CN1119016A - 结晶性头孢噻夫游离酸 - Google Patents

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Abstract

头孢菌素类抗生素头孢噻夫(I)的结晶化游离酸，其制备方法和含有它的药物组合物。

Description

结晶性头孢噻夫游离酸
本发明涉及一种新型的结晶形式的头孢噻夫游离酸，该结晶形式的制备方法和含有该结晶形式的缓释药物组合物。
许多头孢菌素类化合物、其衍生物及其制备方法是已知的。例如，如下化合物是已知的：无定形头孢呋辛，其结晶性钠盐及其1.5一二氮杂萘的衍生物及其倍半水合物(美国专利4820833；4298732；4442101)；结晶性头孢羧酸钠(美国专利4692519)；结晶性七水合头孢烯(美国专利4555404)；结晶性二水或三水合头孢菌素(美国专利4812561；5017380；4933443)；单水合头孢羟氨苄(美国专利4898938)；结晶性无水头孢他啶及其五水合物(美国专利4624948；4616080；EP0278656)；阿莫西林钠盐的吡咯烷酮溶剂化物(美国专利4318852)；一水合头孢唑林钠(美国专利4104470)，结晶性O-甲酰头孢孟多(美国专利4006138)；3-乙酰氧甲基-7-(亚氨基乙酰氨基)-头孢菌酸衍生物的盐类，可以是结晶性的，也可以是无定形的(美国专利5103012)；结晶性-水合7-〔D-2-氨基-2-(对—羟基苯基)乙酰氨基〕-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸(美国专利4504657)；结晶性顺-7-〔〔2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基〕氨基〕-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸的盐酸盐(美国专利4400503)；结晶性头孢烯酸加成盐(加拿大专利申请2018794)；结晶性7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔〔〔1-〔2-(二甲基氨基)乙基〕-1H-四唑-5-基〕硫代I甲基〕-3-头孢烯一4羧酸(新戊酰氧基)甲基酯(化学文摘97：387618(1982))；结晶性头孢氨苄(化学文摘84：184895i(1976))；结晶性一水合头孢氨苄(美国专利3531481)；结晶性四水合7-(D-2-萘基甘氨酰氨基)-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸(美国专利4474780)；制备特定的结晶性头孢菌素化合物，是通过搅拌并加入甲醇和乙酸丁酯进行的(化学文摘110：212490Z(1989))；制备结晶性纯净的抗生素(例如青霉素和头孢菌素)的方法，是用乙醇以一步或两步进行处理(美国专利4912211)。
在众多有关头孢菌素化合物的专利和参考文献中，无水的或非溶剂化的、非盐的结晶形式的头孢菌素类化合物似乎很少出现。多数这类结晶形式为其盐类、水合物、溶剂化物或其它的衍生物。
式I的头孢菌素抗生素(见后面结构式图7-〔2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(呋喃-2-基羰基)甲硫基〕-3-头孢烯-4-羧酸(也可以称作7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基)-乙酰氨基〕-3-〔2-(呋喃基羰基甲硫基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-1-羧酸)，其羧酸的碱金属、碱土金属和铵盐以及容易水解的酯在美国专利4464367(Labeeuw等人)中进行了叙述并提出了权利要求。这种头孢菌素游离酸化合物现已被定名为头孢噻夫。也可参见Merck Index，第11版，1948(1989)。
头孢噻夫钠现已被Upjohn公司推出以NAXCEL或EXCENEL灭菌溶液治疗牛呼吸疾病(BRD)。本产品以肌肉注射每日给药，疗程为3至5天。
该头孢菌素抗生素的游离酸、金属阳离子盐、铵盐和酯在某种程度上是化学不稳定的，得到的无定形化合物不易被纯化，也不适于制成含有它们的药物剂型。这种无定形游离酸和盐在制药厂中是很难分离和处理的固体，所以在药红领域中最好应避免产生这样的无定形物。
然而，不能预料如何制成一种特定的结晶形式的特别有效的药物化合物。更具体地说，难以预料如何制成一种无水的或非溶剂化、非盐的结晶形式的头孢菌素。
如上所述，美国专利4464367(Labeeuw等人)在实施例1(b)中公开了无定形形式的头孢噻夫游离酸的制备方法。
美国专利4937330(Sacks等人)公开了用碱性树脂中和盐酸盐来制备头孢噻夫钠盐。在此过程中无定形游离酸是中间体。
美国专利4902683(Amin等人)公开并要求了头孢噻夫的氢溴酸盐和盐酸盐、结晶形式的盐酸盐、它们的制备方法，和兽用的含有上述化合物的药物组合物、美国专利5079007(Putnam)公开了含有结晶性头孢噻夫盐酸盐和无定形头孢噻夫钠盐的控释抗生素植入剂。
美国专利4877782(Cazers等人)公开了可用作抗生素尤其适作为兽药的头孢噻夫锌复合物。美国专利5143137(Cazers等人)公开了头孢噻夫的二硫化物衍生物，它们可作为抗菌药，尤其作为兽药。
美国专利4912212(Ochiai等人)和4973684(Ochiai等人)公开了在30位上有亲核化合物残基的头孢烯化合物。
美国专利5013713(Mitchell)公开了有生物活性的生长激素的长时间释放的方法。
美国专利4521431(Crookes)公开了一种新的结晶形式的雷尼替丁(称作2型)，与1型结晶相此它具有有利的过滤和干燥特性。
在Hoover所写的“药物的分散”(8th Ecl.Mack Pub.Co(1976))；和J.R.Robinson编“缓释和控释的药物转运系统”(Marcel Dekker(1978))中公开了延长药物在体内的释放技术，该技术是通过一种或多种技术降低药物的溶解度，将药物置于悬浮液中可降低其溶解速度。
V.H.Guerrini等人所著的“头孢噻肟慢释悬浮液在狗和绵羊中的药物动力学评价”(Am J.Vet.Res.，Vol 47，no.9，(1986))讨论了缓释制剂的概念。Guerrini等人公开了头孢噻肟的油悬浮液对狗和绵羊皮下给药比只给绵羊肌肉注射或给狗和绵羊皮下注射水性制剂有更满意的效果和维持更长时间的血药浓度(Cp)。
这些文献都没有公开无水的或非溶剂化的并且为游离酸或非盐的结晶形式的头孢噻夫。
本发明特别提供了：
式I的结晶性化合物，它是7-〔2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(呋喃-2-基羰基)硫代甲基〕-3-头孢烯-4-羧酸；
在一个组合物中含有式I的化合物，其中改进的特征在于：
至少40％的式I化合物是结晶性的；
一种药物组合物，它含有式I的结晶性化合物；和
制备式I的结晶性游离酸的方法，该方法包括如下步骤：
a)将式I化合物在与一种与水互溶的溶剂中的溶液与水相混合，其温度为20℃至60℃。
贯穿本文件的下列术语具有所示意义：
“缓释”是指一种制剂，在该制剂中药物在长时期内以可测定的速率成为对患者的生物有效形式。
“药用载体或赋形剂”是指任何通常用于药物组合物中的载体或赋形剂，它们是从所周知的并且本领域的技术人员易于进行制备。这样的载体或赋形剂可以是固体或液体并且含有一种或多种悬浮剂、分散剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、增稠剂、增甜剂、矫味剂、色素或防腐剂。
“溶解度”是固体结构和使固体结合在一起不破的分子间力的直接后果，其被定义为当溶液与固态物质之间达到平衡时存在于溶液中的药物量。
“溶解速度”是对在水斗中充分搅拌的体系的溶解度的动力学解释。
“体内释放”是化合物溶解速度的生物学结果，其特征在于达到最大浓度的时间和生物体液内的最大浓度。
“收湿性”是随相对湿度的变化，化合物从大气中吸收水分或向大气中释放水份的能力。
本发明提供了一种结晶形式的7-〔2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔呋喃-2-基羰基)甲硫基〕-3-头孢烯-4-羧酸(又可命名为7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基)-乙酰氨基〕-3-〔2-(呋喃羰基甲硫基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4，2，0〕羊-2-烯-1-羧酸)，也就是所谓的头孢噻夫(结构式图中的式I)本发明的结晶形式可被更确切地描述为非盐的、结晶形式的、无水或非溶剂化的头孢噻夫。
从上文可知，头孢菌素类抗生素可用两种不同的命名系统来命名。一些人喜欢更正规的化学文摘系统，即这类化合物被命名为“双环”环系烯的衍生物；另一些人喜欢较简单的“头孢”烯环系命名法则。
结晶性有机化合物由大量原子组成，这些原子在三维空间周期排列。这种结构的周期性通常可显示出独特的物理性质，例如通过许多光谱手段(例如X射线衍射、红外和固态NMR)显示的尖锐、清晰的光谱特征。X-射线衍射(XRD)被公认为用于确定固体结晶性的最灵敏的方法之一。晶体产生清晰的射畸峰，它产生的特定角度与Bragg定律预测的点阵晶面间距相符合。
相反，无定形物质不存在长程序。它们象在液态下一样，分子间常常还保留着额外的空间。无定形固体一般是以宽的扩散状晕圈显示出无特征的XRD模式，因为它没有重复性晶格的长程序。
结晶性物质优选用于许多药物中。同一物质的结晶形式热力学上比无定形形式更为稳定。该热力学稳定性反映在较低的溶解度以及该结晶形式的改善的物理稳定性。在结晶性固体中分子的规则剑集摒弃了化学杂质的掺入。因而结晶性物质一般比其无定形物有更高的化学纯度。在结晶性固体中的剑集将分子束缚于充分限定的晶格位置上，降低了分了的运动性，而后者是化学反应的先决条件。因此，除极个别例外者，结晶性固体此同样分子组成的无定形固体化学上更加稳定。
本发明的结晶性头孢噻夫游离酸具有独特的富里叶转换红外(FTIR)光谱和独特的粉末X-射线衍射(XRD)图。用这两者之一的手段可容易将此物质与其它含头孢噻夫的固体区分开，包括结晶性头孢噻夫盐酸盐、无定形头孢噻夫钠盐，无定形头孢噻夫游离酸和无定形头孢噻夫锌盐、确定该物质为头孢噻夫可用色谱法和光谱法。该物质的结晶性可用存在的XRD图加以确证。XRD观察资料可通过用偏振光显微镜观察双折射加以证实。双折射法是美国药典认可的用于确定结晶性的方法(美国药典与国家方剂Vol 221577页(1989))。该物质以头孢噻夫的未缔合游离酸形式存在，因不存在氯离子(存在于头孢噻夫盐酸盐起始物中)而被证实。
图2、4和5是本发明结晶性头孢噻夫游离酸的有代表性的FTIR和XRD图谱，在图1和3中表示的是按美国专利4464367实施例1(b)所述方法制备的无定形头孢噻夫游离酸的有代表性的FTIR和XRD图谱，正如本领域的一般技术人员所明辽的那样，图3的化合物是无定形形式的，因为在其XRD谱中出现的是宽而无特色的峰线。图1是该化合物的FTIR谱，与图3的解释是一致的。图4和5的化合物呈结晶形态，因为其XRD谱具有尖锐而清晰的峰线。图2是本化合物的FTIR谱，与图4和5的解释是一致的。表I列出了本发明结晶性头孢噻夫游离酸的特征性衍射峰。
此外，本发明的结晶性头孢噻夫游离酸含有氨基和羧基，也可写成两性离子(或偶极离子)形式，如后面结构式图中式IA所示。它的许多物理和化学性质都与此两性离子结构相符合。它是非挥发性的结晶性固体，高湿下熔融并分解；不溶于非极性溶剂，但易溶于水。用于鉴定含游离氨基酸的两性离子结构的一个最灵敏和便利的分析方法是红外光谱法(IR)。例如NH3 +离子的不对称和对称伸缩振动分别在大约3250cm-1和2600～2400cm-1，而羧酸根COO-的伸缩振动大约在1565cm-1。值得指出的是，正常羧酸(不是氨基酸)的c＝o伸缩振动在大约1750-1700cm-1光谱范围。本发明的结晶性头孢噻夫游离酸在固相中的IR(见后面图2)完全与式IA的两性离子结构相一致。
本发明的结晶性头孢噻夫游离酸具有有利的物理化学性质。它在水性溶剂中的溶解度比其结晶性盐酸盐起始物的溶解度低。该较低的溶解度可认为是由于其溶解速度慢和其在体内的缓释性质，如同在后面实施例中进一步讨论的那样。此外，其收湿性和稳定性(原料大包装和制剂)均比其它头孢噻夫的盐类优良，如结晶性盐酸盐和无定形游离酸。再者，该结晶性游离酸明显地更加稳定，具有改善的操作特性，由于增加了其在提高的温度下的稳定性，可更容易干燥。所有这些性质对于用比结晶性游离酸制成药物产品都是非常有用的。
下表II总结比较了本发明的结晶性头孢噻夫游离酸，按美国专利4464367实施例1(b)所述方法制备的无定形头孢噻夫游离酸和结晶性头孢噻夫盐酸盐的物理化学性质。从此表中可以看出，本发明的结晶性游离酸的可测定性质均明显地有别于并优于无定形游离酸和结晶性盐酸盐的性质。再者，从此表中可以看出，由无定形形式变成结晶形式时，可望改善化合物的物理化学性质，但结晶性头孢噻夫游离酸的物化性质优于结晶性头孢噻夫盐酸盐是未预料到的。令人意外和未预料到的还有，本发明的结晶性游离酸是无水物，而结晶性盐酸盐在正常的环境相对湿度下或以半水合物，或以一水合物、或以二者的混合物的形式存在。该游离酸的无水特性有助于改善制剂的特性。此外，如后面实施例进一步表明的那样，结晶性游离酸在体内有缓释性质，而结晶性盐酸盐无此有用的缓释性质。
在表II中比较的这些头孢噻夫化合物的另一性质是它们的热稳定性(差示扫描量热法(DSC)分解温度)。(下面和表II列出的分解温度是近似的，是从这些化合物的有代表性批号的一次读数得来的)头孢噻夫在固态高温下对热不稳定。液化时伴有分解，在这样的条件下，比较分解温度比比较熔点更为有用，因为样品在完全熔融之前就已分解了。DSC是一种用于监测样品分解过程中放出的热量的便利方法。最高分解温度和起始分解温度，可由热流动作为温度的函数作图而得到。
头孢噻夫游离酸和头孢噻呋盐酸盐的分解是放热反应，分两步进行。分解的第一步是在较低的温度下进行，并在第二步开始之前大部分完成。分解的第一步在DSC中产生放热峰，其温度取决于固相。该峰的起点有代表性地由基线和峰向上斜度的交叉点测得。由于该起点是开始分解时温度的良好的估计值，因此它反映了固相的热稳定性。
在5℃/分钟的有代表性的DSC扫描状态下，无定形头孢噻夫游离酸的有代表性样品的开始温度约为144℃。该宽的分解放热所具有的峰温度约为177℃。在同样条件下，结晶性头孢噻夫有代表性样品的开始温度大约为212℃，峰温度大约为222℃。该结晶性头孢噻夫游离酸增高的开始温度反映了该结晶相大大增加了热稳定性，这是因为在晶格中分子的规则剑集的结果。
上面已指出，头孢噻夫盐酸盐是含有头孢噻夫分子的另一种结晶性固体。在DSC扫描速度为5℃/分钟时，头孢噻夫盐酸盐有代表性的样品热分解开始温度为187℃，峰温度为192℃。出人意料的是，由DSC测得，结晶性头孢噻夫游离酸的热稳定性比结晶性盐酸盐要好。
因而，如上所述，结晶性化合物的性质是不可能预测的。此外，如后面的实施例所述，如何制备某化合物的结晶形态也是不能预料的。
为将一有机化合物有代表性的生成结晶形态，需将此化合物置于有机溶剂中，其中该化合物在室温下可最低限度地溶解，然后得到该化合物的溶液。冷却此溶液，在冷却过程中，该化合物结晶出来。
制备结晶性头孢噻夫盐酸盐可认为涉及典型的结晶化。在美国专利4902683中叙述了几种制备头孢噻夫盐酸盐的方法。一个容易操作的方法是，当将盐酸加到头孢噻夫的水/丙酮溶液中后，得到其盐酸盐溶液，慢慢冷却后得到结晶性头孢噻夫盐酸盐。
然而制备本发明结晶性头孢噻夫游离酸则是一种令人意外的、独特的制备结晶性化合物的方法，本发明方法必须加热以引起头孢噻夫游离酸的结晶化。例如，在本发明的一个容易操作的方法中，在搅拌下将头孢噻夫游离酸的四氢呋喃溶液加到热水中，开始时，头孢噻夫游离酸以无定形固体析出；但继续搅拌并加热该溶液，则形成了具有单一晶形的结晶性头孢噻夫游离酸。
这种引起化合物结晶化的方法不是典型的。事实上，当化学家将一有机化合物置于可与水混溶的有机溶剂中，并用水稀释此溶液形成沉淀(通常称“水挤法”)时，人们常会期望得到一种无定形、非结晶性化合物。
更具体地说，本发明的结晶性头孢噻夫游离酸的制法是，将按美国专利4902683(作为本文的参考文献)所述方法制备的式II的结晶性头孢噻夫盐酸盐与各种不同的有机/水溶液(1∶1的水与水混溶性溶剂，例如丙酮，乙腈、甲醇、四氢呋喃或异丙醇的溶液，或3∶7的水与水混溶性溶剂如乙醇的溶液相混合。在美国专利4937330(Sacks等人)中进一步叙述了用聚乙烯吡啶树脂中和头孢噻夫盐酸盐，这里提出作为参考文献。
制备结晶性头孢噻夫游离酸的优选方法由结晶性头孢噻夫盐酸盐开始，结晶性头孢噻夫盐酸盐是用聚乙烯吡啶树脂在四氢呋喃一水混合物中进行处理，从头孢噻呋中除掉盐酸盐。混合物过滤除去聚乙烯吡啶树脂后，缓慢将滤液加到水中(这是优选的)，或是将水加到滤液中。水的温度必须在20～60℃，优选为40～60℃。更为优选的水温度大约是50℃。水与滤液之比的范围是10∶1～2∶1，优选的比值大约为3∶1。该混合物再搅拌30分钟到24小时，优选搅拌时间30分钟到4小时，更优选为搅拌大约2小时，最优选的搅拌时间为30分钟到1小时。最后，过滤该混合物，最好是立即过滤，按照本领域熟知的方法干燥，得到本发明的结晶性游离酸。实施例3是制备本发明结晶性游离酸的最优选的方法。
对上述方法的改进(例如延长加热和搅拌时间)可以得到含有不同百分数的结晶性游离酸的头孢噻呋游离酸组合物。例如，较长时间的加热和搅拌，一般可得到含有更多结晶性游离酸的组合物。优选的组合物至少含有40％或50％的结晶性游离酸，最优选的组合物至少含有70％的结晶性游离酸。
本发明结晶性头孢噻呋游离酸作为药物制剂中的有效的抗生素药物化合物用于治疗有价值哺乳动物和人的细菌感染。现在期待着本化合物作为兽用抗生素药物用于治疗有价值的动物如牛、猪、马、绵羊、山羊、狗和猫，抵抗被如下感性微生物引起的细菌感染：溶血性巴氏杆菌、出血败血性巴氏杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、霍乱沙门氏菌、Plearopneumoniae放线杆菌，流感链球菌，Somnus嗜血杆菌，大肠杆菌，金黄葡萄球菌等等，其中一些细菌常与动物的疾病如牛和猪呼吸性疾病有关。
本说明书使用的“剂型单元”术语是指适合以单元剂量用于哺乳动物的物理上分立的单元，每个单元中含有作为主要有效成分的预定量的本发明结晶性头孢噻呋游离酸以及所需的适于该成分全身用药的制药物质。本发明新的剂型单元的规格直接受主要有效成分的物理性质和鉴于在配合这种对人和动物有在本说明收中详细公开的有益作用的主要有效物质的工艺中固有的限制因素所要达到的特定效果的制约。符合本发明的适宜剂型单元的实例有：在适宜液体赋形剂中用于肌肉注射，乳内注射和静脉用药的液体制剂，栓剂，在适宜的液体赋形剂中的无菌注射制剂的用于即时配制(用药前混合)的无菌干制剂或作为固体植入剂给药的无菌干制剂。用于固体剂型单元的适宜的固体稀释剂或载体选自如下物质：脂质、碳水化合物、蛋白质和固体矿物质，例如淀粉、蔗糖、乳糖、高岭土、磷酸二钙、明胶、阿拉伯胶、玉米浆、玉米淀粉、滑石等。液体制剂在水或含水赋形剂中制备，后者可有利地含有悬浮剂，例如甲基纤维素、藻酸盐、西黄蓍胶、果胶、Kelgin、角叉菜、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等等，以增加组合物的粘度。此外，对于注射用剂型，制剂必须是无菌的并且可以是流体，其流动程度是使容易吸入注射器中，也可以是用作植入剂的固体。这样的制剂在制备和贮存条件下必须是稳定的，并且除含有主要的溶剂或悬浮液外，还含有抑细菌和抑真菌的防腐剂，例如对羟基苯甲酸脂类，氯丁醇、苄醇、苯甲酸、酚、硫柳汞等以使组合物免受微生物的作用。在许多情况下最好含有等渗浓度的渗透活性剂，例如糖式氯化钠。载体和赋形剂包括有植物油、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乳酰乙酯、碳酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、乙醇、多元醇类，例如甘油、丙二醇、液态聚乙二醇等。随后即时配制的无菌注射剂的各种固体制剂可用加热、钴60照射，或通入消毒气体如环氧乙烷进行灭菌，上面所述的栽体、赋形剂、稀释剂、表面活性剂、助剂、防腐剂、等渗剂等是适合于全身用药制剂的制药物质。
各种药物剂型在美国专利4902683(Amin等人)尤其是第9-16栏中给出了实例，抗菌植入剂栽于美国专利5079007(Putnam)中，这两篇专利列为本文的参考文献。
由于结晶生头孢噻呋游离酸的溶解度较低，因此它的溶解速度较慢。由于吸收速率较差，因此也可制成各种控释或缓释制剂。与每天给药的其它制剂不同，控释或缓释制剂的给药更为方便，每次治疗给药一次即可。例如，以NAXCELR或EXCENELR无菌溶液销售的每日肌肉注射，持续3～5天。
以血药浓度维持在某最低浓度以上的时间(t＞0.2)作为缓释的标准，可比较头孢噻呋的各种衍生物。在水性制剂中，头孢噻呋盐在中性pH下在水中溶解度和维持在选定的最低浓度以上的时间之间呈反向的相关性(可由溶解度数据预测)(钠盐＜结晶性盐酸盐＜结晶性游离酸＜锌盐)。而在油性制剂中，持续时间的次序是未预料到的(钠盐＜结晶性盐酸盐＜锌盐＜结晶性游离酸)，结晶性游离酸持续时间最长。这个差异是有实际意义和统计学意义的。由于结晶性盐酸盐的溶解度比结晶性游离酸的溶解度大得多，因此该数据表明了结晶性游离酸的缓释性质，尤其是在油性制剂中。这将在实施例5和6中进一步说明。
这种油性制剂的制备是本领域普遍技术人员皆知的。常规的油性制剂及其制备方法栽于美国专利5013713(Mitchel)，这里引用以作参考，更具体地说，栽于第6栏，第17-59行；第7栏，第22-37行；第7栏，第48行到第8栏，第4行，以及第9栏，第59行到第10栏，第23行。优选的油类有玉米油、花生油、麻油、橄榄油、棕榈油、红花油、豆油、棉籽油、菜籽油、向日葵油及它们的混合物。最优选为棉籽油。
如前提及，本发明组合物可用于胃肠外给药，例如腹腔注射或最好是皮下或肌肉注射。还在前面提及，缓释的持续时间是这样的时程：有效药物以获得所需生物学作用的速率释放出来，这种生物学作用一般用在哺乳动物血循环中的药物浓度表示。
本发明结晶性头孢噻呋游离酸(有效成分)的药物剂型单元按照上述一般方法制成，治疗哺乳动物时，给每个剂型单元的有效成分1.1～6mg/kg，优选的剂量为2～6mg/kg，最优选剂量大约为4.4mg/kg，尤其是对牛或猪呼吸性疾病的用量。对于兽医领域中普通技术人员皆知的是，对于特定的哺乳动物和(或)所要治疗的疾病，所用的结晶头孢噻呋游离酸的剂量是可以变动的。
此外，药物剂型单元中的有效成分量是在上述有效无毒剂量范围内能够足以获得抗菌作用的药量。例如，上述的本发明结晶性头孢噻呋游离酸的注射用制剂，其有效成分的浓度优选为大约20到200mg/ml，以给接受治疗的哺乳动物如上所述的适宜剂量的有效成分。
本发明用如下实施例作进一步说明。
FTIR实验条件：
A.实施例1样品的红外光谱用Matsan Galaxy 5020FTIR光谱仪得到。样品制成1％KBr片，仪器的主要参数如下：
分辨率：    2cm-1
灵敏度：    1
红外范围：  4000-600cm-1
用此方法得到图1的红外图谱，得到的此样品的FTIR谱与用无定形样品测定的谱相一致。
B.实施例2样品的红外光谱用Digilab FTS-40 FTIR光谱仪得到。样品制成矿物油分散液，仪器的主要参数如下：
分辨率：    2cm-1
共加扫描    16
变迹法      Boxcar功能
检测器      MCT-B
灵敏度      1
红外范围    4000-600cm-1
用这个方法得到了图2的红外图谱，得到的该样品的FTIR谱与用结晶性样品得到的相同。XRD实验条件：
A.用Rigaku DMAX-A X射线衍射仪得到实施例2样品的粉末XRD图。该仪器用铜辐射，镍滤器(Cuke，1.5406A)主要仪器参数如下：40KV电压；30mA电流，光束口径1°，检测器口径(接收窄缝)0.30mm。全图扫描的光谱范围3-40°2θ角，扫描速度15°2θ角/分钟(步长0.05°，计数时间2秒/步)。每次XRD扫描得到ASCII文件，然后转换成数据分析ET的＝进住格式并输出(用Galactic′s Spectra Cale软件)。样品研成细粉，装入铝盘中。
用此法得到图4的XRD图和表1得到的本样品的XRD图表明样品是结晶性的。
B.实施例1和2样品的粉末XRD图用Siemens D-500衍射仪操作得到。该仪器用铜辐射，镍过滤器(CuKe)。其它参数如下：40KV电压，30mA电流，光束口径0.3°；检测器口径0.05°，连续扫描速度2°2θ角/分钟。长条纸记录器的走纸速度定为1.0°2θ角/cm，图谱范围为3-40°2θ角。样品研成细粉，装于样品盘中。
用此法得到图3和5的XRD图。用于图3的样品是手工研磨的褐色粉末。得到的XRD图表明样品是结晶性的。
实施例1：制备无定形头孢噻夫游离酸
用美国专利4464367中实施例1(b)所述的方法(Labeeuw等人)(转让给法国巴黎的Sanlf)，得到头孢噻呋游离酸的方法如下：
50g三苯甲基化的头孢噻呋、83ml甲酸和83ml水的混合物53-58℃加热搅拌30分钟。过滤该悬浮液，用83ml 70/30甲酸/水的混合液洗涤固体。滤液用334ml乙醇稀释，真空浓缩成油状物。此油状物真空下干燥60小时。得到的泡沫状物与167ml乙醇混成糊状物，过滤，用乙醚洗涤。固体溶于835ml丙酮机1567ml乙醇的混合液中。真空浓缩此溶液到167ml。此悬浮液冷却到25℃，过滤。固体用乙醇和乙醚各洗涤2次。固体室温下干燥，得到大约15.1g无定形的头孢噻呋游离酸。
物理性质如下：FTIR谱：见图1，XRD：见图3。
该FTIR谱和XRD图表明，本标题产物是无定形的(非结晶性的)。
实施例2制备结晶性头孢噻呋游离酸
75.12g头孢噻吩盐酸盐于375ml四氢呋喃和375ml水的县浮物于室温下搅拌1小时。向其中加入37.5g聚乙烯吡啶树脂和225ml四氢呋喃。得到的混合物室温下搅拌30分钟，然后过滤。树脂用150ml四氢呋喃洗涤。滤液加热到＞45℃，用1075ml50℃水稀释。向此混浊的溶液中加入2.25g结晶性头孢噻呋游离酸，得到的混合物搅拌大约10分钟，然后再缓慢加入905ml水进行稀释，并在加入时维持温度在＞45℃。得到的悬浮物于50-55℃搅拌30分钟到1小时，再逐渐冷却到19℃，过滤。固体用水洗涤，氮气干燥，得大约65g结晶性头孢噻呋游离酸(大约含量94.5％)。
物理性质如下：FTIR谱：见图2；XRD见图4和5。
该FTIR谱和XRD图表明本标题化合物是结晶性的。表I列出了本发明化合物的结晶性头孢噻夫游离酸的特征衍射峰。
实施例3制备结晶性头孢噻夫游离酸
17.1g头孢噻呋盐酸盐悬浮于70ml四氢呋喃和5.1ml水中，室温下搅拌至少1小时。向此悬浮液中加入86g聚乙烯吡啶树脂，再加入60ml四氢呋喃。搅拌45分钟后，过滤。PVP树脂用四氢呋喃洗涤2次，每次31ml。在大约1小时内将滤液缓慢加入到45-55℃水515ml中。悬浮液于45-55℃搅拌30分钟，加毕，立即过滤。固体用70ml水洗涤，50℃干燥，得13.5g结晶性头孢噻呋游离酸。
实施例4    缓释油制剂
用本领域皆知的一般方法制备含有本发明结晶性头孢噻呋游离酸的一例缓释制剂，成份如下：
结晶性头孢噻呋游离酸         每ml    100mg
卵磷脂(Phospholipon 90-H)    每ml    0.5mg
脱水山梨醇单油酸酯(Span 80)  每ml    1.5mg
棉籽油                       适量
实施例5：结晶性头孢噻夫游离酸水悬浮液缓释制剂
在牛血浆中的配置
16只Holstein牛经肌肉注射(1M)和皮下注射(sc)途径、一次剂量为1.1mg头孢噻夫(活性物)/kg的结晶性头孢噻夫游离酸水悬浮液(100mg/ml)，进行交叉试验(每头牛进行每一次试验)，每次给药间隔2周。120小时内连续采血样，以分析头孢噻夫及其代谢物(HPLC，测定去呋喃甲酰头孢噻夫乙酰胺)。主决定变量是头孢噻夫代谢物浓度维持在0.2mg/ml以上的时间(t＞0.2)，次决定变量是给药后“浓度一时间曲线下的相对面积”(AVC)和随着时间的变化用肉眼和手检查注射部位死前估测的注射部位刺激性。用论断性的药物动力学方程法和用梯形(AVC)和线性内推的对数(t＞0.2)的直接作图法计算t＞0.2和AVC。
结晶性头孢噻夫游离酸的水性悬浮液的t＞0.2为26.98小时(IM)和30.43小时(SC)(p＝0.257)。
实施例6：结晶性头孢噻夫游离酸油悬浮液缓释制剂
在牛血浆中的配置：与头孢噻夫钠水溶液
比较
16只Holstein牛皮下注射(SC)结晶性头孢噻夫游离酸的油悬浮液(100mg/ml)或头孢噻夫钠(NAXCELR无菌粉)的水溶液(50mg/ml)，进行交叉试验(每头牛进行每一次试验)，两次给药间隔2周(给药剂量为2.2mg头孢噻夫(活性物)/Kg体重)。给药后连续120小时采血样，分析头孢噻夫及其代谢物(HPLC分析测定去呋喃甲酰头孢噻夫乙酰胺)。主决定变量是头孢噻夫代谢物浓度维持在0.2mg/ml以上的时间(t＞0.2)，次决定变量是给药后“浓度—时间曲线下的相对面积”(AUC)和随着时间的变化用肉眼和手检查注射部位死前估测的注射部位刺激性。t＞ 0.2和AUC用论断性的药物动力学方程法和用梯形(AUC)和线性内推的对数(t＞0.2)的直接作图法。
当均为皮下给药时，结晶性头孢噻夫游离酸的油悬浮剂的生物利用度等同于头孢噻夫钠的水溶液(P＞0.05)。与头孢噻夫钠的t＞0.2(45.50小时)比较，结晶性头孢噻夫游离酸的t＞0.2长得多(121.58小时)(P＞0.0001)。结晶性游离酸的油悬浮液的终相半衰期(相当于在该回转药物动力学模型的吸收相)也比较长。
实施例7：头孢噻夫油悬浮制剂的体外溶解性
按照上述实施例4所述方法，将100mg结晶性头孢噻夫游离酸，无定形头孢噻夫游离酸(按实施例1制备)和结晶性头孢噻夫盐酸盐的样品制成油性制剂，分别放到聚四氟乙烯溶解池中，用一表面积恒定的透析膜封闭。将装栽的溶解池置于含500mlpH7水性溶解介质的标准溶解装置中，用50RPM搅拌浆搅拌。
结果列于图6中(图6中所有制剂均为100mg/ml，表示了标准偏差。称作低结晶性样品的是用XRD定为大约32.7％结晶性的；称作高结晶性样品的是用XRD定为大约74.7％结晶性的)。含结晶性头孢噻夫盐酸盐和无定形头孢噻夫游离酸的制剂释放列溶解介质的速度非常快。而结晶性头孢噻夫游离酸制剂，尤其是高结晶性样品，进入水性溶解隔室的释放速度显著降低了。
实施例8：牛皮下注射头孢噻夫游离酸油悬浮制剂的血浆配置
一次给牛皮下注射(4.4mg/kg体重)结晶性头孢噻夫游离酸和无定形头孢噻夫游离酸(二者按实施例1、3和4制备)，血浆中头孢噻夫及去呋喃甲酰头孢噻夫类代谢物浓度测定120小时。主决定标准(多与有效性有关)是头孢噻夫代谢物浓度维持在0.2mg/ml以上的时间(t＞0.2)。计算的次要参数包括每次给药后“浓度-时间曲线下的面积”(AUC)和达到最大浓度的时间(tmax)。
结果是将每次6只牛的去呋喃甲酰头孢噻夫乙酰胺(DCA)血浆浓度的平均值对时间作图，列于图7中。计算t＞0.2和AVC是用论断性的药物动力学方程法，和用梯形(AUC)和线性内推对数(t＞ 0.2)的直接作图法。结晶性头孢噻夫游离酸的t＞0.2为101小时，而无定形头孢噻夫游离酸的t＞0.2为41小时。此外，比较AVC表明，结晶性头孢噻夫游离酸AUC值二倍于无定形头孢噻夫游离酸(183mcghr/ml对70mcg.hr/ml)。从统计学上相当的峰浓度得到的两种形式看，这尤其是重要的(无定形头孢噻夫游离酸的峰浓度为9.1mcg/ml ；结晶性头孢噻夫游离酸的峰浓度为7.3mcg/ml)。缓释的次要指标是达到峰浓度的时间(tmax)，结晶性游离酸(8小时)比无定形游离酸(2小时)迟缓释放。
实施例9：结晶性头孢噻夫油悬浮剂的血浆配置：
结晶性头孢噻夫盐酸盐与结晶性头孢噻夫游离酸的比较
在同一实验室分别地但同样设计地进行研究。给牛皮下注射剂量为2.2mg/kg体重的结晶性头孢噻夫游离酸(CFA)和结晶性头孢噻夫盐酸盐(HCL)悬浮剂。各个试验均测定血浆样品中头孢噻夫和它的代谢产物给药后120小时内的浓度。结果用图示于图8中，是将每次16只动物血浆浓度的平均值(以对数表示)对时间作图。主决定标准(多与有效性有关)是头孢噻夫代谢物浓度维持在0.2mcg/ml以上的时间(t＞0.2)。次重要性指标包括每次给药后“浓度-时间曲线下的面积”(AUC)和达峰时间及峰浓度。
两种结晶的AUC值差不多(结晶性盐酸盐为103.3，结晶性游离酸为121.3)，但用于描述缓释作用的参数t＞0.2则游离酸结晶显著大于盐酸盐(121.6小时对38.5小时)。结晶性盐酸盐与实施例8的无定形物一样，从tmax指标看，它比结晶性游离酸的释放速度快(盐酸盐为2小时，结晶性游离酸为8小时)。
图1、无定形头孢噻夫游离酸FTIR谱
图2、结晶性头孢噻夫游离酸FTIR谱
图3、无定形头孢噻夫游离酸XRD衍射图
图4、结晶性头孢噻夫游离酸XRD衍射图
图5、结晶性头孢噻夫游离酸XRD衍射图
图6、头孢噻夫油悬浮剂的溶解性比较
图7、头孢噻夫游离酸的血浆配置：无定形对结晶性
图8、血浆中的头孢噻夫：头孢噻夫盐酸盐对结晶性头孢噻夫游离酸
图9、头孢噻夫溶解速度的比较
            结构式图式1式1A式II
              表1
   结晶性头孢噻夫的特征性XRD衍射峰
     20角**(度)    d—间距()     相对强度#，∞(任意性)
     38.45*     2.339         65
     38.20     2.354         25
     36.85     2.437         13
     35.35     2.537         25
     32.35     2.765         26
     28.30     3.151         31
     27.80     3.206         28
     27.15     3.282         40
     25.65     3.470         95
     25.25     3.524         68
     24.45     3.638         53
     23.50     3.783         40
     21.60     4.111         60
     21.40     4.149         48
     19.85     4.469         70
     18.15     4.884         56
     15.30     5.786         100
     14.50     6.104         37
     10.55     8.379         35
     8.60     10.273         29
*   铝样品盘的衍射峰**  ±0.10°#   每个峰的相对强度是通过每个峰的强度与在15.3°角时最强峰的强
度(100)的比值来确定。
本表中的峰是相对强度大于10的峰。
                       表2
  结晶性头孢噻夫游离酸、无定形游离酸和结晶性头孢噻夫盐酸盐
                    性质的比较
       性质 结晶性游离酸 无定形游离酸 结晶性盐酸盐
热稳定性(DSC分解温度) 开始＝212℃峰＝222℃ 开始＝144℃峰＝177℃ 开始＝187℃峰＝192℃
溶解度-pH7 ＝8mg/mL ＝100mg/mL ＝100mgmL
溶解速度* 慢 快 快
体内释放 延长 快 快
纯度 高 低 高
水性处方中的稳定性(＞90％起始浓度 6个月内稳定 6周后不稳定 6周后不稳定
收湿性 低 高 中等
加工 较易微型化 难微型化 较易微型化
*图9中用图表示。

Claims (24)

1、式I的结晶性化合物，
Figure A9419144800021
该化合物为7-〔2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基〕-3-〔(呋喃-2-基羰基)甲硫基〕-3-头孢烯-4-羧酸。
2、具有如下X-射线粉末衍射性质的权利要求的化合物：
                     结晶性头孢噻夫的特征性XRD衍射峰     20角**(度)      d—间距()      相对强度#，∞(任意性)     38.45*      2.339          65     38.20      2.354          25     36.85      2.437          13     35.35      2.537          25     32.35      2.765          26     28.30      3.151          31     27.80      3.206          28     27.15      3.282          40     25.65      3.470          95     25.25      3.524          68     24.45      3.638          53     23.50      3.783          40     21.60      4.111          60     21.40      4.149          48     19.85      4.469          70     18.15      4.884          56     15.30      5.786          100     14.50      6.104          37     10.55      8.379          35     8.60      10.273          29
*   铝样品盘的衍射峰**  ±0.10°#   每个峰的相对强度是通过每个峰的强度与在15.3°角时最强峰的强
度(100)的比值来确定。
本表中的峰是相对强度大于10的峰。
3、含有式I化合物的组合物：
Figure A9419144800051
其中改进的特征是，式I化合物中至少40％是结晶性的。
4、权利要求3的组合物，其还含有药用载体或赋形剂。
5、权利要求3的组合物，其中改进的特征是，式I化合物中至少50％是结晶性的。
6、权利要求5的组合物，其中改进的特征是，式I化合物中至少70％是结晶性的。
7、一种含有式I的结晶性化合物的药物组合物
8、权利要求7的组合物，其还含有药用载体和赋形剂。
9、权利要求7的组合物，其中组合物是缓释的。
10、权利要求7的组合物，其还含有大约20～200mg/ml的式I化合物。
11、权利要求7的组合物，其中皮下注射或肌肉注射用药。
12、权利要求7的组合物，其中该组合物为非水性的。
13、权利要求12的组合物，其中该非水性组合物为油制剂。
14、权利要求13的组合物，其中油选自：
玉米油、花生油、麻油、橄榄油、棕榈油、红花油、豆油、棉籽油、菜籽油、向日葵油和它们的混合物。
15、制备式I的结晶性游离酸的方法，
Figure A9419144800061
该方法包括以下步骤：
a)将式I化合物
Figure A9419144800062
于可与水混溶的溶剂中的溶液与20～60℃水相混合。
16、权利要求15的方法，其中，溶剂选自丙酮，四氢呋喃(THF)和乙醇。
17、权利要求16的方法，其中，35溶剂为四氢呋喃(THF)。
18、权利要求15的方法，其中，水温度为40～60℃。
19、权利要求18的方法，其中，水温度大约为50℃。
20、权利要求17的方法，其中，水与式I化合物的THF溶液之比为10∶1到2∶1。
21、权利要求20的方法，其中，水与式I化合物的THF溶液之比大约为3∶1。
22、权利要求20的方法，该方法还包括：
b)将步聚中得到的混合物搅拌30分钟到24小时。
23、权利要求22的方法，其中，搅拌时间为30分钟到4小时。
24、权利要求23的方法，其中，搅拌时间为30分钟到1小时。
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