CN109942452B - 一种络氨酸烯烃化衍生物及其制备与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种络氨酸烯烃化衍生物及其制备与应用，所述络氨酸烯烃化衍生物是对络氨酸烯衍生物中苯酚基邻位直接烯烃化而得，其催化剂廉价易得且环境友好、反应条件温和、位点选择性高，反应高效，只需一步便可制得络氨酸烯烃化衍生物。本发明的有益效果主要体现在：本发明提供了一类新的络氨酸烯烃化衍生物，这类化合物底物广谱性高，反应条件温和且制备过程简单、高效、便捷，为赖氨酸保健品及药物制备提供了新的选择。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种络氨酸烯烃化衍生物及其制备与应用。
(二)背景技术
多肽是α－氨基酸以肽键连接在一起而形成的化合物，通常由10～100个氨基酸分子脱水缩合而成，是蛋白质水解的中间产物，生物很多活性物质是以肽的形式存在的。多肽能调控细胞的分裂和新陈代谢，确保基因的表达和复制，使蛋白质合成的数量、质量和速度处在正常状态，提高蛋白质合理利用率，涉及人体的激素、神经、细胞生长和生殖各领域，影响生长发育、衰老与疾病。活性多肽参蛋白质、脂肪和糖三大物质的代谢。
酪氨酸是一种非必需氨基酸，化学名称为2-氨基-3-对羟苯基丙酸，它是一种含有酚羟基的芳香族极性α-氨基酸，在人及动物体内由苯丙氨酸羟化而产生。它参与多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素的生成，有调节情绪，刺激神经系统的作用。此外还帮助加快身体新陈代谢，治疗慢性疲劳等疾病。络氨酸的升高和降低会引发高络氨酸血症和苯丙酮尿症等多种疾病的形成有关。目前，酪氨酸保健品已广泛应用于治疗过敏，头痛，帕金森氏症和药物戒断反应。
(三)发明内容
本发明目的是提供一种新的络氨酸烯烃化衍生物及其制备与应用。
本发明采用的技术方案是：
一种络氨酸烯烃化衍生物，结构式如下式之一所示：
本发明还涉及所述络氨酸烯烃化衍生物的制备方法，所述方法包括：将络氨酸衍生物溶于乙酸或乙腈溶剂中，加入丙烯酸乙酯、催化剂、氧化剂和添加剂，于60～70℃反应完全，反应液经分离纯化获得所述络氨酸烯烃化衍生物；所述催化剂为下列之一：醋酸钯、氯化钯、乙酰丙酮钯；所述氧化剂为下列之一：氧化锰、醋酸碘苯、叔丁基过氧化氢、过硫酸钾、苯醌、醋酸铜一水合物；所述添加剂为下列之一：碳酸银、醋酸银、三氟乙酸银、乙酸钾；所述络氨酸衍生物、丙烯酸乙酯、催化剂、氧化剂、添加剂的物质的量之比为1:1～5:0.1～0.5:1～5:1～5。
所述络氨酸烯烃化衍生物结构为(a)时，所述反应底物络氨酸衍生物为苯甲酰基-L-酪氨酸乙酯。
所述络氨酸烯烃化衍生物结构为(b)时，所述反应底物络氨酸衍生物为乙酰基-L-酪氨酸。
所述络氨酸烯烃化衍生物结构为(c)时，所述反应底物络氨酸衍生物为芴甲氧羰酰基-络氨酸。
所述络氨酸烯烃化衍生物结构为(d)时，所述反应底物络氨酸衍生物为芴甲氧羰酰基-甘氨酸-络氨酸二肽。
所述络氨酸烯烃化衍生物结构为(e)时，所述反应底物络氨酸衍生物为芴甲氧羰酰基-络氨酸-甘氨酸-缬氨酸三肽。
所述络氨酸烯烃化衍生物结构为(f)时，所述反应底物络氨酸衍生物为芴甲氧羰酰基-络氨酸-丙氨酸-缬氨酸三肽。
所述络氨酸烯烃化衍生物结构为(g)时，所述反应底物络氨酸衍生物为催产素。
优选的，所述络氨酸衍生物、丙烯酸乙酯、催化剂、氧化剂、添加剂的物质的量之比为1:1.2:0.1:2:2。
所述催化剂优选为乙酰丙酮钯，氧化剂优选为过硫酸钾，添加剂优选为乙酸银。
具体的，所述分离纯化方法如下：反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、常温下旋转蒸除溶剂，即得粗品；将粗品进行硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:5的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到所述络氨酸烯烃化衍生物。
本发明提供了对络氨酸烯衍生物中苯酚基邻位直接烯烃化的新方法，其催化剂廉价易得且环境友好、反应条件温和、位点选择性高，反应高效，而且只需一步便可制得络氨酸烯烃化衍生物。
本发明还涉及所述络氨酸烯烃化衍生物作为络氨酸烯衍生物替代品在制备酪氨酸类多肽药物的中的应用。
本发明还涉及所述络氨酸烯烃化衍生物作为络氨酸烯衍生物替代品在制备酪氨酸类营养补充剂中的应用。
人体需要足够的酪氨酸生产许多重要的大脑化学物质，以便于帮助调节食欲，疼痛敏感性，和人体对压力的反应。正常的甲状腺，垂体和肾上腺功能也需要它。酪氨酸水平低可能导致甲状腺功能衰退，低血压，慢性疲劳，以及新陈代谢缓慢等问题。所述络氨酸烯烃化衍生物可作为络氨酸烯衍生物替代品用于制备酪氨酸类多肽药物或酪氨酸类营养补充剂。
本发明还涉及所述络氨酸多肽衍生物制备抗肿瘤药物中的应用，具体的，所述络氨酸多肽衍生物为化合物(g)。实验结果显示，化合物(g)具有一定的抗肿瘤活性，为肿瘤药物筛选提供了新的途径。
本发明的有益效果主要体现在：本发明提供了一类新的氨酸烯烃化衍生物，这类化合物底物广谱性高，反应条件温和且制备过程简单、高效、便捷，为赖氨酸保健品及药物制备提供了新的选择。
(四)附图说明
图1为化合物(a)质谱分析结果图；
图2为化合物(b)质谱分析结果图；
图3为化合物(c)质谱分析结果图；
图4为化合物(d)质谱分析结果图；
图5为化合物(e)质谱分析结果图；
图6为化合物(f)质谱分析结果图。
(五)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：制备烯烃化苯甲酰基-L-酪氨酸乙酯
将1mmol苯甲酰基-L-酪氨酸乙酯(1)加入4ml的乙腈溶剂中，向其中加入0.1mmol二乙酰丙酮钯，1.2mmol丙烯酸乙酯，2.0mmol乙酸银，2.0mmol过硫酸钾，60℃下反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，即得化合物粗品。将烯烃化苯甲酰基-L-酪氨酸乙酯化合物粗品进硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：3的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(a)所示的化合物纯品。(LCMS(ESI+):Calculated for C23H25NO6:[M+H]+412.45，found 412.21.)
实施例2：制备烯烃化乙酰基-L-酪氨酸
将1mmol乙酰基-L-酪氨酸(2)加入4ml的乙酸溶剂中，向其中加入0.1mmol二乙酰丙酮钯，1.2mmol丙烯酸乙酯，2.0mmol乙酸银，2.0mmol过硫酸钾，60℃下反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，即得化合物粗品。将烯烃化乙酰基-L-酪氨酸化合物粗品进硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：3的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(b)所示的化合物纯品37mg(质谱图参见图1)。(LCMS(ESI+):Calculated for C16H19NO6:[M+H]+322.12，found 322.42.)
实施例3：制备烯烃化芴甲氧羰酰基-L-络氨酸
将1mmol芴甲氧羰酰基-络氨酸(3)加入4ml的乙腈溶剂中，向其中加入0.1mmol二乙酰丙酮钯，1.2mmol丙烯酸乙酯，2.0mmol乙酸银，2.0mmol过硫酸钾，60℃下反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，即得烯烃化芴甲氧羰酰基-L-络氨酸化合物粗品。将氨基酸衍生物烯烃化粗品进硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：5的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(c)所示的化合物纯品29mg。(LCMS(ESI+):Calculated for C29H27NO7:[M+H]+502.12，found 502.42.)
实施例4：制备烯烃化芴甲氧羰酰基-甘氨酸-络氨酸二肽
将1mmol芴甲氧羰酰基-甘氨酸-络氨酸二肽(4)加入4ml的乙腈溶剂中，向其中加入0.1mmol二乙酰丙酮钯，1.2mmol丙烯酸乙酯，2.0mmol乙酸银，2.0mmol过硫酸钾，60℃下反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，即得二肽烯烃化化合物粗品。将二肽烯烃化化合物粗品进硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：5的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(d)所示的化合物纯品29mg(质谱图参见图2)。(LCMS ESI+):Calculated for C31H30N2O8:[M+H]+559.12，found559.42.)
实施例5：制备烯烃化芴甲氧羰酰基-络氨酸-甘氨酸-缬氨酸三肽
将1mmol芴甲氧羰酰基-络氨酸-甘氨酸-缬氨酸三肽(5)加入4ml的乙酸溶剂中，向其中加入0.1mmol二乙酰丙酮钯，1.2mmol丙烯酸乙酯，2.0mmol乙酸银，2.0mmol过硫酸钾，60℃下反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，即得烯烃化芴甲氧羰酰基-络氨酸-甘氨酸-缬氨酸化合物粗品。将烯烃化芴甲氧羰酰基-络氨酸-甘氨酸-缬氨酸化合物粗品进硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：5的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(e)所示的化合物纯品29mg(质谱图参见图5)。
实施例6：制备烯烃化芴甲氧羰酰基-络氨酸-丙氨酸-缬氨酸三肽
将1mmol芴甲氧羰酰基-络氨酸-丙氨酸-缬氨酸三肽(6)加入4ml的乙酸溶剂中，向其中加入0.1mmol二乙酰丙酮钯，1.2mmol丙烯酸乙酯，2.0mmol乙酸银，2.0mmol过硫酸钾，60℃下反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，即得烯烃化芴甲氧羰酰基-络氨酸-丙氨酸-缬氨酸化合物粗品。将烯烃化芴甲氧羰酰基-络氨酸-丙氨酸-缬氨酸化合物粗品进硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：5的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(f)所示的化合物纯品29mg(质谱图参见图6)。(LCMS ESI+):Calculated for C37H41N3O9:[M+H]+672.12，found672.42.)
实施例7：制备烯烃化胸腺五肽
将1mmol胸腺五肽(7)加入4ml的乙酸溶剂中，向其中加入0.1mmol二乙酰丙酮钯，1.2mmol丙烯酸乙酯，2.0mmol乙酸银，2.0mmol过硫酸钾，60℃下反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，即得烯烃化芴甲氧羰酰基-络氨酸-丙氨酸-缬氨酸化合物粗品。将烯烃化胸腺五肽化合物粗品进硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：5的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(g)所示的化合物纯品29mg(质谱图参见图6)。(LCMS ESI+):Calculated for C35H56N9O11:[M+H]+778.40，found 778.42.)
实施例8：抗肿瘤检测
将肿瘤细胞MCF-7接种4000个细胞/瓶至含有10％胎牛血清的DMEM高汤培养液的细胞培养瓶中，置于5％CO2、37℃的培养箱中培养3天、取出细胞培养瓶在无菌操作台中收集细胞。将细胞以4000个/孔的浓度接种至含有10％胎牛血清的DMEM高汤培养液的96孔板中，并在板盖上加上注释，于5％CO2、37℃培养12小时，待细胞在96孔板上贴壁，在无菌操作台中用移液枪加待测药物(实施例7制备的化合物(g))，使每孔药物浓度分别为0.01、0.1、1、10.0、100.0μM五个浓度梯度，每个浓度设置有五个平行组，以雌激素酮作为对照)，并再次将96孔板置于5％CO2、37℃培养24小时。取出96孔板，向每个孔中加入20μL的MTS试剂盒试剂(购自Promega公司)，避光孵化40分钟，利用酶标仪测其吸光度。从而计算出细胞抑制率和细胞毒性，用IC Estimator software软件处理，计算IC50以及IC50 95％可信区间，结果见附表1所示。
表1
Claims (5)
1.一种络氨酸烯烃化衍生物，结构如下式所示：
2.权利要求1所述络氨酸烯烃化衍生物的制备方法，所述方法包括：将络氨酸衍生物溶于乙酸或乙腈溶剂中，加入丙烯酸乙酯、催化剂、氧化剂和添加剂，于60~70℃反应完全，反应液经分离纯化获得所述络氨酸烯烃化衍生物；所述催化剂为乙酰丙酮钯；所述氧化剂为过硫酸钾；所述添加剂为碳酸银；所述络氨酸衍生物、丙烯酸乙酯、催化剂、氧化剂、添加剂的物质的量之比为1:1~5:0.1~0.5: 1~5: 1~5。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述络氨酸衍生物、丙烯酸乙酯、催化剂、氧化剂、添加剂的物质的量之比为1:1.2:0.1: 2: 2。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述分离纯化方法如下：反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、常温下旋转蒸除溶剂，即得粗品；将粗品进行硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:5的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到所述络氨酸烯烃化衍生物。
5.权利要求1所述络氨酸烯烃化衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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