CN104030977B - 一种达比加群酯中间体的制备方法 - Google Patents

一种达比加群酯中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种达比加群酯中间体的制备方法。该达比加群酯中间体2的制备方法包括下述步骤：在非质子性有机溶剂中，将化合物1与甲胺的C1～C3烷基醇溶液反应，即可；其中，X=氯、溴或碘。本发明的达比加群酯中间体的制备方法简单、容易操作，反应速率高，收率高，易纯化，所得产品纯度高。

Description

一种达比加群酯中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种达比加群酯中间体的制备方法。
背景技术
达比加群酯，英文名：DabigatranEtexilate，化学名：3-[[[2-[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲苯]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，化学结构式如式1-1所示。
1-1达比加群酯（Dabigatranetexilate）
达比加群酯系德国BoehringerIngelheim（勃林格殷格翰）公司开发上市的新型口服抗凝药，属于非肽类凝血酶抑制剂。该药于2008年4月首先在德国和英国上市，2010年获FDA批准。该药具有可口服，无需临床检测，药物相互作用少等优点。
关于达比加群酯的合成，在专利（或申请）CN1861596，WO2007/071743，WO2008/095928，WO2009/111997，WO2011/061080，CN102633713以及论文J.Med.Chem.2002，45，1757-1766中有专述，所有这些文献无一例外地使用了3-[(4-甲胺基-3-硝基苯甲酰基)（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯（2）作为合成路线中的一个关键中间体。以J.Med.Chem.2002，45，1757-1766为例，采用3-[(4-甲胺基-3-硝基苯甲酰基)（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯（2）为起始原料，经还原硝化，缩合关环，氰基氨解，酯化制得达比加群酯，如式1-2所示。
目前，3-[(4-甲胺基-3-硝基苯甲酰基)（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯（2）的制备方法以专利201310016704.3为例，采用3-[(3-硝基-4-氯苯甲酰基)（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯（1）与甲胺反应制得3-[(4-甲胺基-3-硝基苯甲酰基)（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯（2），收率84.6%。如式1-3所示。
式（1）化合物与甲胺反应制备式（2）化合物的反应中，所用溶剂为质子性有机溶剂，所得产物收率和纯度均较不高；主要在于反应时间过长，转化率不高，而且副产物性质与化合物2的性质相似，单纯通过重结晶难以除去，后处理需通过柱色谱进行纯化，不易工业化。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于为了克服现有的达比加群酯中间体的制备方法产率低、反应速率慢、纯化困难的缺陷，提供了一种达比加群酯中间体的制备方法。本发明的达比加群酯中间体的制备方法简单、容易操作，反应速率高，收率高，易纯化，适合工业化生产。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：
本发明提供了一种达比加群酯中间体2的制备方法，其包括下述步骤：在非质子性有机溶剂中，将化合物1与甲胺的C1～C3烷基醇溶液反应，即可；其中，X=氯、溴或碘，
其中，所述的非质子性有机溶剂较佳地为非质子性极性有机溶剂，更佳地为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。所述的非质子性有机溶剂与化合物1的体积质量比较佳地为2.5～5.0ml/g。
其中，所述的X较佳地为氯。
其中，所述的甲胺的C1～C3烷基醇溶液较佳地为甲胺的甲醇溶液、甲胺的乙醇溶液和甲胺的丙醇溶液中的一种或多种，更佳地为甲胺的乙醇溶液。
其中，所述的甲胺的C1～C3烷基醇溶液的质量分数较佳地为27～32%。
其中，所述的化合物1与所述的甲胺的摩尔比较佳地为1:1.98～1:2.35。
其中，所述的甲胺的C1～C3烷基醇溶液的加入方式较佳地为将甲胺的C1～C3烷基醇溶液滴加入化合物1与非质子性有机溶剂的混合物中。
其中，所述的反应的温度较佳地为60～90℃，更佳地为70℃。
其中，所述的反应的进程可通过本领域常规手段（如TLC或HPLC）进行监测，一般以化合物1消失时作为反应的终点，所述的反应的时间较佳地为0.5～2小时。
其中，所述的反应结束后还可以进行后处理，进一步纯化化合物2。所述的后处理的方式可为本领域常规的后处理方式，优选包括如下步骤：加入乙酸乙酯，用水洗涤，干燥过滤，滤液蒸干，即可。所述的乙酸乙酯与化合物1体积质量比较佳地为1～5ml/g，所述的干燥较佳地采用无水硫酸钠干燥。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的达比加群酯中间体的制备方法简单、容易操作，反应速率高，收率高达97%以上，易纯化，所得产品纯度高，无需柱层析，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
将化合物1（21.2g，56.12mmol）和二甲亚砜（77.0ml）加入反应釜，升温至70℃，缓慢滴加27.0%～32.0%甲胺的乙醇溶液（21.0ml），搅拌30min。向反应液加入乙酸乙酯（39.0ml），用水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液蒸干，得化合物2（20.6g，收率98.56%）。mp86～88℃；1H-NMR（DMSO-d6，400MHz）δ：1.11（t，3H），2.66（t，2H），2.91（t，3H），3.96（q，2H），4.18（t，2H），6.83（d，1H），7.08（d，1H），7.21（m，1H），7.32（dd，1H），7.69（m，1H），7.93（d，1H），8.36（d，1H），8.43（dd，1H）。HPLC纯度98.3%。
实施例2
将化合物1（5.0g，13.24mmol）和N,N-二甲基甲酰胺（18.0ml）加入反应釜，升温至70℃，缓慢滴加27.0%～32.0%甲胺的乙醇溶液（5.0ml），搅拌30min。向反应液加入乙酸乙酯（10.0ml），用水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液蒸干，得化合物2（4.8g，收率97.36%）。mp86～88℃；1H-NMR（DMSO-d6，400MHz）δ：1.11（t，3H），2.66（t，2H），2.91（t，3H），3.96（q，2H），4.18（t，2H），6.83（d，1H），7.08（d，1H），7.21（m，1H），7.32（dd，1H），7.69（m，1H），7.93（d，1H），8.36（d，1H），8.43（dd，1H）。HPLC纯度98.9%。
实施例3
将化合物1（5.0g，13.24mmol）和N,N-二甲基乙酰胺（18.0ml）加入反应釜，升温至70℃，缓慢滴加27.0%～32.0%甲胺的乙醇溶液（5.0ml），搅拌30min。向反应液加入乙酸乙酯（10.0ml），用水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液蒸干，得化合物2（4.9g，收率99.39%）。mp86～88℃；1H-NMR（DMSO-d6，400MHz）δ：1.11（t，3H），2.66（t，2H），2.91（t，3H），3.96（q，2H），4.18（t，2H），6.83（d，1H），7.08（d，1H），7.21（m，1H），7.32（dd，1H），7.69（m，1H），7.93（d，1H），8.36（d，1H），8.43（dd，1H）。HPLC纯度98.0%。
实施例4
将化合物1（3.5g，9.40mmol）和N-甲基吡咯烷酮（12.6ml）加入反应釜，升温至70℃，缓慢滴加27.0%～32.0%甲胺的乙醇溶液（3.5ml），搅拌30min。向反应液加入乙酸乙酯（7.0ml），用水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液蒸干，得化合物2（3.4g，收率98.55%）。mp86～88℃；1H-NMR（DMSO-d6，400MHz）δ：1.11（t，3H），2.66（t，2H），2.91（t，3H），3.96（q，2H），4.18（t，2H），6.83（d，1H），7.08（d，1H），7.21（m，1H），7.32（dd，1H），7.69（m，1H），7.93（d，1H），8.36（d，1H），8.43（dd，1H）。HPLC纯度98.8%。
实施例5
将化合物1（5.0g，13.24mmol）和N,N-二甲基乙酰胺（18.0ml）加入反应釜，升温至90℃，缓慢滴加27.0%～32.0%甲胺的乙醇溶液（5.0ml），搅拌30min。向反应液加入乙酸乙酯（10.0ml），用水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液蒸干，得化合物2（4.8g，收率97.36%）。mp86～88℃；1H-NMR（DMSO-d6，400MHz）δ：1.11（t，3H），2.66（t，2H），2.91（t，3H），3.96（q，2H），4.18（t，2H），6.83（d，1H），7.08（d，1H），7.21（m，1H），7.32（dd，1H），7.69（m，1H），7.93（d，1H），8.36（d，1H），8.43（dd，1H）。HPLC纯度98.4%。
实施例6
将化合物1（3.5g，9.40mmol）和N-甲基吡咯烷酮（12.6ml）加入反应釜，升温至60℃，缓慢滴加27.0%～32.0%甲胺的乙醇溶液（3.5ml），搅拌30min。向反应液加入乙酸乙酯（7.0ml），用水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液蒸干，得化合物2（3.4g，收率98.55%）。mp86～88℃；1H-NMR（DMSO-d6，400MHz）δ：1.11（t，3H），2.66（t，2H），2.91（t，3H），3.96（q，2H），4.18（t，2H），6.83（d，1H），7.08（d，1H），7.21（m，1H），7.32（dd，1H），7.69（m，1H），7.93（d，1H），8.36（d，1H），8.43（dd，1H）。HPLC纯度98.4%。

Claims (8)

1.一种达比加群酯中间体2的制备方法，其包括下述步骤：在非质子性有机溶剂中，将化合物1与甲胺的C1～C3烷基醇溶液反应，即可；其中，X＝氯、溴或碘，所述的非质子性有机溶剂为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的非质子性有机溶剂与化合物1的体积质量比为2.5～5.0ml/g。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的甲胺的C1～C3烷基醇溶液为甲胺的甲醇溶液、甲胺的乙醇溶液和甲胺的丙醇溶液中的一种或多种；所述的甲胺的C1～C3烷基醇溶液的质量分数为27～32％。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物1与所述的甲胺的摩尔比为1:1.98～1:2.35。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的甲胺的C1～C3烷基醇溶液的加入方式为将甲胺的C1～C3烷基醇溶液滴加入化合物1与非质子性有机溶剂的混合物中。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应的温度为60～90℃。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的反应的温度为70℃。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应结束后进行下述后处理：加入乙酸乙酯，用水洗涤，干燥过滤，滤液蒸干，即可。
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