JPS6310717A - 難溶性薬物含有マイクロエマルシヨン製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、安定性及び経皮吸収性に優れた難溶性薬物含
有マイクロエマルション製剤に関するものである。本発
明における難溶性薬物とは、水に難溶の薬物を意味し、
以下の記載においても同様である。

〔従来の技術〕

本発明における難溶性薬物とは、前記の通り、水にＮ熔
な薬物を意味し、多数の薬物がこれに属する。これらの
難溶性薬物は、一般的に油溶性のものが多く、これらを
製剤化するためには、通常難膏基剤、有機溶剤を含有し
た液剤、乳剤基剤等が従来から多く用いられてきた。

軟膏基剤としては、ワセリン、パラフィン、プラスチベ
ース等の油溶性基剤やマクロゴール、ＦＡＰＧ等の親水
性基剤があり、これらに難溶性薬物を混和して用いられ
る。しかしながら、軟膏基剤は塗布面がべたつき、しか
も塗布面における薬物の経皮吸収性は必ずしも充分とは
いえない。さらに、軟膏基剤は、塗布面にいつまでも留
まるため衣服等により除去され易く、製剤中の薬物が患
部に充分に達しない欠点があった。

また、一般に難溶性薬物は、エタノール、メチルエチル
ケトン、アセトン等の有機溶剤に熔解するため、これら
の有機溶剤を溶媒として配合した液剤も従来から用いら
れてきた。しかしながら、これらの製剤は、溶剤が揮発
しやすいため、塗布面に薬剤の結晶が析出しやすく、経
皮吸収性は必ずしも充分とはいえない。さらに、これら
の液剤では、有機溶剤による一過性の刺激があり、塗布
面が赤くなるという欠点があった。

さらに、難溶性薬物を乳剤基剤に混和した製剤も用いら
れてきた。これらの製剤は、前記軟膏や液剤に較べて、
使用性や刺激性に関しては改善されているものの、安定
性や経皮吸収性に関してはまだまだ不充分であった。

〔発明が解決しようとする問題〕

これは、乳剤基剤では、特公昭６０−３３３６６号公報
、特公昭５７−８０８５号公報、特公昭５６−３０３２
７号公報、特開昭５７−２０９２１３号公報、特開昭５
５−６２００８号公報、特開昭５４−１１９０２４号公
報にみられるように、薬物を極性の高い油分に溶解させ
て、これを乳化しなければならない。一般に、極性の高
い油分を乳化して安定な乳剤基剤を得ることは、極めて
難しいことであった。さらに、望ましくは、薬物の基剤
からの放出性を増すために、薬物の油相に対する濃度（
飽和溶解度以上では過飽和比）を高めれば高めるほどよ
いが、こうすると基剤中で薬物の結晶が析出しやすくな
るため、乳剤基剤の安定性が悪くなる傾向にあワた。す
なわち、経皮吸収性を高めるためには、油相に薬°物を
飽和溶解度あるいは飽和溶解度以上に配合して乳化する
ことが望まれるが、従来の乳化基剤では安定性が悪くな
ってしまうという欠点があった。

そこで、本発明者らは、安定性及び経皮吸収性に優れた
Ｈ溶性薬物含有エマルション製剤を開発すべく鋭意研究
を重ねた結果、難溶性薬物を油相に対して、室温で飽和
溶解度あるいは飽和溶解度以上まで配合しても、著しく
安定なエマルション製剤を見出した。この製剤は、Ｗｔ
溶性薬物をある特定の条件下に乳化することにより、乳
化粒子径が著しく細かいマイクロエマルションが得られ
たことから見いだしたものであり、しかも驚くべきこと
に、このマイクロエマルション製剤は著しく安定なもの
であり、長期的な安定性試験に十分耐えるものであった
。さらに、このマイクロエマルション製剤は、従来の乳
剤基剤に難溶性薬物を配合したものよりも、著しく高い
経皮吸収性を示した。

〔問題点を解決するための手段及びその作用〕すなわち
、本発明に従えば、難溶性薬物、Ｉ．Ｏ．Ｂ．が０〜Ｏ
，ｎ。

が０．２２〜０．８５の油分、Ｉ．Ｏ．Ｂ．が０〜０．
Ｂ、が０〜０．２０の油分、親水性界面活性剤および水
を含んで成る難溶性薬物含有マイクロエマルション製剤
が提供される。

本発明のマイクロエマシラン製剤に配合して経皮吸収が
促進され、効果の発現が増大する難溶性薬物としては、
例えば次のものが挙げられる。

■　ステロイド系消炎剤：例えばヒドロコルチゾン、酢
酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、都酸プロ
ピオン酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、メチルプ
レドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、吉草酸酢酸
プレドニゾロン、デキサメタシン、フルオロメトロン、
ベタメタシン、トリアムシノロン、吉草酸ベタメタシン
、酪酸ベタメタシン、プロピオン酸ベタメタシン、トリ
アムシノロンアセトニド、フルドロキシコルチド、酪酸
クロベタシン、ジプロピオン酸ベタメタシン、プロピオ
ン酸クロベタゾール、ハルジノニド、アムシノニド、フ
ルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、デスオキシ
メタシン、酢酸デキサメタシン、ピバル酸フルメタシン
、吉草酸シフルコルドロン、プロピオン酸ベクロメクゾ
ン、フルドロコルチゾンアセテート、バラメタシン、フ
ルメタシン、グイクロリシンなど ■　鎮痛消炎剤：アセトアミノフェン、アスピリン、サ
リチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸コリン、サリ
チル酸グリコール、ｌ−メントール、カンファー・メフ
ェナム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、ジクロフ
ェナック、アルクロフェナック、イブプロフェン、ケト
プロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン、フェノ
プロフェン、サリンダック、フェンブフェン、クリダナ
ク、フルルビプロフェン、インドプロフェン、ブチジン
酸、フェンチアザツク、トルメチン、チアプロフェン酸
、ベンザダック、ブフエキサマンク、ピロキシカム、フ
ェニルブクゾン、オキシフェンブタシン、クロフェゾン
、ペンタゾシン、メペリゾール、グリチルリチン、グリ
チルレチン酸、アズレン、イブフェナック、イブプロフ
ェンピコノール、ペンジタミン、イソチベンジル、グリ
チルリチン酸ジカリウム、カンフル、チモール、テシッ
トな■　抗ヒスタミン剤ニジフェンヒドラミン、塩酸ジ
フェンヒドラミン、トリペレナミン、トンジアルミン、
マレイン酸クロルフェニラミン、クロルフェニラミン、
イソサイペンジルクレミゾール、ジフェニルイミダゾー
ル、ペリアクチン、カルビノキサミン、ジフェニルビラ
リン、フェンベンズアミン、インサイベンジル、プロメ
タシン、塩酸プロメタシン、塩酸トンジルアミン、塩酸
メトシラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、タンニ
ン酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソチベンジル、塩酸イ
ブロヘプチンなど ■　抗真菌剤：クロトリマゾール、ペンタクロルフェノ
ール、トリクロルフェノールカプロエート、トリブロム
フェノールカプロエート、ラウリルトリフェニルホスホ
ニウムプロミド、塩酸ジアンタゾール、バラアセチルア
ミノフェニルロダン、チメロサール、ウンデシレン酸、
ウンデシレン酸亜鉛、デルマシド、バリチオン、ビロー
ルニトロン、シソカニン、ミコナゾール、エコナゾール
、イソコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、
ビフォナゾール、オキシコナゾール、ケトコナゾール、
シクロピロックスオラミン、トルシフレート、ナフティ
フィン、グリセオフルビン、５−フルオロシトシンなど ■　局所麻酔剤：塩酸ジプカイン、塩酸ピリドキシン、
アミノ安息香酸エチル、塩酸ブロカイン、塩酸ジメチソ
キン、塩酸プラモキシン、リドカイン、ペンシカイン、
プロカイン、ジブカイン、塩酸テトラヒドロ、塩酸リド
カイン、酢酸ピペロカイン、塩酸ブラモオシン、塩酸へ
キソチ才力イン、ベンジルアルコール、塩酸テーカイン
、塩酸メビバカイン、塩酸プビルカイン、塩酸コカイン
、塩酸カタ力イン、塩酸プロビトカイン、塩酸ブタニカ
イン、塩酸オキシプタニカイン、塩酸メブリルプクニ力
イン、塩酸ピペロ力イン、クロロブタノール、塩酸メブ
リルカイン、塩酸エビロ力イン、テーカインなど ■　サルファ剤：ホモスルファミン、スルファミン、ス
ルフイソキサゾール、スルフイソキサゾールナトリウム
、スルファメトキサゾール、スルフイソミジン、スルフ
ァジアジン、スルフイソミジンナトリウム、スルファメ
トキサゾールナトリウム、スルファモノメトキシン、ス
ルファメタゾール、スルファピリジン、スルファメトキ
シピリジン、スルファメトキシン、スルファニルアミド
、スルファメトキシピリダジンなど ■　抗生物質：クロラムフェニコール、塩酸デメチルク
ロルテトラサイクリン、硫酸シラジオマイシン、トリコ
マイシン、バシトラシン、硫酸コリスチン、コリスチン
メタンスルホン酸ナトリウム、ラクトビオエリスロマイ
シン、セフメタゾール、ペニシリン、セファレキシン、
タリンダマイシン、テトラサイクリン、エリスロマイシ
ン、カナマイシン、メトロニダゾール、セファロスポリ
ン、ストレプトマイシン、セファトリジン、アンフォテ
リシン、クラミシジン、オキシテトラサイクリン、メタ
サイクリン、ドキシサイクリン、メタサイクリン、リン
コマイシン、ナイスクチン、セファロチン、ニトロンラ
ントインなど ■　血行促進剤二ノニル酸ワレニルアミド、ニコチン酸
ベンジルエステル、ニコチン酸β−ブトキシエチルエス
テル、カブサイシン、ジンゲロン、カンタリスチンキ、
イクタモール、カフェイン、タンニン酸、α−ボルネオ
ール、ニコチン酸トコフェロール、イノシトールへキサ
ニコチネート、シフランデレート、シンナリジン、トラ
ゾリン、アセチルコリン、ベラパミルなど ■　昆虫忌避剤：　Ｎ、Ｎ−ジエチルテミド、ビスエチ
レンテトラヒドロフルフラール、ブトキサイド、ジ−ｎ
−プロピルイソシンコロネート、ジエチルトルアミドな
ど 上記薬物は必要に応じて単独または２種以上を併用する
ことができる。また、上記薬物は遊離の状態で使用され
るほか、造塩可能なものは酸または塩基の塩の形で、ま
たカルボン酸基を有するものはそのエステルの形で使用
することができる。上記の酸としては、有機酸（乳酸、
酢酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸など）及び無機酸
（塩酸、リン酸、硫酸など）が、また塩基としては、有
機塩基（アンモニア、トリエチルアミンなど）及び無機
塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）が挙げ
られる。さらに、上記エステルとしては、アルキルエス
テル、アリールエステルなどが挙げられる。

本発明に係るマイクロエマルション製剤における難溶性
薬物の配合量は、一般には製剤全体に対してｏ、ｏｏｏ
ｉ〜３０重量％、好ましくは０．０５〜１５重量％であ
る。この配合量は、薬効発現に十分な量であればよく、
さらに、薬物の種類、治療目的、患者の年齢、体重、疾
病の進行度などに応じて、適宜増減される。但し、薬物
の含を量が少なすぎると製剤的には容易であるが、薬理
効果が劣るので好ましくなく、逆に多すぎると薬物を溶
解させるために油分を多く使用する必要があるため、マ
イクロエマルション製剤の安定性を保ちに（くなるので
好ましくない。

本発明のマイクロエマルション製剤に配合される１、Ｏ
，Ｂ、が０．２２〜０．８５の油分は、天然から合成の
ものまで、幅広（選択できるが、例えば、全炭素数が１
２〜２２のアジピン酸ジアルキルエステル、全炭素数が
１３〜２３のピメリン酸ジアルキルエステル、全炭素数
が１４〜２４のスペリン酸ジアルキルエステル、全炭素
数が１３〜２１のアゼライン酸ジアルキルエステル、全
炭ｓ数が１４〜２２のセバシン酸ジアルキルエステル及
び全炭素数が１４〜２４のフタル酸ジアルキルエステル
（但し、アルキル基は直鎖または分岐鎖のいずれでもよ
く、またジアルキルのアルキル基は同一でも異なってい
てもよい）等のカルボン酸ジアルキルエステル、全炭素
数が９〜１５のプロピレングリコール脂肪酸エステル（
但し、脂肪酸は直鎖または分岐鎖のいずれでもよい）、
全炭素数が１５〜２７のグリセリン脂肪酸ジエステルま
たは全炭素数が２１〜３９のグリセリン脂肪酸トリエス
テル（但し、脂肪酸は直鎖または分岐鎖のいずれでもよ
い）、全炭素数が１２〜１８のソルビクン脂肪酸エステ
ル（但し、脂肪酸は直鎖または分岐鎖のいずれでもよい
）、全炭素数が２３〜４１のペンタエリスリトール脂肪
酸トリエステルまたは全炭素数が２９〜５３のペンタエ
リスリトール脂肪酸テトラエステル（但し、脂肪酸は直
鎖または分岐鎖のいずれでもよい）等の多価アルコール
脂肪酸エステル、２−オクチルドデカノール、イソステ
アリン酸、ヒマシ油、β−フェネチルアルコール、クロ
タミトン、クエン酸トリエチル、ベンジルアルコールな
どであり、これらは単独または任意の混合物として使用
することができる。

これらのＩ．Ｏ．Ｂ．が０〜Ｏ，Ｂ、が０．２２〜０．
８５の油分はマイクロエマルション製剤中に０．５〜６
０重量％、好ましくは１〜４０重量％の割合で配合され
る。これらの油分量が少なすぎると難溶性薬物が析出し
てしまうので好ましくなく、逆に多すぎると油相の極性
が高くなす安定なマイクロエマルション製剤をつくるこ
とができないので好ましくない。

本発明のマイクロエマルション製剤に配合されるｒ、ｏ
、Ｂ、が０〜０．２の油分としては、例えばオリーブ油
、大豆油、ナタネ油、ヤシ油、牛脂などのトリグリセリ
ド、オレイルオレート、イソプロピルミリステートなど
の合成エステル油、流動パラフィン、スクワラン、シリ
コン油などがあげられ、これらは単独または任意の混合
物として使用することができる。なお、これらの油分は
分子量が約２００以上であるのが好ましく、また取り扱
い上からは常温で液状のものが好ましい。

これらのＩ．Ｏ．Ｂ．が０〜０．Ｂ、がＯ−０，２の油
分のマイクロエマルション製剤中における配合量は、前
記難溶性薬物およびＩ．Ｏ．Ｂ．が０〜０．Ｂ、が０．
２２〜０．８５の油分の合計量に対して、１／２００倍
量〜１００倍量、好ましくは１／１００倍量〜１０倍量
配合される。これらの油分の配合量が少なすぎると生成
したマイクロエマルション製剤が不安定になる傾向にあ
るので好ましくなく、逆に多過ぎると難溶性薬物の熔解
性が悪くなる傾向にあるので好ましくない。

本発明のマイクロエマルション製剤に配合される親水性
界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エ
ステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル
、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオ
キシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン
アルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油などのポリオキシアルキレン系のものやグリセリ
ン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、シ
ュガーエステルなどのＨＬ　Ｂが１０以上の親水性非イ
オン界面活性剤、あるいはアルキル硫酸塩、ポリオキシ
エチレンアルキルエーテル硫酸塩、Ｎ−アシルアミノ酸
、Ｎ−アシルアミノ酸塩、Ｎ−アシルメチルタウリン塩
、アルキルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエー
テルリン酸塩、脂肪酸石鹸などのアニオン界面活性剤、
あるいはカゼイン、サポニン、リン脂質、糖ペプチド、
アルギン酸、大豆蛋白質などの天然物由来の親水性界面
活性剤などが用いられる。

本発明のマイクロエマルション製剤中の親水性界面活性
剤の配合量は通常０．１〜２５重量％の範囲で、特に０
．５〜１５重量％が望ましい。これらの親水性界面活性
剤の配合量が少なすぎると、安定なマイクロエマルショ
ン製剤ができないため好ましくな（、逆に多すぎると、
べたつきが増して使用性が悪くなるために好ましくない
。なお、本発明においては、上記親水性界面活性剤は単
独または任意の混合物として使用することができる。

本発明に従ったマイクロエマルション１剤は必須成分と
して水を配合する。水の配合量には特に限定はないが、
好ましくは４０〜９５重量％（乳液の場合）または２０
〜４０重量％（クリームの場合）配合する。

本発明に従った難溶性薬物を含有したマイクロエマルシ
ョン製剤には、上記必須成分に加えて、湿潤剤、油相に
混和するような一般油脂、エタノール等の低級アルコー
ル、高分子化合物等の増粘剤などを所望により配合する
ことができる。

本発明のマイクロエマルション製剤に任意的に配合され
る湿潤剤は、分子内に２個以上の水酸基を有する水溶性
多価アルコールを使用するのが好ましい。そのような多
価アルコールとしては、具体的にはプロピレングリコー
ル、Ｉ．Ｏ．Ｂ．が０〜３−ブチレングリコール、■、
４−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、グ
リセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、テトラグリ
セリン、グルコース、マルトース、マルチドース、蔗糖
、フラクトース、キシリトール、ソルビトール、マビソ
ト、ソルビット、マルトトリオース、スレイトール、エ
リスリトール、澱粉分解糖、澱粉分解糖還元アルコール
などをあげることができ、これらの配合量は０，５〜５
０重量％が好ましい。

本発明のマイクロエマルション製剤には皮膚への「ぬれ
」をよくしたり、清涼感を与えたりする目的で、エタノ
ール等の低級アルコールを任意的に配合することができ
る。エタノール等の低級アルコールの配合量は一般には
０．５〜３０重量％程度である。

さらに、本発明に係る難溶性薬物含有マイクロエマルシ
ョン製剤には、必要により、殺菌剤、等張化剤、緩衝剤
、熔解補助剤、吸収促進剤、防腐剤、安定化剤をさらに
適宜配合することができる。

本発明に係る難溶性薬物含有マイクロエマルション製剤
は、任意の方法で製造することができる。

例えば、ゲ「溶性薬物をＩ．Ｏ．Ｂ．が０〜Ｏ，Ｂ、が
０．２２〜０．８５の油分を熔解し、さらにＩ．Ｏ．Ｂ
．が０〜Ｏ，Ｂ、がＯ〜０．２の油分を加えて油相を調
製する。一方、水相の方は、例えば湿潤剤に親水性界面
活性剤を加えて、必要ならば加温して熔解し、これに水
を加えて調製する。次に油相を水相に添加しながら攪拌
乳化を行うことにより、難溶性薬物を含有したマイクロ
エマルション製剤を得ることができる。なお、必要に応
して水の一部を水相成分に添加して、攪拌乳化処理した
後に残りの水を攪拌しながら加えることもできる。

本発明の難溶性薬物を含有したマイクロエマルション製
剤の乳化にあたっては、通常の攪拌機やホモミキサー（
例えば、特殊機化工業社Ｍ）でも行なえるが、望ましく
はマントンガラリンホモジナイザー（米国マントンガラ
リン社製Ｔｙｐｅ１５Ｍ−８Ｔ八）のような加圧乳化機
、ウルトラソニックホモジナイザー（米国ウルトラソニ
ック社製）のような超音波乳化機、ポリトロン乳化機（
スイス国キネマ千カ社製Ｔｙｐｅ５０／　６ＳＴ　）の
ような高速回転型乳化機等の乳化機で、高速攪拌下で乳
化処理を行った方が、より微細な粒子径のマイクロエマ
ルション製剤を得ることができる。

また、本発明のｉｌｆ熔性薬物を含有したマイクロエマ
ルション製剤は、平均１μｍ以下、好ましくは０．５μ
ｍ以下の直径を持つ微細な乳化粒子から成り、経時的な
物理的安定性に非常に優れているものである。

本発明に従った難溶性薬物を含有したマイクロエマルシ
ョンは、例えばクリーム、乳液などの剤形として使用す
ることができる。

〔実施例〕

次に実施例に従って本発明を更に詳しく説明するか、本
発明の範囲をこれらの実施例に限定するものでないこと
はいうまでもない。

なお、以下の例において「％」は特にことわらない限り
「重量％」を示す。また、マイクロエマルションの粒子
径測定はナイコンプ（ＮＩＣＯＭＰ）モデル２７０（懸
濁産業社製）を用いた。

実施例１　乳　液 （処　方） ■　酢酸デキサメタシン　　　　　　　　０．０５％■
　アジピン酸ジイソプロピル　　　　　３■　オリブ油
　　　　　　　　　　　　　０．５■　スクワラン　　
　　　　　　　　　　０．３■　ＰＯｌＥ　　（５５）
ステアレート　　　　　　１■　水添レシチン　　　　
　　　　　　　０．５■　プロピレングリコール　　　
　　　　３■　グリセリン　　　　　　　　　　　２■
　エタノール　　　　　　　　　　　　５［相］　防腐
剤　　　　　　　　　　　　　適量◎　精製水　　　　
　　　　　　　　　　残余（ｉ！！　　法） 成分■を成分■に加えて加温溶解し、４０℃まで冷却し
ながら、これに成分■、■を順次加えて油相を鋼製した
。一方、成分■、■の混合物に成分■、■を加え、加温
熔解し、４０℃まで冷却しながら、成分■、■、［相］
を順次加えて水相を調製した。

次に油相を水相に添加しながら、予備乳化としてホモミ
キサーを用いて１０．０００回転で２分間乳化を行い、
更にマンガンガラリンホモジナイザーを用いて２００Ｋ
ｇ　／ｃｄで６回処理して粒径０．０５μｍの目的とす
るマイクロエマルション乳液を得た。

実施例２　クリーム （処　方） ■　トリアムシノロンアセトニド　　　　　０．５％■
　β−グリチル、レチン酸　　　　　　　　０．２■　
ヒマシ油　　　　　　　　　　　　　　３０■　セバシ
ン酸ジエチル　　　　　　　　１０■　流動パラフィン
　　　　　　　　　　　５■　ＰＯＥ　　（４５）ステ
アレート　　　　　　１０■　ステアリン酸カリウム　
　　　　　　　０．５■　グリセリン　　　　　　　　
　　　１０■　１，３−ブチレングリコール　　　　　
　５［相］　クエン酸緩衝液　　　　　　　　　　通量
■　防腐剤　　　　　　　　　　　　　　通量＠　ネｎ
製剤　　　　　　　　　　　　　　残余＜Ｗ　　法） 成分■、■に成分■、■を加えて加温溶解し、３５℃ま
で冷却しながら、これに成分■を加えて油相を調製した
。一方、成分■、■の混合物に成分■を加え、加温溶解
し、３５℃まで冷却しながら、成分＠、■、［株］、■
を加えて水相を調製した。次にウルトラソニックホモジ
ナイザーを用いて１０分間乳化して、粒径０．５μｍの
目的とするマイクロエマルションクリームを得た。

実施例３　乳　液 （処　方） ■　トルシフレート　　−３％ ■　ジフェンヒドラミン　　　　　　　　　０．５■　
フタル酸ジブチル　　　　　　　　　３０■　オリプ油
　　　　　　　　　　　　　　３■　流動パラフィン　
　　　　　　　　　２■　デカグリセリンモノオレート
　　　　　７０　ＰＯＩＥ　　（６０）硬化ヒマシ油　
　　　　　３■　プロピレングリコール　　　　　　　
５■　グリセリン　　　　　　　　　　　２０　エタノ
ール　　　　　　　　　　　　　７■　防腐剤　　　　
　　　　　　　　　適量＠　精製水　　　　　　　　　
　　　　　残余（製　法） 成分■を成分■に加えて加温溶解し、４０℃まで冷却し
ながら、これに成分■、■、■を順次加えて油相を調製
した。一方、成分■、■の混合物に成分■、■を加え、
加温溶解し、４０℃まで冷却しながら、成分＠、［相］
、■を順次加えて水相を調製した。次に油相を水相に添
加しながら、予備乳化としてホモミキサーを用いて１０
．０００回転で２分間乳化を行い、更にマントンガラリ
ンホモジナイザーを用いて、２５０Ｋｇ　／ｃｄで８回
処理して粒径０．１μｍの目的とするマイクロエマルシ
ョン乳液を得た。

実施例４　クリーム ■　ミコナゾール　　　　　　　　　　　１　％■　グ
リセリントリカプリレート　　　　４０■　ヒマシ油　
　　　　　　　　　　　　　１０■　スクワラン　　　
　　　　　　　　　５■　流動パラフィン　　　　　　
　　　　７■　Ｐｏｔ！　　（５５）ステアレート　　
　　　　４■　デカグリセリンモノステアレート　　１
■　Ｉ．Ｏ．Ｂ．が０〜３−ブチレングリコール　　　
　　１０■　グリセリン　　　　　　　　　　　５［相
］　エタノール　　　　　　　　　　　　　３０　カー
ボボール９４０（米国グツドリッチ社製）０．２ ■　水酸化ナトリウム　　　　　　　　　０．０１０　
防腐剤　　　　　　　　　　　　　　通量■　精製水　
　　　　　　　　　　　　　残余（製　法） 成分■を成分■、■に加えて加温溶解し、３０℃まで冷
却しながら、これに成分■、■を加えて油相を調製した
。一方、成分■、■の混合物に成分■、■を加え、加温
溶解し、３０℃まで冷却しながら、成分［相］、［相］
、■を順次加え、さらにあらかじめ［相］の一部に■、
■を添加して溶かした溶液をそこに加えて水相を調製し
た。次にポリトロン乳化機を用いて５分間乳化して、粒
径０．５μｍの目的とするマイクロエマルションクリー
ムを得た。

実施例５　乳　液 （処　方） ■　メフェナム酸ブチル　　　　　　　　４　％■　ｌ
−メントール　　　　　　　　　　　　ｌ■　アジピン
酸ジブチル　　　　　　　　２０■　β−フェネチルア
ルコール　　　　　５■　イソプロピルミリステート　
　　　　　３■　流動パラフィン　　　　　　　　　　
　２０　ＰＯＥ　　（１２０）硬化ヒマシ油　　　　　
５．５■　ＤＫエステルＳ−１６ＯＮ　（第−工業型）
Ｉ．Ｏ．Ｂ．が０〜５■　プロピレングリコール　　　
　　　　１２［相］　エタノール　　　　　　　　　　
　　　６■　防腐剤　　　　　　　　　　　　　　通量
＠　精製水　　　　　　　　　　　　　残余（製　法） 成分■、■に成分■、■を加えて加温溶解し、３５℃ま
で冷却しながら、これに成分■、■を加えて油相を調製
した。一方、成分■に成分■、■を加え、加温熔解し、
３５℃まで冷却しながら、成分１２の一部（３０％）、
［相］、■、＠を順次加えて水相を調製した。次に油相
を水相に添加しながら、予備乳化としてホモミキサーを
用いて１０，０００回転で２分間乳化を行い、更にマン
トンガラリンホモジナイザーを用いて２００Ｋｇ　／Ｊ
、６回処理し、そこに成分＠の残部を攪拌しながら加え
て、粒径０．２μｍの目的とするマイクロエマルション
乳液を得た。

実施例６　乳　液 （処　方） ■　イブプロフェンピコノール　　　　　　３　％■　
プロピレングリコールシカプリレート１５　　％ ■　セバシン酸ジブチル　　　　　　　　４■　オレイ
ルオレート　　　　　　　　　　Ｉ．Ｏ．Ｂ．が０〜５
■　スクワラン　　　　　　　　　　　　３．５■　デ
カグリセリンモノステアレート　　　７■　Ｉ．Ｏ．Ｂ
．が０〜３−ブチレングリコール　　　　　　１２■　
防腐剤　　　　　　　　　　　　　　通量０　精製水　
　　　　　　　　　　　　　残余（製　法）成分■に成
分■、■を加えて加温熔解し、４０℃まで冷却しながら
、これに成分■、■を順次加えて油相をＨＩＭした。一
方、成分■に成分■を加え加温溶解し、４０°Ｃまで冷
却しながら、成分■、■を加えて水相を調製した。次に
油相を水相に添加しながら、ウルトラソニックホモジナ
イザーを用いて１０分間乳化して、粒径０．１μｍの目
的とするマイクロエマルション乳液を得た。

実施例７　乳　液 （処　方） ■　サリチル酸メチル　　　　　　　　　　８　％■　
ジフェンヒドラミン　　　　　　　　　５■　塩酸プロ
力イン　　　　　　　　　　　２■　アジピン酸ジイソ
プロピル　　　　　２３■　グリセリントリカプリレー
ト　　　　１０■　オリブ油　　　　　　　　　　　　
　　２．５■　流動パラフィン　　　　　　　　　　　
３．５■　ＰＯＥ　　（４５）ステアレート　　　　　
　　５■　大豆サポニン　　　　　　　　　　　０．５
＠ｌ　　Ｉ．Ｏ．Ｂ．が０〜３−ブチレングリコール　
　　　　　ｌＯ■　ソルビット（７０％）　　　　　　
　　　５［相］　エタノール　　　　　　　　　　　　
　８０　防腐剤　　　　　　　　　　　　　　通量■　
精製水　　　　　　　　　　　　　　残余（Ｍ　法） 成分■、■、■を成分■、■に加えて溶解し、これに成
分■、■を加えて油相をＫＭした。一方、成分［相］、
■に成分■、■を加え、加温溶解し、３０℃まで冷却し
ながら、成分［相］、■、■を加えて水相を調製した。

次に、油相を水相に添加しながらマントンガラリンホモ
ジナイザーを用いて、２００Ｋｇ／ｃｎｌで１０回処理
して粒径０．０５μｍの目的とするマイクロエマルショ
ン乳液を得た。

次に、本発明による難溶性薬物を含有したマイクロエマ
ルション製剤の安定化効果と経皮吸収性を従来のものと
較べるために、比較例１〜６を製造した。

（以下余白） 実施例８　乳液 （処方） ■　クロトリマゾール　　　　　　　　　１　％■　ジ
フェンヒドラミン　　　　　　　　　０．５％■　フタ
ル酸ジブチル　　　　　　　　　１５　　％■　オリプ
油　　　　　　　　　　　　　　２．５％■　流動パラ
フィン　　　　　　　　　　　９．５％■　デカグリセ
リンモノオレート　　　　　５　％■　グリセリン　　
　　　　　　　　　５　％■　エタノール　　　　　　
　　　　　　　５　％■　防腐剤　　　　　　　　　　
　　　　通　量［相］　精製水　　　　　　　　　　　
　　　残　余（製法） 上記成分■に成分■を加えて加温溶解し、４０℃まで冷
却しながら、これに成分■、■及び■を順次加えて油相
を調製した。一方、成分■に成分■を加え、加温して熔
解し、４０°Ｃまで冷却しながら、成分［相］、■、■
を順次加えて水相を調製した。上で調製した油相を水相
に添加しながら、予備乳化としてホモミキサーを用いて
１０．０００回転で２分間乳化を行い、更にマントンガ
ラリンホモジナイザーを用いて３００ｋｇ／ａＪで６回
処理して粒径０．１μｍの目的とするクロトリマゾール
含有マイクロエマルション乳液を得た。

実施例９　乳液 （処方） ■　クロトリマゾール　　　　　　　　　０．５％■　
サリチル酸　　　　　　　　　　　　　０．２％■　２
−オクチルドデカノール　　　　　１２　　％■　β−
フェネチルアルコール　　　　　２　％■　スクワラン
　　　　　　　　　　　　５　％■　イソプロピルミリ
ステート　　　　　　２　％■　ヘキサグリセリンモノ
ラウレート　　　３　％■　ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ
油　　　　　３　％■　ポリエチレングリコール４００
４　　％＠　１，３−ブチレングリコール　　　　２．
５％■　エタノール　　　　　　　　　　　　　Ｉ．Ｏ
．Ｂ．が０〜５％０　防腐剤　　　　　　　　　　　　
　　通　量＠　精製水　　　　　　　　　　　　　残　
余（製法） 上記成分■に成分■、■を加えて加温溶解し、４０℃ま
で冷却しながら、これに成分■、■を順次加えて油相を
調製した。一方、成分■、［相］の混合物に成分■、■
を加え、加温熔解し、４０℃まで冷却しながら、成分０
、■、■、ｉを順次加えて水相を調製した。次に油相を
水相に添加しながら、ウルトラソニックホモジナイザー
を用いて１０分間乳化して、粒ｎ　０．２μｍの目的と
するクロトリマゾール含有マイクロエマルション乳液を
得た。

実施例１０　　乳液 （処方） ■　クロトリマゾール　　　　　　　　　２　％■　木
掻皮チンキ　　　　　　　　　　　２　％■　ヒマシ油
　　　　　　　　　　　　　　２０　　％■　アジピン
酸ジイソブチル　　　　　　５　％■　メチルポリシロ
キサン　　　　　　　　２　％■　流動パラフィン　　
　　　　　　　　　３　％■　デカグリセリンモノステ
アレート　　１５　　％■　ソルビット（７０％）　　
　　　　　　　　３　％■　プロピレングリコール　　
　　　　　５　％［相］　エタノール　　　　　　　　
　　　　　７　％０　防腐剤　　　　　　　　　　　　
　　通　量０楕製水　　　　　　　残余 （製法） 成分■に成分■、■を加えて加温溶解し、４０℃まで冷
却しながら、これに成分■、■を順次加えて浦和を調製
した。一方、成分■、■の混合物に成分■を加え、加温
溶解し、４０゛Ｃまで冷却しながら、成分＠、［相］、
■、■を順次加えて水相を調製した。次に油相を水相に
添加しながら、ポリトロン乳化機を用いて２２．０００
回転で１０分間乳化して、粒径０．５μｍの目的とする
クロトリマゾール含有マイクロエマルション乳液を得た
。

実施例１１　　乳液 （処方） ■　クロトリマゾール　　　　　　　　　５　％■　β
−グリチルレチンｍ　　　　　　　　　０．１％■　フ
タル酸ジブチル　　　　　　　　　３０　　％■　オレ
イルオレート　　　　　　　　　　　２６５％■　流動
パラフィン　　　　　　　　　　　Ｉ．Ｏ．Ｂ．が０〜
５％■　ペンタコサングリセリンジイソステアレート　
　　　１２　　％■　ＰＯＥ（５５）ステアレート　　
　　　　２　％■　レシチン　　　　　　　　　　　　
　　０．５％■　プロピレングリコール　　　　　　　
５　％［相］　グリセリン　　　　　　　　　　　２　
％■　エタノール　　　　　　　　　　　　１０　　％
＠　防腐剤　　　　　　　　　　　　　　通　量■　精
製水　　　　　　　　　　　　　　残　余（製法） 成分■を成分■に加えて加温熔解し、４０℃まで冷却し
ながら、これに成分■、■、■を順次加えて油相を調製
した。一方、成分■、［相］の混合物に成分■、■、■
を加え、加温熔解し、４０℃まで冷却しながら、成分◎
、■、■を順次加えて水相をａ製した。次に油相を水相
に添加しながら、予備乳化としてホモミキサーを用いて
１０，０００回転で２分間乳化を行い、更にマントンガ
ラリンホモジナイザーを用いて２５０ｋｇ／ｃｎｉで８
回処理して粒径０．２μｍの目的とするクロトリマゾー
ル含有マイクロエマルション乳液を得た。

実施例１２　　乳液 （処方） ■　クロトリマゾール　　　　　　　　　０．５％■　
塩酸ジプカイン　　　　　　　　　　　０．３％■　フ
タル酸ジプチル　　　　　　　　　　４　％■　イソス
テアリン酸　　　　　　　　　　１　％■　イソプロピ
ルミリステート　　　　　　２　％■　スクワラン　　
　　　　　　　　　　２　％■　デカグリセリンモノス
テアレート　　　１　％■　サポニン　　　　　　　　
　　　　　０．５％■　グリセリン　　　　　　　　　
　　１５　　％［相］　エタノール　　　　　　　　　
　　　　５　％■　防腐剤　　　　　　　　　　　　　
　通　量＠　精製水　　　　　　　　　　　　　　残　
余（製法） 成分■に成分■、■を加えて加温熔解し、４０℃まで冷
却しながら、これに成分■、■を順次加えて油相をＳ周
製した。一方、成分■に成分■、■を加え、加温熔解し
、４０℃まで冷却しながら、成分■の一部（３０％）、
■、０、■を順次加えて水相を調製した。次に油相を水
相に添加しながら、ポリトロン乳化機を用いて２２，０
００回転で１０分間乳化し、更に成分＠の残部を攪拌し
ながら加えて、粒径０．３μｍの目的とするクロトリマ
ゾール含有マイクロエマルション乳液を得た。

実施例１３　　乳液 （処方） ■　クロトリマゾール　　　　　　　　　Ｉ．Ｏ．Ｂ．
が０〜５％■　セバシン酸ジエチル　　　　　　　　１
２　　％■　オリブ油　　　　　　　　　　　　　　２
　％■　スクワラン　　　　　　　　　　　　６　％■
　ペンタデカグリセリンモノステアレート　　　　　７
　％ ■　ジプロピレングリコール　　　　　　７　％■　１
，３−ブチレングリコール　　　　５　％■　エタノー
ル　　　　　　　　　　　　　０．５％■　防腐剤　　
　　　　　　　　　　　通　量＠ｌ　精製水　　　　　
　　　　　　　　　残　余（製法） 成分■に成分■を加えて加温溶解し、４０℃まで冷却し
ながら、これに成分■、■を順次加えて油相を調製した
。一方、成分■、■の混合物に成分■を加え、加温して
熔解し、４０℃まで冷却しながら、成分［相］、■、■
を順次加えて水相を調製した。

次に油相を水相に添加しながら、予備乳化としてホモミ
キサーを用いて１０．０００回転で２分間乳化を行い、
更にマントンガラリンホモジナイザーを用いて３００ｋ
ｇ　／　ｄで６回処理して粒径０．２μｍの目的とする
クロトリマゾール含有マイクロエマルション乳液を得た
。

実施例１４　　クリーム （処方） ■　クロトリマゾール　　　　　　　　　２　％■　木
極皮チンキ−０，５％ ■　ヒマシ油　　　　　　　　　　　　　３０　　％■
　セバシン酸ジエチル　　　　　　　　１０　　％■　
オレイルオレート　　　　　　　　　　５　％■　スク
ワラン　　　　　　　　　　　　８　％■　ＰＯＥ（４
５）ステアレート１５　　％■　ＤＫエステルＳ−１６
ＯＮ　　　　　　　　３　　％（三菱化成食品製） ■　グリセリン　　　　　　　　　　　１２　　％＠１
Ｉ．Ｏ．Ｂ．が０〜３−ブチレングリコール　　　　３
　％■　防腐剤　　　　　　　　　　　　　通　量０　
精製水　　　　　　　　　　　　　　残　余（製法） 成分■に成分■、■を加えて加温溶解し、３０℃まで冷
却しながら、これに成分■、■を順次加えて油相を調製
した。一方、成分■、［株］の混合物に成分■、■を加
え、加温熔解し、３０℃まで冷却しながら、成分＠、■
を加えて水相を調製した。次にウルトラソニックホモジ
ナイザーを用いて１０分間乳化して、粒径０．５μｍの
目的とするクロトリマゾール含有マイクロエマルション
クリームを得た。

比較例１　乳　液 （処　方） ■　酢酸デキサメタシン　　　　　　　　０．０５％■
　フタル酸ジエチル　　　　　　　　　６■　ステアリ
ン酸　　　　　　　　　　　３■　セタノール　　　　
　　　　　　　　１■　プロピルパラベン　　　　　　
　　　０．０５■　プロピレングリコール　　　　　　
１０■　カルボキシビニルポリマー　　　　　０．１５
■　水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　０．３■　
メチルパラベン　　　　　　　　　　０．２［相］　精
製水　　　　　　　　　　　　　残余（製　法） 成分■に成分■を加えて熔解し、成分■、■、■を加え
、７０℃に加温して油相を調製した。一方、成分■、■
、■、■、［株］を混合し、これを７０’Ｃに加温して
、水相を調製した。そして油相を水相に添加しながら、
ホモミキサーを用いて１０．０００回転で２分間乳化を
行い、これを室温まで冷却して比較例の乳液を得た。

比較例２　クリーム （処　方） ■　酢酸デキサメタシン　　　　　　　　Ｏ，ＯＳ％■
　フタル酸ジエチル　　　　　　　　　１２■　ステア
リン酸　　　　　　　　　　　４■　モノステアリン酸
ＰＯＥ　　（２０モル）ソルビタン■　モノステアリン
酸グリセリン　　　　１■　カルボキシビニルポリマー
　　　　　０．５■　水酸化ナトリウム　　　　　　　
　　　０．２■　ヘキサメタリン酸ナトリウム　　　　
０．０５■　プロピルパラベン　　　　　　　　　０．
３［相］　プロピレングリコール　　　　　　　７■　
精製水　　　　　　　　　　　　　残余（製　法） 成分■に成分■を加えて熔解し、これに成分■、■、■
を加え、７０℃に加温して油相を調製した。

一方、成分■に成分■、■、■、■、［相］を加えて混
合し、これを７０℃に加温して水相を調製した。

そのて油相を水相に添加して、ホモミキサーで、７　、
０００回転、３分間乳化を行い、これを室温まで冷却し
て比較例のクリームを得た。

比較例３　乳　液 （処　方） ■　トルシフレート　　　　　　　　　　　　３　％■
　ジフェンヒドラミン　　　　　　　　　０．５■　フ
タル酸ジプチル　　　　　　　　　１５■　ステアリン
酸　　　　　　　　　　　　５■　セタノール　　　　
　　　　　　　　　２■　ブチルパラベン　　　　　　
　　　　　０．０２０　プロピレングリコール　　　　
　　　１６■　カルボキシビニルポリマー　　　　　　
０．１５■　水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　０
．５［相］　エチルパラベン　　　　　　　　　　　０
．３０　精製水　　　　　　　　　　　　　　残余（製
　法） 成分■、■に成分■を加えて加温熔解し、さらに成分■
、■、■を加え、７０℃に加温して油相を調製した。一
方、成分■、■、■、［相］、■を混合し、これを７０
℃に加温して水相を調製した。そして油相を水相に添加
しながら、ホモミキサーを用いて１０．０００回転で２
分間乳化を行い、これを室温まで冷却して比較例の乳液
を得た。

比較例４　クリーム （処　方） ■　トルシフレート　　　　　　　　　　　３　％■　
ジフェンヒドラミン　　　　　　　　０．５■　フタル
酸ジプチル　　　　　　　　　３０■　ステアリン酸　
　　　　　　　　　　５■　モノステアリン酸グリセリ
ン　　　　５■　モノステアリンｆｉＰＯＥ　　（２０
モル）ソルビタン３．８ ■　モノステアリン酸ソルビタン　　　　Ｉ．Ｏ．Ｂ．
が０〜２■　プロピレングリコール　　　　　　１０■
　メチルパラベン　　　　　　　　　　０．１［相］　
プロピルパラベン　　　　　　　　　０．０５■　エデ
ト酸ナトリウム　　　　　　　　　０．０５０　精製水
　　　　　　　　　　　　　残余（製　法） 成分■、■に成分■を加えて熔解し、これに成分■、■
、■、■を加え、７０℃に加温して油相を調製した。一
方、成分＠に成分■、■、［相］、■を加えて混合し、
これを７０℃に加温して水相を調製した。そして、油相
を水相に添加して、ホモミキサーで、７．０００回転、
３分間乳化を行い、これを室温まで冷却して比較例のク
リームを得た。

比較例５　乳液 （処方） ■　クロトリマゾール　　　　　　　　　１　％■　フ
タル酸ジエチル　　　　　　　　　８　％■　ステアリ
ン酸　　　　　　　　　　　３　％■　セタノール　　
　　　　　　　　　　１　％■　プロピルパラベン　　
　　　　　　　０．０５％■　プロピレングリコール　
　　　　　１０　　％■　カルボキシビニルポリマー　
　　　　０．１５％■　水酸化ナトリウム　　　　　　
　　　０．３％■　メチルパラベン　　　　　　　　　
　０．２％［相］　精製水　　　　　　　　　　　　　
　残余（製法） 成分■に成分■を加えて加温熔解し、成分■、■、■を
加え、７０℃に加温して油相をｍ製した。

一方、成分■、■、■、■、［相］を混合し、これを７
０℃に加温して水相を調製した。そして油相を水相に添
加しながら、ホモミキサーを用いて１０，０００回転で
２分間乳化を行い、これを室温まで冷却してクロトリマ
ゾール含有乳液を得た。

比較例６　クリーム （処方） ■　クロトリマゾール　　　　　　　　　１　％■　ク
ロタミトン　　　　　　　　　　　　４　％■　ミリス
チン酸イソプロピル　　　　　１０　　％■　ステアリ
ン酸　　　　　　　　　　　３　％■　モノステアリン
酸 ＰＯＥ（１５モル）ソルビタン　　　２　％■　モノス
テアリン酸グリセリン　　　　０．８％■　カルボキシ
ビニルポリマー　　　　　０．３％■　水酸化ナトリウ
ム　　　　　　　　　０．１％■　ヘキサメクリン酸ナ
トリウム　　　　０．０５％０　エチルパラベン　　　
　　　　　　　０．３％■　プロピレングリコール　　
　　　　１０　　％＠　精製水　　　　　　　　　　　
　　　残余（製法） 成分■に成分■に加えて加温溶解し、これに成分■、■
、■、■を加え、７０℃に加温して油相を調製した。一
方、成分０に成分■、■、■、［相］、■を加えて混合
し、これを７０°Ｃに加温して水相を調製した。そして
油相を水相に添加して、ホモミキサーで７，０００回転
、３分間乳化を行い、これを室温まで冷却してクロトリ
マゾール含有クリームを得た。

〔発明の効果〕

本発明に係る難溶性薬物含有マイクロエマルション製剤
は、経時的な物理安定性に優れるばかりではなく、著し
く経皮吸収性がよいという利点を有している。

まず、経時的な物理安定性について述べると、本発明に
従った上記実°施例１〜７の難溶性薬物を含有したマイ
クロエマルション製剤は、調製後６力月経過した後でも
極めて安定で、偏光顕微鏡による観察によってもそれぞ
れの薬物の結晶はまったく認められなかった。また、苛
酷条件（５０℃、４０℃、５℃、０℃、−５℃）下、２
力月間経過したマイクロエマルション製剤でも、同様に
それぞれの薬物の結晶はみられず、きわめて安定であっ
た。

これらの結果について表−１に示す。

（以下余白） 次に、本発明による難溶性薬物を含有したマイクロエマ
ルション製剤が、従来の乳剤基剤のものと比較して著し
く経皮吸収性がよいことを動物実験により確かめた。例
として、抗炎症作用、抗真菌作用について以下に述べる
。

（抗炎症作用試験） ラットを用いたカラゲニン足浮腫抑制率試験から、基剤
の相違により、経皮吸収剤に著しく違いのあることを認
めた。

この試験では、生後６週令のライスクー系ラットを１群
５匹として用いた。足浮腫容積は、ラット後肢足瞭浮腫
容積測定装置Ｋ　Ｍ　−３５７（夏目製作所要）を用い
て測定した。

ラット右後肢容積を測定したのち、右後肢足疏に試料０
．２ｇを塗布した。２時間後に、同部位に１％カラゲニ
ンナトリウム塩を０．０５ｍ１皮下に注射した。

カラゲニンナトリウム塩注射３時間後に右後肢容積を測
定し、試料塗布前の右後肢容積との差を足ｔ７腫容積と
した。

Ｖｃ ただし、ＶｃおよびＶｔは、それぞれコントロール群お
よび被験試料塗布群の平均足浮腫容積を示す。

上記の試験結果は、表−２に示されるとおりであった。

本発明のマイクロエマルション製剤は、上記実施例から
明らかなように、従来の乳化基剤のものに比べて効果が
高かった。

表−２ （抗真菌作用試験） 次に、モルモットを用いたｉｎ　ｖｉｖｏ抗白廖菌剤の
スクリーニング試験から、基剤の相違により、経皮吸収
性に著しく違いのあることを認めた。

この試験では、モルモットを感染動物として、体重４５
０〜５００ｇの雄、雌各１５匹ずつ計３０匹を使用した
。接種菌としては、ヒト由来の新鮮分離菌株より逆培養
したトリコフィトンメンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏ
ｐｈｙｔｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ　）を用
い、０．１％ツイーン８〇−生理食塩水にて分生子数２
　Ｘ　１０８個／ｍｌに調製した。モルモットは背部を
毛刈り後、脱毛ワックスで脱毛し、さらにガムテープで
２回角屓の剥離を行った。そして各モルモットの背部に
４ケ所づつ、直径が’１ｃｍの円形状に調製した菌溶液
を０．０２５ｍ１それぞれ接着した。（分生子数；Ｉ．
Ｏ．Ｂ．が０〜５９Ｘ　１０’個 ／　ｃａ！　）各モルモットを１０匹づつ３群に分け、
１群をトルシフレートを含まない以外は本発明に従った
マイクロエマルションと同一の組成の液剤塗布群（コン
トロール群）とし、残り２群をそれぞれ表−３に示すＡ
及びＢの２処方群とした。薬剤塗布は、菌接種後５日目
から２週間、１日１回、１部位に０　、２５ｍ　ｌづつ
行った。病変部の判定は、紅斑の広がり、鱗屑、痴皮の
形成等により毎日行い、その判定基準は表−４に示すよ
うなワインスタイン（Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ　）の方法に
従った。

以上の方法で行った、各処方の経時的な治療効果を第１
図に示す。コントロール群は、菌接種９日でプラトーに
達し、１８日目まで病巣部の改善はみられず、以後自然
治癒へ向かった。

また、トルシフレートを含有した処方は、それぞれコン
トロール群と比べて有意に治療効果が認められた。薬剤
塗布５日目以降の経過は、それぞれ基剤によって明らか
に治療効果が異なっており、本発明に従ったトルシフレ
ート含有マイクロエマルション製剤（処方Ｂ）は、従来
の乳剤基剤（処方Ａ）よりも、経皮吸収性においてはる
かに優れるために、治療効果が、どの時点においても、
有意水準０．１％で、明らかに効果が高かったことを示
した。

表−４ 判定（ｉｆｆ　　　　　備　　　　　　　　考１　　　
小数個の小さい紅斑性丘疹が認められるか、あるいは病
変が治療に向い 新しい体毛が生長してくる。

２　　　紅斑が島状に散在し、あるいは治癒に向かって
わずかに発毛が認められ るが周辺に発赤を認める。

３　　　紅斑が菌接種部全面に広がり豊富な端層を伴い
、あるいは厚い癲皮の形 成がみられる。

４　　　病変が極期に達して出血をきたす。

さらに、他の抗真菌剤であるクロトリマゾールについて
も同様な方法で、モルモットを用いた１ｎｖｉｖｏ抗白
府菌作用試験を行った。

各処方の経時的な治療効果を第２図に示す。

コントロール群は、菌接種１１日でプラトーに達し、１
８日目まで病巣部の改善はみられず、以後自然治癒へ向
かった。また、クロトリマゾールを含をした処方は、そ
れぞれコントロール群と比べて有意に治療効果が認めら
れた。

薬剤塗布８日目以降の経過は、それぞれ基剤によって明
らかに治療効果が異なっており、本発明に従ったクロト
リマゾール含有マイクロエマルション製剤（処方Ｅ）は
、従来の乳剤基剤（処方Ｄ）よりも、経皮吸収性におい
てはるかに優れるために、治療効果が、どの時点におい
ても、有意水準０．１％で、明らかに効果が高かったこ
とを示した。

（以下余白） 表　　−５

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明に従ったトリジクレート含有マイクロ
エマルション製剤およびそのコントロール製剤の経時的
治療効果と従来のトルナフテート含有製剤の経時的治療
効果とを示すグラフ図であり、第２図は、本発明に従っ
たクロトリマゾール含有マイクロエマルション製剤およ
びそのコントロール製剤の経時的治療効果と従来のクロ
トリマゾール含有製剤の経時的治療効果とを示すグラフ
図である。 ローロ　；処方Ａおよび処方Ｄ △□Δ　；処方Ｂおよび処方Ｅ 〇−〇　；処方Ｃおよび処方Ｆ 特許出願人　株式会社　資　生　堂 開 １５　　　￥１ω 第２−図 手続補正書く自発） 昭和６１年１０月３０日 １、事件の表示 昭和６１年特許願第２１８８２５号 ２、　発明の名称 ｆｌ溶性薬物含有マイクロエマルション製剤３、補正を
する者 事件との関係　特許出願人 明細書の「発明の詳細な説明」の欄及び「図面」 ５、補正の内容 （１１明細書第７頁第１９行目「ピロールニトロン」と
あるを、「ビロールニドリン」と補正します。 （２）明細書第４４頁第１４行目「実施例１〜７」とあ
るを、「実施例１〜１４」と補正します。 （３）明細書第４８頁の表−２中「カラゲニン足浮−−
１４へ　１２１ （４）　　明細書第５５頁第２行目「トリジクレート」
とあるを、「トルシフレート」と補正します。 （５）　　明細書第５５頁第４行目「トルナフテート」
とあるを、「トルシフレート」と補正します。 （６）　　第２図を別紙のものに差し替えます。 以上

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 難溶性薬物、Ｉ．Ｏ．Ｂ．が０．２２〜０．８５の油分
   、Ｉ．Ｏ．Ｂ．が０〜０．２０の油分、親水性界面活性
   剤および水を含むことを特徴とする難溶性薬物含有マイ
   クロエマルション製剤。