3)-Alkyl, (C2-4-Alkenyl)COOH, Tetrazolyl, COOH, -CONH2, Triazolyl, OH, NO2, NH2, -O(CH2)pCOOH, Hydantoin, Benzoylenharnstoff, (C1-4)-Alkoxy, Cyano, Azido, -O-(C1-6)-Alkyl-COOH, -O-(C1-6)-Alkyl-COO-(C1-6)-Alkyl, -NHCOCOOH, -NHCOCONHOH, -NHCOCONH2, -NHCOCONHCH3, -NHCO(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCOCONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCO(C3-7)-Cycloalkyl-COOH, -NHCONH(C6-10)-Aryl-COOH, -NHCONH(C6-10)-Aryl-COO(C1-6)-Alkyl, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCONH(C1-6)- Alkyl-COO(C1-6)-Alkyl, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-(C2-6)-Alkenyl-COOH, -NH(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-Aryl-O(C1-6)-Alkyl-COOH, -NH-(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-Aryl-COOH, -NHCH2COOH, -NHCONH2, -NHCO(C1-6)-Hydroxyalkyl-COOH, -COO(C1-6)-Hydroxyalkyl-COOH, (C3-6)-Cycloalkyl-COOH,
    Figure 02410001
    -NHCN -NHCHO, -NHSO2CH3 und -NHSO2CF3; Cumarin, (C1-6)-Alkylamino, Di-(C1-6)-Alkylamino, C(Halogen)3, -NH(C2-4) -Acyl, -NH(C6-10)-Aroyl, -CONHCH(CH2OH)2, -CO(C1-6)-Alkyl-COOH, -CO-NH-Alanyl, -(CH2)pCOOH, -OCH2Ph, -CONH-Benzyl, -CONH-Pyridyl, -CONHCH2-Pyridyl, -CONH(C2-4)-Alkyl-N(C1-6)-Alkyl2, -CONH-(C2-4)-Alkylmorpholino, -CONH(C2-4)-Alkylpyrrolidino, -CONH(C2-4)-Alkyl-N-Methylpyrrolidino, -CONH(C2-4)-Alkyl-(COOH)-Imidazol, -CO-NHCH2CH(OH)CH2OH, -CONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -CONH(C6-10)-Aryl-COOH, -CONH(C6-10)-Aryl-COO(C1-6)-Alkyl, -CONH(C1-6)-Alkyl-COO-(C1-6)-Alkyl, -CONH(C6-10)-Aryl-(C1-6)-Alkyl-COOH, -CONH(C6-10)-Aryl-(C2-6)-Alkenyl-COOH, -CONH(C2-6)-Alkyl-CONH-9- oder -10-gliedrigem Heterobicyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterobicyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: COOH, (C6-10)-Aryl und (CH2)pCOOH; -CONH(C6-10)-Aryl-5- oder -6-gliedrigem Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: COOH und (CH2)pCOOH; -CONH(C1-6-Alkyl)CONH(C6-10-Aryl), wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: COOH und (CH2)pCOOH; -O(CH2)pTetrazolyl; und n 0 oder 1 ist; oder ein detektierbares Derivat oder Salz hiervon.
  4. Verbindung der Formel I, wie beansprucht in Anspruch 1, mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 02420001
    worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, Phenyl, Phenyl-(C1-3)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, Phenyl-(C2-6)-Alkenyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C1-6)-Alkyl, CF3, einem 9- oder 10-gliedrigen Heterobicyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, worin der Heterocyclus, Phenyl, Phenyl-(C2-6)-Alkenyl und Phenyl-(C1-3)-Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, (C1-6)-Alkyl und der Heterobicyclus sämtlich gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: OH, Halogen, CF3, Amino, Cyano, Phenyl-(C1-4)-Alkoxy, COOH, -OCH2-CONHCH2Ph, (C1-4)-Alkyl, -OCH2CONH(CH2)2-3N(CH3)2, (C1-4)-Alkoxy, -OCH2CO-(Morpholino), Pyrrolidinyl, Carboxy(C2-4)-Alkenyl, Phenoxy, -NH(C2-4)-Acyl, -O(CH2)mOH, wobei m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, SO3 und NO2; R2 ausgewählt ist aus (C3-7)-Cycloalkyl, (C3-7)Cycloalkyl-(C1-3)-Alkyl, (C6-10)-Bicycloalkyl, Norbornan, Phenyl und Pyridyl, sämtliche hiervon sind gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert, ausgewählt aus Halogen, (C1-6)-Alkyl, -CH2OH, O-Benzyl und OH; R3 ausgewählt ist aus H, (C1-6)-Alkyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C3-6)-Cycloalkyl-(C1-6)-Alkyl, (C6-10)-Aryl, (C6-10)-Aryl-(C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C3-6)-Cycloalkyl-(C2-6)-Alkenyl, (C6-10)-Aryl-(C2-6)-Alkenyl, N{(C1-6)-Alkyl}2, NHCOO(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-Aryl, NHCO(C6-10)-Aryl, (C1-6)-Alkyl-5- oder -10-atomigem Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, und einem 5- oder 10-atomigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S; worin das Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkenyl und der Heterocyclus sämtlich gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: OH, COOH, COO(C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkylhydroxy, Phenyl, Benzyloxy, Halogen, (C2-4)-Alkenyl, (C2-4)-Alkenyl-(C1-6)-Alkyl-COOH und Carboxy-(C2-4)-Alkenyl, einem 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: (C1-6-Alkyl), CF3, OH, (CH2)pCOOH, COOH, NCH(C1-6-Alkyl)2, NCO(C1-6-Alkyl), NH2, NH(C1-6-Alkyl) und N(C1-6-Alkyl)2, worin p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; einem 9- oder 10-gliedrigen Heterobicyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterobicyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: Halogen, OPO3H, Sulfonamido, SO3H, SO2CH3, -CONH2, -COCH3, (C1-3)-Alkyl, (C2-4-Alkenyl)COOH, Tetrazolyl, COOH, -CONH2, Triazolyl, OH, NO2, NH2, -O(CH2)pCOOH, Hydantoin, Benzoylenharnstoff, (C1-4)-Alkoxy, Cyano, Azido, -O-(C1-6)-Alkyl-COOH, -O-(C1-6)-Alkyl-COO-(C1-6)-Alkyl, -NHCOCOOH, -NHCOCONHOH, -NHCOCONH2, -NHCOCONHCH3, -NHCO(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCOCONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCO(C3-7)-Cycloalkyl-COOH, -NHCONH(C6-10)-Aryl-COOH, -NHCONH(C6-10)-Aryl-COO(C1-6)-Alkyl, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-COO(C1-6)-Alkyl, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-(C2-6)-Alkenyl-COOH, -NH(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-Aryl-O(C1-6)-Alkyl-COOH, -NH-(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-Aryl-COOH, -NHCH2COOH, -NHCONH2, -NHCO(C1-6)-Hydroxyalkyl-COOH, -OCO(C1-6)-Hydroxyalkyl-COOH, (C3-6)-Cycloalkyl-COOH,
    Figure 02430001
    -NHCN, -NHCHO, -NHSO2CH3 und -NHSO2CF3; einem 6- oder 10-gliedrigen Aryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: Halogen, OPO3H, Sulfonamido, SO3H, SO2CH3, -CONH2, -COCH3, (C1-3)-Alkyl, (C2-4-Alkenyl)COOH, Tetrazolyl, COOH, -CONH2, Triazolyl, OH, NO2, NH2, -O(CH2)pCOOH, Hydantoin, Benzoylenharnstoff, (C1-4)-Alkoxy, Cyano, Azido, -O-(C1-6)-Alkyl-COOH, -O-(C1-6)-Alkyl-COO-(C1-6)-Alkyl, -NHCOCOOH, -NHCOCONHOH, -NHCOCONH2, -NHCOCONHCH3, -NHCO(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCOCONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCO(C3-7)-Cycloalkyl-COOH, -NHCONH(C6-10)-Aryl-COOH, -NHCONH(C6-10)-Aryl-COO(C1-6)-Alkyl, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCONH(C1-6)- Alkyl-COO(C1-6)-Alkyl, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-(C2-6)-Alkenyl-COOH, -NH(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-Aryl-O(C1-6)-Alkyl-COOH, -NH-(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-Aryl-COOH, -NHCH2COOH, -NHCONH2, -NHCO(C1-6)-Hydroxyalkyl-COOH, -OCO(C1-6)-Hydroxyalkyl-COOH, (C3-6)-Cycloalkyl-COOH,
    Figure 02440001
    -NHCN, -NHCHO, -NHSO2CH3 und -NHSO2CF3; Cumarin, (C1-6)-Alkylamino, Di-(C1-6)-Alkylamino, C(Halogen)3, -NH-(C2-4)-Acyl, -NH(C6-10)-Aroyl, -CONHCH(CH2OH)2, -CO(C1-6)-Alkyl-COOH, -CO-NH-Alanyl, -(CH2)pCOOH, -OCH2Ph, -CONH-Benzyl, -CONH-Pyridyl, -CONCH2-Pyridyl, -CONH(C2-4)-Alkyl-N(C1-6-Alkyl)2, -CONH(C2-4)-Alkylmorpholino, -CONH(C2-4)-Alkylpyrrolidino, -CONH-(C2-4)-Alkyl-N-methylpyrrolidino, -CONH(C2-4)-Alkyl-(COOH)-Imidazol, -CONHCH2CH(OH)CH2OH, -CONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -CONH(C6-10)-Aryl-COOH, -CONH(C6-10)-Aryl-COO(C1-6)-Alkyl, -CONH(C1-6)-Alkyl-COO(C1-6)-Alkyl, -CONH(C6-10)-Aryl-(C1-6)-Alkyl-COOH, -CONH(C6-10)-Aryl-(C2-6)-Alkenyl-COOH, -CONH(C2-6)-Alkyl-CONH-9- oder -10-gliedrigem Heterobicyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterobicyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: COOH, (C6-10)-Aryl und (CH2)pCOOH; -CONH(C6-10)-Aryl-5- oder -6-gliedrigem Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: COOH und (CH2)pCOOH; -CONH(C1-6-Alkyl)CONH(C6-10-Aryl), wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: COOH und (CH2)pCOOH; -O(CH2)pTetrazolyl; und n 0 oder 1 ist; oder ein detektierbares Derivat oder Salz hiervon;
  5. Verbindung der Formel I, wie beansprucht in Anspruch 1, mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 02450001
    worin Z OH, NH2, NMeR3, NHR3; OR3 oder ein 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, ist, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: COOH und -O(C6-10)-Aryl-(C2-6)-Alkenyl-COOH; A N, COR7 oder CR5 ist, worin R5 H, Halogen oder (C1-6)-Alkyl ist und R7 H oder (C1-6-Alkyl) ist, mit der Maßgabe, dass X und A nicht beide N sind; R6 H, Halogen, (C1-6-Alkyl) oder OR7 ist, worin R7 H oder (C1-6-Alkyl) ist; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, Phenyl, Phenyl-(C1-3)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, Phenyl-(C2-6)-Alkenyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C1-6)-Alkyl, CF3, einem 9- oder 10-gliedrigen Heterobicyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, worin der Heterocyclus, Phenyl, Phenyl-(C2-6)-Alkenyl und Phenyl-(C1-3)-Alkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, (C1-6)-Alkyl und der Heterobicyclus sämtlich gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: OH, Halogen, CF3, Amino, Cyano, Phenyl-(C1-4)-Alkoxy, COOH, -OCH2- CONHCH2Ph, (C1-4)-Alkyl, -OCH2CONH(CH2)2-3N(CH3)2, (C1-4)-Alkoxy, -OCH2CO-(Morpholino), Pyrrolidinyl, Carboxy(C2-4)-Alkenyl, Phenoxy, -NH(C2-4)-Acyl, -O(CH2)mOH, wobei m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, SO3 und NO2; R2 ausgewählt ist aus (C3-7)-Cycloalkyl, (C3-7)Cycloalkyl-(C1-3)-Alkyl, (C6-10)-Bicycloalkyl, Norbornan, Phenyl und Pyridyl, sämtliche hiervon sind gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert, ausgewählt aus Halogen, (C1-6)-Alkyl, -CH2OH, O-Benzyl und OH; R3 ausgewählt ist aus H, (C1-6)-Alkyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C3-6)-Cycloalkyl-(C1-6)-Alkyl, (C6-10)-Aryl, (C6-10)-Aryl-(C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C3-6)-Cycloalkyl(C2-6)-Alkenyl, (C6-10)-Aryl-(C2-6)-Alkenyl, N{(C1-6)-Alkyl}2, NHCOO(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-Aryl, NHCO(C6-10)-Aryl, (C1-6)-Alkyl-5- oder -10-atomigem Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, und einem 5- oder 10-atomigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S; worin das Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkenyl und der Heterocyclus sämtlich gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: OH, COOH, COO(C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkylhydroxy, Phenyl, Benzyloxy, Halogen, (C2-4)-Alkenyl, (C2-4)-Alkenyl-(C1-6)-Alkyl-COOH und Carboxy-(C2-4)-Alkenyl, einem 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: (C1-6-Alkyl), CF3, OH, (CH2)pCOOH, COOH, NCH(C1-6-Alkyl)2, NCO(C1-6-Alkyl), NH2, NH(C1-6-Alkyl) und N(C1-6-Alkyl)2, worin p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; einem 9- oder 10-gliedrigen Heterobicyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterobicyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: Halogen, OPO3H, Sulfonamido, SO3H, SO2CH3, -CONH2, -COCH3, (C1-3)-Alkyl, (C2-4-Alkenyl)COOH, Tetrazolyl, COOH, -CONH2, Triazolyl, OH, NO2, NH2, -O(CH2)pCOOH, Hydantoin, Benzoylenharnstoff, (C1-4)-Alkoxy, Cyano, Azido, -O-(C1-6)-Alkyl-COOH, -O-(C1-6)-Alkyl-COO-(C1-6)-Alkyl, -NHCOCOOH, -NHCOCONHOH, -NHCOCONH2, -NHCOCONHCH3, -NHCO(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCOCONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCO(C3-7)-Cycloalkyl-COOH, -NHCONH(C6-10)-Aryl-COOH, -NHCONH(C6-10)-Aryl-COO(C1-6)-Alkyl, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-COO(C1-6)-Alkyl, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-(C2-6)-Alkenyl-COOH, -NH(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-Aryl-O(C1-6)-Alkyl-COOH, -NH-(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-Aryl-COOH, -NHCH2COOH, -NHCONH2, -NHCO(C1-6)-Hydroxyalkyl-COOH, -COO(C1-6)-Hydroxyalkyl-COOH, (C3-6)-Cycloalkyl-COOH,
    Figure 02460001
    -NHCN -NHCHO, -NHSO2CH3 und -NHSO2CF3; einem 6- oder 10-gliedrigen Aryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: Halogen, OPO3H, Sulfonamido, SO3H, SO2CH3, -CONH2, -COCH3, (C1-3)-Alkyl, (C2-4-Alkenyl)COOH, Tetrazolyl, COOH, -CONH2, Triazolyl, OH, NO2, NH2, -O(CH2)pCOOH, Hydantoin, Benzoylenharnstoff, (C1-4)-Alkoxy, Cyano, Azido, -O-(C1-6)-Alkyl-COOH, -O-(C1-6)-Alkyl-COO-(C1-6)-Alkyl, -NHCOCOOH, -NHCOCONHOH, -NHCOCONH2, -NHCOCONHCH3, -NHCO(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCOCONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCO(C3-7)-Cycloalkyl-COOH, -NHCONH(C6-10)-Aryl-COOH, -NHCONH(C6-10)-Aryl-COO(C1-6)-Alkyl, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-COO(C1-6)-Alkyl, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-(C2-6)-Alkenyl-COOH, -NH(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-Aryl-O(C1-6)-Alkyl-COOH, -NH-(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-Aryl-COOH, -NHCH2COOH, -NHCONH2, -NHCO(C1-6)-Hydroxyalkyl-COOH, -OCO(C1-6)-Hydroxyalkyl-COOH, (C3-6)-Cycloalkyl-COOH,
    Figure 02470001
    -NHCN, -NHCHO, -NHSO2CH3 und -NHSO2CF3; Cumarin, (C1-6)-Alkylamino, Di-(C1-6)-Alkylamino, C(Halogen)3, -NH-(C2-4)-Acyl, -NH(C6-10)-Aroyl, -CONHCH(CH2OH)2, -CO(C1-6)-Alkyl-COOH, -CO-NH-Alanyl, -(CH2)pCOOH, -OCH2Ph, -CONH-Benzyl, -CONH-Pyridyl, -CONCH2-Pyridyl, -CONH(C2-4)-Alkyl-N(C1-6-Alkyl)2, -CONH(C2-4)-Alkylmorpholino, -CONH(C2-4)-Alkylpyrrolidino, -CONH-(C2-4)-Alkyl-N-methylpyrrolidino, -CONH(C2-4-)Alkyl-(COOH)-Imidazol, -CONHCH2CH(OH)CH2OH, -CONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -CONH(C6-10)-Aryl-COOH, -CONH(C6-10)-Aryl-COO(C1-6)-Alkyl, -CONH(C1-6)-Alkyl-COO(C1-6)-Alkyl, -CONH(C6-10)-Aryl-(C1-6)-Alkyl-COOH, -CONH(C6-10)-Aryl-(C2-6)-Alkenyl-COOH, -CONH(C2-6)-Alkyl-CONH-9- oder -10-gliedrigem Heterobicyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterobicyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: COOH, (C6-10)-Aryl und (CH2)pCOOH; -CONH(C6-10)-Aryl-5- oder -6-gliedrigem Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: COOH und (CH2)pCOOH; -CONH(C1-6-Alkyl)CONH(C6-10-Aryl), wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: COOH und (CH2)pCOOH; -O(CH2)pTetrazolyl; und n 0 oder 1 ist; oder ein detektierbares Derivat oder Salz hiervon;
  6. Verbindung der Formel I nach Anspruch 5, worin R6 H oder (C1-6)-Alkyl ist.
  7. Verbindung der Formel I nach Anspruch 5, worin A N oder CR5 ist, worin R5 H oder (C1-6-Alkyl) ist.
  8. Verbindung der Formel I nach Anspruch 7, worin A CH ist.
  9. Verbindung der Formel I nach Anspruch 6, worin R6 H ist.
  10. Verbindung der Formel I nach Anspruch 5, worin Z NHR3, OR3 oder OH ist.
  11. Verbindung der Formel I nach Anspruch 10, worin Z NHR3 ist.
  12. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, Phenyl, Phenyl-(C1-3)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, Phenyl-(C2-6)-Alkenyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C1-6)-Alkyl, CF3, einem 9- oder 10-gliedrigen Heterobicyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, worin der Heterocyclus, Phenyl, Phenyl-(C2-6)-Alkenyl und Phenyl-(C1-3)-Alkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, (C1-6)-Alkyl und der Heterobicyclus sämtlich gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: OH, Halogen, CF3, Amino, Cyano, Phenyl-(C1-4)-Alkoxy, COOH, -OCH2CONHCH2Ph, (C1-4)-Alkyl, -OCH2CONH(CH2)2-3N(CH3)2, (C1-4)-Alkoxy, -OCH2CO-(Morpholino), Pyrrol, Pyrrolidinyl, Carboxy(C2-4)-Alkenyl, Phenoxy, -NH(C2-4)-Acyl, -O(CH2)mOH, wobei m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, SO3H und NO2.
  13. Verbindung der Formel I nach Anspruch 12, worin R1 Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Pyridyl, N-Methylpyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyrazin, Imidazol, Isochinolin, Thiazol, Thiadiazol, Pyrazol, Isoxazol, Indol, Thiophenyl, 1,3-Benzodioxazol, 1,4-Benzodioxan, CF3, Phenyl ist; worin das Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Pyridyl, N-Methylpyrrolyl, Pyrazin, Isochinolin, Thiazol, Pyrazol, Isoxazol, Indol, Thiophenyl, 1,3-Benzodioxazol, 1,4-Benzodioxan oder Phenyl gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: (C1-6-Alkyl), (C1-4)-Alkoxy, -OCH2CONH-(CH2)2-3N(CH3)2, COOH, OH, Halogen, CF3, Cyano, Phenoxy, Pyrrolidinyl, -NH(C2-4)-Acyl, -O(CH2)2OH, NO2, SO3H,
    Figure 02490001
  14. Verbindung der Formel I nach Anspruch 13, worin R1 Furanyl, Pyridinyl, Pyridyl, Phenyl, Thiophenyl, Thiadiazol, 1,3-Benzodioxazol, Pyrazin, Imidazol, Pyrazol, Isooxazol ist, worin das Furanyl, Pyridyl, Pyridinyl, Phenyl, Thiophen, Thiadiazol, 1,3-Benzodioxazol, Pyrazin, Imidazol, Pyrazol, Isooxazol gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: (C1-6-Alkyl), Halogen,
    Figure 02500001
  15. Verbindung der Formel I nach Anspruch 14, worin R1 Furanyl, Pyridinyl, Thiophenyl und Phenyl ist.
  16. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R2 ausgewählt ist aus (C3-7)-Cycloalkyl, (C3-7)-Cycloalkyl-(C1-3)-Alkyl, (C6-10)-Bicycloalkyl, Adamantyl, Phenyl und Pyridyl, sämtliche hiervon gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: Halogen, (C1-6)-Alkyl, -CH2OH, O-Benzyl und OH.
  17. Verbindung der Formel I nach Anspruch 16, worin R2 Norbornan, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und
    Figure 02500002
  18. Verbindung der Formel I nach Anspruch 17, worin R2 Cyclohexyl ist.
  19. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R3 ausgewählt ist aus H, (C1-6)-Alkyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C3-6)-Cycloalkyl-(C1-6)-Alkyl, (C6-10)-Aryl, (C6-10)-Aryl-(C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C3-6)-Cycloalkyl-(C2-6)-Alkenyl, (C6-10)-Aryl-(C2-6)-Alkenyl, N{(C1-6)-Alkyl}2, NHCOO(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-Aryl, NHCO(C6-10)-Aryl, (C1-6)-Alkyl-5- oder -10-atomigem Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, und einem 5- oder 10-atomigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S; worin das Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkenyl und der Heterocyclus sämtlich gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: OH, COOH, COO(C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkylhydroxy, Phenyl, Benzyloxy, Halogen, (C2-4)-Alkenyl, (C2-4)-Alkenyl-(C1-6)-Alkyl-COOH und Carboxy-(C2-4)-Alkenyl, einem 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: (C1-6-Alkyl), CF3, OH, (CH2)pCOOH, COOH, NCH(C1-6-Alkyl)2, NCO(C1-6-Alkyl), NH2, NH(C1-6-Alkyl) und N(C1-6-Alkyl)2, worin p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; einem 9- oder 10-gliedrigen Heterobicyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterobicyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: Halogen, OPO3H, Sulfonamido, SO3H, SO2CH3, -CONH2, -COCH3, (C1-3)-Alkyl, (C2-4-Alkenyl)COOH, Tetrazolyl, COOH, -CONH2, Triazolyl, OH, NO2, NH2, -O(CH2)pCOOH, Hydantoin, Benzoylenharnstoff, (C1-4)-Alkoxy, Cyano, Azido, -O-(C1-6)-Alkyl-COOH, -O-(C1-6)-Alkyl-COO-(C1-6)-Alkyl, -NHCOCOOH, -NHCOCONHOH, -NHCOCONH2, -NHCOCONHCH3, -NHCO(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCOCONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCO(C3-7)-Cycloalkyl-COOH, -NHCONH(C6-10)-Aryl-COOH, -NHCONH(C6-10)-Aryl-COO(C1-6)-Alkyl, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-COO(C1-6)-Alkyl, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-(C2-6)-Alkenyl-COOH, -NH(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-Aryl-O(C1-6)-Alkyl-COOH, -NH-(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-Aryl-COOH, -NHCH2COOH, -NHCONH2, -NHCO(C1-6)-Hydroxyalkyl-COOH, -OCO(C1-6)-Hydroxyalkyl-COOH, (C3-6)-Cycloalkyl-COOH,
    Figure 02520001
    -NHCHO, -NHSO2CH3 und -NHSO2CF3; einem 6- oder 10-gliedrigen Aryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: Halogen, OPO3H, Sulfonamido, SO3H, SO2CH3, -CONH2, -COCH3, (C1-3)-Alkyl, (C2-4-Alkenyl)COOH, Tetrazolyl, COOH, -CONH2, Triazolyl, OH, NO2, NH2, -O(CH2)pCOOH, Hydantoin, Benzoylenharnstoff, (C1-4)-Alkoxy, Cyano, Azido, -O-(C1-6)-Alkyl-COOH, -O-(C1-6)-Alkyl-COO-(C1-6)-Alkyl, -NHCOCOOH, -NHCOCONHOH, -NHCOCONH2, -NHCOCONHCH3, -NHCO(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCOCONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCO(C3-7)-Cycloalkyl-COOH, -NHCONH(C6-10)-Aryl-COOH, -NHCONH(C6-10)-Aryl-COO(C1-6)-Alkyl, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-COO(C1-6)-Alkyl, -NHCONH(C1-6)-Alkyl-(C2-6)-Alkenyl-COOH, -NH(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-Aryl-O(C1-6)-Alkyl-COOH, -NH-(C1-6)-Alkyl-(C6-10)-Aryl-COOH, -NHCH2COOH, -NHCONH2, -NHCO(C1-6)-Hydroxyalkyl-COOH, -OCO(C1-6)-Hydroxyalkyl-COOH, (C3-6)-Cycloalkyl-COOH,
    Figure 02520002
    -NHCN, -NHCHO, -NHSO2CH3 und -NHSO2CF3; Cumarin, (C1-6)-Alkylamino, Di-(C1-6)-Alkylamino, C(Halogen)3, -NH(C2-4) -Acyl, -NH(C6-10)-Aroyl, -CONHCH(CH2OH)2, -CO(C1-6)-Alkyl-COOH, -CO-NH-Alanyl, -(CH2)pCOOH, -OCH2Ph, -CONH-Benzyl, -CONH-Pyridyl, -CONCH2-Pyridyl, -CONH(C2-4)-Alkyl-N(C1-6-Alkyl)2, -CONH-(C2-4)-Alkylmorpholino, -CONH(C2-4)-Alkylpyrrolidino, -CONH(C2-4)-Alkyl-N-methylpyrrolidino, -CONH(C2-4)-Alkyl-(COOH)-Imidazol, -CONHCH2CH(OH)CH2OH, -CONH(C1-6)-Alkyl-COOH, -CONH(C6-10)-Aryl-COOH, -CONH(C6-10)-Aryl-COO(C1-6)-Alkyl, -CONH(C1-6)-Alkyl-COO(C1-6)-Alkyl, -CONH(C6-10)-Aryl-(C1-6)-Alkyl-COOH, -CONH(C6-10)-Aryl-(C2-6)-Alkenyl-COOH, -CONH(C2-6)-Alkyl-CONH-9- oder -10-gliedri gem Heterobicyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterobicyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: COOH, (C6-10)-Aryl und (CH2)pCOOH; -CONH(C6-10)-Aryl-5- oder -6-gliedrigem Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: COOH und (CH2)pCOOH; -CONH(C1-6)-Alkyl)CONH(C6-10-Aryl), wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: COOH und (CH2)pCOOH; -O(CH2)pTetrazolyl.
  20. Verbindung der Formel I nach Anspruch 19, worin R3
    Figure 02530001
    ist, worin R3a ausgewählt ist aus H, einem 5- bis 10-atomigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S; COOH, COO-(C1-6)-Alkyl, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: CH3, CF3, OH, CH2COOH, COOH, NCH(CH3)2, NHCOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, -CO-NH2, -COCH3, -(CH2)pCOOH, -OCH2Ph, -CH2(C6-10)-Aryl-COOH, -CONH-Pyridyl, -CONHCH2-Pyridyl und -CONH(C2-4)-Alkyl-N(CH3)2; R3b ausgewählt ist aus H, OH, OCH2OH, Amino, einem 5- bis 10-atomigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S; wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit OH, COOH, CH3, CF3, CH2COOH, -O(C1-3)-Alkyl-COOH, -NHCOCOOH, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3,
    Figure 02530002
    R3c ausgewählt ist aus H, (C1-6)-Alkyl oder -(CH2)pCOOH, worin p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, und R3d H oder (C1-6-Alkyl) ist.
  21. Verbindung der Formel I nach Anspruch 20, worin R3a COOR3g, CONHR3f oder
    Figure 02540001
    ist, worin R3e H, (C1-6-Alkyl), Amino, NH(C1-6-Alkyl), N{(C1-6-Alkyl)}2 oder NHCO(C1-6-Alkyl) ist; R3f H, -(C2-4)-Alkylmorpholino, -(C2-4)-Alkylpyrrolidino, -(C2-4)-Alkyl-N-Methylpyrrolidino; (C1-6-Alkyl)N(CH3)2, (C1-6-Alkyl)OH, CH(CH2OH)2 oder CH2C(OH)-CH2OH ist; und R3g H oder (C1-6-Alkyl) ist.
  22. Verbindung der Formel I nach Anspruch 21, worin R3f H ist.
  23. Verbindung der Formel I nach Anspruch 21, worin R3g H oder CH3 ist.
  24. Verbindung der Formel I nach Anspruch 20, worin R3b OCH2OH oder OH ist.
  25. Verbindung der Formel I nach Anspruch 20, worin R3c H, CH3 oder -CH2CH2-COOH ist.
  26. Verbindung der Formel I nach Anspruch 20, worin R3d H oder CH3 ist.
  27. Verbindung der Formel I nach Anspruch 26, worin R3d H ist.
  28. Verbindung der Formel I nach Anspruch 19, worin R3
    Figure 02540002
    ist, worin R3a wie in Anspruch 20 oben definiert ist; R3j (C1-4)-Alkoxy, OH, O(C1-6-Alkyl)COOH, (C1-6-Alkyl), Halogen, (C2-6)-Alkenyl-COOH, (C1-6)-Alkylhydroxy, COOH oder Azido ist; R3k OH, (CH2)pCOOH, worin p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, Amino, (C1-4)-Alkoxy, NHCOCOOH, NH(C1-6-Alkyl)COOH, O(C1-6-Alkyl)COOH, COOH, ein 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, ist, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: CH3, CF3, OH, CH2COOH, COOH; -O-(C1-6)-Alkyl-COOH,
    Figure 02550001
    Figure 02550002
    NHCONH2, NHCN, NHCHO, NHSO2CF3 NHCOCH3, NHSO2CH3, CONH2, (C3-6)-Cycloalkyl-COOH, (C2-6)-Alkenyl-COOH und NHCOCH2(OH)COOH; R3l O(C1-6-Alkyl)-COOH, (C1-6-Alkyl) oder Halogen ist; und m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
  29. Verbindung der Formel I nach Anspruch 28, worin m 1 ist.
  30. Verbindung der Formel I nach Anspruch 19, worin R3
    Figure 02550003
    ist, worin R3k OH, (CH2)pCOOH, worin p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, Amino, (C1-4)-Alkoxy, NHCOCOOH, NH(C1-6-Alkyl)COOH, O(C1-6-Alkyl)COOH, COOH, ein 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, ist, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: CH3, CF3, OH, CH2COOH, COOH; NCH(CH3)2, NCOCH3, NH2, NHCH3 und N(CH3)2; -O-(C1-6)-Alkyl-COOH,
    Figure 02560001
    NHCONH2, NHCN, NHCHO, NHSO2CF3, NHCOCH3, NHSO2CH3, CONH2, (C3-6)-Cycloalkyl-COOH, (C2-6)-Alkenyl-COOH und NHCOCH2(OH)COOH; R3m H oder OH ist; R3p H, Halogen oder (C1-6-Alkyl); und R3r H, Halogen oder (C1-6-Alkyl) ist.
  31. Verbindung der Formel I nach Anspruch 19, worin R3
    Figure 02560002
    ist, worin R3o OH oder O(C1-6-Alkyl)-COOH ist.
  32. Verbindung der Formel I nach Anspruch 19, worin R3
    Figure 02560003
    ist, worin R3a ausgewählt ist aus H, einem 5- oder 10-atomigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S; COOH, COO-(C1-6)-Alkyl, einem 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: CH3, CF3, OH, CH2COOH, COOH, NCH(CH3)2, NCOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, -CONH2, -COCH3, -(CH2)pCOOH, -OCH2Ph, -CH2(C6-10)-Aryl-COOH, -CONH-Pyridyl, -CONHCH2-Pyridyl und -CONH(C2-4)-Alkyl-N(CH3)2; J S oder N(C1-6-Alkyl) ist; und R3n H oder Amino ist.
  33. Verbindung der Formel I nach Anspruch 32, worin J S oder N(CH3) ist.
  34. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 02570001
    worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, Phenyl, Phenyl-(C1-3)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, Phenyl-(C2-6)-Alkenyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C1-6)-Alkyl, CF3, einem 9- oder 10-gliedrigen Heterobicyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, worin der Heterocyclus, Phenyl, Phenyl-(C2-6)-Alkenyl und Phenyl-(C1-3)-Alkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, (C1-6)-Alkyl und der Heterobicyclus sämtlich gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: OH, Halogen, CF3, Amino, Cyano, Phenyl-(C1-4)-Alkoxy, COOH, -OCH2-CONHCH2Ph, (C1-4)-Alkyl, -OCH2CONH(CH2)2-3N(CH3)2, (C1-4)-Alkoxy, -OCH2CO-(Morpholino), Pyrrolidinyl, Carboxy(C2-4)-Alkenyl, Phenoxy, -NH(C2-4)-Acyl, -O(CH2)mOH, wobei m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, SO3 und NO2; R2 ausgewählt ist aus (C3-7)-Cycloalkyl, (C3-7)Cycloalkyl-(C1-3)-Alkyl, (C6-10)-Bicycloalkyl, Adamantyl, Phenyl und Pyridyl, sämtliche hiervon sind gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert, ausgewählt aus Halogen, (C1-6)-Alkyl, -CH2OH, O-Benzyl und OH; und R3b ausgewählt ist aus H, OH, OCH2OH, Amino, einem 5- oder 10-atomigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S; COOH, -O(C1-3)-Alkyl-COOH, -NHCOCOOH, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3,
    Figure 02580001
  35. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 02580002
    worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, Phenyl, Phenyl-(C1-3)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, Phenyl-(C2-6)-Alkenyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C1-6)-Alkyl, CF3, einem 9- oder 10-gliedrigen Heterobicyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, worin der Heterocyclus, Phenyl, Phenyl-(C2-6)-Alkenyl und Phenyl-(C1-3)-Alkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, (C1-6)-Alkyl und der Heterobicyclus sämtlich gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: OH, Halogen, CF3, Amino, Cyano, Phenyl-(C1-4)-Alkoxy, COOH, -OCH2-CONHCH2Ph, (C1-4)-Alkyl, -OCH2CONH(CH2)2-3N(CH3)2, (C1-4)-Alkoxy, -OCH2CO-(Morpholino), Pyrrolidinyl, Carboxy(C2-4)-Alkenyl, Phenoxy, -NH(C2-4)-Acyl, -O(CH2)mOH, wobei m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, SO3 und NO2; R2 ausgewählt ist aus (C3-7)-Cycloalkyl, (C3-7)Cycloalkyl-(C1-3)-Alkyl, (C6-10)-Bicycloalkyl, Adamantyl, Phenyl und Pyridyl, sämtliche hiervon sind gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert, ausgewählt aus Halogen, (C1-6)-Alkyl, -CH2OH, O-Benzyl und OH; und R3b ausgewählt ist aus H, OH, OCH2OH, Amino, einem 5- oder 10-atomigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S; COOH, -O(C1-3)-Alkyl-COOH, -NHCOCOOH, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3,
    Figure 02580003
    R3c ausgewählt ist aus H, (C1-6)-Alkyl oder -(CH2)pCOOH, worin p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
  36. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 02590001
    worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, Phenyl, Phenyl-(C1-3)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, Phenyl-(C2-6)-Alkenyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C1-6)-Alkyl, CF3, einem 9- oder 10-gliedrigen Heterobicyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, worin der Heterocyclus, Phenyl, Phenyl-(C2-6)-Alkenyl und Phenyl-(C1-3-Alkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, (C1-6)-Alkyl und der Heterobicyclus sämtlich gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus: OH, Halogen, CF3, Amino, Cyano, Phenyl-(C1-4)-Alkoxy, COOH, -OCH2-CONHCH2Ph, (C1-4)-Alkyl, -OCH2CONH(CH2)2-3N(CH3)2, (C1-4)-Alkoxy, -OCH2CO-(Morpholino), Pyrrolidinyl, Carboxy(C2-4)-Alkenyl, Phenoxy, -NH(C2-4)-Acyl, -O(CH2)mOH, wobei m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, SO3 und NO2; R2 ausgewählt ist aus (C3-7)-Cycloalkyl, (C3-7)Cycloalkyl-(C1-3)-Alkyl, (C6-10)-Bicycloalkyl, Adamantyl, Phenyl und Pyridyl, sämtliche hiervon sind gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert, ausgewählt aus Halogen, (C1-6)-Alkyl, -CH2OH, O-Benzyl und OH; und R3j (C1-4)-Alkoxy, OH, O(C1-6-Alkyl)COOH, (C1-6-Alkyl), Halogen, (C2-6)-Alkenyl-COOH, (C1-6)-Alkylhydroxy, COOH oder Azido ist; und R3k OH, (CH2)pCOOH, worin p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, Amino, (C1-4)-Alkoxy, NHCOCOOH, NH(C1-6-Alkyl)COOH, O(C1-6-Alkyl)COOH, COOH, ein 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, ist, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: CH3, CF3, OH, CH2COOH, COOH; NCH(CH3)2, NCOCH3, NH2, NHCH3 und N(CH3)2; -O-(C1-6)-Alkyl-COOH,
    Figure 02600001
    NHCONH2, NHCN, NHCHO, NHSO2CF3, NHCOCH3, NHSO2CH3, CONH2, (C3-6)-Cycloalkyl-COOH, (C2-6)-Alkenyl-COOH und NHCOCH2(OH)COOH.
  37. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I oder Ia, ohne die Maßgaben nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon als einen Inhibitor für RNA-abhängige RNA-Polymeraseaktivität des Enzyms NS5B, kodiert durch HCV.
  38. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I oder Ia, ohne die Maßgaben nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon als einen Inhibitor der HCV-Replikation.
  39. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung oder Vorbeugung von HCV-Infektion, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder Ia, ohne die Maßgaben nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  40. Verwendung einer Verbindung der Formel I oder Ia, ohne die Maßgaben nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von HCV-Infektion.
  41. Verwendung einer Verbindung der Formel I oder Ia, ohne die Maßgaben nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, für die Herstellung eines Arzneimittels für die Inhibierung von NS5B.
  42. Verwendung einer Verbindung der Formel I oder Ia, ohne die Maßgaben nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, für die Herstellung eines Arzneimittels für die Inhibierung der HCV-Replikation.
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Families Citing this family (234)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6770666B2 (en) 1999-12-27 2004-08-03 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
AU763356C (en) * 1999-12-27 2004-08-26 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
US20020165781A1 (en) * 2000-10-31 2002-11-07 Mckay Brent Interactive media management system and method for network applications
CA2430978C (en) * 2000-12-28 2012-05-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Vla-4 inhibitors
US7074801B1 (en) * 2001-04-26 2006-07-11 Eisai Co., Ltd. Nitrogen-containing condensed cyclic compound having a pyrazolyl group as a substituent group and pharmaceutical composition thereof
US7030150B2 (en) * 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
AR035543A1 (es) * 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
US6841566B2 (en) 2001-07-20 2005-01-11 Boehringer Ingelheim, Ltd. Viral polymerase inhibitors
EP2335700A1 (de) * 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C Virus Polymerase Inhibitoren mit heterobicylischer Struktur
US7294457B2 (en) 2001-08-07 2007-11-13 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Direct binding assay for identifying inhibitors of HCV polymerase
EP1506000B9 (de) 2002-05-20 2011-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclische sulfonamid-hepatitis-c-virus-hemmer
DE60324552D1 (en) 2002-05-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Substituierte cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitoren
DE60336550D1 (de) 2002-05-20 2011-05-12 Bristol Myers Squibb Co Inhibitoren des hepatitis-c-virus
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
TW200400818A (en) 2002-05-21 2004-01-16 Wyeth Corp Method for the use of pyranoindole derivatives to treat infection with hepatitis C virus
TW200400963A (en) 2002-05-21 2004-01-16 Wyeth Corp R-enantiomers of pyranoindole derivatives and the use thereof for the treatment of hepatitis C virus infection or disease
JP4602076B2 (ja) * 2002-06-04 2010-12-22 ネオジェネシス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗ウイルス剤としてのピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン化合物
EP1525186A1 (de) 2002-07-01 2005-04-27 Pharmacia &amp; Upjohn Company LLC Inhibitoren von hcv ns5b polymerase
BR0305426A (pt) * 2002-07-01 2004-08-24 Upjohn Co Compostos inibidores de ns5b polimerase de hcv, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
US6812363B2 (en) * 2002-10-15 2004-11-02 Usv Limited Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters
WO2004041795A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Novel inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
US7151114B2 (en) 2003-01-09 2006-12-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of substituted 2-phenylbenzimidazoles as medicaments
US7098231B2 (en) * 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
GB0307891D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Chemical compounds,compositions and uses
ES2386161T3 (es) 2003-04-16 2012-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Proceso para separar una mezcla de enantiómeros de éster alquílico usando una enzima
JP4584909B2 (ja) * 2003-05-09 2010-11-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎ウイルスｎｓ５ｂポリメラーゼインヒビター結合ポケット
SE0301446D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
KR20060015742A (ko) * 2003-06-04 2006-02-20 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 Ｈｃｖ 감염의 치료를 위한 질소 함유 헤테로아릴 유도체
TWI340134B (en) 2003-07-24 2011-04-11 Daiichi Seiyaku Co Cyclohexanecarboxylic acids
JP2007501189A (ja) * 2003-08-01 2007-01-25 ジェネラブス テクノロジーズ，インコーポレイテッド フラビウイルス科に対する二環式イミダゾール誘導体
WO2005014543A1 (ja) * 2003-08-06 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
UA84712C2 (en) 2003-08-21 2008-11-25 Оси Фармасьютикалз, Инк. N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl c-kit inhibitors
BRPI0413746A (pt) * 2003-08-21 2006-10-24 Osi Pharm Inc composto ou um seu n-óxido ou seu sal farmaceuticamente aceitável, composição, e, método de tratamento de distúrbio hiperproliferativo
US7442709B2 (en) 2003-08-21 2008-10-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. N3-substituted imidazopyridine c-Kit inhibitors
GB0321003D0 (en) 2003-09-09 2003-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Compounds, compositions and uses
US7112601B2 (en) 2003-09-11 2006-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Cycloalkyl heterocycles for treating hepatitis C virus
EP2407470A3 (de) 2003-10-14 2015-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ltd. Makrocyclische Carbonsäuren und Acylsulfonamide als Hemmer der HCV-Replikation
US7026339B2 (en) 2003-11-07 2006-04-11 Fan Yang Inhibitors of HCV NS5B polymerase
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2548172A1 (en) 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
EP1706403B9 (de) * 2003-12-22 2012-07-25 K.U.Leuven Research & Development Imidazo[4,5-c]pyridinverbindungen und verfahren zur antiviralen behandlung
EP1730167B1 (de) 2004-01-21 2011-01-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Makrocyclische peptide mit wirkung gegen das hepatitis-c-virus
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
ES2431314T3 (es) * 2004-02-20 2013-11-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibidores de polimerasa vírica
DK1719773T3 (da) 2004-02-24 2009-06-29 Japan Tobacco Inc Kondenserede heterotetracykliske forbindelser og anvendelse deraf som HCV-polymeraseinhibitor
US20070049593A1 (en) 2004-02-24 2007-03-01 Japan Tobacco Inc. Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
US7618981B2 (en) * 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
US7429604B2 (en) * 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
WO2005123087A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
CA2571675A1 (en) * 2004-06-23 2006-01-05 Idenix (Cayman) Limited 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
WO2006002361A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation 2-methylpropanamides and their use as pharmaceuticals
UY29017A1 (es) * 2004-07-16 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de polimerasa viral
WO2006033703A1 (en) 2004-07-27 2006-03-30 Gilead Sciences, Inc. Imidazo[4,5-d]pyrimidines, their uses and methods of preparation
US7153848B2 (en) 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
JP2006077004A (ja) * 2004-08-11 2006-03-23 Chugai Pharmaceut Co Ltd 抗ｈｃｖ作用を有する化合物およびそれを含む医薬組成物
DE102004054054A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US7659263B2 (en) 2004-11-12 2010-02-09 Japan Tobacco Inc. Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
US20060167057A1 (en) * 2004-11-16 2006-07-27 Xianqi Kong Compounds for the treatment of CNS and amyloid associated diseases
WO2006060381A2 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-substituted benzimidazolyl c-kit inhibitors and combinatorial benzimidazole library
SI1841765T1 (sl) * 2004-12-21 2009-08-31 Gilead Sciences Inc Imidazo(4,5-c)piridinska spojina in postopek za antivirusno zdravljenje
DK1828224T3 (en) * 2004-12-22 2016-07-18 Ambrx Inc Compositions containing, methods including, AND USES OF NON-NATURAL AMINO ACIDS AND POLYPEPTIDES
CA2593450A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Genelabs Technologies, Inc. Indole derivatives for treating viral infections
WO2006093801A1 (en) 2005-02-25 2006-09-08 Abbott Laboratories Thiadiazine derivatives useful as anti-infective agents
WO2006094236A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N-phenyl benzamide derivatives as sirtuin modulators
MX2007013415A (es) 2005-05-04 2008-01-15 Hoffmann La Roche Compuestos antivirales heterociclicos.
US7470664B2 (en) 2005-07-20 2008-12-30 Merck & Co., Inc. HCV NS3 protease inhibitors
WO2007016441A1 (en) 2005-08-01 2007-02-08 Merck & Co., Inc. Macrocyclic peptides as hcv ns3 protease inhibitors
US7855289B2 (en) * 2005-08-04 2010-12-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US8093401B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US8088928B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
WO2007019417A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Oxazolopyridine derivatives as sirtuin modulators
EP1915378A4 (de) * 2005-08-12 2009-07-22 Boehringer Ingelheim Int Viren-polymerasehemmer
GB0518390D0 (en) * 2005-09-09 2005-10-19 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US20090215857A1 (en) * 2005-09-13 2009-08-27 Pfizer Products Inc. Therapeutic Pyrrolidines
JP2009001495A (ja) * 2005-10-13 2009-01-08 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ２−アリール−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド誘導体
DE602006020480D1 (de) 2005-11-08 2011-04-14 Ambrx Inc Beschleuniger für die modifikation nichtnatürlicher aminosäuren und nichtnatürlicher aminosäurepolypeptide
EP1968635B1 (de) * 2005-12-14 2014-09-17 Ambrx, Inc. Zusammensetzungen und Verfahren mit und Verwendung von nicht-natürlichen Aminosäuren und Polypeptiden
ES2395386T3 (es) 2005-12-21 2013-02-12 Abbott Laboratories Compuestos antivirales
AU2006330924B2 (en) 2005-12-21 2012-03-15 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
EP2345652A1 (de) 2005-12-21 2011-07-20 Abbott Laboratories Antivirale Verbindungen
EP1979349B1 (de) 2005-12-21 2010-07-28 Abbott Laboratories Antivirale verbindungen
UY30048A1 (es) * 2005-12-23 2007-07-31 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de la n,2-(1h-benzimidazol-1-il) acetamida, composiciones farmacéuticas conteniéndolos, procesos de preparación y aplicaciones
ES2684821T3 (es) 2005-12-29 2018-10-04 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Derivados de aminoácidos multicíclicos y métodos de su uso
US7816348B2 (en) 2006-02-03 2010-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US8017612B2 (en) 2006-04-18 2011-09-13 Japan Tobacco Inc. Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
MX2009000235A (es) * 2006-07-07 2009-01-23 Gilead Sciences Inc Compuesto de piridazina novedoso y uso del mismo.
US20080051384A1 (en) * 2006-07-14 2008-02-28 Genelabs Technologies, Inc. Antiviral agents
WO2008011337A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Abbott Laboratories Hcv inhibitors
TWI433839B (zh) * 2006-08-11 2014-04-11 Neomed Inst 新穎的苯并咪唑衍生物290
EP1886685A1 (de) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methoden, Verwendungen und Zusammensetzungen zur Modulation der Replikation von HCV durch Aktivierung oder Hemmung des Farnesoid X Rezeptors
RU2009109355A (ru) 2006-08-17 2010-09-27 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Ингибиторы вырусной полимеразы
AP2009004812A0 (en) 2006-10-10 2009-04-30 Medivir Ab HCV nucleoside inhibitor
EP2079479B1 (de) 2006-10-24 2014-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitoren der hcv-ns3-protease
EP2076278B1 (de) 2006-10-24 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Makrozyklische HCV NS3-Proteasehemmer
EP2079480B1 (de) 2006-10-24 2013-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv-ns3 -proteasehemmer
MX2009004556A (es) 2006-10-27 2009-07-10 Merck & Co Inc Inhibidores de la proteasa ns3 del hcv.
CN101568346B (zh) 2006-10-27 2015-11-25 默沙东公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
EP2094276A4 (de) 2006-12-20 2011-01-05 Abbott Lab Antivirale verbindungen
CN103224506A (zh) 2006-12-20 2013-07-31 P.安杰莱蒂分子生物学研究所 抗病毒的吲哚
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2124555B1 (de) 2007-01-05 2015-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Nukleosidarylphosphoramidate für die behandlung von rna-abhängigen rna-virusinfektionen
CN101679437B (zh) 2007-03-13 2013-04-17 百时美施贵宝公司 环丙基稠合的吲哚并苯并氮杂*hcv ns5b抑制剂
WO2008137126A2 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination therapy for the treatment of hcv infection
TW200916472A (en) * 2007-06-20 2009-04-16 Sirtris Pharmaceuticals Inc Sirtuin modulating compounds
AP2874A (en) 2007-06-29 2014-03-31 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
TW200914013A (en) 2007-06-29 2009-04-01 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound
AU2008277440A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections
US8927569B2 (en) 2007-07-19 2015-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic compounds as antiviral agents
CA2693495A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US8242140B2 (en) * 2007-08-03 2012-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US8895598B2 (en) 2007-09-18 2014-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods of treating a flaviviridae family viral infection, compositions for treating a flaviviridae family viral infection, and screening assays for identifying compositions for treating a flaviviridae family viral infection
US9149463B2 (en) 2007-09-18 2015-10-06 The Board Of Trustees Of The Leland Standford Junior University Methods and compositions of treating a Flaviviridae family viral infection
US9101628B2 (en) 2007-09-18 2015-08-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and composition of treating a flaviviridae family viral infection
US8940730B2 (en) 2007-09-18 2015-01-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions of treating a Flaviviridae family viral infection
CA2704336A1 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Amide derivatives as sirtuin modulators
US20110009381A1 (en) * 2007-11-08 2011-01-13 Sirtis Pharmaceuticals, Inc. Solubilized thiazolopyridines
EP2220084B1 (de) * 2007-11-16 2014-02-19 Gilead Sciences, Inc. Inhibitoren der replikation des human immunodeficiency virus
CA2708150A1 (en) 2007-12-05 2009-06-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated tripeptide hcv serine protease inhibitors
JP5623289B2 (ja) 2007-12-19 2014-11-12 ベーリンガーインゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウイルスポリメラーゼインヒビター
MX2010008523A (es) * 2008-02-04 2010-08-31 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores macrociclicos de serina proteasa.
US8461107B2 (en) 2008-04-28 2013-06-11 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
SI2310095T1 (sl) 2008-07-22 2013-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Makrocikliäśne kuinoksalinske spojine kot hcv ns3 proteazni inhibitorji
US7906655B2 (en) * 2008-08-07 2011-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2010018131A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
CN104530048B (zh) 2008-08-11 2016-09-14 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 腺嘌呤衍生物
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
EP3025727A1 (de) 2008-10-02 2016-06-01 The J. David Gladstone Institutes Verfahren zur behandlung von lebererkrankungen
BRPI0922364A2 (pt) 2008-12-03 2017-08-29 Presidio Pharmaceuticals Inc Composto, composição farmacêutica e uso de um composto
AU2009322393B2 (en) 2008-12-03 2017-02-02 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
EA021424B1 (ru) 2008-12-19 2015-06-30 Сертрис Фармасьютикалз, Инк. Тиазолопиридиновые соединения, регулирующие сиртуин
AU2010203656A1 (en) 2009-01-07 2011-07-21 Scynexis, Inc. Cyclosporine derivative for use in the treatment of HCV and HIV infection
PE20120013A1 (es) 2009-01-09 2012-02-02 Univ Cardiff Fosforamidato derivados de guanosina compuestos nucleosidos para tratamiento de infecciones virales
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
TWI438200B (zh) * 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
AU2010220374A1 (en) 2009-03-06 2011-09-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
CN102448458B (zh) 2009-03-18 2015-07-22 小利兰·斯坦福大学理事会 治疗黄病毒科病毒感染的方法和组合物
EP2410843A4 (de) 2009-03-27 2012-08-08 Presidio Pharmaceuticals Inc Hepatitis-c-inhibitoren mit kondensierten ringen
WO2010118078A1 (en) 2009-04-08 2010-10-14 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
AU2010240888A1 (en) 2009-04-25 2011-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
CA2761650C (en) 2009-05-13 2015-05-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
CA2762675A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compound
EP2459582B1 (de) 2009-07-30 2015-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Hvc-ns3-proteasehemmer
WO2011017389A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
JP2013505218A (ja) 2009-09-21 2013-02-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 複素環式抗ウイルス化合物
JP6031355B2 (ja) 2009-10-11 2016-11-24 ラトガース，ザ ステート ユニバーシティ オブ ニュー ジャージー 医療装置のための生体適合性重合体
KR20120115252A (ko) 2009-11-06 2012-10-17 벤더르빌트 유니버시티 Ｍｇｌｕｒ4 알로스테릭 강화제로서 아릴 및 헤테로아릴 설폰, 조성물 및 신경 기능이상을 치료하는 방법
BR112012011221A2 (pt) 2009-11-14 2016-04-05 Hoffmann La Roche biomarcadores para prever resposta rápida ao tratamento de hcv
CA2778206A1 (en) 2009-11-21 2011-05-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
AU2010326781A1 (en) 2009-12-02 2012-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for predicting sustained response to HCV treatment
MX2012009316A (es) 2010-02-10 2012-09-12 Glaxosmithkline Llc Maleato de 6-amino-2-{ [ (1s) -1-metil-butil] -oxi} -9-[ 5-(1-piperidinil) -7, 9-dihidro-8h-purin-8-ona.
US8575340B2 (en) 2010-02-10 2013-11-05 Glaxosmithkline Llc Purine derivatives and their pharmaceutical uses
EP2575866A4 (de) 2010-05-24 2013-10-16 Presidio Pharmaceuticals Inc Hcv-ns5a-shemmer
WO2012018325A1 (en) * 2010-08-04 2012-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2012020036A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Hepatitis c virus inhibitors
GB201015411D0 (en) 2010-09-15 2010-10-27 Univ Leuven Kath Anti-cancer activity of novel bicyclic heterocycles
KR101990279B1 (ko) 2010-09-21 2019-06-19 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 매크로사이클릭 프롤린 유도된 ｈｃｖ 세린 프로테아제 억제제
KR101594166B1 (ko) 2010-10-26 2016-02-15 프레시디오 파마슈티칼스, 인코포레이티드 C형 간염 바이러스의 억제제
WO2012092484A2 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
US9353100B2 (en) 2011-02-10 2016-05-31 Idenix Pharmaceuticals Llc Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections
WO2012107589A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
WO2012177896A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Amgen Inc. Trpm8 antagonists and their use in treatments
WO2012175581A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
JP2014527511A (ja) 2011-06-24 2014-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｔｒｐｍ８拮抗剤及び治療におけるそれらの使用
CA2847083A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
EP2780026B1 (de) 2011-11-15 2019-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv-ns3 -proteasehemmer
SG11201402899TA (en) 2011-12-06 2014-07-30 Univ Leland Stanford Junior Methods and compositions for treating viral diseases
RU2014127848A (ru) 2011-12-16 2016-02-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Ингибиторы hcv ns5a
ES2636448T3 (es) 2011-12-20 2017-10-05 Riboscience Llc Derivados de nucleósido 2',4'-difluoro-2'-metil sustituidos como inhibidores de la replicación del ARN del VHC
US9708357B2 (en) 2011-12-20 2017-07-18 Riboscience, LLC 4′-azido, 3′-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
US20140356325A1 (en) 2012-01-12 2014-12-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Novel 2'-c-methyl nucleoside derivative compounds
US11472918B2 (en) 2012-02-03 2022-10-18 Rutgers, The State University Of New Jersey Polymeric biomaterials derived from phenolic monomers and their medical uses
EP3312155B1 (de) 2012-02-03 2020-08-05 Rutgers, The State University of New Jersey Polymere biomaterialien aus phenolischen monomeren und deren medizinische verwendungen
WO2013124335A1 (en) 2012-02-24 2013-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
US9580398B2 (en) 2012-04-02 2017-02-28 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compounds, compositions, and methods for modulating ferroptosis and treating excitotoxic disorders
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
CN104603146B (zh) 2012-09-29 2018-01-02 诺华股份有限公司 环肽类化合物及其作为药物的用途
CN103922999B (zh) * 2013-01-16 2016-05-04 上海医药工业研究院 一种达比加群酯中间体的制备方法及中间体化合物
EP2948440B1 (de) 2013-01-23 2017-04-12 F. Hoffmann-La Roche AG Antivirale triazolderivate
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121416A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
CA2900319A1 (en) 2013-03-05 2014-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
CN104030977B (zh) * 2013-03-07 2016-05-04 上海医药工业研究院 一种达比加群酯中间体的制备方法
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
WO2014186637A1 (en) 2013-05-16 2014-11-20 Riboscience Llc 4'-fluor0-2'-methyl substituted nucleoside derivatives
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
PE20160119A1 (es) 2013-05-16 2016-02-24 Riboscience Llc Derivados de nucleosido 4'-azido, 3'-desoxi-3'-fluoro sustituido
PE20170143A1 (es) 2014-02-11 2017-03-19 Bayer Pharma AG Benzimidazol-2-aminas como inhibidores de midh1
US9951027B2 (en) 2014-02-11 2018-04-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzimidazol-2-amines as MIDH1 inhibitors
US10449210B2 (en) 2014-02-13 2019-10-22 Ligand Pharmaceuticals Inc. Prodrug compounds and their uses
CN106029668B (zh) 2014-02-20 2018-02-23 葛兰素史克知识产权第二有限公司 吡咯并[3,2]嘧啶衍生物作为人类干扰素诱导剂
CN106687118A (zh) 2014-07-02 2017-05-17 配体药物公司 前药化合物及其用途
EP3209660B1 (de) 2014-10-23 2020-06-17 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts 1-cyclohexyl-2-phenylaminobenzimidazole als midh1-inhibitoren zur behandlung von tumoren
JP6783756B2 (ja) 2014-10-23 2020-11-11 ドイチェス クレープスフォルシュングスツェントルム シュティフトゥング デス エッフェントリッヒェン レヒツ ｍＩＤＨ１阻害剤としてのベンゾイミダゾール−２−アミン
BR112017009648A2 (pt) 2014-11-13 2017-12-19 Glaxosmithkline Biologicals Sa composto, métodos para tratamento de doenças alérgicas ou outras condições inflamatórias ou prevenção de doença, de rinite alérgica ou asma, composição, e, uso de um composto.
WO2016103224A2 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Rutgers, The State University Of New Jersey Biocompatible iodinated diphenol monomers and polymers
US10774030B2 (en) 2014-12-23 2020-09-15 Rutgers, The State University Of New Jersey Polymeric biomaterials derived from phenolic monomers and their medical uses
EP3288925B1 (de) 2015-04-30 2021-09-01 Oregon State University Reagenzien und verfahren zur bioorthogonalen markierung von biomolekülen in lebenden zellen
EP3298003B1 (de) * 2015-05-21 2023-04-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Benzoimidazolderivate als pad4-inhibitoren
US10370339B2 (en) 2015-06-08 2019-08-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-Methylbenzimidazoles as mIDH1 inhibitors
WO2017005674A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-aryl- and 2-arylalkyl-benzimidazoles as midh1 inhibitors
JP6824954B2 (ja) 2015-07-16 2021-02-03 ドイチェス クレープスフォルシュングスツェントルム シュティフトゥング デス エッフェントリッヒェン レヒツ ｍＩＤＨ１阻害剤としての５−ヒドロキシアルキルベンズイミダゾール
AU2016362697B2 (en) 2015-12-03 2018-07-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cyclic purine dinucleotides as modulators of STING
JP2019510802A (ja) 2016-04-07 2019-04-18 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ タンパク質調節物質として有用な複素環アミド
SI3440076T1 (sl) 2016-04-07 2022-09-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterociklični amidi uporabni kot proteinski modulatorji
JP7299837B2 (ja) 2016-12-23 2023-06-28 アクイナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 化合物、組成物、および使用方法
GB201701087D0 (en) 2017-01-23 2017-03-08 Univ Leuven Kath Novel prodrugs of mizoribine
JP7299897B2 (ja) 2017-09-21 2023-06-28 リボサイエンス リミティド ライアビリティ カンパニー Ｈｃｖのｒｎａ複製阻害剤としての４’－フルオロ－２’－メチル置換ヌクレオシド誘導体
CA3077337A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (sting)
EP3692033A1 (de) 2017-10-05 2020-08-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Modulatoren des stimulators von interferongenen (sting) zur verwendung bei der behandlung von hiv
CN107602495B (zh) * 2017-10-13 2018-07-24 盐城工学院 一种制备手性氨基酸四氮唑类化合物的方法
US11970482B2 (en) 2018-01-09 2024-04-30 Ligand Pharmaceuticals Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
KR20210098504A (ko) 2018-12-04 2021-08-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 다중 동위원소체 반응 모니터링에 의한 샘플내 보정 곡선을 사용한 분석 방법
CN109942452B (zh) * 2019-03-01 2021-10-29 浙江工业大学 一种络氨酸烯烃化衍生物及其制备与应用
CN114391015A (zh) 2019-05-16 2022-04-22 斯汀塞拉股份有限公司 苯并[b][1,8]萘啶乙酸衍生物和使用方法
EP3969438A1 (de) 2019-05-16 2022-03-23 Stingthera, Inc. Oxoacridinylessigsäurederivate und verfahren zur verwendung
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
CN110467539B (zh) * 2019-08-30 2023-01-06 浙江普洛家园药业有限公司 一种2，6-二甲基酪氨酸酯的拆分方法及其应用
TW202348228A (zh) 2022-02-24 2023-12-16 德商艾斯巴赫生物有限公司 病毒組合療法

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5354E (fr) * 1905-03-01 1906-03-23 Auguste Michel Système de boite pour roulements à billes
GB1094903A (en) 1964-03-26 1967-12-13 Smith Kline French Lab Improvements in or relating to nitrofuran derivatives
FR1604809A (en) 1965-11-26 1972-04-17 Thiazolyl benzimidazoles - animal feed additives
GB1186504A (en) 1966-10-15 1970-04-02 Fisons Pest Control Ltd Substituted Heterocyclic Compounds
NL6917115A (de) 1968-11-22 1970-05-26
DE2318170A1 (de) 1973-04-11 1974-10-31 Bayer Ag Heterocyclische diisocyanate
DE2346316C2 (de) 1973-09-14 1985-02-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von 2-Furylbenzimidazolen
GB1509527A (en) 1974-06-05 1978-05-04 Ici Ltd 1-(aryl-or heteroaryl)oxy-3-(substituted-amino)propan-2-ol derivatives processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
GB1507457A (en) * 1974-11-12 1978-04-12 Agfa Gevaert Fixer compositions used in planographic printing
FR2291749A1 (fr) 1974-11-20 1976-06-18 Delalande Sa Nouveaux benzimidazoles acetiques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4003908A (en) * 1976-03-11 1977-01-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of imidazo(4,5-b)pyridines
CH632628B (de) 1976-07-26 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von benzofuranyl-benzimidazolen und deren verwendung als optische aufheller.
DE2641060A1 (de) 1976-09-11 1978-03-16 Hoechst Ag Beta-lactamverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4264325A (en) * 1977-02-22 1981-04-28 Ciba-Geigy Corporation Phenyl-benzimidazolyl-furanes for optical brightening of organic materials
US4179505A (en) * 1977-03-30 1979-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives
DE2720111A1 (de) 1977-05-05 1978-11-16 Agfa Gevaert Ag Korrosionsschutzmittel fuer zweibad-stabilisatorbaeder
EP0010063B1 (de) 1978-10-04 1982-12-29 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Furanyl-benzazolen
DE2852531A1 (de) 1978-12-05 1980-06-19 Bayer Ag Benzofuranyl-benzimidazole
DE2853765A1 (de) 1978-12-13 1980-06-26 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuranen
DE2904829A1 (de) 1979-02-08 1980-08-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuran
EP0029003B1 (de) 1979-11-01 1984-12-05 Ciba-Geigy Ag Salze kationischer Aufheller, deren Herstellung und deren Verwendung auf organischen Materialien sowie deren konzentrierte wässrige Lösungen
GB8707798D0 (en) 1987-04-01 1987-05-07 Ici Plc Recovery of metals
DE3522230A1 (de) 1985-06-21 1987-01-02 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4859684A (en) 1986-09-15 1989-08-22 Janssen Pharmaceutica N.V. (1H-imidazol-1-ylmethyl) substituted benzimidazole derivatives and use thereof in treating androgen dependent disorders
CA1322005C (en) 1987-11-25 1993-09-07 Robert N. Young Benzoheterazoles
JP2700475B2 (ja) 1988-07-30 1998-01-21 コニカ株式会社 非線形光学材料および非線形光学素子
JP2665619B2 (ja) 1989-11-14 1997-10-22 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
JPH03157646A (ja) 1989-11-15 1991-07-05 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
JPH03219232A (ja) 1990-01-24 1991-09-26 Konica Corp 分光増感されたハロゲン化銀写真感光材料
WO1991016313A1 (en) 1990-04-13 1991-10-31 Smithkline Beecham Corporation Substituted benzimidazoles
JP2909645B2 (ja) 1990-05-28 1999-06-23 コニカ株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5110494A (en) 1990-08-24 1992-05-05 Man-Gill Chemical Company Alkaline cleaner and process for reducing stain on aluminum surfaces
EP0565634B1 (de) 1990-12-14 1999-03-17 Smithkline Beecham Corporation Angiotensin-ii-rezeptor blockierende zusammensetzungen
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
GB9121463D0 (en) 1991-10-10 1991-11-27 Smithkline Beecham Corp Medicament
JPH05165163A (ja) 1991-12-11 1993-06-29 Konica Corp 色素画像形成方法
JP3013124B2 (ja) 1991-12-26 2000-02-28 コニカ株式会社 カラー画像形成方法
US5216003A (en) 1992-01-02 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Diacid-containing benzimidazole compounds for treatment of neurotoxic injury
JPH05239036A (ja) 1992-02-27 1993-09-17 Nissan Chem Ind Ltd 含窒素複素環化合物の製造方法
US5314796A (en) 1992-04-02 1994-05-24 Konica Corporation Silver halide color photographic light sensitive material
US5387600A (en) 1992-07-30 1995-02-07 Fuji Photo Film Co., Ltd. Treating arteriosclerosis using benzimidazole compositions
DE4237557A1 (de) 1992-11-06 1994-05-11 Bayer Ag Substituierte Benzimidazole
DE4237617A1 (de) 1992-11-06 1994-05-11 Bayer Ag Verwendung von substituierten Benzimidazolen
JP2805424B2 (ja) 1992-11-19 1998-09-30 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料の処理方法
NZ257955A (en) 1992-12-02 1996-05-28 Pfizer Catechol diethers pharmaceutical compositions
JPH06186706A (ja) 1992-12-17 1994-07-08 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真感光材料
JPH06186705A (ja) 1992-12-17 1994-07-08 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真感光材料
JPH06186703A (ja) 1992-12-22 1994-07-08 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真感光材料
JPH06194794A (ja) 1992-12-24 1994-07-15 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真感光材料
EP0615159B1 (de) 1993-03-04 2004-09-22 Fuji Photo Film Co., Ltd. Photographisches Silberhalogenidmaterial
DE4309969A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Bayer Ag Substituierte heteroanellierte Imidazole
JP3341089B2 (ja) 1993-04-09 2002-11-05 株式会社リコー 感熱記録材料
JP3156444B2 (ja) 1993-06-02 2001-04-16 松下電器産業株式会社 短波長レーザ光源およびその製造方法
DE4330959A1 (de) 1993-09-09 1995-03-16 Schering Ag Neue Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
JP3182634B2 (ja) 1993-11-17 2001-07-03 コニカ株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
JPH07228530A (ja) 1994-02-18 1995-08-29 Fuji Photo Film Co Ltd 抗高脂血症剤及び抗動脈硬化症剤
DE59509233D1 (de) 1994-02-24 2001-06-13 Haarmann & Reimer Gmbh Kosmetische und dermatologische zubereitungen, enthaltend phenylen-1,4-bisbenzimidiazolesulfonsäuren
CA2124169A1 (en) 1994-05-24 1995-11-25 Richard Mcculloch Keenan Chemical compounds
AU3993795A (en) * 1994-12-02 1996-06-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds for prevention and/or treatment of no-mediated diseases
EP0717143A1 (de) 1994-12-16 1996-06-19 Lignozym GmbH Mehrkomponentensystem zum Verändern, Abbau oder Bleichen von Lignin, ligninhaltigen Materialien oder ähnlichen Stoffen sowie Verfahren zu seiner Anwendung
DE19507913C2 (de) 1995-03-07 1998-04-16 Agfa Gevaert Ag Farbfotografisches Silberhalogenidmaterial
US6444694B1 (en) 1995-06-06 2002-09-03 Wyeth Styryl benzimidazole derivatives
JP3544245B2 (ja) 1995-06-09 2004-07-21 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料の処理方法
WO1997012613A1 (en) 1995-10-05 1997-04-10 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
CA2241186C (en) 1995-12-28 2006-02-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US5633388A (en) * 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
JPH09301972A (ja) * 1996-05-10 1997-11-25 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Ｎ−（１−置換−アザシクロアルカン−３−イル）カルボキサミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
JP3760508B2 (ja) 1996-06-10 2006-03-29 東洋インキ製造株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子材料およびそれを用いた有機エレクトロルミネッセンス素子
GB9614347D0 (en) 1996-07-09 1996-09-04 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
JPH10204059A (ja) 1997-01-22 1998-08-04 Ono Pharmaceut Co Ltd フェニルスルホンアミド誘導体
PE121699A1 (es) * 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
JP3845941B2 (ja) 1997-03-25 2006-11-15 三菱化学株式会社 イミダゾール金属錯体及びそれを用いた有機電界発光素子
EP1019382A1 (de) * 1997-04-07 2000-07-19 Axys Pharmaceuticals, Inc. Milde flüssige reinigungszusammensetzungen in form einer mikroemulsion
JP3782869B2 (ja) 1997-07-01 2006-06-07 株式会社大和化成研究所 錫−銀合金めっき浴
JPH11177218A (ja) 1997-12-12 1999-07-02 Tamura Kaken Co Ltd 電子回路用金属面具備部品及びその表面保護剤
EP1060166A1 (de) * 1998-02-03 2000-12-20 Boehringer Ingelheim Pharma KG 5-gliedrige benzokondensierte heterocyclen als antithrombotika
NZ508413A (en) 1998-05-22 2003-08-29 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole analogs as down-regulators of IgE
EP1087952B1 (de) 1998-06-18 2004-06-02 Novartis AG Benzazol-verbindungen und ihre verwendung
AU756627B2 (en) * 1998-07-27 2003-01-16 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Diketoacid-derivatives as inhibitors of polymerases
GB9816654D0 (en) 1998-07-30 1998-09-30 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU743411B2 (en) 1998-08-21 2002-01-24 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treating or preventing viral infections and associated diseases
US6440985B1 (en) 1998-09-04 2002-08-27 Viropharma Incorporated Methods for treating viral infections
CN1324212A (zh) 1998-09-25 2001-11-28 维洛药品公司 治疗或预防病毒感染及有关疾病的方法
WO2000037473A1 (en) * 1998-12-22 2000-06-29 Novartis Ag Epothilone derivatives and their use as antitumor agents
JP2001247550A (ja) * 1999-12-27 2001-09-11 Japan Tobacco Inc 縮合環化合物及びその医薬用途
AU763356C (en) 1999-12-27 2004-08-26 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
US6770666B2 (en) 1999-12-27 2004-08-03 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors

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