CN102584855B - 一种改进的头孢噻呋的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种改进的头孢噻呋的制备方法。该制备方法首先是将7-氨基-3-[2-（呋喃基羰基）硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸加入到溶剂体系中，然后加入三乙胺进行反应30分钟，调整体系的温度，加入2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯反应4个小时，反应结束后，加入自来水进行萃取，水相用一种混合溶剂再进行反萃取，得到的有机相用10%氯化钠溶液进行处理，在有机相中加入蒸馏水，然后碳酸氢钠调整体系的pH至7-8，水相用醋酸调整pH为3-4，过滤分离得到头孢噻呋，该方法得到的头孢噻呋的收率达到64.5%，纯度达到99.6%（HPLC）。
Description
技术领域
本发明涉及药用化学品的制备方法，具体地说，是一种改进的头孢噻呋的制备方法。
背景技术
头孢噻呋，化学名为7-[2-（2-氨基-1,3-噻唑-4-基）-2-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（2-呋喃羰基）硫代甲基]-2-头孢羰酸。头孢噻呋钠为PharmaciaUpjohn公司于20世纪80年代开发的头孢菌素类兽药。其作用机理是作用于细菌转肽酶而阻断细胞壁的合成，呈现杀菌作用，用于治疗和控制牲畜细菌性肠道和呼吸道感染。头孢噻呋是生产盐酸头孢噻呋或头孢噻呋钠的前体物质，也可以独自作为产品使用。
美国专利US2006/0149054A1阐述了一种头孢噻呋的制备方法。主要的反应步骤是采用了7-氨基-3-[2-（呋喃基羰基）硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸和2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯进行反应，反应结束后经过处理得到头孢噻呋。但中间要经过高真空下减压蒸发掉溶剂一步操作，然后将蒸发后的浓缩物加入环己烷和乙酸乙酯的混合溶剂进行结晶，分离干燥得到头孢噻呋，纯度可以达到98.5%（HPLC）。
上述方法的缺陷在于中间要经过高真空下的减压浓缩，给工业化生产增加了难度，同时蒸发后剩余的浓缩物粘附在瓶壁上，不利于进行搅拌结晶，这种工艺不适用于规模化的工业化生产，这给产品的推广带来了阻力。
本发明中我们通过研究，采用7-氨基-3-[2-（呋喃基羰基）硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸首先溶解在由二氯甲烷和正丁醇组成的混合溶剂中，首先和三乙胺反应形成一种有机盐的溶液，然后加入2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯，控制反应的温度在-6~-4℃。反应后的混合液经水相萃取后，再用乙酸甲酯和乙腈的混合溶剂进行反萃取，萃取后的有机相用10%的氯化钠溶液处理后得到的有机相不再脱水和减压蒸馏，而是将得到的有机相加入适量的蒸馏水后用碳酸氢钠调整体系的pH至7-8，分掉有机相后将水相用醋酸再调整pH至3-4，经搅拌结晶，过滤分离得到头孢噻呋，收率达到64.5%，经HPLC分析纯度可以达到99.6%。本发明不经过高真空下的减压浓缩过程，同时最后一步的结晶是在蒸馏水中进行的，减少了有机溶剂的消耗，本发明更加适用于规模化的工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种改进的头孢噻呋的制备方法。该制备方法成本低，操作控制简单，产品纯度高，具有良好的商业化前景。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
7-氨基-3-[2-（呋喃基羰基）硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸加入到溶剂体系中，然后加入三乙胺进行反应30分钟，调整体系的温度，加入2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯反应4个小时，反应结束后，加入自来水进行萃取，水相用一种混合溶剂再进行反萃取，得到的有机相用10%的氯化钠溶液进行处理，在有机相中加入蒸馏水，然后碳酸氢钠调整体系的pH至7-8，水相用醋酸调整pH为3-4，过滤分离得到头孢噻呋，该该方法得到的头孢噻呋的收率达到64.5%，纯度达到99.6%（（HPLC）。
所述的溶剂体系为二氯甲烷和正丁醇组成的混合溶剂，且二氯甲烷和正丁醇的体积比为5：1。
所述的体系的温度为-6~-4℃。
所述的一种混合溶剂为乙酸甲酯和乙腈，且二者的体积比为乙酸甲酯：乙腈=3：1。
本发明所述的改进的头孢噻呋的制备方法，更具体地，包含以下步骤：
将7-氨基-3-[2-（呋喃基羰基）硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸加入到二氯甲烷和正丁醇的混合体系（二氯甲烷和正丁醇的体积比为5：1）中，然后加入三乙胺进行反应30分钟，调整体系的温度为-6~-4℃，加入2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯反应4个小时，反应结束后，加入自来水进行萃取，水相用一种乙酸甲酯和乙腈混合溶剂（二者的体积比为乙酸甲酯：乙腈=3：1）再进行反萃取，得到的有机相用10%的氯化钠溶液进行处理，在有机相中加入蒸馏水，然后碳酸氢钠调整体系的pH至7-8，水相用醋酸调整pH为3-4，过滤分离得到头孢噻呋。
本发明反应得到的头孢噻呋，经分析仪器检测，与文献所记载该物质的标准图谱一致。整个发明方法制备头孢噻呋的总收率稳定在64.5%，HPLC纯度为99.6%。
本发明具有纯度高、成本低、易于操作等特点，特别适合于工业化生产。
具体实施方式
下面是本发明的实施例，所述的实施例只是用来说明本发明，而不应当被视为是对本发明的限制。
实施例
将5.0g7-氨基-3-[2-（呋喃基羰基）硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸加入到50ml二氯甲烷和10ml正丁醇溶液中，然后加入三乙胺5ml进行反应，调整体系的温度为-6~-4℃，加入6.0g2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯反应4个小时，反应结束后，加入自来水25ml进行萃取，水相用乙酸甲酯和乙腈混合溶剂(乙酸甲酯和乙腈的体积比3：1)80ml再进行反萃取，得到的有机相用10%氯化钠的溶液30ml进行处理，在有机相中加入30ml蒸馏水，然后碳酸氢钠调整体系的pH至7-8，水相用醋酸调整pH为3-4，过滤分离得到头孢噻呋，收率64.5%，HPLC纯度为99.6%。
以上对本发明所提供的改进的头孢噻呋的制备方法进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (1)
1.一种改进的头孢噻呋的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：将5.0g7-氨基-3-[2-（呋喃基羰基）硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸加入到50ml二氯甲烷和10ml正丁醇溶液中，然后加入三乙胺5ml进行反应，调整体系的温度为-6~-4℃，加入6.0g2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯反应4个小时，反应结束后，加入自来水25ml进行萃取，水相用乙酸甲酯和乙腈80ml体积比3：1再进行反萃取，得到的有机相用10%氯化钠的溶液30ml进行处理，在有机相中加入30ml蒸馏水，然后碳酸氢钠调整体系的pH至7-8，水相用醋酸调整pH为3-4，过滤分离得到头孢噻呋，收率64.5%，HPLC纯度为99.6%。
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4937330A (en) * | 1985-08-12 | 1990-06-26 | The Upjohn Company | Conversion of cephalosporin hydrohalide salt to alkali metal salt |
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Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4937330A (en) * | 1985-08-12 | 1990-06-26 | The Upjohn Company | Conversion of cephalosporin hydrohalide salt to alkali metal salt |
| CN1119016A (zh) * | 1993-03-12 | 1996-03-20 | 厄普约翰公司 | 结晶性头孢噻夫游离酸 |
| CN1453280A (zh) * | 2002-04-26 | 2003-11-05 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种头孢噻呋钠的制备方法 |
| WO2004039811A2 (en) * | 2002-10-29 | 2004-05-13 | Lupin Limited | A method for manufacture of ceftiofur |
| US7511135B2 (en) * | 2002-10-29 | 2009-03-31 | Lupin Limited | Method for manufacture of ceftiofur |
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Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| GANGADHAR SUNKARA,等.In& * |
| GANGADHAR SUNKARA，等.In¯ |
| macr * |
| uence of pH and Temperature on Kinetics of Ceftiofur Degradation in Aqueous Solutions.《J. Pharm. Pharmacol》.1999,第51卷(第3期),第249-255页. * |
| 曾裕建，等.头孢噻呋钠的制备.《中国抗生素杂志》.2003,第28卷(第11期),第645-646页，参见第646页实验部分2.3节. * |
| 朱阳,等.头孢噻呋的合成.《中国医药工业杂志》.2001,第32卷(第6期),第241-242页,参见第242页实验部分头孢噻呋(1). * |
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