CN103272243A - 含有改性的赋形剂的药物组合物 - Google Patents

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CN103272243A CN2013101785052A CN201310178505A CN103272243A CN 103272243 A CN103272243 A CN 103272243A CN 2013101785052 A CN2013101785052 A CN 2013101785052A CN 201310178505 A CN201310178505 A CN 201310178505A CN 103272243 A CN103272243 A CN 103272243A
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Abstract

本发明涉及含有改性的赋形剂的药物组合物，具体涉及组合物，包括：(a)1－3种生物活性剂；和(b)赋形剂，包括：(i)改性的液体载体；和(ü)未改性的液体载体，其中改性的液体载体与未改性的液体载体的体积比为0.00001:99.99999－小于0.01:99.99，这使得该组合物具有可预计的持续释放特性且其中在制备该组合物后可以立即将所述组合物对宿主给药，使得所述的1－3种生物活性剂基于持续的方式释放给宿主。

Description

含有改性的赋形剂的药物组合物
本申请是申请号为200380103616.1、申请日为2003年11月17日、发明名称为“含有改性的赋形剂的药物组合物”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及药物组合物。更具体地说，本发明涉及药物上可接受的赋形剂的应用，所述的赋形剂由(i)改性的液体载体和(ii)未改性的载体组成，其中改性的液体载体与基本上不可氧化的载体的体积比为0.00001:99.99999－小于0.01:99.99，它们使得所述组合物具有可预计的持续释放特性。
背景技术
在药物领域中，药物递送是与药物活性具有同样意义的要素。许多在体外活性明显的药物或生物活性剂在临床水平上因不能制备、储存或或不能将生物活性剂在足够的时间期限内以有效浓度递送至作用部位而不能使用。
用于生物活性剂的稳定储存和有效递送特性的赋形剂极为有用。本领域技术人员会理解储存稳定性和有效递送特性在某种程度上对生物活性剂、给予生物活性剂所针对的状况和治疗对象所呈现的状况是特异性的。
在下列文献中考虑到了持续释放或基于油的制剂：WO97/49402(Vlaminck)；WO94/00105(Sabater)；US4,297,353(Hawkins)；US5,019,395(Mahjour)；US5,739,159(Wolf)；US5,162,057(Akiyama)；WO96/20698(Levy)；将这些文献的教导引入本文作为参考。还引入了WO98/41207(Brown)作为参考，在该文献中提出了将抗生素经皮下给药入动物耳部。
US5,721,359中公开了分子结晶头孢噻呋游离酸(CCFA)，它是用于哺乳动物且特别是可食用动物(例如牛、绵羊、山羊和猪)的头孢菌素类抗生素。该专利提示可以生产CCFA的油混悬液以便对可食用动物给药，其中所述的油为植物油。该专利中公开的这些油以其天然形式使用。这种分子超过其它抗生素、特别是头孢噻呋家族的那些抗生素的优点在于可以将其用于制备持续释放药物组合物。然而，US5,721,359中所述制剂的持续释放特性在使用天然植物油的直接的生产后产物释放活性药物方面不易于预计和再现。US专利申请2002/0110561中公开了由a)改性的液体载体和b)基本上不可氧化的载体组成的持续释放制剂，其中改性的液体载体与基本上不可氧化的载体的体积比为0.01:99.99－90:10，这为该组合物提供了可预计的持续释放特性。
尽管有上述教导，但是本领域中仍然存在对提供生物活性物质的持续释放递送且其中释放特性在制备产品后立即可预计和可再现的药物组合物的需求。
发明内容
我们令人意外地发现一种组合物，包括：
(a)1－3种生物活性剂；和
(b)赋形剂，包括：
(i)改性的液体载体；和
(ii)未改性的液体载体；
该组合物提供了理想的释放特性，其中改性的液体载体与不可氧化的载体的体积比低至0.00001:99.99999。因此，本发明提供了新的药物组合物，它使生物活性成分持续释放且其中释放特性在制备产品后是立即可预计的。更具体地说，通过使用极低比例的改性的液体载体相对于不可氧化的载体获得这种可预计的特性。
本发明的一个实施方案提供了药物组合物，包括：
(a)1－3种生物活性剂；和
(b)赋形剂，包括：
(i)改性的液体载体；和
(ii)未改性的液体载体，
其中改性的液体载体与未改性的液体载体的体积比为0.00001:99.99999－小于0.01:99.99且其中制备该组合物后可以立即将所述组合物对宿主给药，使得1－3种生物活性剂持续释放。
在另一个实施方案中，所述的生物活性物质为CCFA且赋形剂中的改性的液体载体为改性的不饱和油，诸如改性的棉子油，且未改性的液体载体为天然完全饱和的油，诸如饱和的椰子油。
本发明的另一个实施方案提供了药物组合物的生产方法，包括改性液体载体并将所述的改性的液体载体与未改性的液体载体合并得到赋形剂的步骤。然后将所述的赋形剂与生物活性物质合并而得到所述的药物组合物。按照该方法，通过使用化学、物理或机械方式或其组合对不饱和的油进行改性而产生与其原始或未改性形式相比具有更高水平的氧化产物的载体。该方法的一个实施方案包括使用加热和γ射线的组合。此外，可以在合并步骤之前、之后或既在合并步骤之前也在合并步骤之后进行该方法的改性步骤。
该方法的一个更具体的方面包括下列步骤：
(a)在空气存在下加热天然棉子油或三亚油精以增加其氧化产物并产生改性的棉子油；
(b)将所述的改性的油与饱和的椰子油或饱和的椰子油产品合并而得到载体赋形剂，其中改性的油与饱和的椰子油的体积比为0.00001:99.99999－小于0.01:99.99；
(c)将结晶头孢噻呋游离酸加入到所述载体赋形剂中；且任选此后
(d)加热所述的药物组合物；
(e)冷却所述组合物；
(f)将所述组合物装入一支或多支小瓶；和
(g)使所述一支或多支小瓶接触γ射线。
小于0.01:99.99的改性的载体与不可氧化的载体的体积比的非限制性实例为0.0095:99.9905、0.0090:99.9910和0.001:99.999。
本发明的另一个实施方案提供了本发明组合物在需要治疗的动物中进行医学治疗的应用。
本发明的另一个实施方案提供了本发明组合物在制备用于治疗或预防动物、包括人的疾病的药物中的应用。
本发明的另一个实施方案提供了治疗或预防疾病的方法，包括对需要这类治疗的动物给予有效量的本发明的组合物。本发明的一个方面为使用本发明CCFA组合物治疗动物、包括可食用动物的细菌感染。
本发明的一个目的在于提供一种新的组合物，它可使生物活性物质持续释放。
本发明的另一个目的在于提供生产使生物活性物质持续释放的新组合物的方法。
本发明的另一个目的在于提供治疗需要这类治疗的动物的疾病或病症的方法。
通过参照附图和优选实施方案的详细描述，这些和其它目的对本领域技术人员而言是显而易见的。
发明详述
在描述优选实施方案的过程中，为清楚起见使用某些术语。这类术语旨在包括所述的实施方案和为相似目的按照类似方式操作以获得相似结果的所有等同技术方案。
1.术语定义
参照下列定义可以更好地理解本发明：
应将“生物活性物质”广义理解为药物、免疫原性和免疫调节剂组合物(包括佐剂)、载体诸如脂质体和活载体诸如质粒、病毒、孢子、营养补充剂和细菌及其混合物。这些包括但不限于营养补充剂、抗感染药(例如抗生素、抗真菌药、抗病毒药)、抗肿瘤药(例如抗癌药，诸如顺铂化合物)、免疫调节剂(例如抗组胺药、免疫促进剂和免疫抑制剂)、缓泻药、维生素、减充血药、胃肠镇静药、抗酸药、抗炎物质、抗躁狂药、血管舒张药(冠状血管、脑血管和外周血管)、精神药物、麻醉品、刺激剂、止泻制剂、抗心绞痛药、止痛药、退热药、催眠药、镇静药、止吐药、生长促进剂、止恶心药、抗惊厥药、神经肌肉药、升血糖药和降血糖药、甲状腺制剂和抗甲状腺制剂、利尿药、细胞毒性化合物、解痉药、抗关节炎药、子宫松弛药、减肥药、驱肠虫药、激素、疫苗、矿物和营养添加剂、本列举中未公开的CNS活性剂及其任意的混合物。特别优选的生物活性剂包括但不限于头孢噻呋，包括结晶头孢噻呋游离酸(CCFA)、铂化合物(例如顺铂)、布洛芬、吡罗昔康、1-[2-(4-氟苯甲酰基)氨基乙基]-4-(7-甲氧基萘基)哌嗪盐酸盐(FAMP)、喜树碱、紫杉醇、氟胞嘧啶、环加氧酶-II抑制剂(例如coxibs和色烯类)和奎宁。
作为涉及生物活性物质所用的“持续递送或持续释放”应指生物活性物质的持续释放或分布，使得生物活性物质的量在延长时间期限内在患者血液中的水平保持大于产生活性物质的治疗有效血液水平的值的浓度。所需有效持续释放血液浓度随生物活性物质、所治疗的疾病、患者等因素的不同而不同，认为这是本领域技术人员公知的且可以通过常规实验测定。例如，如果生物活性物质为头孢噻呋结晶游离酸(CCFA)，那么头孢噻呋代谢物在患者血浆中的期望水平需要维持在0.2μg/ml或0.2μg/ml以上以便有效治疗。在本发明的一个实施方案中，在给药后，单剂量的持续释放赋形剂/CCFA维持头孢噻呋代谢物的血浆浓度在0.2μg/ml或0.2μg/ml以上至少3天且优选4－5天。本申请文件中所用的“持续递送”特别与要求浓度与时间曲线具有三个不同期(即浓度增加期、平台期和浓度消除期)的相同术语的规定定义一致。尽管作为本申请文件中所用的术语"持续递送"可以包括上述规定的定义，但是由于本文定义的持续递送组合物不必需要具有所述三个不同期(例如组合物可以具有浓度增加期和延长的浓度消除期)，因此该术语并不限于此。
“适合于改性的不饱和的油”包括不饱和甘油三酯脂肪和油，包括那些来源于植物、动物、海洋和合成来源的脂肪和油。适合于改性的带有不饱和烃侧链的液体载体的实例包括但不限于天然存在的油，诸如蓖麻油、红花油、棉子油、玉米油、橄榄油、鳕鱼肝油、杏仁油、鳄梨油、棕榈油、芝麻油、花生油和大豆油。作为实例，可得到棉子油作为70%不饱和脂肪酸制品(Sigma,St.Louis,MO)。可以为适合于改性的液体载体的合成油包括甘油酯类或带有6－24个碳原子的不饱和脂肪酸的丙二醇二酯类。不饱和羧酸的实例包括油酸、亚油酸、亚麻酸等。应理解甘油酯赋形剂可以包括脂肪酸的单甘油酯、二脂酰甘油酯或甘油三酯或混合的甘油酯类和/或丙二醇二酯类，其中甘油上的至少一个羟基被不同碳原子长度的脂肪酸酯化。三不饱和甘油三酯类的实例为三油精和三亚油精。来自二-饱和的-一-不饱和的：甘油二饱和的为1,2-二棕榈酰基-3-油酰基-外消旋-甘油或1,3-二棕榈酰基-2-油酰基-外消旋-甘油和1,3-二棕榈酰基-2-亚油酰基-外消旋-甘油。甘油三酯类的其它实例为一-饱和-二-不饱和的酯类：一-饱和的-油酰基亚油酰基甘油酯类为1-棕榈酰基-2-油酰基-3-亚油酰基-外消旋-甘油和1-亚油酰基-2-油酰基-3-硬酯酰基-外消旋-甘油；一-饱和的-二亚油精为1,2-二亚油酰基-3-棕榈酰基-外消旋-甘油。二脂酰甘油酯类的实例：二-不饱和酯类为1,2-二油精或1,3-二油精、1,2-二亚油精或1,3-二亚油精和1,2-二亚麻精或1,3-二亚麻精；饱和的二-饱和的酯类1,2-二棕榈精或1,3-二棕榈精、1,2-二硬酯精或1,3-二硬酯精和1,2-二癸酸精或1,3-二癸酸精。
饱和的-不饱和的二脂酰甘油酯类的非限制性实例包括三-饱和酯类三棕榈精、三硬脂精和三癸酸精、1-棕榈酰基-2-油酰基-甘油或1-油酰基-2-棕榈酰基-甘油、1-棕榈酰基-2-亚油酰基-甘油或1-亚油酰基-2-棕榈酰基-甘油。单甘油酯类的非限制性实例：不饱和的酯类为1-油精或2-油精、1-亚油精或2-亚油精和1-亚麻精或2-亚麻精。聚乙二醇(PEG)不饱和二酯类的非限制性实例包括1,2-二油精或1,3-二油精、1,2-二亚油精或1,3-二亚油精和1,2-二亚麻精或1,3-二亚麻精。来自饱和的-不饱和的二脂酰甘油酯类：1-棕榈酰基-2-油酰基-甘油或1-油酰基-2-棕榈酰基-甘油、1-棕榈酰基-2-亚油酰基-甘油和1-亚油酰基-2-棕榈酰基-甘油。
未改性的液体载体可以为尚未改性的适合于改性的不饱和的油或基本上不可氧化的载体。基本上不可氧化的载体的实例包括但不限于中链到长链饱和脂肪酸的酯类(例如带有约C6－约C24链长的饱和脂肪酸甘油三酯类)。饱和的基本上不可氧化的油的非限制性实例包括甘油或带有6－24个碳原子的饱和脂肪酸的丙二醇酯类，所述的脂肪酸诸如己酸、辛酸(辛酸)、壬酸(壬酸)、癸酸(癸酸)、十一酸、月桂酸、十三酸、十四酸(肉豆蔻酸)、十五烷酸、十六酸(棕榈酸)、十七酸、十八酸(硬脂酸)、十九酸、十六酸(棕榈酸)、十七酸、二十酸、二十一酸、二十二酸和二十四酸。在某些实施方案中，获自天然油(例如椰子油、棕榈仁油、巴巴苏油等)的约C8－约C12的饱和脂肪酸中链甘油三酯类(MCT)是有用的，包括来自Huls以MYGLYOL商标销售的那些且它们具有的商品名为810、812、829和840。另外关注由Drew Chemicals销售的NeoBeeRTM产品。肉豆蔻酸异丙酯是本发明不可氧化的赋形剂的另一个实例。聚乙二醇(PEG)饱和二酯类的非限制性实例包括1,2-二棕榈精或1,3-二棕榈精、1,2-二硬脂精或1,3-二硬脂精和1,2-二癸酸精或1,3-二癸酸精。
应将本发明涉及的和权利要求中所用的赋形剂的“改性的”和“改性”理解为定义与其天然(或就合成液体载体而言为"未改性的")形式相比通过物理、化学或机械方式改变的不饱和的赋形剂，使得改性的赋形剂具有增加的氧化产物水平。可以在有氧源存在下通过加热改性、照射和/或接触能量源(例如光、紫外线、红外线、γ射线、X-射线或微波辐射)、添加催化剂(即叔丁基过氧化物)、混入具体的甘油三酯类及其氢过氧化物、混入聚合物类、混入交联剂或聚合引发剂、氧化方案和这些方法的组合进行改性。合适的氧源包括但不限于空气、氧、有机或无机过氧化物等。可以在将药物加入到赋形剂之前或之后采取这些步骤，也可以在将药物加入到赋形剂前后均采取这些步骤。
“实质上过氧化的不饱和油赋形剂”应指的是具有0.1－600且在某些实施方案中为10、20、40或80或介于其间的任意值的过氧化值的改性的液体载体。本文所用的过氧化值表示为毫当量(mEq)过氧化物/1000克油样品。便利的是通过美国油化学家协会（American OilChemists'Society(AOCS)(官方方法Cd8-53)(正式专著,大豆油,1434页)手工滴定法测定过氧化值，将该文献的教导引入本文作为参考。
2.本发明
本发明包括组合物，其包含：
(a)1－3种生物活性剂；
(b)改性的液体载体；和
(c)基本上不可氧化的载体；
其中改性的液体载体与基本上不可氧化的载体的体积比为0.00001:99.99999－小于0.01:99.99(v/v)且其中在制备该组合物后立即可以将所述组合物对宿主给药以使1－3种生物活性剂持续释放。
主要优点在于确定了在生产后立即提供持续释放能力并在相当长储存期间维持该释放特性的剂型和剂型的制备方法。在本发明中，定义了经加工产生持续释放制剂的制备步骤和赋形剂组合物的组合。在所有实施方案中，关键特征在于在将载体赋形剂与生物活性剂合并之前、之后或之前以及之后对一部分载体赋形剂进行改性。
所用的生物活性剂如上述所定义。优选的生物活性剂为结晶头孢噻呋游离酸(CCFA)，它用作治疗患有细菌感染的有价值的哺乳动物和人的药物剂型中的抗生素药物化合物。在特定的实施方案中，持续释放的头孢噻呋游离酸用作治疗动物的兽医用抗生素药物，诸如牛、猪、马、绵羊、山羊、狗、家禽和猫。这类治疗可以对抗敏感生物体导致的细菌感染以及适用的厌氧菌感染的作用，所述的敏感生物体诸如溶血巴斯德氏菌(Mannheimia属)、多杀巴斯德氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、猪霍乱沙门氏菌、大叶性肺炎放线杆菌、猪链球菌、马链球菌(兽瘟亚种)和其它链球菌、睡眠嗜血菌、大肠埃希氏杆菌、金黄色葡萄球菌等，所述的厌氧菌诸如坏死梭杆菌。这些类型的感染通常与动物疾病相关，诸如蹄坏疽病、牛呼吸疾病和猪呼吸疾病。
在一个实例中，改性的不饱和的油包括改性的棉子油且不可氧化的赋形剂包括饱和的椰子油或饱和的椰子油产品(例如MIGLYOL812)。将作为在有氧存在下加热天然棉子油的结果的具有较高水平氧化产物的所谓“诱导的”棉子油特别预期为是一种类型的改性的棉子油。当生物活性剂为CCFA时，优选将其与这一实例的赋形剂合并，使得CCFA在组合物中的浓度在50mg/ml－250mg/ml且通常在100mg/ml－200mg/ml的范围。在另一个实例中，由三亚油精制备改性的油。
附图1提供了生产这一实施方案的持续释放产品的有用的加工方案。将天然(未改性的)棉子油加入到混合罐中，然后加热并喷入空气以增加过氧化值。然后冷却该棉子油并喷入氮气。认为此时的棉子油为改性的棉子油。随后通过将适宜体积量的改性棉子油与适宜体积量的饱和椰子油或饱和椰子油产品例如Miglyol812混合来制备赋形剂，从而得到具有0.00001:99.99999－小于0.01:99.99改性载体与未改性载体的比例的赋形剂。将例如CCFA这类生物活性物质加入到所述赋形剂中并用氮气吹洗该混合物。加热净化的混合物并使用在进行中的测定步骤监测药物的释放率，以确定何时获得所需的释放率。此时终止加热并冷却该混合物、将它们装入小瓶并通过γ射线进行终末的灭菌且使其根据最终的具体要求释放。
进一步关注的是可以通过公开方法中的可选途经实施其它实施方案的持续释放制剂。例如，在一种这类方法中，将药物加入到未改性的不饱和油和基本上不可氧化的油的混合物中并对其直接进行终末照射以改性不饱和的油并产生具有持续释放特性的赋形剂。在另一种这类方法中，在填充后终止该方法且不进行最终灭菌。在由改性的非油诸如PEG400和基本上不可氧化的油诸如Miglyol812的混合物组成的实施方案中，用氮气吹洗药物/PEG-400/Miglyol812混合物、加热、冷却并填充。本发明的一个重要方面在于在每一个方案中并非需要所有加工步骤来产生具有持续释放特性的组合物。然而，根据本发明，需要某种类型的化学、物理或机械改性或上述方法的任意组合。
除本发明的本发明赋形剂外，本发明的组合物还可以与常用赋形剂混合而使用，所述的常用赋形剂即药物上可接受的适合于非肠道、肠道(例如口服或吸入)或局部施用的有机或无机载体物质，它们不与活性组合物发生有害反应。合适的药物上可接受的载体包括但不限于：水；盐溶液；醇类；阿拉伯树胶；植物油；苄醇类；聚乙二醇类；明胶；碳水化合物，诸如乳糖、直链淀粉或淀粉；硬脂酸镁；滑石；硅酸；粘性石蜡；芳香油；脂肪酸酯类；羟甲基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮等。可以对药物制剂灭菌且如果需要，将其与助剂混合，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳香物质等，它们不与活性组合物发生有害反应。如果需要，还可以将它们与其它活性剂合并，例如维生素。在具体的实施方案中，所述的液体载体还可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。作为可选的添加剂注意到的还有苄醇类、聚乙二醇类、粘性石蜡、芳香油和脂肪酸酯类。
本发明的组合物用于人类医学和兽医药学。更具体地说，本发明的组合物可以用于治疗人、可食用动物或陪伴动物。包括但不限于如下动物：可食用动物，诸如牛、猪、绵羊、山羊和鹿；陪伴动物，诸如马、猫和狗；家禽；或人。本发明组合物的给药量为递送一定量的生物活性剂持续一定时间期限以提供治疗或预防疾病所必需的治疗有益作用而不会对患者产生毒性问题。认为选择具体用量属于本领域技术人员的技术水平范围。例如，当将CCFA选作生物活性剂时，在单位剂型中给药的肌内或皮下给药量包括约0.5－约10.0mgCCFA/kg患者体重，对牛的优选范围约4.4-6.6mg/kg且对猪的优选范围为5.0-7.5mg/kg。就完成所必需的程度，特别将如US5,721,359和US6,074,657中所述的剂量引入作为参考。
组合物给药预期包括长期、急性期或间歇方案且可以选择液体给药切实可行的任意方式。可以通过非肠道(例如皮下、乳房内、静脉内、腹膜内或肌内注射)、局部(包括但不限于表面治疗、透皮施用和鼻部施用)、阴道内、口服或直肠给予本发明的组合物。
为了进行口服治疗给药，可以以胶囊、酏剂、混悬液、糖浆剂等的形式给予所述的组合物。这类组合物和制剂一般应含有至少0.1%的活性化合物。当然，组合物和制剂中的百分比可以改变且便利的是占特定单位剂型的重量的2－约60%。活性化合物在这类治疗上有用的组合物中的量使得可以获得有效剂量水平。糖浆剂或酏剂可以含有活性化合物、作为增甜剂的蔗糖或果糖和作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂诸如樱桃或橙调味剂。
当然，制备任意单位剂型中所用的任意物质均应是药物上可接受的且所用量基本上无毒性。
为了进行非肠道施用，可以通过输注或注射经静脉内或腹膜内给予所述组合物。在CCFA为生物活性剂的一个实施方案中，按照US6,074,657进行耳部皮下注射是适宜的给药方式。还特别关注肌内、乳房内和一般的皮下给药。
为了进行局部给药，可以以滴剂的形式施用所述的组合物(例如治疗眼部疾病或感染)或以可涂布的糊剂、凝胶、软膏、皂等形式进行皮肤施用。还可以使所得液体组合物从吸收垫或栓剂中施用、将其用于浸渍绷带和其它敷料或使用泵型或气雾剂喷雾器将其喷到受侵害的区域上。
应理解在具体情况中，活性组合物的实际优选用量根据所用具体组合物、所配制的特定组合物、施用方式和所治疗的特定部位和生物体的不同而改变。可以使用通常的考虑确定对于给定宿主的剂量，例如通过常规比较本发明主题的组合物与已知活性剂的差别活性，例如通过合适的常用药理学方案。
本发明的重要方面在于通过对载体赋形剂进行改性，生物活性物质的体内特性可得以完全地控制并可预测。照此，生物活性物质的体内特性从生产时起持续许多个月的储存时间均相当。作为实例，在生产后30天、60天、90天、180天、360天或720天给予的生物活性剂在体内的特性与恰在生产后的性能相差无几。
附图简述
附图1是可以用于生产本发明组合物的方法示意图。
附图2是表示体外与体内释放数据相关性的示意图。
具体实施方式
在下列非限制性实施例中进一步描述本发明。
实施例1：改性的棉子油的制备
由天然棉子油制备实质上过氧化的不饱和油。将天然棉子油加入到带有加热用蒸汽套的容器内。使蒸汽进入套以便将油加热至85－110℃。使空气冒泡通过油，同时搅拌。空气流速从约1标准立方英尺/小时(SCFH)/升至20SCFH/升。搅拌使油温在加热时间期限内保持恒定。在一定温度下将油加热一定时间，所述温度和时间为获得过氧化值所必需的，所述过氧化值通过US药典的方法(USP24NF19，1870页)或通过AOCS法8-53测定，然后冷却、转入不同容器并储存在氮气条件下。为了获得约10的过氧化值，将油在约89℃的温度下加热约9小时；将油在约100℃的温度下加热约3小时；将油在约105℃的温度下加热约2.3小时。为获得约40的过氧化值，将油在约100℃的温度下加热约6.75小时，和将油在约105℃的温度下加热约5.5小时。为了获得约80的过氧化值，将油在约105℃的温度下加热约8小时。认为时间和油温与其过氧化值之间的关系呈线性且本领域技术人员可以根据为加工选择的时间和温度获得所需的过氧化值。
实施例2:释放特性分析
在下列实施例中，描述了用于测定头孢噻呋持续释放组合物的持续释放特性的步骤。已经证实该步骤将体外结果与体内血药浓度相关，正如附图2中所解释的，其中将制剂中活性成分(头孢噻呋)的释放量与体内血药浓度进行比较。
本发明组合物的体外测试
a)一般溶出步骤：
设备：
台式摇动器:商购自Eberbach的5850型往复式摇动器,标称冲程长度约2.54cm,频率200转/分钟。小瓶位于水平位置且与冲程方向平行排列。将台式摇动器维持在适当控制的温度环境中(例如22℃)。
小瓶:40mL(EPA型)衬有特氟隆的螺帽。商购自Qorpak(部件号码7588T)。
塑料注射器:BD一次性10mL塑料注射器或等同物。
滤器:Acrodisk0.2微米(部件号码4496)。
药物释放实验使用0.05M pH6.5的磷酸盐缓冲液作为溶出介质，该溶出介质通过下列步骤制备：将31.98克磷酸二氢钾和15.39克磷酸氢二钾加入到去离子水中并稀释至1000mL、然后再用去离子水稀释10倍(即用去离子水将100mL储备缓冲液稀释至1000mL)。
b)步骤:
将适量(例如30-70mg)的用于溶出测试的组合物分散入空的40mL小瓶、在适宜温度(例如22℃)下平衡。在适宜温度（例如22℃）下平衡溶出介质。将适宜体积(例如30mL)的溶出介质加入到含有用于溶出测试的样品的小瓶中。对所有样品重复所述步骤。在约2-3分钟内完成该过程。开始搅拌。
在预定时间点(例如30分钟或60分钟)时取出样品用于定量分析。如果必要进行过滤。进行定量分析。
c)一般定量分析步骤
除非另有说明，如下进行下列一般步骤。
仪器:能够进行等度操作的HPLC(例如商购自AgilentTechnologies的Agilent1100)。
检测器:在254nm下的UV-Vis检测器(例如二极管阵列检测器,检测波长:254nm,商购自Agilent Technologies)。
柱:Waters Symmetry C8,3.9x50mm,商购自WatersCorporation。
注射体积:10μl
流速:1-2ml/分钟
压力:3000psi
流动相:将3.85g乙酸铵、13.5ml的40%氢氧化四丁基铵溶于Milli-Q水而得到700ml总体积。用冰醋酸将pH调节至6.7±0.1。然后将该溶液通过0.45μm滤膜过滤。过滤后，加入200ml甲醇和110ml四氢呋喃并将该混合物在真空中超声处理以便使其脱气。
d)分析物释放量的计算
可以根据下列公式计算每一时间点释放的分析物(例如头孢噻呋)的量。
Figure BDA00003189933900141
其中：
Wstd=按mg计的标准制剂重量
P=头孢噻呋游离酸参比标准品的纯度
Rstd=标准制剂的峰面积
DISVOL=按mL计的溶出液体的体积(30)
WSVOL=按mL计的操作标准品的体积(10)
Rsam=样品制剂的峰面积
Wsam=按mg计的样品混悬液重量
1000=样品重量从mg到克的转化
本发明组合物的体内测试
给患有牛呼吸疾病或趾间厌氧菌感染的母牛注射实施例1-8中任意的组合物，使得CCFA的给药浓度为约4.4－约6.6mg CCFA/kg动物体重。如US6,074,657中所述通过在颈部皮下注射或在耳部皮下注射进行给药。CCFA的有效代谢物在母牛血浆中的浓度在给药1小时内升至至少0.2ug/ml并且该浓度保持在该水平或高于该水平至少80－约140小时。对该治疗方案而言仅需要给予一次CCFA。
体外与体内持续释放的关系
将表现出不同体内药动学特性的三批头孢噻呋游离酸混悬液用于使用体外步骤评价体内释放。这些批样品表现出不同的体内药动学特性。通过持续释放作用期限的差异证实了药动学特性的不同，其中所述的持续释放作用期限是根据在动物血流中检测出头孢噻呋的小时数（通常称作"高于0.2mcg/mL的时间"）给出的。体外药物释放结果与高于0.2mcg/mL的时间的关系如附图2中所示。对在60分钟(用正方形表示的数据点)和150分钟(用三角形表示的数据点)时间点取样给出了体外结果。实线是对数据进行的最佳最小二乘法拟合且包括它们是为了说明体外释放量与体内观察到的持续释放作用期限之间的反相关。在体外在给定时间点释放更多CCFA的批次在体内具有较短的持续释放期限。正如从附图2可见，在体外试验中显示出50－70mg/克组合物/60分钟的释放率的组合物提供了在体内持续释放超过150小时。
实施例3:在含有0.01%(0.0001份)棉子油(CSO)和
99.99%(0.9999份)Miglyol812的赋形剂
中的100mg/mL CCFA制剂的制备
(i)向0.0001体积份(0.3mL)的CSO中混合0.9999体积份(2999.7mL)的Miglyol812而形成载体赋形剂。
(ii)加入0.111重量份的CCFA并混合成均匀混悬液，使得所得CCFA的浓度为100mg/mL。
(iii)将该混悬液在95℃下加热22.9小时。
(iv)包装该混悬液并通过γ射线灭菌。
所得产品为具有100mg/mL浓度且体外持续释放为52.6mg/gm的稳定的CCFA持续释放制剂。
实施例4：在含有0.001%(0.00001份)棉子油(CSO)和
99.999%(0.99999份)Miglyol812的赋形剂
中的100mg/mL CCFA制剂的制备
(i)向0.00001体积份(0.03mL)的CSO中混合0.99999体积份(2999.97mL)的Miglyol812而形成载体赋形剂。
(ii)加入0.111重量份的CCFA并混合成均匀混悬液，使得所得CCFA的浓度为100mg/mL。
(iii)将该混悬液在95℃下加热22.6小时。
(iv)包装该混悬液并通过γ射线灭菌。
所得产品为具有100mg/mL浓度且如体外测试所测定的持续释放为52.0mg/gm的稳定的CCFA持续释放制剂。
实施例5：在含有0.0001%(0.000001份)棉子油(CSO)
和99.9999%(0.999999份)Miglyol812的赋形剂
中的100mg/mL CCFA制剂的制备
(i)向0.000001体积份(0.003mL)的CSO中混合0.999999体积份(2999.997mL)的Miglyol812而形成载体赋形剂。
(ii)加入0.111重量份的CCFA并混合成均匀混悬液，使得所得CCFA的浓度为100mg/mL。
(iii)将该混悬液在95℃下加热23.0小时。
(iv)包装该混悬液并通过γ射线灭菌。
所得产品为具有100mg/mL浓度且如体外测试所测定的持续释放为52.0mg/gm的稳定的CCFA持续释放制剂。
实施例6:含有0.00000048份)三亚油精和0.99999952份
Miglyol812的200mg/mL CCFA制剂的制备
(i)向0.00000048体积份(0.0009mL)的三亚油精中混合0.99999952体积份(1874.9991mL)的Miglyol812而形成载体赋形剂。
(ii)加入0.22重量份的CCFA并混合1小时而形成均匀混悬液，使得CCFA的浓度为200mg/mL。
(iii)将该混悬液加热至约85-110℃并使其冷却。
(iv)包装该混悬液并用γ射线灭菌。
所得产品为具有200mg/mL浓度的稳定的CCFA持续释放制剂。
以上具体地并参照优选实施方案描述了本发明，显然能够进行修改和改变而不会偏离所附权利要求的范围。

Claims (9)

1.组合物，其包含：
(a)结晶头孢噻呋游离酸；以及
(b)赋形剂，其包含：
(i)改性的液体载体；以及
(ii)未改性的液体载体，
其中所述改性的液体载体与未改性的液体载体的体积比为0.00001:99.99999～0.001:99.999，从而使得该组合物具有可预计的持续释放特性且其中在制备该组合物后立即可以将所述组合物对宿主给药，使得结晶头孢噻呋游离酸基于持续方式释放给宿主。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述的赋形剂包括改性的液体载体和未改性的适合于改性的不饱和油。
3.权利要求1所述的组合物，其中所述的赋形剂包括改性的和不可氧化的油。
4.权利要求1所述的组合物，其中所述的改性的液体载体包括改性的植物油，其中所述的植物油选自玉米油、花生油、芝麻油、橄榄油、棕榈油、红花油、大豆油、棉子油、菜籽油、向日葵油及其混合物组成的组。
5.权利要求2所述的组合物，其中所述的改性的液体载体包括改性的棉子油。
6.权利要求2所述的组合物，其中所述的未改性的液体载体包括椰子油。
7.根据权利要求1的组合物，其中所述改性的液体载体是改性的棉子油并且所述未改性的液体载体是饱和的椰子油。
8.权利要求7所述的组合物，其中结晶头孢噻呋游离酸在所述组合物中的浓度在50mg/ml～250mg/ml的范围。
9.权利要求7所述的组合物，其中结晶头孢噻呋游离酸在所述组合物中的浓度在100mg/ml～200mg/ml的范围。
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